troubles de la coagulation et choc septique · 2015-09-30 · les faits • les états septiques...

Troubles de la coagulationet choc septique

Troubles de la coagulationTroubles de la coagulationet choc septiqueet choc septique

François FourrierEA 2689 - Université Lille 2

Les faitsLes faits

• Les états septiques activent la coagulation• Le sepsis est un état thrombotique

• L’agression inflammatoire est indissociable du processus coagulant

• La consommation des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus

• L’inhibition de la fibrinolyse pérennise le processus thrombotique

Le choc septique est un état thrombotiqueLe choc septique est un état thrombotique

Massive alveolar thrombin activation in Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung injury Kipnis E. et al. Shock 2004 ; 21: 444-451

Massive alveolar thrombin activation in Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung injury Kipnis E. et al. Shock 2004 ; 21: 444-451

Contrôle Pneumopathie

Clichés: X..Leclerc EA 2689 Université de Lille 2

Les faitsLes faits



• La consommation des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus


Adhésion plaquettaire et leucocytaire induite par l’endotoxine(Vidéo-microscopie intra-vitale)

Adhésion plaquettaire et leucocytaire induite par l’endotoxine(Vidéo-microscopie intra-vitale)

Adhésion leucocytaire(Acridine orange : volet cutané)

Adhésion plaquettaire(liposomes PEGylés : Anse intestinale)

Clichés: S. Mordon EA 2689 Université de Lille 2

Les effetsLes effets



• La diminution des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus septique


Consommation des facteurs de coagulationComparaison injection d’endotoxine et de bactéries vivantesJL Auffray et al. Amer J Respir Crit Care Med 1996

Consommation des facteurs de coagulationComparaison injection d’endotoxine et de bactéries vivantesJL Auffray et al. Amer J Respir Crit Care Med 1996

Pro t h r o m b in T im e

3 0 02 4 01 8 01 2 06 002 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 0

t im e ( m in )

∗ ∗#

# #%

Fib r ino g e n Co nc e n t r a t io n

3 0 02 4 01 8 01 2 06 00

0 , 4

0 , 8

1 , 2

1 , 6

t im e ( m in )

## #

∗ ∗

g/L

Modèle porcin EA 2689 Université de Lille 2

l E.coli Endotoxin n Live E.coli

Les effetsLes effets



• La consommation des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus septique


Séquence coagulation-fibrinolyse au cours du choc septique

F.Fourrier et al. Critical Care Medicine 1995, 16:144

Séquence coagulation-fibrinolyse au cours du choc septique

F.Fourrier et al. Critical Care Medicine 1995, 16:144

Rôle de l’inhibition de la fibrinolyseH. Asakura et al. Critical Care Medicine 2001, 29: 1284

Rôle de l’inhibition de la fibrinolyseH. Asakura et al. Critical Care Medicine 2001, 29: 1284

TAT

PAP

MOF+ MOF-

PDF

MOF+ MOF-

Traitement des CIVD du choc septiqueTraitement des CIVD du choc septique

• Traitement étiologique

• Traitement symptomatique

• Anti-coagulants physiologiques• Anti-facteur tissulaire : rTFPI

• Anti-thrombine: AT, rhAT

• Protéine C - Protéine C activée - rhPCa

Le « paradigme des quatre jours »Le « paradigme des quatre jours »

J4

J4

F Fourrier et al. Chest 1992; 101: 816

Double-blind placebo-controlled trial of Antithrombin III concentratesin septic shock with DIC

F. Fourrier et al. Chest 1993; 104:882

DoubleDouble--blind blind placeboplacebo--controlled controlled trial oftrial of Antithrombin Antithrombin IIIIII concentratesconcentratesinin septic shock with septic shock with DICDIC

F.F. Fourrier et al.Fourrier et al. Chest Chest 1993; 104:8821993; 104:882

J4 Présence des critères de CIVD

**

*0

20

40

60

80

100

0 2 4 10 jours

%

Plbo AT

High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial.

Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78

High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial.

Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78

Survie à 90 jours (ITT)

High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78

High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78

• Pas d’effet sur la mortalité globale à J 28

• Effets sur la CIVD non documenté

• Tendance à l’efficacité pour :

. Patients à haut risque

. AT sans héparine vs Plbo + Héparine (Diff > 6%)

• Effets adverses hémorragiques

• Pts sous héparine standard

• Pts sous AT + héparine

Traitement par AntithrombineConclusions

Traitement par AntithrombineTraitement par AntithrombineConclusionsConclusions

• Pas d’effet sur la mortalité des états septiques graves, mais…• efficace sur les troubles de coagulation • effet de l’héparine antagoniste et iatrogène

• Risque hémorragique • si héparine associée

• Indication potentielle au cours des CIVD du choc septique :• Déficit documenté (AT act < 60 %)• Dose : 100 UI/Kg pendant 3 à 4 jours (-> 10 jours ?)• Sans héparine non fractionnée : (HBPM ?)

Traitement par rTFPI (Tifacogin)Traitement par rTFPI (Tifacogin)

• The optimist trial• 1955 patients • Randomisation 1:1 • Deux groupes d’inclusion :

• INR = 1.2 ; n= 1754 • INR < 1.2 ; n : 201

• 0,0025 mg/Kg/h rTFPI pendant 96 H

Efficacy and safety of Tifacogin in severe sepsis E. Abraham et al. JAMA 2003; 290:238


Mor

talit

y%

INR = 1.2 INR < 1.2

** P = 0.05+11%

+12%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

heparin no heparin heparin no heparin

placebotifacogin



• Pas d’effet sur la mortalité globale• Effet sur la CIVD ?• Interaction avec l’héparine

La Protéine CLa Protéine C

• Une molécule qui a tout pour plaire :• Anti-coagulante• Anti-thrombine• Pro-fibrinolytique• Anti-inflammatoire• Anti-apoptotique• Anti…

Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.

Bernard GR et al. N Engl J Med. 2001; 344:699-709.



Effets de la PC activée sur les complexes TATEffets de la PC activée sur les complexes TAT

Dossier d’AMM

Temps (jours)

Pré perfusion J 1 J 2 J 4 J 5-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

drotrécogine alfa (activée) Placebo

*

* p<0,05

*

*

TA

T (

% d

e ch

ang

emen

t) (

Méd

ian

e)

NS

J4

Evolution des taux des D-dimèresEvolution des taux des D-dimères

Dossier d’AMM

Temps (jours)

Pré perfusion J 1 J 2 J 3 J 4 J 5 J 6 J 7-30

-20

-10

0

10

20


*

* p<0,05

*

* *** *

D-d

imèr

es (

% d

e ch

ang

emen

t)

(Méd

ian

e)

J4

Evolution des taux de plaquettesEvolution des taux de plaquettes

Temps (jours)

Pré perfusion J 4 J 6 J 14 J 28

0

10

20

30

40

50

60

70


Pla

qu

ette

s (%

de

chan

gem

ent)

(M

édia

ne)

NSNS

NS

NS





EMEA : main report F1K-MC-EVAD study

+11%

25 2428

39

05

1015202530354045

Heparin No heparin

rh APCPlacebo

The Prowess trialMortality according to the overt DIC « ISTH » status

The Prowess trialMortality according to the overt DIC « ISTH » status

%

Dhainaut et al Intensive Care Med 2003 29:894

*31

24.628.6

49.7

0

10

20

30

40

50

60

DIC No DIC

rh APCPlacebo

Traitement par Protéine C activéeConclusions

Traitement par Protéine C activéeTraitement par Protéine C activéeConclusionsConclusions

• Effet favorable sur la mortalité des états septiques graves, mais…• Effet héparine antagoniste ?• Aucun effet sur la thrombopénie

• Risque hémorragique• Non détecté par le TCA ou le TP• Maîtrisable : demi-vie brève

• Indication au cours du choc septique :• Sepsis sévère et 2 défaillances d’organe• CIVD patente• Sans héparines pendant la perfusion

troubles de la coagulation et choc septique · 2015-09-30 · les faits • les états septiques...

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