ubx2 – octobre 2008 prévention vaccinale des méningites purulentes neisseria meningitidis...

UBx2 – Octobre 2008

Prévention vaccinale des

méningites purulentes

Neisseria meningitidis

Haemophilus influenzae b

Streptococcus pneumoniae


Épidémiologie

Incidence mondiale (OMS)

- ~1 million de cas par an, mortalité 10-15%

- 2/3 des cas chez des enfants < 5 ans

- 0,7-3 / 100 000 dans les pays industrialisés

- ≥ 10 / 100 000 dans les pays en développement

Principaux agents

- Neisseria meningitidis

- Haemophilus influenzae b

- Streptococcus pneumoniae


Physiopathologie

Sang Septicémie

LCR Méningite

Gorge PortageFacteurs

favorisants


Bactéries capsulées

Capsule polyosidique antigénique

Ac protecteurs


Limites de l’immunogénicité dupolyoside capsulaire

Peu ou pas de réponse Ac chez le nourrisson et le jeune enfant

Pas de mise en place de la mémoire immunitaire

Après le déclin des anticorps maternels, les nourrissons sont donc

très exposés au risque d’infections invasives dues à une bactérie

encapsulée entre 3 et 24 mois

Nécessité d’un vaccin efficace dès les premiers mois

de la vie


Avantage des vaccins conjugués

Induire une réponse en anticorps protecteurs, précoce,dès l’âge de 6 à 8 semaines

Induire la mémoire immunitaire- Réponse anamnestique à un contact ultérieur

Induire des anticorps d’avidité plus élevée et d’activité fonctionnelle meilleure- Efficacité vaccinale attendue meilleure

Induire une réponse immune au niveau des muqueuses- Infections mucosales

- Portage nasopharyngé réduit Effet indirect : immunité de groupe


Prévention vaccinale des infections

invasives à méningocoque


Présence de diplocoques à Gram négatifdans le LCR


Capsule polyosidique – 13 sérogroupes

5 sont responsables des cas de maladies invasives de

part le monde: A,B,C,Y et W-135

Antigènes de capsule Vaccins (A/C/Y/W135)


Caractéristiques principales des cinq sérogroupesles plus fréquents

A– Principale cause d’épidémies dans le monde– Le plus fréquent en Afrique, Chine, Russie– Rare en Amérique et en Europe de l’Ouest

B – Principale cause d’IIM en Europe, en Amérique, dans le Sud-Est asiatique et en Océanie

C – Cause majeure d’IIM en Europe, en Amérique et en Océanie

Y– Peu fréquent au niveau mondial– En en Amérique du Nord– Associé à des pneumonies, particulièrement chez le sujet âgé

W-135– Globalement peu fréquent au niveau mondial– Récemment : cause d’épidémies dans plusieurs pays (pèlerinage à la Mecque)– Capable d’entraîner de grandes épidémies (Afrique)


Réservoir

Rhinopharynx de l’homme

Pourcentage de porteurs

- Europe : < 10 %

- Épidémies africaines : 20 à 30 %

- Contacts proches : 10 - 50 %

Disparaît après 5-15 semaines


Transmission directe

< 1 m

Pflügge


Sujet réceptif

Absence d’immunité naturelle

Immunité acquise « à l’ancienneté »

Portage le plus souvent asymptomatique


Immunité

J0 J2 J10

Invasion(1/1000)

Portage


Facteurs de risque

Transmission

- Contacts rapprochés, promiscuité, vie confinée

- Rassemblements (pèlerinages), transports

Infection invasive

- Fragilisation muqueuse (froid, Harmattan, infections VAS)

- Déficit complément, dénutrition, fatigue, surmenage,

- Sujets « neufs », jeunes

- Virulence de la souche

Épidémies

- Absence d’immunité contre la souche en circulation

- Caractère épidémiogène de la souche


Foyers épidémiques

incidence sur une période courte

Ex. : méningocoque C

- Espagne

- France : Auvergne et Sud-Ouest


Vagues hyperendémiques

Méningocoques B

Durée longue ( 10 ans)

Exemples :

- Norvège 1975 (ET-5)

- France, Seine-Maritime, depuis 2003


Mode endémo-épidémique sahélien

Apparition en saison sèche

Décembre à mai

Progression d’Est en Ouest, de l’Éthiopie

au Sénégal

Lorsque des épidémies se produisent, elles sont

explosives

Taux d’attaque de 100 à 800/100 000 (Afrique)


Mode endémo-épidémique sahélien

0

10

20

30

40

50

60

19

97

_1

19

97

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19

98

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00

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52

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00.0

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Année

020,000

40,000

60,000

80,000

140,000

170,000

200,000

50 60 70 80 90 96

92,34780,743

88,939

188,345Nombre de cas

02

100,000

45,978

68,089

La méningite épidémique en Afrique

Entre 1988 et 1997 704.000 cas 100.000 décès

1996 188.000 cas 20.000 décès

2002 45.978 cas 5.547 décès


Caractéristiques des épidémies Décrites en Afrique depuis près de 100 ans

Surtout présentes dans la ceinture de la méningitesub-saharienne

Surviennent pendant la saison sèche (décembre à juin)

Durent 2 à 3 saisons, avec interruption pendant la saison de pluie intermédiaire

Cycles irréguliers tous les 5 à12 ans

Plus fréquentes et irrégulières de nos jours


Fond endémique et exacerbation saisonnière chaque année

Jusqu’en 2002, dues au sérogroupe A

2002 : émergence au Burkina Fasodu sérogroupe W135


Ougadougou

Bobo-Dioulasso

Épidémie à N. meningitidis W135 au Burkina Fasoen 2002 (S1-S23) (OMS Afro, MdS, Oslo OMS centre coll, CDC)

Districts épidémiques

Hounde

• 13 243 cas ; 1 530 morts (létalité : 11,5%)

• Culture au niveau central

• Nm : 84 % sérogroupe W135


Au total

Grandes épidémies meurtrières tous les 5 à 12 ans

Épidémies saisonnières annuelles

Sérogroupe A

Sérogroupe W135 - Émerge en 2002

- Minoritaire en 2005, mais représente une menace potentielle


Historique du développement des vaccins

Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué

En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis

En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de

chevaux immunisés avec des polyosides capsulaires

protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides

apparaissent peu immunogènes chez l’homme


En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe

une technique de purification permettant, d’obtenir des

polyosides de haut poids moléculaire, immunogènes

chez l’homme

Cependant deux problèmes persistent: Les vaccins polyosidiques sont peu immunogènes

chez le jeune enfantAbsence de vaccins contre le sérogroupe B

Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches

pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B


Les vaccins polyosidiques

les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50 g de chacun des polyosides lyophilisés


• Immunogénicité

Parce qu’ils sont « thymo-indépendants » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes qu’après 2 ans. L’immunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec l’âge

Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après l’injection. Le taux maximum d’anticorps est atteint après 2 à 3 semaines

La durée de l’immunité protectrice a été estimée à 4 ans chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est de plus courte durée et dépend de l’âge auquel est effectué la vaccination


• Efficacité vaccinale

De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100 % pour les polyosides A et C :

l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature


deux conjugués sont disponibles à l’heure actuelle, le vaccin C et le vaccin tétravalent A/C/Y/W135

Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à l’anatoxine tétanique soit à l’anatoxine diphtérique

En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement d’un vaccin A conjugué pour l’Afrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: l’OMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath)


Propriétés des vaccins anti-méningococciques

Immunogénicité

5 ans - adultes

Jeunes enfants

Réaction au rappel

Qualité des anticorps chez l’enfant

Avidité

Activité bactéricide

Mémoire

Effet sur le portage

Elevée

Faible

Faible

Faible

Faible

Non

Non

Vaccinspolyosidiques

Vaccinsconjugués

Elevée

Elevée

Elevée

Elevée

Elevée

Oui

Oui


Stratégies de contrôle des épidémies de méningites à méningocoque dans les pays de la ceinture

Basée sur l’utilisation des vaccins polyosidiques

Contrôle des épidémies: surveillance épidémiologique

Stratégie réactive : vaccination de masse des populations à risque entre 2 et 19 ans

Prévention de la létalité : traitement précoce par une dose de chloramphénicol huileux


Les seuils : définitions opérationnelles

ALERTE EPIDÉMIE

< 30.000 h- 2 cas en 1 semaine

- / année antérieure

- 5 cas en 1 semaine

- Nb cas x 2 en 3 semaines

> 30.000 h. - 5 cas/100.000 h./ 1 sem. - 15 cas/100 000 h./ 1 sem.

Risque élevé - 10 cas/100 000 h./ 1 sem

Proximité zone épidémique

- 5 cas/100 000 h./ 1 sem.

Camp réfugiés - 2 cas/1 semaine


Signes cliniques de la méningite


Liquide céphalo-rachidien purulent


Méningococcies, accessibles à une vaccination?

Isolement au laboratoire

Identification

Détermination du sérogroupe

Étude de la sensibilité aux ATB

et pas en solution saline.


Antigènes solubles

Utilisation de milieu Transisolate

Identification sur le terrain


Tauxd’Incidencep.1000

Épidémie de méningite à méningocoqueBOZOUM, REPUBLIQUE CENTRAFRICAINE, 1992

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Seuil épidémique

semaines

vaccination de masse vaccination de masse


Limites et difficultés

Défaut de la surveillance : alerte trop tardive +++

Absence de stocks de sécurité de vaccins Retard

d’approvisionnement

Difficultés organisationnelles des campagnes de

vaccination


Stratégies à long terme

La seule solution à long terme au problème posé par les épidémies de méningite en Afrique sub-saharienne est un vaccin qui offre une protection à long terme contre la maladie : vaccin conjugué A

Marc Laforce - MVP


Projet de vaccination méningococcique A conjugué

Polyoside monovalent A conjugué

A inclure dans le PEV après des campagnes de rattrapage

0,4 US $ par dose

En espérant que l’incidence du méningocoque W135 reste basse !


Haemophilus influenzae type b


Haemophilus InfluenzaeBurkina Faso, 2004-2005

97,3

34,0

2,1 0,550,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

<1 <5 5 to 14 15+

Age in years

Inci

den

ce


Vaccin anti-Hib

1er vaccin conjugué à une protéine

Ag thymo-indépendant thymo-dépendant

= efficace chez les nourrissons

inclusion possible dans le PEV avec DTC-1-2-3


UN VACCIN ALTRUISTE

Les enfants vaccinés protègent les enfants non vaccinés

Après vaccination, le portage pharyngé d’Hib disparaît : donc plus de contagion


00

1010

2020

3030

19871987 19881988 19891989 19901990 19911991 19921992 19931993 19941994

0-4 ans0-4 ans

Diminution de 92 % en 2 ans dans les méningites Hib de 0 à 4 ansDiminution de 92 % en 2 ans dans les méningites Hib de 0 à 4 ans

O Garpenholt, Scand. J. Infect. Dis., 1996; 28: 165-169 O Garpenholt, Scand. J. Infect. Dis., 1996; 28: 165-169 O Garpenholt, PIDJ, 1999; 18(6): 490-3O Garpenholt, PIDJ, 1999; 18(6): 490-3

SUEDE Programme National 1992 - 1994SUEDE Programme National 1992 - 1994

Couverture vaccinale de 49 % en 1993, 63 % en 1994 (0 à 4 ans)Couverture vaccinale de 49 % en 1993, 63 % en 1994 (0 à 4 ans)

Act-HIBAct-HIB® ® incidence de la méningite ( / 100.000)incidence de la méningite ( / 100.000)

4040


Streptococcus pneumoniae


Le pneumocoque

Principal facteur de virulence : la capsule

- Polyoside

- Près de 100 sérotypes, répartis dans 45 sérogroupes

- Infections invasives : nombre limité

Résistance aux antibiotiques

- Sérotypes de sensibilité diminuée aux antibiotiques :

6B, 9V, 14, 19F & 23F


Mobidité liée aux infections invasives à pneumocoque dans la petite enfance

Otite moyennes

Pneumonies

Bactériémies

Méningite

Sé

véri

té d

e l’

infe

cti

on

Pour chaque cas de méningite à pneumocoque en une année :

X 1000 à 10 000

X 100 à 1000

X 10

Fré

qu

en

ce

Invasive

Non-invasive

Abramson JS, Pediatrics 2000


Les infections à pneumocoque en Afrique

Prédominance du sérotype 1 en Afrique (1/3)- Épidémique

Saisonnalité

Létalité élevée : 50 % - Séquelles fréquentes

Traitement prolongé (amoxicilline, ceftriaxone, chloramphénicol)


Saisonnalité des méningites à pneumocoqueBurkina Faso

0

5

10

15

20

25

30

35

Mar

Apr

May Jun

Jul

Aug Sep

Oct

Nov

Dec Jan

Feb

Mar

Apr

Number

2002-3

2004-5


Évaluation prévaccinale de la diversité génétique du pneumocoque au Burkina Faso

1

111111111

111111111

111111111 111111111

111111111111111111

111111111

555555555

111111111111111111

222222222

666666666

333333333

666666666

666666666

111111111

666666666

777777777

111111111

777777777

777777777444444444

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777777777777777777

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888888888

888888888

999999999

999999999

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111111111

12A

1

12B

25A

1

5

1

5

25F

21

19A

25A

6B

6A

25F

7

ND

19F

14

11

21

1

10

14

1

1

6A6A

24A

1

2002-2003

2004-2005


Premier vaccin antipneumococcique utilisé :23-valent (Pneumo-23)


Application de la technologie de conjugaison au polyoside capsulaire du pneumocoque

Pas d’antigénicité croisée entre les sérogroupes, mais un certain degré d’antigénicité croisée entre les sérotypes d’un même sérogroupe,

La majorité des infections invasives de l’enfant est due à un nombre limité de sérotypes, permettant la sélection des sérotypes vaccinaux :

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F (vaccin 7v)

1,3, 5, 7 (vaccin 11v)

6A,19A (vaccin 13v)


Impact du vaccin conjugué

importante des infections invasives à

pneumocoque dues aux sérotypes vaccinaux

- Effet direct

- Effet indirect

des infections dues à des sérotypes non

vaccinaux (importance variable selon le pays)


Efficacité du vaccinanti-pneumococcique en Afrique

• Étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo

• Vaccin pneumococcique conjugué 9-valent

• Efficacité contre les pneumonies et les infections invasives en Gambie

Dr Felicity Cutts, Lancet 2005

ubx2 – octobre 2008 prévention vaccinale des méningites purulentes neisseria meningitidis...

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