Actualités pharmaceutiques

• n° 531 • décembre 2013 • 13

Mots clés - bosentan ; bronchopneumopathie chronique obstructive ; hypertension artérielle pulmonaire secondaire ;

insuffi sance respiratoire chronique obstructive

Keywords - bosentan; chronic obstructive bronchopneumopathy; chronic obstructive respiratory disease;

secondary pulmonary arterial hypertension

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http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2013.10.002

Une prescription d’antagoniste des récepteurs à l’endothélineUn antagoniste des récepteurs à l’endothéline a été prescrit à une patiente atteinte

d’insuffisance respiratoire chronique obstructive et d’hypertension pulmonaire.

Le pharmacien doit veiller à prévenir les effets indésirables et les interactions chez cette

patiente polymédiquée.

A prescription for an endothelin receptor antagonist. An endothelin receptor antagonist is prescribed to a patient suffering from chronic obstructive respiratory disease and pulmonary hypertension. The pharmacist must seek to prevent adverse effects and interactions in this multi-medicated patient.

L e bosentan (Tracleer®) est un médicament antagoniste des récepteurs à l’endothéline 1

indiqué uniquement dans l’hyper-tension artériel le pulmonaire (HTAP).

Profi l de la patienteMadame Fumée a 46 ans, elle fume depuis l’âge de 13 ans et consomme 1,5 paquet par jour depuis ses 18 ans. Elle accepte les médica-ments génériques.

Antécédents pathologiquesLa patiente est porteuse d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec insuffisance respiratoire chronique obstructive et hypertension artérielle pulmonaire secondaire à cette insuffisance res-piratoire. Sur le plan clinique, elle présente une toux avec expecto-ration à recrudescence matinale et une dyspnée. De plus, elle souffre d’une insuffisance cardiaque droite secondaire à l’insuffisance res-piratoire chronique obstructive et à l’hyper tension artérielle pulmonaire.

Recevabilité de l’ordonnanceL’ordonnance émane d’un médecin spécialiste, comme le nécessite la prescription de Tracleer®. En effet, Tracleer® est un médicament sou-mis à une prescription hospitalière, réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en cardiologie, dermatologie, médecine interne, pneumologie ou rhumatologie. Sa prise nécessite une surveillance particulière. Le pharmacien d’offi-cine ne peut pas le délivrer car il est

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Françoise

COUIC-MARINIERa,*Docteur en pharmacie

François PILLONb

Pharmacien

*Auteur correspondant. Adresse e-mail : marinier.francoise@wanadoo.fr (F. Couic-Marinier).

a201 bis avenue du Général-Leclerc, 54000 Nancy, FrancebService de pharmacologie clinique, Faculté de médecine Laennec, 8 rue Guillaume-Paradin, 69008 Lyon, France

Figure 1. Prescription d’un antagoniste des récepteurs à l’endothéline chez une patiente atteinte d’hypertension pulmonaire.

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réservé à la rétrocession par les pharmacies à usage intérieur (PUI) des établissements de santé.L’ordonnance est datée, signée et sécurisée (figure 1). Elle est donc recevable. Il n’existe pas de géné-rique pour Préviscan® et Sérétide®. En revanche, Coversyl® (périndopril) et Ventoline® seront délivrés sous leur forme générique.

Questions préalables indispensables « Prenez-vous d’autres traitements (même en automédication) ? » Réponse : « Non, je demande tou-jours à mon médecin ou à mon pharmacien ! »« Quel type de contraception pre-nez-vous ? » Réponse : « J'ai un stérilet depuis que je prends Tra-cleer®. » En effet, l’arrêt de la contra-ception hormonale par voie orale et son remplacement par une méthode contraceptive mécanique comme un dispositif intra-utérin en cuivre est une des recommandations à suivre lors de la mise en place d’un traite-ment par le bosentan (inducteur enzymatique risquant d’inhiber l’action des contraceptions hormo-nales).« Prévoyez-vous, dans les semaines à venir, une anesthésie, une inter-vention chirurgicale, une extraction dentaire ou des soins podologiques (Préviscan®) ? » Réponse : « Non. » En cas de réponse positive, il faut prévenir le spécialiste concerné.

Réception des ordonnances et conduite à suivreL’aide-ménagère de Mme Fumée se présente à l’officine pour renou-veler son traitement chronique. Elle apporte également une ordon-nance du médecin traitant lui prescrivant de l’Augmentin® 1 g (amoxi cilline + acide clavulanique) 3 fois/jour pendant 10 jours, associé à Solupred® 20, 3 cp/jour pendant 5 jours pour décompensation aiguë de sa bronchite chronique.

Trois jours plus tard, la patiente appelle le médecin de garde durant la nuit. Ce dernier lui prescrit du furosémide 20 mg face à des œdèmes des membres inférieurs dus à la survenue d'un cœur pulmo-naire chronique1. En tant que phar-macien, vous devez appeler le médecin. En effet, le furosémide est un diurétique de l’anse qui engendre une fuite des protons (H+) et une aug-mentation des bicarbonates (HCO3

-). Ainsi, à l’origine d’une hypercapnie, il est néfaste pour cette patiente. Un diurétique non alcalinisant est nécessaire, en aucun cas un diuré-tique de l’anse ou un thiazidique.

Analyse du traitement F Tracleer® : le bosentan est un

antagoniste des récepteurs de type A et B à l’endothéline 1, ETA et ETB (ET pour endothélines) ; il est donc classé parmi les antagonistes mixtes mais il a une affinité environ cinquante fois plus importante pour les récepteurs de type A que pour ceux de type B. Il existe trois types d’endothélines, appelées 1, 2 et 3, la première étant la plus importante. Elles proviennent d’hydrolyses successives d’une protéine de plus de 200 acides ami-nés, appelée “préproendothéline”, la dernière hydrolyse étant assurée par l’enzyme de conversion de l’endo théline. Cette formation d’endothéline s’opère principale-ment dans les cellules endothé-liales. L’endothéline libérée active deux types de récepteurs :• de type A, situés sur les fibres

vasculaires lisses qui se contrac-tent par s t imulat ion de la phospho lipase C, ce qui génère une vasoconstriction, ainsi qu’un effet mitogène ;

• de type B, présents au niveau des fibres vasculaires lisses, dont l’activation génère une vaso-constriction au niveau des cellules endothéliales.

Sur le plan pharmacologique, pour réduire les effets de l’endothéline,

il est possible, soit de diminuer sa formation par inhibition de l’enzyme de conversion de l’endothéline, soit de réduire directement ses effets par inhibition de ses récepteurs.Le bosentan est un inhibiteur des récepteurs à l’endothéline qui empêche la vasoconstriction induite par l’endothéline endogène dont la formation est augmentée dans cer-tains états pathologiques : l’hyper-tension artérielle, l’hypertension artérielle pulmonaire, l’insuffisance cardiaque, etc. La seule indication actuellement reconnue pour le bosentan est l’hypertension arté-rielle pulmonaire. Sa prescription est réservée aux médecins connais-sant cette maladie particulière.

F Salbutamol : le salbutamol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta-2-adrénergiques exerçant un effet bronchodilatateur.

F Sérétide 500® : il s’agit de l’association d’un corticoïde (le pro-pionate de fluticasone) possédant une activité anti-inflammatoire mar-quée sur les muqueuses, dont celles des bronches, et d’un broncho dilatateur (le salmétérol) qui lutte contre la contraction anormale des muscles de la paroi des bronches ; il est apparenté à une substance naturelle, l’adrénaline, mais il a peu d’effet sur le cœur. Son action persiste au moins 12 heures.

F Préviscan® : la fluindione est un anti-vitamine K à effet anticoagulant indirect qui agit dans les cellules hépatiques lors de la réduction de la vitamine K. Seule la vitamine K réduite peut agir comme cofacteur de décarboxylase, enzyme transfor-mant l’acide glutamique en acide carboxyglutamique. Les facteurs de coagulation II, VII, IX, X et les inhibi-teurs (protéines C et S) en contien-nent des résidus, nécessaires à leur fixation sur des surfaces catalysant leur synergie anticoagulante. La dose sera adaptée pour mainte-nir l’International normalized ratio (INR) entre 2 et 3.

Note1 Augmentation de volume du ventricule droit s’associant ou non à une insuffi sance de fonctionnement de ce ventricule, consécutive à une élévation de la tension artérielle à l’intérieur des poumons due à une affection respiratoire progressive.

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F Périndopril : cet inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) inhibe l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II. L’inhibition de cette enzyme induit une diminution de l’angio tensine II dans le plasma, permettant une hausse de l’activité plasmatique de la rénine et une dimi-nution de la sécrétion d’aldostérone, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasma-tique, l’excrétion du sodium, donc de l’eau et, à l’inverse, la conserva-tion du potassium. Le périndopril permet l’augmentation de l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants.

Eff ets indésirables F Tracleer® : céphalées, syn-

copes, infections des voies respira-toires supérieures, nasopharyngites, anémie, arthralgies, œdème, réten-tion hydro-sodée, douleur thora-cique. Un suivi des ALAT (alanine aminotransférase) et ASAT (aspar-tate aminotransférase) est néces-saire pour détecter une toxicité hépatique. Le bosentan est un inducteur enzymatique CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450, ce qui explique la possibilité de nom-breuses interactions médicamen-teuses répertoriées dans le résumé des caractéristiques du produit.

F Salbutamol : tremblements des extrémités, palpitations, augmenta-tion du rythme cardiaque, vertiges, crampes, maux de tête, irritation de la gorge, toux lors de l’inhalation.

F Sérétide 500® : irritation et mycose de la bouche et de la gorge, toux, voie rauque, enroue-ment, tremblements des extré-mités, maux de tête, palpitations, augmentation et troubles du rythme cardiaque, crampes musculaires, anxiété, troubles du sommeil et du comportement, irritabilité, réactions allergiques, éruption cutanée, aug-mentation de la glycémie.

F Préviscan® : troubles hémor-ragiques, eczéma, chute de cheveux, douleurs musculaires, hépatites.

F Périndopril® : toux sèche, baisse excessive de la tension artérielle, notamment lors du passage de la position couchée à la position assise, maux de tête, fatigue, ve r t i ges , t roub les v i sue l s , acouphènes, étourdissements, crampes, troubles du sommeil, troubles digestifs, réaction aller-gique, troubles biologiques.

Suivi du traitement F Contrôle de la pression arté-

rielle par le médecin traitant, le pharmacien et autocontrôle à domicile régulier. L’asso ciation d’un anticoagulant avec un IEC diminue l’effet antihyper tenseur.

F Taille, poids et indice de masse

corporelle.

F Prélèvements sanguins régu-

liers : INR, taux de prothrombine (Préviscan®) ; numération-formule sanguine (Préviscan®), numération des plaquettes (Préviscan®) ; glycé-mie (Sérétide®) ; kaliémie, natrémie, calcémie, ionogramme (hyperten-sion) ; enzymes hépatiques ALAT-ASAT (perturbées sous Tracleer® et Préviscan®), phosphatases alca-lines (Préviscan®) ; protéinurie (hypertension).

Médicaments d’automédication à proscrire avec ce traitementD’une manière générale, compte tenu des pathologies de la patiente, toute automédication est à pros-crire, notamment :• certains anti-inflammatoires non

stéroïdiens (ibuprofène) et l’aspi-rine (Préviscan®) ;

• les laxatifs et l’huile de paraffine (Préviscan®) ;

• tout traitement (même homéo-pathique au-delà de 4 CH) à base de millepertuis (contre-indication absolue avec Préviscan®), induc-teur enzymatique qui réduit au bout d’une dizaine de jours l’efficacité de l’ensemble des traitements ;

• les anti-acides disponibles en automédication contenant de la cimétidine (Préviscan®) ou du sucralfate (Préviscan®) ;

• les sels de lithium et de potassium (Périndopril®) tel que celui utilisé par les hypertendus comme sel de table ;

• les formes effervescentes des médicaments, qui peuvent contenir jusqu’à 500 mg de sodium par comprimé ;

• des compléments alimentaires contenant de la vitamine E (Pré-viscan®) ;

• certaines plantes circulatoires comme le Gingko biloba, ou celles contenant des coumarines, ou encore certaines pommades ou huiles essentielles (Gauthéries) contenant du sal icylate de méthyle pouvant avoir un effet fluidifiant sanguin non négligeable (Préviscan®).

Chronobiologie du traitement (sauf indication médicale contraire)Le médecin n’ayant pas indiqué sur l’ordonnance les moments de prise, le pharmacien doit les préciser.

F Tracleer® : 1 cp matin et soir au cours ou en dehors d’un repas. Le comprimé dispersible doit être dissous dans une cuillère contenant un peu d’eau, qui sera bien agitée pour faciliter le mélange avant qu’il soit avalé. Une petite quantité d’eau supplémentaire doit être ajoutée ensuite pour rincer la cuillère, avant d’être avalée par la patiente, afin que la totalité du médicament soit bien administrée. Il est recommandé de boire ensuite, si possible, un verre d’eau pour une totale ingestion du produit. Si nécessaire, le comprimé dispersible peut être coupé en quatre en suivant les lignes pré-découpées à sa surface.

F Sérétide 500® : la dose quoti-dienne est répartie généralement en deux prises par jour (1 bouffée matin et soir en dehors des repas).

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Lors d’une première dispensation, il est important d’expliquer à la patiente le mode d’utilisation de l’appareil (en cas d’oubli, reprendre le traitement sans dépasser la dose quotidienne prescrite mais ne pas doubler la dose).

F Salbutamol® : 1 ou 2 bouffées à renouveler 20 minutes plus tard si l’effet est insuffisant, sans dépasser 6 bouffées par heure.

F Préviscan® : 1 prise unique le soir, pour pouvoir, si besoin, modi-fier la posologie dès que possible après un nouveau résultat d’INR (en cas d’oubli, la patiente a 8 heures pour prendre sa dose, délai au-delà duquel elle doit attendre l’heure de la prise suivante).

F Périndopril® : 1 comprimé par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner (prise idéale vers 7 ou 8 heures, même en cas de décalage horaire, pour une action diurne). Le périndopril étant hydro-phile, il est mieux absorbé avant le repas. De plus, la prise d’aliments diminue la transformation en périn-doprilate (le métabolite actif), donc sa biodisponibilité. En cas d’oubli du comprimé, la patiente devra attendre la prise suivante et ne pas doubler la dose.

Signes d’alerteLa patiente devra être orientée vers son médecin traitant dès lors qu’elle évoque des symptômes nouveaux comme :• un essoufflement plus important

depuis quelque temps, un œdème des chevilles et le besoin, la nuit, de s’asseoir pour mieux respirer ;

• un œdème type de Quincke (amoxicilline, Préviscan®) ou toute autre allergie ;

• des saignements (des gencives, du nez), un œil rouge, une héma-turie ou la présence de sang dans les selles, des hématomes appa-raissant sans raison (Kardégic®, Préviscan®) ;

• une hypotension orthostatique (périndopril) avec des vertiges,

notamment au lever le matin ou en se relevant après s’être baissée, une faiblesse, des étourdisse-ments et des palpitations.

Ce qu’il ne faut surtout pas oublier de direIl est important de préciser que :• le traitement ne doit jamais être

arrêté sans avis médical ;• l’observance étant indispensable,

il faut prendre tous les médica-ments prescr i ts, même en l’absence de symptômes ;

• les analyses biologiques doivent être réalisées très régulièrement ;

• avant toute prise de sang, l’infir-mière doit être prévenue de la prise d’anticoagulants ;

• en cas de vertiges ou d’étourdis-sements, la conduire d’une voi-ture doit être proscrite ;

• le comprimé de périndopril se prend avant le petit-déjeuner, le matin vers 7 ou 8 heures, même en cas de décalage horaire.

Conseils associés F Prise de salbutamol et de

Sérétide 500® : se rincer la bouche après chaque inhalation ; consulter rapidement le médecin si les besoins en bronchodilatateur à action immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter ; ne

pas fumer et éviter les environne-ments enfumés ; éviter les animaux à poils ; lutter contre les acariens dans la maison ; être vigilante lors des épisodes de pollution ; ne pas utiliser de bombes aérosols (anti-moustique, spray antipoux…) ; faire du sport (en tenant compte de l’état général, en évitant le temps froid et sec, en s’échauffant).

F Hygiène de vie de l’hyper-

tendu : éviter l’alcool, le sel (pas plus de 5 g par jour), les sels de régime contenant du potassium, les eaux gazeuses (autres que Salvetat® et Perrier®) et les formes efferves-centes des médicaments (fortes teneurs en sodium) ; pratiquer chaque jour au minimum 30 minutes d’exer-cice physique d’intensité modérée comme la marche rapide ; préférer un régime alimentaire riche en légumes et en fruits. 

F Recommandations spéci-

fiques chez cette patiente en

insuffisance respiratoire : donner des conseils sur les facteurs aggra-vants (obésité, cardiopathie sous-jacente) ; surveiller de près les foyers infectieux (ORL, dentaires) et orienter dès que possible chez le médecin si besoin ; être très attentif à une éventuelle dénutrition ; conseiller la vaccination antigrippale et antipneumococcique. w

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas

avoir de confl it d’intérêts

en relation avec cet article.

En cas d'essoufl ement plus important, de vertiges, d'étourdissements ou de palpitations, la patiente devra être orientée vers son médecin traitant.

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