trastuzumab par voie sous-cutanÉe : quels impacts en
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Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 boulevard Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 - France
Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12
MÉMOIRE DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPECIALISÉES DE PHARMACIE
OPTION PHARMACIE HOSPITALIÈRE – PRATIQUE ET RECHERCHE
Soutenu le 16 Juin 2017
Par Madame LECA Marion
Née le 01 Août 1990 à La Seyne-sur-Mer
Conformément aux dispositions de l’Arrêté du 04 octobre 1988
tenant lieu de
THÈSE POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR
EN PHARMACIE
TRASTUZUMAB PAR VOIE SOUS-CUTANÉE :
QUELS IMPACTS EN PRATIQUE ?
JURY :
Président : Monsieur le Professeur HONORÉ Stéphane
Membres : Madame le Docteur PEYRIÈRE Hélène
Madame le Docteur ALESSANDRA-DUPUY Christine
Monsieur le Docteur TCHIKNAVORIAN Xavier
27 Boulevard Jean Moulin – 13385 MARSEILLE Cedex 05
Tel. : 04 91 83 55 00 – Fax : 04 91 80 26 12
ADMINISTRATION :
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Chargés de Mission : M. David BERGE-LEFRANC, M. François DEVRED, Mme Caroline
DUCROS, Mme Pascale BARBIER
Conseiller du Doyen : M. Patrice VANELLE
Doyens honoraires : M. Jacques REYNAUD, M. Pierre TIMON-DAVID, M. Patrice VANELLE
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Professeurs honoraires : M. Guy BALANSARD, M. Jacques BARBE, M. Yves BARRA,
Mme Claudette BRIAND, M. Jacques CATALIN, Mme Andrée
CREMIEUX, M. Aimé CREVAT, M. Bernard CRISTAU,
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Praticien hospitalier Mme Martine BUES-
CHARBIT, Pharmacien-Praticien hospitalier
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Praticien hospitalier Mme Nicole
FRANCOIS, Pharmacien-Praticien
hospitalier
Mme Sophie GENSOLLEN, Pharmacien-
Praticien hospitalier Mme Christine PENOT-
RAGON, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Stéphane PICHON, Pharmacien titulaire
M. Alain RAGON, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Badr Eddine TEHHANI, Pharmacien – Praticien hospitalier
Mise à jour le 1er décembre 2015
CHARGES D’ENSEIGNEMENT A LA FACULTE
Marcel Proust (1871 - 1922)
REMERCIEMENTS
Aucun travail ne s’accomplit dans la solitude… Je souhaiterais ainsi profiter de ces quelques
lignes pour remercier toutes les personnes qui ont participé, d’une manière ou d’une autre,
à l’élaboration de ce travail.
Aux membres du jury :
À Monsieur le Professeur Stéphane HONORÉ,
Je vous remercie d’avoir accepté spontanément la présidence de ce jury. Vous avez participé
à ma formation théorique tout au long de mon parcours universitaire et vous venez clôturer
mes études aujourd’hui en validant mon diplôme. Je tiens à vous témoigner ma plus vive
reconnaissance.
À Madame le Docteur Hélène PEYRIÈRE,
Je vous remercie de faire partie de ce jury. Je vous prie d’agréer toute ma gratitude.
À Madame le Docteur Christine ALESSANDRA-DUPUY,
Je te remercie sincèrement d’avoir accepté, sans hésiter, la direction de cette thèse, malgré
les conditions de distance assez inhabituelles ! Merci de m’avoir proposé ce sujet rempli
d’intérêts. Ce fut un grand honneur d’être ta première interne aux chimios. C'est avec
énormément de plaisir que j'ai travaillé avec toi, et que j’ai vu ce qu’était un vrai pharmacien
de terrain ! Je tiens encore à te remercier pour la qualité de ton encadrement, pour ta
disponibilité, pour la confiance que tu m’as accordée, et pour tout ce que tu m’as transmis.
Ta vivacité d’esprit et ton génie pratique m’impressionneront toujours !
À Monsieur le Docteur Xavier TCHIKNAVORIAN,
Je tiens tout particulièrement à vous remercier pour le regard de spécialiste que vous avez
apporté à ce travail et pour toutes vos suggestions constructives. Merci d’avoir contribué,
avec pédagogie et sympathie, à ma formation en sénologie et de m’avoir ouvert la porte de
votre bureau de consultations. Vous êtes un oncologue passionné et passionnant. Soyez
assuré de ma profonde admiration (et surtout, veuillez oublier l’échec de mon « DU café » !).
À ma famille :
À mes parents,
Je vous remercie pour votre présence et votre soutien depuis le début de cette aventure.
Bravo de m’avoir (sup)portée pendant toutes ces années, et surtout les veilles de concours !
Merci d’avoir toujours cru en moi (même plus souvent que moi !), d’avoir accepté mes choix
professionnels et mes décisions personnelles. Je souhaite que, par ce travail, vous réalisiez
tout ce que vous m’avez apporté. Ma réussite, je vous la dois. Je vous aime fort !
À Lisa,
Ma chère petite sœur, je te remercie pour ta patience. Et même si je ne te le dis pas souvent
merci d’être là ! Je te souhaite de prendre autant de plaisir dans les études que tu
entreprendras !
À Julie et Sébastien,
Merci pour votre soutien et vos encouragements ! Merci aussi pour les heures passées sur
Skype ! Je suis heureuse de vous découvrir aussi épanouis dans votre « nouveau » rôle de
parents que vous accomplissez si bien…
À Thélio,
Merci pour le bonheur et la magie que tu m’apportes malgré la distance ! Tu m’as appris à
profiter de chaque instant. Merci pour tous tes sourires et ta bonne humeur !
À mes grands-parents, mes cousins et ma tante,
Je vous remercie pour votre amour depuis ma plus tendre enfance et pour m’avoir aidée à
grandir. Merci aussi de m’accueillir régulièrement chez vous.
Je n’oublie pas les grands voyageurs qui sont loin de nous aujourd’hui : merci pour tous les
souvenirs partagés, les repas de famille et les bêtises !
À mes grands-parents paternels,
Je pense particulièrement à vous aujourd’hui. Je sais que vous auriez été fiers de participer à
cette soutenance. Vous me manquez tellement…
À mes confrères, à mes collaborateurs, à mes collègues :
Aux pharmaciens qui ont accepté de participer à l’étude,
Je tiens à vous remercier sincèrement pour votre aide précieuse qui a grandement contribué
à l’élaboration de ce travail.
Au service d’information médicale du laboratoire Roche,
Et plus particulièrement à Madame Catherine BARTHE,
Je vous adresse mes sincères remerciements pour votre disponibilité, vos réponses et vos
conseils avisés qui ont participé à l’enrichissement de cette réflexion.
À tous les membres du laboratoire Boehringer Ingelheim,
Je vous remercie de m’avoir accueillie dans votre équipe ! Vous m’avez fait découvrir ce
monde si particulier de l’industrie pharmaceutique, la joie des SOP, le bonheur des PSUR, la
tradition du VTI day… et les fameuses caves rémoises !
À toute l’équipe de la pharmacie du CHITS,
Je tiens à vous remercier vivement pour votre accueil et votre gentillesse. Merci d’avoir
toujours répondu à mes interrogations et de m’avoir permis d’évoluer facilement au sein de
l’équipe. Je vous remercie également pour votre soutien et votre écoute dans les moments
difficiles que j’ai pu traverser.
À toute l’équipe du CHI Fréjus – Saint-Raphaël,
Je vous remercie de m’avoir accompagnée, avec sérieux et sollicitude, lors de mes premiers
pas d’interne. Un grand merci à toi, Émilie pour tes talents d’interprète, et à Sabine, pour
ton écoute, tes conseils et ton éternel optimisme ! J’espère encore partager avec vous de
bons cocktails (ailleurs qu’au Darko beach) !
À l’équipe de l’OMEDIT PACA – Corse,
Je tiens à vous remercier de m’avoir accueillie si chaleureusement et de m’encourager
quotidiennement. J’espère devenir, grâce à ce « stage de réanimation », une vraie pro du
CAQES ! Merci de partager chaque jour votre expérience !
À mes amis :
À Claire,
D’abord une simple binôme puis une véritable amie ! C’est avec toi que l’expérience
étudiante a débuté. Merci pour tous ces moments partagés pendant les TP, les soirées, nos
virées parisiennes ou les simples instants de vie. Merci pour cette amitié qui m’est si chère.
À Marie,
Merci pour ces pauses café sans café que je n’oublierai jamais ! Je te remercie également de
m’avoir fait reconsidérer mes projets de vie et de m’avoir réconciliée avec moi-même. Merci
pour ta confiance, ta bonne humeur… et le chocolat !
À Thomas,
Pour ta facilité à transformer les moments les plus insignifiants en moments inoubliables. Tu
m’as appris à profiter de la vie, merci !
À mes ex-co-internes,
Amélie, merci de m’avoir toujours aidée avec le sourire quand je venais t’embêter avec mes
commandes ! Je te souhaite beaucoup de bonheur dans ta nouvelle vie de Madame !
Audrey, pour ton sens de l’orientation inégalable, nos sessions co-voiturage en chanson, nos
premières fois… Merci !
Célia, pour nos visites d’appart, nos moments de folie et nos confidences ! Je te remercie
aussi pour ton soutien (tes corrections !) et notre complicité. Ne perds pas cette joie de vivre
qui te caractérise si bien !
Tristan, merci de m’avoir supportée et d’avoir pris soin de moi pendant ce semestre ! Merci
aussi d’avoir accepté mon caractère, mes exigences, mon léger excès de perfectionnisme…
et mes DU ! Promis, demain, je serai optimiste !
À tous ceux que je n’ai pas cités mais qui m’ont vu grandir, qui m’ont patiemment initiée,
qui m’ont conseillée, ou qui m’ont ressourcée par de simples gestes ou des petits mots,
Merci d’avoir été là pour moi pendant ces neuf années et d’avoir contribué à ma réussite.
« L’Université n’entend donner aucune approbation, ni improbation aux
opinions émises dans les thèses. Ces opinions doivent être considérées comme
propres à leurs auteurs. »
TABLE DES MATIÈRES
Liste des abréviations ................................................................................................................. 1
Introduction ................................................................................................................................ 2
Partie 1 : Cancers du sein : de la chimiothérapie cytotoxique au trastuzumab .................... 4
1) Cancers du sein ............................................................................................................... 4
A) Définition des cancers du sein .............................................................................. 4
1) Facteurs de risques .................................................................................... 4
2) Épidémiologie des cancers du sein en France ........................................... 5
B) Classifications des cancers du sein ........................................................................ 7
1) Classification histologique ......................................................................... 7
2) Classification moléculaire .......................................................................... 9
C) Implication de la protéine HER2 dans les cancers du sein .................................. 11
1) Description et activation de la protéine HER2 ........................................ 11
2) Détermination du statut HER2 ................................................................ 13
2) Prise en charge thérapeutique des cancers du sein ..................................................... 14
A) Traitements locorégionaux ................................................................................. 15
1) Chirurgie ................................................................................................... 15
2) Radiothérapie .......................................................................................... 16
B) Traitements systémiques .................................................................................... 17
1) Chimiothérapies cytotoxiques ................................................................. 17
2) Thérapies ciblées ..................................................................................... 18
3) Utilisation du trastuzumab dans les cancers du sein HER2 positif ............................... 25
A) Place du trastuzumab dans la stratégie thérapeutique ...................................... 25
1) Cancer du sein précoce ............................................................................ 25
2) Cancer du sein métastatique ................................................................... 26
B) Trastuzumab par voie intraveineuse ................................................................... 27
1) Présentation ............................................................................................. 27
2) Modalités d’administration ..................................................................... 28
3) Profil de tolérance ................................................................................... 29
C) Trastuzumab par voie sous-cutanée ................................................................... 33
1) Présentation ............................................................................................. 33
2) Modalités d’administration ..................................................................... 34
3) Profil de tolérance ................................................................................... 35
Partie 2 : Impacts organisationnels et économiques de l’administration du trastuzumab par voie sous-cutanée ........................................................................................................... 38
1) Organisation de l’hôpital de jour d’oncologie – hématologie au CHITS ...................... 38
A) Organisation générale de l’hôpital de jour d’oncologie – hématologie ............ 38
B) Organisation du circuit du trastuzumab administré par voie sous-cutanée ....... 40
1) Surveillance cardiaque réalisée au CHITS ................................................ 40
2) Surveillance cardiaque réalisée à l’extérieur ........................................... 41
2) Enquête régionale observationnelle rétrospective ...................................................... 42
A) Contexte – Objectif.............................................................................................. 42
B) Enquête régionale observationnelle rétrospective ............................................. 42
C) Résultats .............................................................................................................. 44
3) Impact économique de l’administration sous-cutanée du trastuzumab au CHITS ...... 46
A) Dépenses réelles du CHITS sur l’année 2016 ...................................................... 47
B) Estimation des dépenses si administration exclusive par voie sous-cutanée .... 48
C) Estimation des dépenses si administration exclusive par voie intraveineuse .... 48
Partie 3 : Discussion autour de l’administration du trastuzumab par voie sous-cutanée ... 51
Conclusion ................................................................................................................................ 59
Annexe ...................................................................................................................................... 60
Liste des illustrations ................................................................................................................ 61
Liste des tableaux ..................................................................................................................... 62
Bibliographie ............................................................................................................................ 63
Liste des abréviations 1 | P a g e
Liste des abréviations
A ADCC : antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ADN : acide désoxyribonucléique AMM : autorisation de mise sur le marché ANSM : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ARS : agence régionale de santé ASH : agent de service hospitalier ATU : autorisation temporaire d’utilisation
B BRCA : breast cancer
C CCIS : carcinome canalaire in situ CDK : cyclin-dependent kinases CEPS : comité économique de produits de santé CHITS : centre hospitalier intercommunal Toulon – La Seyne-sur-Mer CLIS : carcinome lobulaire in situ CSP : code de la santé publique
D DCI : dénomination commune internationale DGOS : direction générale de l’offre de soins
E EGF : epidermal growth factor EGFR : epidermal growth factor receptor EI : événements indésirables EIG : événements indésirables graves ErbB : erythroblastic leukemia viral oncogene homolog B
F FISH : hybridation fluorescente in situ FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche
G GHS : groupe homogène de séjour GnRH : gonadotropin releasing hormone
H HannaH : enHANced treatment with NeoAdjuvant Herceptin HDJ : hospitalisation de jour HER : human epidermal growth factor receptor
I ICC : insuffisance cardiaque congestive IHC : immunohistochimie
IV : intraveineux
M MAP : mitogen-activated protein MEC : matrice extra-cellulaire MERRI : mission d’enseignement, de recherche, de référence et d’innovation mTOR : mammalian target of rapamycin
N NCI CTCAE : common terminology criteria for adverse events du national cancer institute NYHA : New York heart association
O OMéDIT : observatoire du médicament, des dispositifs médicaux et des innovations thérapeutiques OMS : organisation mondiale de la santé
P PBRER : periodic benefit risk evaluation report PI3K : phosphoinositide 3-kinase PrefHer : preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab PSUR : periodic safety update report PUI : pharmacie à usage intérieur
R RCP : résumé des caractéristiques du produit RE : récepteur aux œstrogènes RP : récepteur à la progestérone
S SC : sous-cutané
T T2A : tarification à l’activité TSM : taux standardisés monde
U URCC : unité de reconstitution centralisée des cytotoxiques
V VEGF : vascular endothelial growth factor
Introduction 2 | P a g e
Introduction
Avec 1,7 million de nouveaux cas par an, les cancers du sein demeurent les cancers féminins
les plus fréquents dans le monde, représentant actuellement un cancer sur quatre chez les
femmes. Ils restent la principale cause de mortalité par cancer chez les femmes, avec près de
522 000 décès comptabilisés sur l’année 2012.(1,2)
En France, les cancers du sein concernent majoritairement la population féminine et restent
également les cancers féminins les plus observés.(3) Bien que leur incidence semble
stabilisée, ils représentent aujourd’hui la première cause de décès par cancer chez les
femmes, constituant ainsi un véritable enjeu de santé publique.(4)
Néanmoins, la mortalité qui leur est imputée tend à diminuer depuis plusieurs années, d’une
part, grâce à la mise en place du dépistage systématique, qui permet un diagnostic plus
précoce et d’autre part, grâce à l’amélioration des traitements proposés, notamment en
situation adjuvante.(4,5)
En effet, les outils récemment développés en biologie moléculaire ont contribué à
l’identification d’altérations géniques au sein des cellules cancéreuses. La description
génique et biologique des tumeurs a permis la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs
moléculaires, qui constituent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, et donc des
marqueurs prédictifs de réponse aux traitements.(6,7) De ce fait, la caractérisation
moléculaire des tumeurs est devenue un critère primordial dans le choix de la stratégie
thérapeutique, qui ne repose plus seulement sur le type histologique et le stade du cancer.
L’émergence des thérapies ciblées anticancéreuses a ainsi profondément marqué le
domaine de la séno-cancérologie ces dernières années. En effet, ces nouveaux médicaments
à activité antitumorale ciblent un événement moléculaire précis, dont le rôle s’avère
déterminant dans le développement du cancer. La thérapeutique proposée est alors adaptée
au profil génétique de la tumeur des patientes, ouvrant l’ère de la médecine
personnalisée.(6,8)
Les thérapies ciblées viennent donc compléter l’arsenal thérapeutique existant en
cancérologie et sont désormais prescrites de manière conventionnelle en situation
adjuvante, néoadjuvante ou métastatique. Les bénéfices cliniques de ces nouvelles options
thérapeutiques ont permis une véritable amélioration de la prise en charge thérapeutique
Introduction 3 | P a g e
de certains cancers du sein, notamment ceux surexprimant l’oncogène membranaire human
epidermal growth factor receptor 2 (HER2).(9)
Le trastuzumab, commercialisé sous le nom d’Herceptin®, est un anticorps monoclonal qui
vise spécifiquement le récepteur HER2. Il est indiqué dans le traitement du cancer du sein
HER2 positif et dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l’estomac ou de la
jonction œsogastrique HER2 positif.(10)
Initialement développé pour une administration par voie intraveineuse (IV), le trastuzumab
est également disponible, en France, depuis 2014, sous une nouvelle formulation
permettant une administration par voie sous-cutanée (SC). L’arrivée de cette nouvelle forme
galénique, présentée comme une alternative potentielle à la voie IV dans le traitement du
cancer du sein HER2 positif, a suscité quelques réflexions concernant l’évolution des
pratiques de prise en charge thérapeutique globale de ces cancers du sein et
l’accompagnement des patientes. En effet, la formulation pour administration SC offre aux
patientes un plus grand confort, avec un temps d’administration réduit à 5 minutes et
garantit un gain de temps pour le personnel hospitalier (médical et paramédical).(11,12)
Pourtant, au vu des résultats obtenus lors des études cliniques, la survenue de réactions
liées à l’administration du trastuzumab existe également pour la voie SC.(13) Il est d’ailleurs
précisé, dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), qu’une prémédication peut
être utilisée afin de réduire le risque d’apparition d’événements indésirables (EI).(14) De plus,
le laboratoire impose une surveillance hospitalière post-injection, identique à celle
déterminée pour la voie IV.(10,14)
Ce travail se concentrera exclusivement sur la population féminine.
Dans une première partie, nous exposerons quelques généralités, en décrivant d’abord les
différents types de cancers du sein et les principaux traitements disponibles aujourd’hui.
Puis nous détaillerons davantage l’utilisation du trastuzumab afin de comprendre la place
qu’il occupe dans la stratégie thérapeutique actuelle du cancer du sein HER2 positif. Dans
une deuxième partie, nous nous intéresserons aux impacts organisationnels et économiques
de la formulation pour administration SC du trastuzumab. Enfin, nous discuterons des
difficultés de concilier à la fois l’optimisation de l’organisation de l’hospitalisation de jour
(HDJ) et le cadre règlementaire concernant les modalités de surveillance du trastuzumab.
Partie 1 4 | P a g e
Partie 1 : Cancers du sein : de la chimiothérapie cytotoxique au trastuzumab
Le cancer du sein existe sous des formes très variées, de par sa présentation clinique, sa
localisation, son étendue, l’âge de la patiente au moment du diagnostic, etc. La connaissance
des différentes formes de la maladie semble essentielle pour comprendre la stratégie
thérapeutique proposée.
1) Cancers du sein
A) Définition des cancers du sein
Le sein se caractérise par une sensibilité particulière au processus de cancérisation, par
l’importance du nombre de cellules en différenciation qu’il comporte et par l’évolution
constante de son architecture, notamment chez la femme, sous l’influence d’hormones et
de certains facteurs de croissance.(15)
Un cancer du sein est une tumeur maligne, c’est-à-dire une masse tissulaire formée par la
prolifération anarchique de cellules anormales, qui se développe au niveau de la glande
mammaire.(16)
1) Facteurs de risques
Le cancer du sein est une maladie multifactorielle, dont le développement reste complexe,
lié à des interactions entre de multiples facteurs génétiques et environnementaux. Plusieurs
facteurs de risques ont été identifiés. Certains d’entre eux sont constitutionnels, c’est-à-dire
propres à chacun : le sexe féminin, l’âge avancé, les antécédents personnels et familiaux de
cancer du sein, la durée de la période d’activité génitale, incluant indirectement le nombre
de grossesses, la durée de l’allaitement, etc.(2,17) En revanche, d’autres facteurs de risques
sont environnementaux, tels que le mode de vie, la consommation d’alcool, l’exposition
massive et prolongée aux rayons X, etc.(2)
Des incertitudes persistent aujourd’hui quant à l’implication et au poids de plusieurs de ces
facteurs.(18)
Partie 1 5 | P a g e
Un nombre élevé de cancers du sein dans une même famille, impactant plusieurs
générations et survenant à un âge jeune sont des éléments évocateurs d’une composante
génétique. En effet, 5 à 10 % des cancers du sein sont considérés comme étant
héréditaires.(19)
Les principaux gènes responsables, connus aujourd’hui, sont les gènes suppresseurs de
tumeur breast cancer (BRCA) 1 et 2, qui expliquent jusqu’à 20 % des cas familiaux, ainsi que
le gène PALB2, découvert plus récemment.(19,20) Les patientes présentant les caractéristiques
précédemment citées doivent être adressées à une consultation spécifique d’oncogénétique
afin de suivre des mesures de prévention et de dépistage particulièrement efficaces dans
cette sous-population à très haut risque.
2) Épidémiologie des cancers du sein en France
Les données épidémiologiques actuelles des cancers du sein résultent des actions
récemment instaurées, telles que le dépistage systématique chez les femmes âgées de
50 à 74 ans, et des progrès thérapeutiques réalisés au cours des dernières années.
Incidence
En France, tous sexes confondus, le cancer du sein se place au deuxième rang des cancers
incidents, après le cancer de la prostate, avec 54 062 nouveaux cas projetés en 2015.(4)
(Figure 1)
Il représente également le cancer féminin le plus fréquent, devant le cancer colorectal et le
cancer du poumon.(3) En effet, 31,5 % de l’ensemble des cancers incidents féminins sont des
cancers du sein. Plus d’un nouveau cas sur deux de cancer du sein apparaît chez une femme
âgée de 50 à 74 ans.(3) Selon les estimations actuelles, une femme sur huit sera confrontée
au cancer du sein au cours de sa vie.
Par ailleurs, environ 1 % de l’ensemble des cancers du sein survient chez l’homme. Il est
souvent diagnostiqué tardivement, entraînant une centaine de décès chaque année.(21)
Partie 1 6 | P a g e
Mortalité
La mortalité par cancer du sein représente 8 % de l’ensemble des décès par cancer, tous
sexes confondus, soit 11 913 décès projetés en 2015. (Figure 1)
Chez la femme, il est responsable de 18,8 % des décès par cancer, restant ainsi le cancer
féminin le plus meurtrier.(3,4)
Figure 1 : Évolution du nombre de nouveaux cas et de décès (barres), et des taux standardisés monde correspondant (TSM) (courbe, échelle logarithmique) chez la femme de 1995 à 2015
en France métropolitaine(4)
Le cancer du sein bénéficie, s’il est diagnostiqué suffisamment tôt, d’un pronostic à long
terme relativement favorable avec une survie nette à 5 ans estimée actuellement à près de
84 %, passant ensuite à 74 % à 10 ans.(22)
Ainsi, la France se situe, à l’heure actuelle, parmi les pays européens affichant un taux
d’incidence élevé de cancers du sein, mais un taux de mortalité relativement bas. Cette
discordance entre incidence et mortalité s’explique par l’augmentation de l’exposition à
certains facteurs de risques, par la mise en place du dépistage systématique, qui permet de
diagnostiquer plus précocement les cancers, et enfin par l’amélioration de la prise en charge
thérapeutique du cancer du sein.(23)
Partie 1 7 | P a g e
B) Classifications des cancers du sein
La compréhension des mécanismes d’oncogenèse a permis d’identifier plusieurs sous-types
de cancers du sein. En effet, les cancers du sein représentent un groupe hétérogène de
tumeurs, dont l’appellation varie selon la localisation et l’étendue de la tumeur.
1) Classification histologique
La classification histologique, utilisée à l’heure actuelle par l’organisation mondiale de la
santé (OMS), est principalement fondée sur les caractéristiques microscopiques des
tumeurs, notamment sur le type cellulaire impliqué dans le processus de prolifération.
Le type histologique du cancer du sein reste un élément important pour la stratégie
thérapeutique et l’évaluation du pronostic.
Ainsi, deux principaux types histologiques ont été décrits : les tumeurs épithéliales,
également appelées adénocarcinomes, qui sont les plus fréquentes, représentant 95 % des
cancers du sein, et les tumeurs non-épithéliales, plus rares.(18)
Parmi les tumeurs épithéliales, deux sous-groupes sont habituellement différenciés : les
carcinomes in situ, représentant environ 15 à 20 % des cancers du sein et les carcinomes dits
infiltrants ou invasifs.(18)
Les carcinomes in situ se définissent par la prolifération maligne de cellules glandulaires
restant au niveau du système ductulo-lobulaire, sans franchir la membrane basale. Il n’existe
donc théoriquement pas de risque métastatique.(18) Selon l’origine des cellules tumorales,
sont distingués le carcinome canalaire in situ (CCIS), représentant 85 à 90 % des carcinomes
in situ ; et le carcinome lobulaire in situ (CLIS), qui reste une lésion rare, représentant
10 à 15 % des carcinomes in situ, soit environ 0,5 à 3,8 % des cancers du sein.(24)
Par opposition aux carcinomes in situ, les carcinomes infiltrants envahissent le tissu
conjonctif, générant alors un risque de métastases. Les carcinomes canalaires infiltrants
représentent 80 % des carcinomes infiltrants tandis que les carcinomes lobulaires infiltrants
représentent 4 % des carcinomes infiltrants.
D’autres types de carcinomes infiltrants, plus rares, ont été identifiés, tels que les
carcinomes mucineux, les carcinomes médullaires, les carcinomes tubuleux, etc.(18) (Figure 2)
Partie 1 8 | P a g e
Figure 2 : Évolution naturelle d’un cancer(25)
À côté de ces tumeurs épithéliales, figurent le cancer du sein inflammatoire, dont l’évolution
est relativement rapide et le pronostic sombre, et les autres tumeurs non épithéliales,
représentant moins de 1 % de toutes les tumeurs malignes du sein, généralement issues des
autres structures du sein (sarcomes phyllodes, sarcomes mésenchymateux, angiosarcomes,
lymphomes malins non hodgkiniens primitifs du sein, métastases intra-mammaires d’un
autre cancer primitif). (Tableau 1)
Tableau 1 : Classification histologique de l’OMS
Partie 1 9 | P a g e
La dissémination métastatique du cancer du sein s’observe via les circulations lymphatiques
et sanguines, générant l’apparition de foyers secondaires généralement situés au niveau des
os, des poumons, du foie, du sein controlatéral ou encore du cerveau. (Figure 3)
Figure 3 : Principales étapes de la formation d’une métastase(26)
2) Classification moléculaire
La classification histologique précédemment décrite s’avère aujourd’hui insuffisante pour
traduire l’importante hétérogénéité biologique intra-tumorale des cancers du sein.
Les progrès des analyses génomiques ont permis l’élaboration d’une classification
moléculaire des cancers mammaires.(27)
Ainsi, les cancers du sein sont désormais caractérisés par l’expression ou l’absence
d’expression à la surface de leurs cellules des récepteurs hormonaux stéroïdiens, parmi
lesquels figurent les récepteurs aux œstrogènes (RE) et les récepteurs à la progestérone (RP)
et des récepteurs du facteur de croissance HER2.
Partie 1 10 | P a g e
Cette classification, présentant une valeur pronostique, compte cinq profils moléculaires
différents : luminal A, luminal B, HER2 positif, basal-like et normal-like.(28) (Figure 4)Associée
à la classification histologique initiale, elle devrait permettre une meilleure approche de la
stratégie thérapeutique.(29,30)
Les cancers de profil luminal se caractérisent par une forte réceptivité aux hormones. Il
existe deux sous-types : les cancers de type luminal A et de type luminal B, représentant
respectivement 50 à 60 % et 10 à 20 % des cancers du sein.(31)
Les cancers de type luminal A n’expriment pas le récepteur HER2 et présentent des
caractéristiques peu prolifératives. Ils sont dits hormonosensibles : le traitement comporte
généralement une hormonothérapie seule.(32)
Les cancers de type luminal B se différencient par une expression plus faible des récepteurs
hormonaux stéroïdiens et une prolifération plus importante. De plus, la surexpression du
récepteur HER2 est possible. Ces cancers bénéficient souvent de l’association chimiothérapie
et hormonothérapie, voire de thérapies ciblées anti-HER2.(32)
Les tumeurs surexprimant le récepteur HER2 sont détectées dans 15 à 20 % des cas. Les
récepteurs hormonaux ne sont généralement pas exprimés. La surexpression du récepteur
HER2 constitue un facteur de mauvais pronostic, conférant à la tumeur une agressivité
clinique et biologique. Cependant, la survie des patientes présentant ce type de cancer s’est
grandement améliorée grâce à l’avènement des thérapies ciblées.(31,32)
Le profil basal-like, représentant 10 à 20 % des cancers du sein, est souvent assimilé au profil
dit « triple négatif », caractérisé par l’absence d’expression des récepteurs hormonaux et du
récepteur HER2. En revanche, ces tumeurs expriment un certain nombre de gènes des
cellules basales de l’épithélium. En réalité, 75 % des tumeurs de phénotype triple négatif
sont des tumeurs de profil génomique basal, et 25 % sont de profils très différents (claudin
low basal, interferon rich, moléculaire apocrine, etc), ce qui explique l’hétérogénéité de ce
groupe. Ces tumeurs sont agressives et présentent un phénotype invasif.(31,32) Le traitement
actuellement proposé repose sur la chimiothérapie.
Le profil normal-like représente seulement 5 à 10 % des cancers. Ces cancers sont également
caractérisés par l’absence d’expression des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2.
Néanmoins, ils expriment certains gènes des tissus mammaires sains et adipeux.(31,33)
Partie 1 11 | P a g e
Figure 4 : Dendrogramme illustrant le regroupement des tumeurs en cinq sous-groupes(34)
Les différences génomiques entre ces profils sont relativement importantes, si bien qu’il est
désormais admis de les considérer comme des maladies différentes.(35) (Tableau 2)
Tableau 2 : Différents types de profils moléculaires des cancers du sein
C) Implication de la protéine HER2 dans les cancers du sein
La protéine HER2 appartient à la famille des HER, également dénommée erythroblastic
leukemia viral oncogene homolog B (ErbB). Cette famille de récepteurs à activité tyrosine
kinase comprend quatre récepteurs différents, qui partagent toutefois une grande
homologie de structure primaire : l’EGFR (ErbB1 ou HER1), HER2 (ErbB2 ou neu), HER3
(ErbB3) et HER4 (ErbB4).(36,37) Ces récepteurs, exprimés à l’état physiologique dans de
nombreux types de tissus d’origine épithéliale, mésenchymateuse ou neurale, jouent un rôle
majeur dans le développement, la prolifération, la différentiation et le métabolisme
cellulaires.
1) Description et activation de la protéine HER2
La protéine HER2, surexprimée dans plusieurs types de tumeurs solides et plus précisément
dans 15 à 20 % des cancers du sein, est devenue une cible thérapeutique privilégiée.
Partie 1 12 | P a g e
La protéine HER2 est un récepteur transmembranaire composé de trois domaines différents.
Le domaine extracellulaire N-terminal est composé de quatre régions différentes,
numérotées de I à IV. Les sous-domaines I et III, riches en résidus leucine, interviennent dans
le processus de liaison avec le ligand. Les sous-domaines II et IV, riches en résidus cystéine,
contribuent à l’agencement spatial de la protéine. Le domaine transmembranaire comporte
des résidus hydrophobes, structurés en hélice α, permettant ainsi l’ancrage du récepteur
dans la membrane plasmique. Le domaine intracellulaire C-terminal porte le domaine à
activité tyrosine kinase, participant au processus de signalisation intracellulaire.(38) (Figure 5)
Figure 5 : Structure des récepteurs HER(37)
Les récepteurs HER sont exprimés à l’état monomérique à la surface des cellules. La liaison
d’un ligand au niveau du domaine extracellulaire des récepteurs HER induit la dimérisation
du récepteur. Cette dimérisation permet la libération de l’activité tyrosine kinase du
domaine intracellulaire et une autophosphorylation du récepteur, conduisant ensuite à la
phosphorylation en cascade des voies de transduction intracellulaire.(39,40) Il existe de fortes
interactions entre le récepteur HER et les voies RAS, PI3K/AKT/mTOR et RAF/MEK.(37)
Les voies de signalisation activées jouent un rôle déterminant dans l’homéostasie cellulaire
par leur fonction de régulation de l’apoptose, de la croissance et de l’angiogenèse.(41)
(Figure 6)
Aucun ligand activant le récepteur HER2 n’est identifié à ce jour. Ainsi, la fixation des ligands
au récepteur HER2 se fait toujours de manière indirecte, en faisant intervenir un autre
récepteur de cette famille pour former un hétérodimère.(42)
Partie 1 13 | P a g e
Figure 6 : Activation du récepteur HER2(37)
2) Détermination du statut HER2
Dans certains cancers, il existe une activation anormale du récepteur HER2, due à certaines
mutations. Une première mutation consiste en une substitution d’un acide aminé dans la
région transmembranaire du récepteur (une valine est remplacée par une glutamine). Une
deuxième altération génétique correspond à une délétion au niveau du domaine
extracellulaire perturbant l’interaction avec les ligands. Ces deux circonstances induisent une
dimérisation du récepteur, en l’absence de ligand, et une activation permanente de l’activité
enzymatique de la protéine HER2, s'accompagnant alors d'une augmentation du nombre de
récepteurs à la surface des cellules tumorales.(43) (Figure 7)
Figure 7 : Surexpression des récepteurs HER2(44)
Si l'amplification de la protéine HER2 est décrite dans de nombreux types de cancers, elle
n'est recherchée en pratique que dans les cancers du sein et les cancers gastriques.
La surexpression de la protéine HER2 est corrélée au caractère très agressif de ces
tumeurs.(45)
Cellule cancéreuse Cellule cancéreuse surexprimant HER2
Récepteurs HER2 Récepteurs HER2 surexprimés
Partie 1 14 | P a g e
La surexpression du récepteur HER2 peut être révélée semi-quantitativement par
immunohistochimie (IHC), à l’aide d’un anticorps monoclonal reconnaissant la protéine.
L’évaluation est ensuite réalisée en combinant l’analyse de l’intensité et du pourcentage de
cellules marquées. Le résultat final est coté en nombre de croix (1+, 2+, 3+).(46)
Lorsque le statut de la tumeur demeure incertain, c’est-à-dire lorsque le résultat affiche un
résultat à deux croix, il convient de confirmer le résultat obtenu par une deuxième
technique : l’hybridation fluorescente in situ (FISH), permettant d’étudier l’acide
désoxyribonucléique (ADN) afin d’identifier et de localiser les anomalies
chromosomiques.(46) (Tableau 3)
Tableau 3 : Détermination du statut HER2
D’après les données de la littérature, le taux de concordance entre les résultats obtenus par
IHC et FISH est compris entre 79 % et 100 % lorsque le score est de trois croix, et entre 6 %
et 36 % lorsqu’il est de deux croix.(47,48)
La détermination du statut HER2 de la tumeur est essentielle dans le choix de la stratégie
thérapeutique. En effet, la surexpression de la protéine HER2 conditionne la réalisation d’un
traitement par thérapies ciblées anti-HER2.(49)
Différentes stratégies ont été développées pour bloquer les fonctions de ce récepteur
membranaire : des inhibiteurs de tyrosines kinases, qui bloquent l’activité enzymatique de la
protéine, et des anticorps monoclonaux, qui empêchent la fixation du ligand sur le domaine
extracellulaire du récepteur, comme par exemple le trastuzumab.(37)
2) Prise en charge thérapeutique des cancers du sein
L’existence de plusieurs types de cancers du sein suggère une stratégie thérapeutique
individualisée en fonction des caractéristiques cliniques, de l’état général de la patiente, des
particularités anatomopathologiques et biologiques de la tumeur.
Partie 1 15 | P a g e
La prise en charge thérapeutique est définie lors de la réunion de concertation
pluridisciplinaire, regroupant plusieurs professionnels de santé de différentes disciplines
(oncologue médical, chirurgien, radiothérapeute, anatomo-pathologiste, pharmacien, etc)
afin d’accorder aux patientes la meilleure prise en charge thérapeutique en fonction de
l’état actuel des connaissances scientifiques. La décision, prise de façon collégiale, est
ensuite soumise et expliquée à la patiente, qui participe également au choix
thérapeutique.(50)
La prise en charge thérapeutique d’un cancer du sein associe généralement, d’une part un
traitement locorégional et d’autre part, un traitement systémique regroupant les
chimiothérapies anticancéreuses et les thérapies ciblées. Ces différentes thérapeutiques,
dont l’objectif commun est de permettre un contrôle de la tumeur ou de garantir une
guérison, restent complémentaires.
Les soins de support s’ajoutent également au programme de soins afin de traiter plus
spécifiquement la douleur, les troubles alimentaires et sexuels ainsi que les effets
secondaires des chimiothérapies anticancéreuses tels que l’hématotoxicité. Ils garantissent
également un soutien psychologique et social.
A) Traitements locorégionaux
Les traitements locorégionaux incluent essentiellement la chirurgie et la radiothérapie.
1) Chirurgie
La chirurgie est souvent indiquée en première intention, à visée curative, dans le traitement
des cancers du sein précoces. Au stade métastatique, l’intérêt de la chirurgie reste minime.
La qualité de l’intervention chirurgicale conditionne le succès de la prise en charge globale
du cancer. Toutefois, la chirurgie se révèle contre-indiquée en cas de tumeurs trop
volumineuses ou de cancers inflammatoires, auquel cas une chimiothérapie dite
néoadjuvante est d’abord envisagée.
L’objectif principal de la chirurgie correspond à l’éradication de la tumeur et des ganglions
locorégionaux potentiellement envahis, afin d’assurer le contrôle local de la maladie par une
exérèse totale de la lésion (résection in sano).
Partie 1 16 | P a g e
Lorsque le diagnostic est suffisamment précoce, l’acte chirurgical peut se limiter à une
tumorectomie : la tumeur est retirée en préservant au maximum la forme et la fonction de
la glande mammaire. Ce traitement conservateur est systématiquement complété par des
séances de radiothérapie, afin de réduire le risque de récidives locales. Cependant, l’ablation
complète du sein, incluant également l’exérèse du mamelon et de l’aréole, reste inévitable
dans près de 20 % des cancers du sein. Cette intervention chirurgicale, appelée
mastectomie, est souvent complétée par des séances de radiothérapie et/ou
l’administration de traitements systémiques. Une reconstruction mammaire, immédiate ou
différée selon les situations, est toujours proposée à la patiente.(51)
L’examen ganglionnaire, réalisé par curage ou par la technique du ganglion sentinelle,
permet d’une part, d’évaluer le risque de dissémination métastatique, et d’autre part,
d’éradiquer d’éventuels foyers de la maladie qui pourraient potentiellement être à l’origine
de futures rechutes.(52)
2) Radiothérapie
La radiothérapie utilise des radiations ionisantes pour détruire localement les cellules
cancéreuses qui auraient échappé à la chirurgie, en bloquant leur capacité à se multiplier.
L’objectif de la radiothérapie est ainsi de diminuer le risque de récidive locale de la maladie.
Une méta-analyse portant sur 10 801 patientes a révélé que la radiothérapie réduisait
significativement le risque de récidive de 15,7 % à 10 ans en cas de conservation du sein.(53)
Dans la stratégie thérapeutique du cancer du sein, la radiothérapie peut être ciblée au
niveau du sein, des aires ganglionnaires ou de la paroi du thorax. Afin d’assurer une
efficacité maximale et de réduire les effets secondaires sur les tissus sains avoisinants, la
radiothérapie est effectuée en plusieurs séances, par fractionnement des doses.
La radiothérapie doit être débutée dans les 5 semaines suivant la chimiothérapie et moins
de 6 mois après l’intervention chirurgicale. Dans le cas où le traitement repose uniquement
sur la chirurgie et la radiothérapie, il est préférable de débuter la radiothérapie au maximum
12 semaines suivant l’intervention chirurgicale.(54)
Après une chirurgie conservatrice, la radiothérapie est systématiquement effectuée sur la
totalité du sein opéré. Suite à une mastectomie, la paroi thoracique est traitée par
Partie 1 17 | P a g e
radiothérapie, incluant la cicatrice. L’irradiation des aires ganglionnaires y est souvent
associée. Si une reconstruction mammaire et une radiothérapie sont envisagées, il est
souhaitable de réaliser en premier la radiothérapie et de reporter la reconstruction
mammaire.
La radiothérapie occupe également une place importante en tant que traitement palliatif, à
visée antitumorale et antalgique.
B) Traitements systémiques
Les traitements systémiques des cancers du sein comprennent les chimiothérapies
anticancéreuses et les thérapies ciblées.
1) Chimiothérapies cytotoxiques
Le terme de « chimiothérapies cytotoxiques » regroupe des médicaments variés, tant au
niveau de leur mécanisme d’action que de leurs indications. Globalement, ces médicaments,
également qualifiés d’antimitotiques, inhibent le cycle de division cellulaire en bloquant la
synthèse de l’ADN ou en induisant des lésions irréversibles.
La chimiothérapie peut être administrée à visée curative, palliative, avant la chirurgie
(chimiothérapie néoadjuvante) pour réduire la taille de la tumeur et faciliter ainsi le geste
chirurgical, ou après la chirurgie (chimiothérapie adjuvante) afin d’optimiser le pronostic.
De nombreux médicaments anticancéreux sont actuellement disponibles, par voie orale ou
injectable, mais seulement certains d’entre eux sont autorisés dans le traitement des
cancers du sein. (Tableau 4)
Les chimiothérapies anticancéreuses sont le plus souvent utilisées en association, formant
alors des protocoles de chimiothérapie, et administrées soit de manière concomitante, soit
de manière séquentielle.
La durée des chimiothérapies adjuvantes et néoadjuvantes est limitée dans le temps et
répond à des règles protocolaires. Le nombre de cycles est généralement connu.
À l’inverse, la durée de prescription des chimiothérapies prescrites en situation métastatique
n’est pas déterminée, l’objectif étant de contrôler, le plus longtemps possible, l’évolution de
Partie 1 18 | P a g e
la maladie. Les stratégies proposées considèrent davantage la tolérance des médicaments et
leur impact sur la qualité de vie des patientes.
Tableau 4 : Principaux cytotoxiques utilisés dans les cancers du sein
2) Thérapies ciblées
À côté de ces thérapeutiques conventionnelles, siègent les thérapies ciblées, qui freinent la
croissance tumorale en agissant de manière spécifique sur certains mécanismes de
l’oncogenèse. Elles peuvent être administrées seules ou être associées à une chimiothérapie
cytotoxique afin de combiner l’action systémique de la chimiothérapie cytotoxique à leur
action spécifique.
Partie 1 19 | P a g e
Schématiquement, deux grandes approches se distinguent : la première consiste à cibler la
cellule cancéreuse elle-même, en bloquant par exemple des récepteurs impliqués dans les
mécanismes de prolifération tumorale ; et la seconde approche vise à cibler l’environnement
tumoral afin de le rendre impropre à la survie des cellules cancéreuses.
Hormonothérapie
En cas de tumeur exprimant des récepteurs hormonaux, une hormonothérapie
(néo)adjuvante doit être instaurée. L’objectif de cette thérapeutique est de supprimer
l’action stimulante des œstrogènes sur les cellules cancéreuses, soit en administrant des
médicaments qui vont empêcher les œstrogènes de se fixer sur leur récepteur, soit en
bloquant simplement leur production par l’organisme, de façon temporaire ou définitive.
(Tableau 5)
Chez les patientes non ménopausées, il est recommandé de prescrire le tamoxifène,
éventuellement associé à un agoniste de la gonadotropin releasing hormone (GnRH). En
revanche, chez les patientes ménopausées, un inhibiteur de l’aromatase est conseillé.
Tableau 5 : Principaux médicaments utilisés dans les cancers du sein hormonodépendants
Thérapies anti-HER2
La protéine HER2, surexprimée dans plusieurs types de tumeurs solides, est devenue une
cible thérapeutique privilégiée d’inhibiteurs extracellulaires (anticorps monoclonaux) ou
intracellulaires (inhibiteurs de protéines kinases). (Tableau 5)
Partie 1 20 | P a g e
Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la sous-
classe des immunoglobulines G1 qui se lie avec une grande affinité et spécificité au domaine
IV du récepteur HER2. Cette fixation entraîne une inhibition du clivage du domaine
extracellulaire, inhibant ainsi la prolifération des cellules tumorales surexprimant HER2.
De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-
dépendante (ADCC), activant donc des cellules du système immunitaire. Il est autorisé, en
France, depuis l’an 2000, dans le traitement du cancer du sein HER2 positif, en situation
métastatique, puis depuis 2006 en situation adjuvante ou néoadjuvante pour une durée
totale de traitement d’un an.(10) (Figures 8 et 9)
Figure 8 : Mécanisme d’action du trastuzumab
(55)
Partie 1 21 | P a g e
Le pertuzumab (Perjeta®) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible
spécifiquement le domaine de dimérisation extracellulaire du récepteur HER2,
correspondant au domaine II. Ce médicament inhibe l’activation des voies de signalisation
intracellulaire ligand-dépendantes par deux voies majeures d’activation, la voie mitogen-
activated protein (MAP) kinase et la voie phosphoinositide 3-kinase (PI3K), conduisant
respectivement à un arrêt de la prolifération cellulaire et à une apoptose. Le pertuzumab est
également un médiateur de l’ADCC. Son autorisation de mise sur le marché (AMM) encadre
son administration en association au trastuzumab et au docétaxel dans le traitement du
cancer du sein métastatique ou localement avancé non résécable HER2 positif, n’ayant pas
reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie
métastatique. Les patientes doivent être traitées par pertuzumab jusqu’à progression de la
maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.(56) (Figure 9)
Le trastuzumab emtansine ou TDM1 (Kadcyla®) est un anticorps conjugué ciblant le
récepteur HER2 qui contient le trastuzumab, lié de façon covalente à l’emtansine ou DM1,
un inhibiteur de microtubules hautement efficace. Le trastuzumab emtansine présente à la
fois le mécanisme d’action du trastuzumab et celui de l’emtansine. Suite à sa liaison au
récepteur HER2, le trastuzumab emtansine est internalisé, permettant la libération
intracellulaire de l’emtansine. La conjugaison de l’emtansine au trastuzumab confère donc à
l’agent cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant la protéine
HER2, augmentant ainsi la libération intracellulaire de l’emtansine directement au niveau
des cellules malignes. Néanmoins, sa spécificité d’action épargne les clones tumoraux
n’exprimant pas la protéine HER2, qui peuvent alors potentiellement proliférer, compte tenu
de son indication unique en monothérapie. Le mécanisme d’action du trastuzumab, détaillé
précédemment, s’additionne à celui de l’emtansine qui se fixe à la tubuline, inhibant sa
polymérisation et entraînant ainsi l’apoptose. Le trastuzumab emtansine est indiqué, en
monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif chez les
patientes ayant reçu au préalable un traitement par trastuzumab et une chimiothérapie par
taxane. Les patientes doivent être traitées par trastuzumab emtansine jusqu’à progression
de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.(57) (Figure 9)
Partie 1 22 | P a g e
Le lapatinib (Tyverb®) est un inhibiteur de tyrosine kinase, permettant l’inhibition des
récepteurs epidermal growth factor receptor (EGFR) de type 1 et HER2. Ce médicament est
souvent associé au trastuzumab en raison de la complémentarité de leurs mécanismes
d’action. Il se présente sous forme de comprimés dosés à 250 mg. La posologie
recommandée de lapatinib est de 1 000 à 1 500 mg, soit quatre à six comprimés, en une
seule prise par jour, en continu. Le patient gère donc son traitement à domicile, selon un
schéma thérapeutique plus ou moins complexe selon les associations médicamenteuses
prescrites. Ce type de thérapeutique administrée par voie orale se heurte au défi de
l’observance. Par ailleurs, le lapatinib est capable de franchir la barrière hémato-
encéphalique et pourrait donc développer une action sur les métastases cérébrales.
Il possède une indication pour les cancers mammaires avancés et métastatiques
surexprimant le récepteur HER2, en association avec la capécitabine, le trastuzumab ou un
inhibiteur de l’aromatase, en deuxième ligne de traitement.(58) (Figure 9)
Figure 9 : Thérapies ciblées anti-HER2 utilisées dans le traitement du cancer du sein(44)
Partie 1 23 | P a g e
Thérapie anti-angiogénique
L’angiogenèse est un processus biologique complexe, observé en situation physiologique ou
pathologique, contrôlé par de multiples facteurs de croissance, dont le vascular endothelial
growth factor (VEGF). L’angiogenèse tumorale correspond plus précisément à l’apparition de
nouveaux vaisseaux destinés à répondre aux besoins métaboliques de la tumeur. Le VEGF
est surexprimé dans un grand nombre de cancers, constituant ainsi une cible thérapeutique
intéressante.
Le bévacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal humanisé, bloquant le domaine
extracellulaire du récepteur au VEGF. Il inhibe de ce fait la liaison du VEGF à son récepteur,
provoquant une régression des vaisseaux tumoraux, freinant par conséquent la croissance
tumorale. Le bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne, en association au
paclitaxel chez des patientes adultes atteintes d’un cancer du sein métastatique et en
association à la capécitabine, en traitement de première ligne, chez des patientes adultes
atteintes de cancer du sein métastatique, pour lesquelles un traitement avec d’autres
options de chimiothérapie, incluant des taxanes ou des anthracyclines, ne sont pas
considérées comme appropriées.(59)
Au 1er septembre 2016, le bévacizumab a été radié de la liste en sus, et n’est donc plus
remboursé en sus du groupe homogène de séjour (GHS) dans ces deux indications de l’AMM
(hors poursuite de traitement initié avant cette date). En revanche, il reste remboursé, en
l’attente de résultats ultérieurs, au titre de mission d’enseignement, de recherche, de
référence et d’innovation (MERRI), dans le traitement des cancers du sein de profil triple
négatif. Les prescriptions de bévacizumab dans la prise en charge du traitement du cancer
du sein vont donc sensiblement diminuer pour des raisons économiques.
Inhibiteur de mammalian target of rapamycin
L’évérolimus (Afinitor®) est un inhibiteur sélectif de la mammalian target of rapamycin
(mTOR), une sérine-thréonine kinase dont l’activité est connue comme étant dérégulée dans
de nombreux cancers. Ce médicament représente un inhibiteur puissant de la croissance et
de la prolifération des cellules tumorales. Administré par voie orale, il nécessite une bonne
compliance de la part des patientes afin d’assurer son efficacité thérapeutique. L’évérolimus
est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs,
Partie 1 24 | P a g e
HER2 négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte
viscérale symptomatique, dès récidive ou progression de la maladie et précédemment
traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.(60)
Inhibiteur des cyclin-dependant kinases 4 et 6
Le palbociclib (Ibrance®) constitue, de par son mécanisme d’action, une nouvelle classe
thérapeutique. Il inhibe de manière sélective et réversible les cyclin-dependent kinases (CDK)
4 et 6, qui sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à la prolifération
cellulaire.(61) Il est indiqué en première ligne, en association au fulvestrant pour le traitement
du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux et
négatif au récepteur HER2, en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou en
association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par
hormonothérapie. Le palbociclib est actuellement sous le dispositif post-autorisation
temporaire d’utilisation (ATU), faisant suite à son ATU de cohorte, en attendant la fixation de
son prix par le comité économique des produits de santé (CEPS). Il existe sous forme de
gélules dosées à 75, 100 et 125 mg. La dose recommandée est d’une gélule à 125 mg, par
voie orale, une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par 7 jours sans traitement.
Une adaptation de la posologie peut s’envisager en fonction de la tolérance individuelle.(62)
Tableau 6 : Principales thérapies ciblées ayant l’AMM dans le cancer du sein
Partie 1 25 | P a g e
Figure 10 : Principe général du traitement des cancers du sein
3) Utilisation du trastuzumab dans les cancers du sein HER2 positif
Du fait de sa spécificité d’action, l’administration du trastuzumab n’est envisageable que
pour le traitement des cancers du sein surexprimant le récepteur HER2.
A) Place du trastuzumab dans la stratégie thérapeutique
1) Cancer du sein précoce
En situation adjuvante ou néoadjuvante d’un cancer du sein précoce HER2 positif, le
trastuzumab représente un traitement de première intention. Les recommandations
préconisent actuellement d’instaurer une chimiothérapie à base d’anthracycline suivie d’une
chimiothérapie à base de taxane associée au trastuzumab. D’autres protocoles de
chimiothérapie sont parfois utilisés, mais le trastuzumab est systématiquement prescrit, de
façon concomitante ou séquentielle.(63)
La patiente reçoit les premiers cycles du protocole de chimiothérapie, puis s’ensuit une
phase de traitement dite d’entretien, durant laquelle le trastuzumab est administré en
monothérapie, comme traitement adjuvant toutes les 3 semaines pour une durée totale de
12 mois, soit 18 cycles.(63) (Figure 11)
Partie 1 26 | P a g e
Figure 11 : Traitement du cancer du sein HER2 positif non métastatique
Le trastuzumab est indiqué dans le traitement de patientes adultes atteintes d’un cancer du
sein précoce HER2 positif :
- après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée),
- après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en
association avec le paclitaxel ou le docétaxel,
- en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine,
- en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant avec
trastuzumab, chez les patientes ayant une maladie localement avancée (y compris
inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 centimètres de diamètre.(10)
2) Cancer du sein métastatique
Depuis 2013, le traitement standard de première ligne du cancer du sein métastatique HER2
positif est le trastuzumab en association au pertuzumab et à un taxane, jusqu’à progression
de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable, transformant ainsi la maladie
cancéreuse aiguë en maladie chronique.(63)
Si une progression de la maladie est constatée, il est préconisé de maintenir une thérapie
ciblée anti-HER2.(63)
Partie 1 27 | P a g e
Le trastuzumab est également indiqué dans le traitement de patientes adultes atteintes d’un
cancer du sein métastatique HER2 positif :
- en monothérapie, chez les patientes déjà pré-traitées par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique (les chimiothérapies précédentes doivent au
moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent
pas aux patientes) ;
- en association avec le paclitaxel, chez les patientes non pré-traitées par chimiothérapie
pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas
être envisagé ;
- en association avec le docétaxel, chez les patientes non pré-traitées par chimiothérapie
pour leur maladie métastatique ;
- en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des
récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.(10)
B) Trastuzumab par voie intraveineuse
Le trastuzumab a été initialement développé pour une administration par voie IV, puis il a
récemment été commercialisé pour une administration par voie SC.
1) Présentation
Le trastuzumab destiné à l’administration par voie IV se présente sous la forme d’une
poudre lyophilisée. La dose théorique présente dans un flacon de trastuzumab est de
150 mg. Un volume supplémentaire de 4 % dans chaque flacon permet de prélever la dose
indiquée sur l’étiquette, éventuellement plus.(10)
Des étapes de reconstitution puis de dilution sont donc nécessaires avant l’administration au
patient. La solution reconstituée est stable durant 48 heures entre +2 et +8°C.(10)
Selon le RCP, la stabilité physico-chimique des solutions de trastuzumab, diluées dans des
poches de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 %, a été démontrée pendant
24 heures à une température n’excédant pas +30°C.(10) D’après la base de données Stabilis,
les solutions de trastuzumab diluées, dont la concentration est comprise entre
0,8 et 2,4 mg/mL, restent stables jusqu’à 6 mois entre +2 et +8°C.(10,64) (Figure 12)
Partie 1 28 | P a g e
Figure 12 : Préparation et stabilité du trastuzumab pour administration par voie IV
L’utilisation du trastuzumab administré par voie IV implique une gestion des reliquats, c’est à
dire des restes de flacons non utilisés après une préparation. Si la préparation suivante de
trastuzumab est prévue durant la période de stabilité du médicament, soit dans les
48 heures suivant la reconstitution initiale du flacon, ces reliquats peuvent être réattribués à
une autre patiente. Le médicament est alors consommé, évitant les pertes.
Cette réattribution de reliquats s’observe surtout dans les établissements de santé
présentant une file active relativement importante de patientes.
En revanche, lorsque la durée de stabilité du médicament reconstitué est dépassée, les
reliquats non réattribués sont perdus, occasionnant inévitablement des pertes financières.
2) Modalités d’administration
Le trastuzumab peut s’administrer selon deux schémas. Le premier correspond à une
administration toutes les 3 semaines, comprenant une dose de charge initiale de 8 mg/kg de
poids corporel, puis une dose d’entretien fixée à 6 mg/kg de poids corporel.
Le deuxième schéma suit une administration hebdomadaire, en association avec le
paclitaxel. La dose de charge initiale recommandée de trastuzumab est alors de 4 mg/kg de
poids corporel et la dose d’entretien est de 2 mg/kg de poids corporel administrée toutes les
semaines.(10)
La dose de charge du trastuzumab doit être administrée en perfusion IV de 90 minutes. Si la
dose de charge initiale a bien été tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées plus
rapidement, en perfusion de 30 minutes.(10)
Les patientes doivent être surveillées pendant au moins 6 heures après le début de la
première perfusion puis pendant 2 heures après le début des perfusions suivantes pour
Partie 1 29 | P a g e
détecter l’apparition d’éventuels symptômes liés à la perfusion, tels que la fièvre et les
frissons.(10) (Figure 13)
Figure 13 : Modalités d’administration du trastuzumab par voie IV
3) Profil de tolérance
Le trastuzumab affiche, en tant que thérapie ciblée, une toxicité différente de celle
présentée classiquement par les chimiothérapies anticancéreuses, qui doit cependant être
connue des différents professionnels de santé.(65)
Le trastuzumab est mieux toléré lorsqu’il est administré en monothérapie. Le nombre d’EI
rapportés est plus important lorsque les patientes sont en phase métastatique.(65)
Les rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance, periodic safety update report
(PSUR) et periodic benefit risk evaluation report (PBRER), couvrant la période du 25/03/2010
au 24/03/2015, ont rapporté un total de 52 142 EI, parmi lesquels 10 182 soit 19,5 % ont été
considérés comme graves.(63)
Partie 1 30 | P a g e
Les EI les plus fréquemment observés (> 10 %) étaient les affections gastro-intestinales
(10,6 %), avec principalement des nausées (26,9 %), des diarrhées (23,2 %), des
vomissements (13,2 %), et les troubles généraux et anomalies au site d’administration
(25,6 %), incluant la progression de la maladie (26,8 %) et la fatigue (13,5 %).(63)
Les événements indésirables graves (EIG) les plus fréquemment rapportés (> 10 %)
correspondaient aux affections cardiaques (15,4 %), avec principalement une cardiotoxicité
(31,4 %) et une insuffisance cardiaque (16,6 %), et les troubles généraux et anomalies au site
d’administration (22,2 %), avec essentiellement des décès (50,3 %) et une progression de la
maladie (14,5 %).(63)
Dans le RCP du trastuzumab, quatre toxicités sont décrites en tant qu’EI spécifiques : le
dysfonctionnement cardiaque, les réactions liées à l’administration ou réactions
d’hypersensibilité, l’hématotoxicité et enfin les événements pulmonaires.(10)
Dysfonctionnement cardiaque
La toxicité cardiaque est un effet secondaire majeur de ce médicament, pouvant se
manifester notamment par l’apparition de signes et de symptômes évoquant une
insuffisance cardiaque congestive (ICC) (Classe II-IV de la New York heart association [NYHA])
ou par la survenue d’un dysfonctionnement cardiaque, caractérisé par une dyspnée, une
orthopnée, une augmentation de la toux, un œdème pulmonaire, un galop S3 ou une
réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG).(10,66,67)
La cardiotoxicité du trastuzumab a été évaluée dans ses différentes indications. La littérature
montre un profil de toxicité cardiaque élevé lorsque le trastuzumab est administré en
association avec une chimiothérapie à base d’anthracycline et de cyclophosphamide (27 %),
alors qu’il est plus faible en cas d’association avec le paclitaxel (13 %) ou lorsque le
trastuzumab est utilisé en monothérapie (3 à 7 %).(68,69)
La majorité des patientes (75 %) ayant développé un dysfonctionnement cardiaque était
symptomatique.(68) Cette cardiotoxicité entraîne fréquemment l'interruption du traitement
par trastuzumab jusqu’à restauration de la FEVG.
Les mécanismes physiopathologiques de la cardiotoxicité du trastuzumab restent peu
connus aujourd’hui.(70) L’expression du récepteur HER2 à la surface des cellules est
Partie 1 31 | P a g e
indispensable pour assurer un bon fonctionnement cardiaque.(71) Bien que ces récepteurs
soient présents en grande quantité à la surface des cellules myocardiques chez le fœtus, leur
expression au niveau du myocarde, chez l’adulte, est faible. Il semblerait en fait que tout
stress biochimique exercé sur le myocarde, comme l’administration d’anthracycline, stimule
l’expression de HER2 à la surface des myocytes. Le trastuzumab, en se fixant sur ces
récepteurs, modifierait certaines voies de signalisation. Il en résulterait une dysfonction
mitochondriale, une diminution de la production d’adénosine triphosphate et l’activation du
programme apoptotique. Cependant, le lapatinib, qui inhibe également le récepteur HER2
ne présente, quant à lui, qu’une faible cardiotoxicité.(70)
Une autre hypothèse susceptible d’expliquer cette atteinte cardiaque a alors été avancée :
elle reposerait sur une cytotoxicité anticorps dépendante.
Contrairement à la cardiotoxicité des anthracyclines, la myocardiopathie induite par
l’administration de trastuzumab ne semble pas être dose dépendante. De plus, elle est
réversible dans la plupart des cas (79 %) à l’arrêt du traitement, avec ou sans prescription de
médicaments de l’insuffisance cardiaque. Par ailleurs, la reprise du trastuzumab après
restauration de la FEVG n’induit pas forcément une nouvelle dégradation de la fonction
cardiaque.(67,68,70)
Ainsi, toutes les patientes traitées par trastuzumab doivent bénéficier d'une surveillance
cardiaque régulière via la mesure de la FEVG par échographie ou scintigraphie cardiaque
avant toute administration du médicament, puis tous les 3 mois pendant le traitement, et
tous les 6 mois à l’arrêt du traitement, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de
trastuzumab. Cette surveillance doit être prolongée pour les patientes ayant reçu une
chimiothérapie à base d’anthracycline.(10)
Réactions liées à l’administration ou réactions d’hypersensibilité
Le trastuzumab peut également provoquer des réactions d’hypersensibilité et des réactions
liées à la perfusion, telles que la survenue de frissons, de fièvre, une dyspnée, une
hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en
oxygène, une détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements
et des céphalées. Il est estimé qu’environ 40 % des patients traités par trastuzumab
présenteront une fièvre et/ou des frissons.(10)
Partie 1 32 | P a g e
La majorité de ces réactions liées à la perfusion reste d’intensité légère à modérée (système
de gradation common terminology criteria for adverse events du national cancer institute
[NCI CTCAE]) et tend à survenir en début de traitement, durant la première perfusion ou
pendant les 24 heures suivant cette première perfusion, puis de façon moins fréquente lors
des perfusions ultérieures.(10,55)
Une étude clinique évaluant la sécurité et l'efficacité du trastuzumab chez des patientes
atteintes de cancer du sein métastatique a révélé un seul cas de réaction anaphylactoïde sur
213 patientes, étant survenu directement pendant la première perfusion. L’incidence de ces
réactions anaphylactiques sévères semble inférieure à 1 %.(10,55)
L’explication de ces réactions n’est pas totalement établie. Cependant, le trastuzumab peut,
en se fixant aux antigènes situés à la surface des cellules cancéreuses, favoriser l’activation
de la cascade du complément, conduisant à une phagocytose des cellules tumorales et au
développement d’une cytotoxicité à médiation cellulaire.
Pour quelques patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité de type 1 suite à
l’administration de trastuzumab, une désensibilisation a été envisagée. Pour la plupart des
29 perfusions des trois patients, aucune réaction n’a été observée. Des médicaments, tels
que des bêta-bloquants ont été utilisés la veille des procédures de désensibilisation. Des
anti-histaminiques ont également été administrés 20 minutes avant les perfusions.
Les patientes présentant des antécédents de réaction d’hypersensibilité grave reçoivent une
pré-médication afin d’assurer la sécurité de la perfusion.(72)
Hématotoxicité
Une hématotoxicité a également été rapportée avec le trastuzumab. Des cas d’anémies, de
thrombocytopénies, de leucopénies, avec notamment des neutropénies et des neutropénies
fébriles surviennent très fréquemment.(10,73)
Selon une méta-analyse, reprenant plusieurs études randomisées évaluant la tolérance du
trastuzumab utilisé en situation adjuvante, les patients recevant l’association chimiothérapie
trastuzumab présentaient davantage de leucopénies (57,1 % versus 48,8 %) et de
neutropénies (61,9 % versus 54,2 %), que les patients du groupe contrôle seulement traités
par chimiothérapie. Cette supériorité était significative.(74)
Partie 1 33 | P a g e
Cette même méta-analyse ne révèle pas de différence significative entre les deux groupes
concernant la survenue d’une hématoxicité en situation néoadjuvante.(74)
Malgré tout, le RCP du trastuzumab n’impose pas de surveillance de l’hémogramme,
contrairement à d’autres chimiothérapies anticancéreuses utilisées dans le traitement du
cancer du sein.
Événements pulmonaires
Suite à la commercialisation du trastuzumab, des réactions indésirables pulmonaires sévères
ont été déclarées : pneumopathie interstitielle, syndrome de détresse respiratoire aiguë,
pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, œdème aigu du poumon et insuffisance
respiratoire.(10,75) Ces événements ont plus précisément été observés lors de traitement
précédent ou concomitant avec d’autres anticancéreux connus pour y être associés, tels que
les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine, et la radiothérapie. Ils ont occasionnellement été
fatals. Ces événements peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais
peuvent également survenir de façon retardée.(10)
C) Trastuzumab par voie sous-cutanée
L’utilisation de la voie SC pour l’administration des anticorps monoclonaux se développe de
plus en plus, permettant une amélioration de la qualité de vie des patientes.
1) Présentation
Le trastuzumab destiné à l’administration par voie SC se présente sous forme d’une solution
prête à l’emploi, contenant 600 mg de médicament. (Figure 14)
Figure 14 : Préparation du trastuzumab pour administration SC
Partie 1 34 | P a g e
L’administration d’une dose fixe de 600 mg de trastuzumab évite la gestion des reliquats.
La formulation SC du trastuzumab contient la hyaluronidase humaine recombinante
(rHuPH20). Cette enzyme permet de modifier la structure physiologique de la matrice extra-
cellulaire (MEC), qui représente une véritable contrainte pour les administrations par voie
SC, limitant l’injection à de faibles volumes de médicaments. En effet, la MEC, composée
essentiellement de glycoprotéines et de glycosaminoglycanes, forme une barrière visqueuse,
qui empêche la diffusion des médicaments et des fluides dans la circulation sanguine.
La hyaluronidase est capable de dégrader l’acide hyaluronique, permettant ainsi l’ouverture
des espaces interstitiels et une augmentation temporaire de la perméabilité de la MEC. Elle
facilite donc la diffusion du trastuzumab co-administré lors de l’administration SC. Ses effets
sont transitoires et complètement réversibles 24 heures après l’injection.(76,77)
Néanmoins, certaines indications ne sont pas couvertes par la formulation pour
administration SC du trastuzumab, notamment l’association au pertuzumab ou au lapatinib
dans le traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif. La pharmacie doit donc
assurer la coexistence et la gestion des stocks des deux formes d’administration du
médicament, et adapter les protocoles de prescription en fonction de la forme galénique.
Le laboratoire pharmaceutique alerte les pharmaciens hospitaliers sur le risque de confusion
existant entre les deux flacons de trastuzumab. Le risque d’erreurs de prescription médicale,
de préparation et d’administration lié à une éventuelle confusion entre les formes IV et SC
ne peut donc être écarté.(10,14)
2) Modalités d’administration
La modélisation pharmacocinétique a permis de déterminer qu’une dose fixe de
trastuzumab à 600 mg administrée par voie SC toutes les 3 semaines prédisait une
pharmacocinétique équivalente à celle apportée par une dose de trastuzumab IV
administrée toutes les 3 semaines en fonction du poids de la patiente.(78) La concentration
résiduelle semble suffisante pour saturer complètement les récepteurs HER2, et ainsi
assurer son efficacité.
La dose recommandée de la formulation SC du trastuzumab est de 600 mg, quel que soit le
poids corporel de la patiente. Aucune dose de charge n’est requise. Cette dose doit être
Partie 1 35 | P a g e
administrée par voie SC pendant 2 à 5 minutes, toutes les 3 semaines. Le site d’injection doit
être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite.(14)
Les patients doivent être surveillés pendant 6 heures après la première injection et pendant
2 heures après les injections suivantes pour les signes ou symptômes de réactions liées à
l’administration.(14) (Figure 15)
Figure 15 : Modalités d’administration du trastuzumab par voie SC
3) Profil de tolérance
Le profil de tolérance du trastuzumab pour injection SC a été évalué au travers de l’étude
clinique enHANced treatment with NeoAdjuvant Herceptin (HannaH). Il s’agit d’une étude
internationale randomisée de phase III, ouverte et multicentrique, ayant comparé
l’efficacité, la pharmacocinétique et l’innocuité du trastuzumab administré par voie SC
versus trastuzumab administré par voie IV dans le traitement du cancer du sein HER2 positif
de stade précoce opérable ou localement avancé, chez 298 et 297 patientes traitées
respectivement avec la formulation IV et la formulation SC.(13) (Figure 16)
Partie 1 36 | P a g e
Figure 16 : Schéma de l’étude HannaH
Le nombre total d’EI, tous grades confondus, était semblable entre les deux groupes (94,6 %
pour la formulation IV versus 97,6 % pour la formulation SC). Une même proportion de
patientes a développé un EI de grade supérieur ou égal à 3 dans chacun des deux groupes
(53,0 % dans le groupe IV versus 53,2 % dans le groupe SC). Toutefois, la proportion de
patientes ayant présenté un EIG était plus élevée dans le bras SC (14,4 % pour la formulation
IV versus 21,9 % pour la formulation SC) sans qu’une explication rationnelle soit trouvée.(79)
(Tableau 7)
Tableau 7 : Comparaison du profil de tolérance du trastuzumab par voies sous-cutanée et intraveineuse(79)
Le pourcentage relatif des EI de grade 3 qualifiés d’EIG était de 7,7 pour la formulation IV et
atteignait 18,1 pour la formulation SC. Le pourcentage relatif d’EIG de grade 2 rapportés
reste également trois fois supérieur pour la formulation SC (1,5 % pour l’administration SC
versus 0,5 % pour l’administration IV).(13)
Partie 1 37 | P a g e
La différence de taux d’EIG entre les deux formulations était principalement due aux
infections avec ou sans neutropénie (4,4 % pour le trastuzumab IV versus 8,1 % pour le
trastuzumab SC).(13)
Pour expliquer cette constatation, l’hypothèse privilégiée par les auteurs de l’étude est la
tendance des investigateurs à hospitaliser plus facilement les patientes du groupe de la
nouvelle formulation présentant des EI comparativement à celle recevant le trastuzumab
par voie IV. En effet, du fait du design de l’étude (étude ouverte), les investigateurs restent,
par mesure de précaution, plus prudents dans la gestion des EI dans le bras administrant le
trastuzumab par voie SC.(13)
La survenue d’EI cardiaques était équivalente dans les deux bras : 14,1 % des patientes
traitées par trastuzumab par voie SC développaient au moins un EI cardiaque versus 13,4 %
pour les patientes traitées par voie IV.(80)
Au total, 18 décès ont été observés dans le groupe IV : 16 étaient liés à une progression ou
une rechute alors que deux des décès semblaient potentiellement imputés à un EI survenu
suite au traitement. Un total de 15 décès a été comptabilisé pour la voie SC, 11 étant liés à
une progression ou une rechute et quatre étaient potentiellement imputés à un EI survenu
suite au traitement.(13)
Partie 2 38 | P a g e
Partie 2 : Impacts organisationnels et économiques de l’administration du trastuzumab par voie sous-cutanée
La formulation SC du trastuzumab a été présentée, dès sa commercialisation, comme une
alternative à la formulation IV, représentant une option thérapeutique importante pour les
patientes atteintes de cancer du sein HER2 positif. La rapidité de son administration promet
une augmentation du taux de rotation des fauteuils dans les hôpitaux de jour, se traduisant
ainsi par une optimisation de leur organisation.(81)
Nous avons souhaité étudier l’utilisation de la formulation SC au centre hospitalier
intercommunal Toulon – La Seyne-sur-Mer (CHITS) approximativement un an après son
référencement, et mener ensuite une enquête, au niveau régional, afin de connaître les
pratiques des autres établissements de santé.
1) Organisation de l’hôpital de jour d’oncologie – hématologie au CHITS
Au cours de ces dernières années, le nombre de patients traités par une chimiothérapie
conventionnelle et/ou une thérapie ciblée, en France, n'a cessé d'augmenter. Cette
évolution s'est accompagnée d'un développement de l'HDJ pour l'administration de ces
traitements. Entre 2007 à 2012, le nombre de séances de chimiothérapie effectuées en HDJ
a augmenté de 25 %, passant de 1 724 101 en 2007 à 2 153 940 en 2012. À cette date, 92 %
des administrations de chimiothérapie administrées par voie IV étaient réalisées dans le
cadre d'une HDJ et 8 % en hospitalisation complète. Dans ce contexte évolutif, les
chimiothérapies destinées au traitement d'un cancer du sein représentent environ 22 % de
cet ensemble.(82)
A) Organisation générale de l’hôpital de jour d’oncologie – hématologie
L’HDJ d’oncologie – onco-hématologie du CHITS accueille environ 45 patients par jour devant
recevoir, dans le cadre de leur pathologie cancéreuse, une séance de chimiothérapie. L’HDJ
comporte 19 fauteuils, répartis en 13 chambres, dont trois sont des pièces à trois fauteuils.
Le taux journalier moyen de rotation des fauteuils de l’HDJ est actuellement estimé à 2,4.
Partie 2 39 | P a g e
Les chambres sont sectorisées en trois parties, et un infirmier est désigné pour chacun des
trois secteurs. Deux infirmiers sont également prévus en renfort, pour couvrir la période
d’activité la plus intense de la journée.
Chaque jour de la semaine, un oncologue médical ou un hématologue est en charge du
service. Les médecins gardent ainsi un jour fixe de présence en HDJ afin de suivre
respectivement leurs patients.
Le patient, convoqué à un horaire de rendez-vous, annonce sa présence à l’aide-soignant qui
l’installe alors, en fonction des disponibilités, dans une chambre. Puis, le patient attend la
visite de l’oncologue médical ou l’hématologue. Le médecin prescrit ensuite
informatiquement le protocole de chimiothérapie, en l’adaptant si besoin à l’état général du
patient et en considérant la tolérance au traitement, et met son « ok chimio ».
Le pharmacien en charge de l’activité, placé stratégiquement dans le service de l’HDJ au
troisième étage, valide alors la prescription médicale. Il autorise ainsi la préparation de
chimiothérapie par les préparateurs en pharmacie, qui exercent dans l’unité de
reconstitution centralisée des cytotoxiques (URCC), plus couramment appelée « salle
blanche », située au sous-sol de l’hôpital, au niveau de la pharmacie à usage intérieur (PUI).
Les préparations de chimiothérapie sont réalisées dans des isolateurs. Un double contrôle,
entre les préparateurs en pharmacie, est systématiquement effectué à différentes étapes de
la fabrication.
Une fois terminée, la ou les préparations de chimiothérapie sont montées par un agent de
service hospitalier (ASH) au niveau de l’HDJ. Le pharmacien réceptionne les préparations de
chimiothérapie et procède à l’étape de libération des poches de chimiothérapie. Il répartit
ensuite les préparations dans des plateaux, de manière à ce qu’un seul plateau contienne le
traitement complet d’un seul et même patient, en considérant les conditions de
conservation.
L’infirmier peut alors récupérer le traitement de son patient et commencer l’administration
des préparations en respectant le protocole édité lors de la validation du « ok chimio ».
À la fin de la séance, le patient est re-convoqué pour son prochain rendez-vous.
Partie 2 40 | P a g e
Figure 17 : Différentes étapes de la prise en charge d’une patiente en HDJ
En 2013, une étude menée au CHITS révélait que le délai moyen de préparation d’une poche
de chimiothérapie, c’est-à-dire le temps écoulé entre le « ok chimio » du médecin et l’arrivée
de la préparation dans le service de soins, était de 40 minutes. Quatre ans plus tard, ce
même délai atteint 1 heure, l’activité de reconstitution des chimiothérapies au CHITS ayant
considérablement augmenté.
B) Organisation du circuit du trastuzumab administré par voie sous-cutanée
Pour la formulation SC du trastuzumab, une organisation moins complexe a été instaurée.
La fonction cardiaque des patientes traitées par trastuzumab doit être surveillée tous les
3 mois. La patiente peut effectuer cette surveillance au sein du CHITS ou à l’extérieur.
1) Surveillance cardiaque réalisée au CHITS
Les patientes traitées par trastuzumab par voie SC ont la possibilité d’appeler le service
d’HDJ, quelques heures avant leur horaire de rendez-vous afin d’anticiper la préparation de
la seringue de trastuzumab.
Elles nous confirment, par téléphone, leur bon état général et nous assurent de leur venue.
Elles nous communiquent généralement leur poids, bien que la dose de trastuzumab par
voie SC soit une dose fixe. Le médecin, averti de l’appel des patientes, peut alors accéder
directement au dossier médical informatisé des patientes et peut facilement consulter les
résultats de leur évaluation cardiaque, et plus précisément la valeur de la FEVG. Selon les
résultats, il valide ensuite informatiquement les prescriptions médicales en mettant le
« ok chimio », sans attendre l’arrivée des patientes.
Le pharmacien valide alors la prescription et autorise la préparation anticipée de la seringue
de trastuzumab. La préparation est ensuite conservée au réfrigérateur jusqu’à l’arrivée de la
Partie 2 41 | P a g e
patiente à l’hôpital. Le temps d’attente lié à la préparation de la seringue est nul dans cette
situation. En effet, à son arrivée, la patiente est installée selon les disponibilités du service et
prise en charge le plus rapidement possible en fonction de l’activité infirmière. La patiente
reçoit son injection et repart avec sa convocation pour la prochaine cure.
La surveillance suite à une primo-injection de trastuzumab est systématique. Toutefois, pour
les administrations suivantes, la durée de la surveillance post-injection n’est généralement
pas respectée.
2) Surveillance cardiaque réalisée à l’extérieur
Lorsque la surveillance de la fonction cardiaque des patientes est réalisée à l’extérieur de
l’hôpital, et que les patientes doivent présenter l’évaluation de la FEVG au médecin (une fois
tous les 3 mois), elles doivent nécessairement apporter les résultats lors de leur prochain
rendez-vous. Dans ce cas précis, la procédure de préparation anticipée du trastuzumab par
voie SC ne s’applique pas.
Cependant, dès que le médecin a validé la prescription, le pharmacien, étant placé dans le
service et ayant vu la patiente arriver, valide et prévient immédiatement les préparateurs de
la salle blanche de la présence des patientes afin qu’ils réalisent, en priorité, cette
préparation. Le délai moyen entre la prescription médicale et la réception de la préparation
au sein du service est ainsi réduit à 30 minutes.
Pour les séances planifiées pendant les intervalles de surveillance de FEVG, les patientes
peuvent bénéficier de l’anticipation de la préparation de leur traitement.
Le CHITS ne dispose pas, à l’heure actuelle, d’infirmier dédié à cette activité de coordination,
qui fluidifierait pourtant l’organisation de l’HDJ.
Par ailleurs, l’équipe médicale et paramédicale n’a pas souhaité réserver une chambre du
service spécifiquement pour réaliser les injections par voie SC. La principale explication
repose sur la sectorisation du service. Il paraît difficilement concevable de confier à un seul
infirmier toutes les injections par voie SC de la journée. En effet, l’injection par voie SC du
médicament n’est pas ergonomique pour le personnel infirmier, qui doit pendant plusieurs
minutes appuyer sur le piston de la seringue. L’équipe médicale préfère donc répartir les
Partie 2 42 | P a g e
injections SC au travers des trois secteurs de l’HDJ. La difficulté rencontrée est de trouver
rapidement une place qui se libère, entre deux administrations de chimiothérapie par voie
IV. D’autre part, le site d’injection par voie SC du trastuzumab étant la cuisse, il est
préférable, dans la mesure du possible, de réserver une chambre individuelle afin de
préserver l’intimité de la patiente.
2) Enquête régionale observationnelle rétrospective
A) Contexte – Objectif
L’utilisation du trastuzumab par voie SC s’est accompagnée d’une évolution de la prise en
charge hospitalière des patientes traitées pour un cancer du sein HER2 positif. En effet,
présentée comme une véritable alternative à la perfusion IV, la nouvelle formulation du
trastuzumab simplifie l’administration et la prise en charge de ces patientes au sein de l’HDJ.
Suite à l’identification de quelques points critiques sur le circuit général de l’utilisation du
trastuzumab par voie SC au CHITS, tels que le non-respect de la durée de surveillance post-
injection, nous avons souhaité dresser un état des lieux descriptif, au niveau régional, des
modalités de surveillance du trastuzumab, administré par voies IV et SC dans le traitement
du cancer du sein HER2 positif et de le rapporter aux données de tolérance également
recueillies.
B) Enquête régionale observationnelle rétrospective
Une enquête observationnelle rétrospective multicentrique a été conduite au niveau
régional, sur l’ensemble de l’année 2016.
Un questionnaire a été envoyé, par mail, aux pharmaciens praticiens hospitaliers en charge
de l’activité de reconstitution des cytotoxiques de la région Provence-Alpes-Côte d’Azur.
Au total, 21 établissements de santé ont été contactés et 10 structures ont participé à
l’enquête, soit un taux de participation de 47,6 %. (Tableau 8)
Les établissements qui n’ont pas participé à l’enquête ne pratiquaient pas de trastuzumab
par voie SC ou n’ont pas répondu à nos relances.
Les données obtenues, extraites grâce aux requêtes des logiciels informatiques, ont été
anonymisées.
Partie 2 43 | P a g e
Tableau 8 : Répartition des établissements contactés
Le questionnaire envoyé compare les pratiques observées pour la voie IV et la voie SC.
Cinq questions étaient posées. (Tableau 9)
Nous avons pu ainsi recueillir le nombre total de patientes traitées par trastuzumab par
voies IV et SC ainsi que le nombre de préparations effectuées pour chacune des deux formes
galéniques du trastuzumab sur la période étudiée. Par ailleurs, nous avons également
collecté les données de tolérance et les modalités de surveillance du trastuzumab au sein
des différents établissements de santé interrogés.
Tableau 9 : Questionnaire de l’enquête régionale observationnelle rétrospective
Partie 2 44 | P a g e
C) Résultats
En additionnant les données recueillies de tous les établissements de santé ayant répondu à
l’enquête, 538 patientes ont reçu au moins une perfusion de trastuzumab par voie IV au
cours de leur traitement et 300 patientes ont été traitées au moins une fois par trastuzumab
par voie SC. Une partie de ces patientes a reçu les deux formes de trastuzumab, la forme SC
étant souvent utilisée en relai de la voie IV.
Le nombre total de préparations de trastuzumab réalisées pour chacune des deux voies
d’administration a été relevé. Sur 6 942 préparations de trastuzumab réalisées sur l’année
2016 au sein des dix établissements de santé participant à l’enquête, 2 366 concernaient la
voie SC, soit 34 %. La voie IV reste donc majoritaire. (Figure 18)
Figure 18 : Nombre de préparations de trastuzumab réalisées
Concernant la durée de la surveillance post-primo-administration de la voie IV, la moitié des
établissements respectent la durée de surveillance mentionnée dans le RCP.
Parmi ceux qui ne respectent pas les 6 heures de surveillance post-administration, trois
gardent les patients sous surveillance environ 3 heures. Les autres n’ont pas précisé leur
pratique (durée de surveillance non précisée mais inférieure à 6 heures ou non-surveillance).
Concernant la durée de la surveillance post-primo-administration de la voie SC, quatre
établissements de santé sur dix respectent la durée de surveillance mentionnée dans le RCP.
Partie 2 45 | P a g e
Deux structures surveillent les patientes pendant 3 heures. Les autres n’ont pas précisé la
durée de leur (non)surveillance. (Figure 19)
Figure 19 : Durée de surveillance post-primo-administration du trastuzumab
Pour les administrations suivantes par voie IV, seulement deux établissements de santé
assurent une surveillance conforme au RCP.
Parmi ceux qui ne respectent pas les 2 heures de surveillance post-administration, trois
établissements surveillent les patientes pendant environ 30 minutes et une structure garde
les patientes sous surveillance pendant 1 heure. Les quatre autres établissements n’ont pas
apporté de précision.
Pour les administrations suivantes par voie SC, un seul établissement de santé respecte la
durée de surveillance conformément au RCP. Quatre établissements surveillent les patientes
pendant environ 30 minutes et une structure garde ses patientes pendant 1 heure environ.
Les trois autres établissements n’ont pas précisé leur pratique. (Figure 20)
Figure 20 : Durée de surveillance post-administration du trastuzumab
Partie 2 46 | P a g e
Les établissements de santé appliquent globalement la même logique de surveillance pour
les administrations IV et SC (même durée de surveillance conformément ou non au RCP pour
les deux voies d’administration).
Toutefois, un établissement de santé assurant une durée de surveillance de 6 heures suite à
une primo-administration de trastuzumab par voie IV ne surveille pas les patientes recevant
pour la première fois le trastuzumab par voie SC.
À l’inverse, une structure ne surveillant pas les patientes suite à une administration par voie
IV (hors administration initiale), surveille pendant 30 minutes les patientes recevant une
administration de trastuzumab SC (hors administration initiale).
Sur les 6 942 préparations de trastuzumab réalisées par l’ensemble des établissements de
santé ayant participé à l’enquête sur l’année 2016, c’est-à-dire sur 6 942 administrations,
seulement deux ont été suivies de réactions indésirables, soit 0,03 %. Ces deux cas de
pharmacovigilance ont été déclarés au sein du même établissement de santé, et tous les
deux concernaient la voie IV.
Aucune réaction n’a été rapportée avec le trastuzumab par voie SC.
Pour finir, tous les établissements de santé assurant une surveillance, partielle ou conforme
au RCP, gardent les patientes en chambre. Aucune salle n’est dédiée à la surveillance post-
administration.
3) Impact économique de l’administration sous-cutanée du trastuzumab au
CHITS
Annoncé par le laboratoire pharmaceutique comme équivalente, voire même avantageuse
en termes de prix, la formulation SC du trastuzumab a été référencée au CHITS très
rapidement après sa commercialisation. Nous avons souhaité comparé le montant
qu’auraient représenté les administrations si la totalité d’entre elles avaient été par voie IV
puis par voie SC sur l’année 2016.
Cette période a été marquée, au 1er avril, par une baisse de prix de trastuzumab pour
administration par voie IV et SC.
Partie 2 47 | P a g e
A) Dépenses réelles du CHITS sur l’année 2016
Au CHITS, la formulation par voie SC est exclusivement réservée aux patientes en
monothérapie. Sur 513 préparations réalisées, c'est-à-dire sur 513 injections, 269 ont été
administrées par voie IV (52, 4 %) et 244 ont été administrées par voie SC (47,6 %).
(Tableau 10)
Tableau 10 : Répartition des préparations réalisées au CHITS en 2016
Pour la forme IV, le nombre de flacons achetés au laboratoire pharmaceutique a été extrait
du logiciel Pharma® Computer Engineering, en excluant le nombre de flacons achetés pour
l’indication digestive du trastuzumab.
Au total, 671 flacons de trastuzumab 150 mg pour administration par voie IV ont été achetés
sur l’année 2016, représentant une somme égale à 346 814,90 €.
Le coût lié à l’achat des 244 flacons de trastuzumab 600 mg pour administration par voie SC
s’élève à 348 493,55 €.
Finalement, en additionnant les montants des deux voies d’administration du trastuzumab,
le total atteint la somme de 695 308,45 € pour l’année 2016 au CHITS. (Tableau 11)
Tableau 11 : Répartition des dépenses du CHITS liées au trastuzumab
Partie 2 48 | P a g e
B) Estimation des dépenses si administration exclusive par voie sous-cutanée
Nous avons estimé le montant total des administrations de trastuzumab, dans l’hypothèse
où 100 % des administrations auraient été réalisées par voie SC.
Le montant des administrations qui ont véritablement été administrées par voie SC au cours
de l’année 2016, annoncé précédemment, soit 348 493,55 €, a été additionné au montant
qu’auraient représenté les administrations réalisées par voie IV si elles avaient été réalisées
par voie SC.
Pour obtenir cette estimation, nous avons multiplié le nombre de préparations de
trastuzumab réalisées par voie IV par le prix d’un flacon de trastuzumab pour administration
SC. Le montant s’élève ainsi à 382 696,24 €. (Tableau 12)
Le montant global estimé correspondant à l’utilisation exclusive de la voie SC pour
l’ensemble des administrations de trastuzumab s’élève ainsi à 731 189,79 €. (Tableau 13)
Tableau 12 : Estimation du montant des administrations intraveineuses transposées en voie sous-cutanée
Tableau 13 : Estimation du montant total des dépenses si administration exclusive par voie sous-cutanée
C) Estimation des dépenses si administration exclusive par voie intraveineuse
En supposant que toutes les administrations de trastuzumab de l’année 2016 aient été
réalisées par voie IV, nous avons estimé le coût que cela aurait engendré, en intégrant la
baisse de prix du médicament.
Pour obtenir ce montant, nous avons additionné le montant réel correspondant aux
administrations qui ont véritablement été administrées par voie IV au cours de l’année 2016,
soit 346 814,90 €, à l’estimation calculée du montant qu’auraient représenté les
administrations par voie SC si elles avaient été réalisées par voie IV.
Partie 2 49 | P a g e
Nous avons donc « transposé » les administrations réellement faites par voie SC en voie IV,
en tenant compte du poids des patientes et de la posologie utilisée (« nombre de flacons
exact »). Le nombre de flacons nécessaire pour chaque cure a été multiplié par le nombre de
cures totales reçues par les patientes. Le nombre de flacons nécessaire a été surestimé
(« nombre de flacons arrondis par cure »), puisque la réattribuation potentielle des
éventuels reliquats n’a pas été appliquée. (Annexe)
Ainsi, les administrations auraient représenté 400 516,36 € pour l’année 2016.
Le montant global estimé correspondant à l’utilisation exclusive de la voie IV pour les
administrations de trastuzumab s’élève donc à 747 331,26 €. (Tableau 14)
Tableau 14 : Estimation du montant total des dépenses si administration exclusive par voie intraveineuse
Pour se rapprocher au mieux de la vie réelle, nous avons ensuite appliqué la réattribution
des reliquats.
D’après les données extraites du logiciel informatique, 79 931,55 € de trastuzumab utilisé
par voie IV correspondent à des reliquats réattribués et consommés sur l’année 2016 au
CHITS, toutes indications confondues. L’indication digestive représente environ 17 753 € du
montant total, soit 22,2 %. Ainsi, les reliquats réattribués et consommés dans le traitement
du cancer du sein correspondent approximativement à 62 178,55 €, soit 17,9 % des
346 814,90 € dépensés dans cette indication pour la voie IV par le CHITS en 2016.
Par extrapolation, nous estimons alors que sur le montant estimé de 400 516,36 €, 17,9 %
auraient également été réattribués et consommés, soit un montant de 71 806,40 €.
Si cette économie potentielle est déduite du montant total précédemment obtenu,
l’estimation du montant correspondant à l’utilisation exclusive de la voie IV est réduite à
675 524,86 €.
Partie 2 50 | P a g e
En conclusion, si l’ensemble des administrations de trastuzumab avait été réalisé par voie SC
au cours de l’année 2016, le montant, s’élevant à 731 189,79 € aurait représenté un surcoût
de 55 664,93 €, soit 8,2 % de plus que la voie IV. (Figure 21)
Le CHITS, en réservant la voie SC exclusivement au traitement des patientes en
monothérapie, a dépensé 695 308,45 € pour l’achat de l’ensemble des flacons de
trastuzumab pour l’année 2016.
Ce montant reste inférieur à celui estimé si toutes les administrations de trastuzumab
avaient été réalisées par voie SC. En revanche, il s’avère légèrement plus élevé que le
montant estimé dans l’hypothèse où toutes les administrations de trastuzumab auraient été
faites par voie IV. (Figure 21)
Figure 21 : Dépenses liées au trastuzumab
Partie 3 51 | P a g e
Partie 3 : Discussion autour de l’administration du trastuzumab par voie sous-cutanée
La formulation pour administration SC du trastuzumab est très attrayante et offre divers
avantages. Elle constitue, pour les patientes, une véritable alternative à la voie IV en
permettant une administration plus rapide et plus confortable, tout en étant moins invasive.
Au CHITS, elle a conquis la quasi-totalité des patientes. Depuis le référencement de la
nouvelle forme galénique, seulement deux patientes ont souhaité conserver la voie IV.
La première patiente a exprimé son manque de confiance envers l’efficacité de la nouvelle
formulation et n’a pas souhaité essayer. La deuxième patiente, quant à elle, a reçu deux
injections de trastuzumab par voie SC, et au vu de la douleur ressentie, a préféré revenir à la
voie IV.
L’étude Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab (PrefHer),
menée par le laboratoire pharmaceutique Roche, montre que sur les 467 patientes
interrogées, 415 préfèrent la formulation pour administration SC, soit 88,9 %. Au contraire,
45 patientes, soit 9,6 % confirment leur préférence pour la voie IV. Seulement 7 patientes
(1,5 %) n’expriment pas de préférence.(83)
Cette préférence était significative que les patientes aient déjà reçu un traitement par
trastuzumab par voie IV avant l’inclusion ou non.(83)
La rapidité et le confort de l’administration par voie SC expliquaient en grande partie ces
résultats.(83,84)
Par ailleurs, la possibilité de procéder à l’ablation de la chambre implantable (pour les
patientes ne recevant plus de chimiothérapie anticancéreuse par voie IV) est également
décrite comme un avantage, réduisant d’une part, les complications inhérentes à ce
dispositif, telles que les infections, et les thromboses veineuses et présentant d’autre part,
un soulagement psychologique important.(12)
En pratique, la chambre implantable reste souvent conservée quelques mois
supplémentaires, malgré l’arrêt de la chimiothérapie par voie IV, afin de permettre le
traitement d’une éventuelle rechute précoce.
Partie 3 52 | P a g e
Malgré la chronicisation de la maladie cancéreuse, sa représentation sociale demeure
toujours liée au décès. Et les traitements peuvent se montrer handicapants, voire
stigmatisants, pour la patiente et son entourage.(85)
D’ailleurs, l’enquête TemporELLES dévoile que les patientes passent en moyenne 3 heures
en HDJ lors de chaque séance de chimiothérapie, dont 50 minutes à attendre. Parmi ces
3 812 patientes atteintes d’un cancer du sein, 42 % souhaitent une réduction du temps
d’attente d'au moins 30 minutes. Le temps passé en HDJ est jugé « plutôt contraignant » ou
« très contraignant » par respectivement 27 % et 3 % des patientes ayant participé à
l’enquête. Ce jugement est directement lié à l'évaluation du temps d'attente : plus il est
important et plus la contrainte est estimée importante. Les étapes durant lesquelles les
patientes jugent l'attente la plus pénible sont l'attente durant la préparation des traitements
(42 %), l'attente de la visite de l'oncologue (29 %) et la durée de perfusion du traitement
(21 %).(82)
Plusieurs solutions peuvent être apportées afin d’optimiser l’organisation des HDJ et limiter
ainsi le temps d’attente des patientes.
Le recours à une dose fixe de 600 mg de trastuzumab pour l’administration SC, sans dose de
charge initiale, permet d’une part, de simplifier la prescription, et de réduire, d’autre part,
les éventuelles erreurs de prescription consécutives au calcul de dose en fonction du poids
corporel des patientes.
La mise à disposition de cette nouvelle forme galénique, présentée sous forme de solution
prête à l'emploi, permet également de réduire le temps de préparation.(10,14) En effet, selon
une étude française, la formulation SC du trastuzumab permet une réduction du temps de
fabrication (10,25 minutes ou 9,5 minutes versus 3 minutes).(12)
Au CHITS, l’organisation mise en place permet de supprimer l’attente liée au temps de
fabrication et au temps d’acheminement des préparations. Effectivement, les patientes
traitées par trastuzumab par voie SC ont la possibilité d’appeler le service avant leur rendez-
vous afin que la préparation de la seringue soit anticipée et prête dès leur arrivée.
Cette anticipation des préparations est autorisée grâce aux données de stabilité recueillies
concernant le trastuzumab mis en seringue, à savoir 48 heures au réfrigérateur. D’ailleurs, il
est même envisagé dans la littérature de préparer les seringues de trastuzumab la veille des
administrations.(12)
Partie 3 53 | P a g e
Selon l’étude internationale PrefHer, menée par le laboratoire Roche, le temps de passage
des patientes en HDJ, c’est-à-dire le temps comprenant l’ensemble des étapes, de la
prescription médicale à la fin de l’administration, diminue, en France, de 68 % (85 minutes
en moyenne aujourd’hui pour une administration du trastuzumab par voie IV et 27 minutes
pour la voie SC).(11)
Dans une étude française, le gain de temps observé, avec la voie SC, permet une réduction
globale du temps d’occupation du fauteuil en HDJ d’environ 1h45 pour la dose de charge et
de 43 minutes pour la dose d’entretien.(12) Selon cette même étude, l’ensemble des étapes
de la prise en charge globale de la patiente représentent pour la voie IV une durée moyenne
de 138 minutes pour la dose de charge et de 76 minutes pour la dose d’entretien. La voie SC,
quant à elle, ne représente que 32,5 minutes, soit une réduction de 77 % et 58 % du temps
par rapport à la voie IV.(12) Le gain de temps observé est principalement retrouvé au niveau
du temps de passage du médicament (90 minutes ou 30 minutes versus 5 minutes).(12)
L’étude PrefHer montre également que le gain de temps observé concerne principalement
l’ensemble des tâches exécutées par les infirmiers.(11) Pourtant, dans cette étude
internationale, la préparation du trastuzumab par voie SC entre généralement dans le cadre
des compétences des infirmiers, et explique ainsi la difficulté de transposer ces résultats aux
habitudes hospitalières françaises.(11)
Il est vrai que le RCP n’impose pas que la préparation de la seringue se fasse au sein de
l’URCC.(14) D’ailleurs, certains établissements se sont orientés, en accord avec l’inspection en
pharmacie de l’agence régionale de santé (ARS) concernée, vers une préparation du
trastuzumab directement dans le service de soins, réalisée par le personnel infirmier, sans
passer par l’URCC.(86)
Cette organisation permet la suppression du temps d’attente lié à l’étape d’acheminement
des préparations depuis l’URCC jusqu’à l’HDJ.
De plus, l’administration par voie SC impose la présence de l’infirmière auprès de la patiente
durant la totalité du temps de passage, tandis que le temps de passage du trastuzumab par
voie IV ne correspond pas à un temps de présence active de l’infirmière.(12)
Partie 3 54 | P a g e
Concernant les modalités pratiques d’administration, les infirmiers du CHITS évoquent le fait
que l’injection par voie SC du médicament n’est pas ergonomique pour eux et qu’il est ainsi
préférable de répartir les différentes injections d’une même journée auprès de plusieurs
infirmiers.
Pour répondre à ce soucis d’inconfort exprimé par les infirmiers, un dispositif pré-rempli à
usage unique permettant une auto-injection a été développé mais se trouve toujours
actuellement à l’étude.(87)
Par ailleurs, les modalités de surveillance hospitalière ne sont jamais considérées dans les
études réalisées. Le gain de temps proposé par l’utilisation du trastuzumab par voie SC se
limite donc exclusivement à la réduction du temps d’administration, soit 85 minutes lors de
la dose de charge et 25 minutes lors de la dose d’entretien.(12)
Selon les résultats de l’enquête que nous avons menée, la surveillance post-administration
est très peu réalisée dans la région et reste très hétérogène. Sur les dix établissements ayant
participé à l’enquête, aucun ne respecte les durées totales de surveillance post-
administration à la fois pour la voie IV et pour la voie SC.
Cette non-surveillance peut s’expliquer par la mise en place de la tarification à l’activité
(T2A), qui permet de rémunérer les établissements de santé en fonction de leur activité.
L’objectif est ainsi d’instaurer une certaine équité entre les établissements de santé, et
d’améliorer par ailleurs l’organisation existante afin de stimuler l’efficience.
Au niveau des HDJ, cela se traduit essentiellement par un taux journalier de rotation des
fauteuils élevé. La rapidité d’administration du trastuzumab par voie SC semblait aller en ce
sens. Cependant, les 25 minutes économisées sur le temps de passage du trastuzumab par
voie SC sont, en conditions de vie réelles, très souvent perdues dans les différents temps
d’attente au niveau de l’HDJ (temps de préparation, attente de la libération d’un fauteuil,
etc).
Les résultats de l’enquête menée montrent également que les structures hospitalières ne
disposent pas aujourd’hui de locaux permettant de respecter les durées de surveillance
imposées. Effectivement, aucun des dix établissements de santé ayant participé à l’enquête
n’a de salle d’attente aménagée, prévue à cet effet.
Partie 3 55 | P a g e
Ainsi, il faudrait garder les patientes en surveillance post-injection sur les fauteuils de l’HDJ
destinés à l’administration des chimiothérapies.
Ces contraintes imposées règlementairement ne paraissent pas compatibles avec une telle
organisation, recherchant la productivité, ni même avec l’intensité d’activité des HDJ, très
souvent saturés.
En pratique, le faible taux d’EI déclarés selon notre enquête (0,03 %), additionné au faible
taux d’EI rapportés au cours des études cliniques, et l’expérience acquise des oncologues
médicaux avec cette molécule ont favorisé une certaine banalisation du traitement,
négligeant bien souvent la surveillance post-injection au sein des établissements de santé.
Suite à un audit, un établissement londonien explique avoir abandonné la surveillance du
trastuzumab administré par voie SC, au vu de la bonne tolérance rapportée avec ce
médicament, afin de réduire l’attente des patients et d’augmenter la capacité d’accueil de la
structure.(88)
D’ailleurs, la durée de surveillance du trastuzumab (Herceptin®) diffère de celle du
trastuzumab emtansine (Kadcyla®), qui contient pourtant le même anticorps monoclonal. En
effet, selon le RCP, le temps de surveillance du trastuzumab emtansine est de 90 minutes
suite à la perfusion initiale puis de seulement 30 minutes.(57) Cette inadéquation des durées
de surveillance ne semble pas trouver d’explication rationnelle, et conforte malgré tout, les
équipes médicales dans leurs pratiques.
Pourtant, les établissements de santé ne respectent pas le cadre règlementaire fixé.
De plus, le mode de financement du médicament pourrait, à plus ou moins long terme,
évoluer. En effet, d’après l’instruction DGOS/R n° 2010-201 du 15 juin 2010, ces
administrations par voie SC sont enregistrées en tant que séances de chimiothérapie et un
GHS est facturé à l’assurance maladie. L’hôpital est donc rémunéré pour assurer une
surveillance qu’il n’effectue pas.(91)
À terme, la pérennité de la tarification d’une séance d’HDJ pour les administrations par voie
SC semble compromise.(91)
Concernant l’impact économique du trastuzumab administré par voie SC, les estimations
réalisées au CHITS révèlent que cette nouvelle formulation n’est pas forcément avantageuse.
Partie 3 56 | P a g e
En effet, en supposant une utilisation exclusive de la voie SC dans le traitement du cancer du
sein HER2 positif, le montant total estimé s’élève à 731 189,79 €, soit un surcoût de 8,2 %
par rapport à l’utilisation exclusive de la voie IV, en considérant la réattribution des
reliquats.
Ces valeurs brutes ne prennent en compte que l’achat du médicament.
Le prix du matériel nécessaire à l’administration du trastuzumab par voie IV a été évalué
dans une étude à 13,65 € par injection lorsque le trastuzumab administré en monothérapie.
Celui de la voie SC est réduit à 0,34 €, permettant une économie de 97,5 %.(12)
Au CHITS, nous avons utilisé lors leur évaluation, en la considérant sensiblement
équivalente. En intégrant le coût des consommables au montant total estimé de l’utilisation
exclusive de la voie IV, l’utilisation de la voie IV reste financièrement intéressante. Et la voie
SC présente alors un surcoût de 7,2 % par rapport à l’administration par voie IV.
L’économie générée au niveau des consommables utilisés pour la voie SC n’est donc pas
suffisante pour garantir un coût égal ou inférieur à l’utilisation de la voie IV.
L’observatoire du médicament, des dispositifs médicaux et des innovations thérapeutiques
(OMéDIT) Pays de la Loire a également signalé une inflation budgétaire causée par
l’administration par voie SC du trastuzumab par rapport à la voie IV. Dans cette région, la
voie SC représente 30 % des administrations totales de trastuzumab, soit sensiblement la
même configuration que celle observée dans notre région. Les administrations réalisées par
voie SC ont été converties en coût si elles avaient été réalisées par voie IV. Le coût global
augmente alors de 5 %, soit environ 600 000 €.
Ce surcoût s’oppose à ce qu’avait annoncé le laboratoire pharmaceutique, promettant un
coût équivalent ou inférieur à celui de l’utilisation de la voie IV.
Pourtant, l’administration par voie SC d’une dose fixe correspondant à l’intégralité du flacon
de trastuzumab évite la gestion des reliquats et n’occasionne pas de pertes financières liées
à la non-réattribution des reliquats durant la période de stabilité du médicament.
Au CHITS, le montant des reliquats de trastuzumab (toutes indications confondues) non-
réattribués et non-consommés, pour cause de péremption, représente une perte financière
non négligeable égale à 17 228,86 € sur l’année 2016.
Partie 3 57 | P a g e
Si ce nombre est additionné au coût des administrations de trastuzumab par voie IV,
l’utilisation de la voie IV demeure avantageuse sur le plan financier.
Cela peut s’expliquer par la centralisation de la production des chimiothérapies
anticancéreuses au CHITS qui a permis, sur l’année 2016, grâce aux données de stabilité
recueillies, la réattribution et la consommation de 79 931,55 € de trastuzumab pour
administration par voie IV (toutes indications confondues).
Face à ces constats et afin d’optimiser la gestion des reliquats, des prescriptions médicales
arrondies à la centaine pourraient être envisagées.
De manière plus poussée, s’est développé, dans certains établissements, le concept de dose-
banding, connu en français sous le terme de « standardisation des doses ». Ce système
permet, suite à un accord passé entre la pharmacie et les prescripteurs, d’arrondir les doses
calculées d’anticancéreux injectables à une dose standard pré-déterminée inférieure ou
supérieure, sans s’éloigner de plus de 5 % de la dose théorique calculée.(89) Ce concept paraît
surtout intéressant pour les molécules fréquemment prescrites, particulièrement onéreuses
et présentant une longue durée de stabilité comme le trastuzumab. La standardisation des
doses permet ainsi de simplifier la préparation des chimiothérapies en ne proposant que les
dosages « standards » sélectionnés pour chaque médicament concerné.
Toutefois, l’instauration d’un tel concept impliquerait un changement de statut des
préparations de chimiothérapie. Actuellement, les préparations de chimiothérapie sont
réalisées extemporanément, selon la surface corporelle ou le poids de chaque individu, selon
une prescription médicale nominative, répondant ainsi à la définition de la préparation
magistrale de l’article L5121-1 du code de la Santé publique (CSP).(90) La fabrication de la
préparation de chimiothérapie se fait donc au milligramme près.
Dans le cadre de la production de doses standardisées, les préparations de chimiothérapie
dépendraient alors du statut de préparation hospitalière, définie comme « tout médicament,
à l'exception des produits de thérapie génique ou cellulaire, préparé en l'absence de
spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée, par une PUI d'un établissement de santé
ou par un établissement pharmaceutique autorisé au sein d'un établissement de santé ».
Les préparations hospitalières sont ainsi réalisées à l’avance, en petites séries puis
dispensées sur prescription médicale à un ou plusieurs patients de l’établissement. Elles
Partie 3 58 | P a g e
permettent ainsi d’établir un stock de chimiothérapies et optimisent donc l’organisation de
l’HDJ en diminuant le temps d’approvisionnement.
Cette activité particulière reste soumise à certaines contraintes règlementaires. En effet,
pour avoir le droit de réaliser ce type de préparations, la PUI doit avoir reçu l’autorisation de
l’ARS dont elle dépend. Les préparations hospitalières doivent également faire l’objet de
différents contrôles définis par les Bonnes Pratiques de Préparation et dont les
monographies correspondantes sont présentes dans la Pharmacopée européenne. De plus,
les préparations hospitalières doivent être régulièrement déclarées, de manière qualitative
et quantitative, à l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM).
Par ailleurs, l’expiration du brevet du trastuzumab administré par voie IV va permettre
l’arrivée très prochaine des biosimilaires. L’introduction de la concurrence pour ces
biomédicaments sera un élément moteur pour la baisse de leur prix, particulièrement élevé
en raison de la complexité de leur mode de production.
Conclusion 59 | P a g e
Conclusion
L’utilisation du trastuzumab par voie SC en conditions réelles révèlent certains avantages
évidents, tels que la rapidité d’administration et un plus grand confort pour les patientes.
Elle permet ainsi une optimisation de l’organisation de l’HDJ, en améliorant le taux de
rotation des fauteuils.
Cependant, elle semble induire un léger surcoût par rapport à la voie IV.
Les durées de surveillance post-administration ne sont généralement pas respectées dans
les établissements de santé, que ce soit pour la voie IV ou pour la voie SC. Cette contrainte
de la surveillance post-injection ne semble pas rationnelle dans nos pratiques quotidiennes,
et reste difficile à concevoir actuellement, en l’absence de locaux spécialement dédiés.
L’arrivée très prochaine des biosimilaires bouleverseront certainement les pratiques
actuelles. En effet, leur prix à l’achat, qui sera par définition moins élevé que celui du
biomédicament initial, permettra certainement des économies.
Certains oncologues médicaux semblent éventuellement prêts à revenir, pour les initiations
de traitement, à l’injection par voie IV, dans un objectif de maîtrise des dépenses de santé,
et pour garantir un accès aux soins équitable.
La problématique de concilier à la fois l’efficience de la structure hospitalière et la
réglementation reste entièrement d’actualité.
Une des solutions envisageables serait de consulter le corps médical, qui connait les
exigences règlementaires imposées dans sa pratique quotidienne, lors de la conception
structurelle des HDJ, et plus généralement des services de soins.
En effet, cela permettrait d’adapter au mieux les locaux et d’être en adéquation avec la loi,
notamment en organisant une salle d’attente dédiée à la surveillance post-administration.
Annexe 60 | P a g e
Annexe
Estimation du montant des administrations réalisées en sous-cutanée « converties » en administration
par voie intraveineuse en fonction du poids des patientes
Liste des illustrations 61 | P a g e
Liste des illustrations
Figure 1 : Évolution du nombre de nouveaux cas et de décès, et des taux standardisés monde
correspondant chez la femme de 1995 à 2015 en France métropolitaine................................ 6
Figure 2 : Évolution naturelle d’un cancer ................................................................................. 8
Figure 3 : Principales étapes de la formation d’une métastase ................................................. 9
Figure 4 : Dendrogramme illustrant le regroupement des tumeurs en cinq sous-groupes .... 11
Figure 5 : Structure des récepteurs HER .................................................................................. 12
Figure 6 : Activation du récepteur HER2 .................................................................................. 13
Figure 7 : Surexpression des récepteurs HER2 ......................................................................... 13
Figure 8 : Mécanisme d’action du trastuzumab....................................................................... 20
Figure 9 : Thérapies ciblées anti-HER2 utilisées dans le traitement du cancer du sein .......... 22
Figure 10 : Principe général du traitement des cancers du sein .............................................. 25
Figure 11 : Traitement du cancer du sein HER2 positif non métastatique .............................. 26
Figure 12 : Préparation et stabilité du trastuzumab pour administration par voie IV ............ 28
Figure 13 : Modalités d’administration du trastuzumab par voie IV ....................................... 29
Figure 14 : Préparation du trastuzumab pour administration SC ............................................ 33
Figure 15 : Modalités d’administration du trastuzumab par voie SC ...................................... 35
Figure 16 : Schéma de l’étude HannaH .................................................................................... 36
Figure 17 : Différentes étapes de la prise en charge d’une patiente en HDJ .......................... 40
Figure 18 : Nombre de préparations de trastuzumab réalisées .............................................. 44
Figure 19 : Durée de surveillance post-primo-administration du trastuzumab ...................... 45
Figure 20 : Durée de surveillance post-administration du trastuzumab ................................. 45
Figure 21 : Dépenses liées au trastuzumab ............................................................................. 50
Liste des tableaux 62 | P a g e
Liste des tableaux
Tableau 1 : Classification histologique de l’OMS ....................................................................... 8
Tableau 2 : Différents types de profils moléculaires des cancers du sein ............................... 11
Tableau 3 : Détermination du statut HER2 .............................................................................. 14
Tableau 4 : Principaux cytotoxiques utilisés dans les cancers du sein..................................... 18
Tableau 5 : Principaux médicaments utilisés dans les cancers du sein hormonodépendants 19
Tableau 6 : Principales thérapies ciblées ayant l’AMM dans le cancer du sein ....................... 24
Tableau 7 : Comparaison du profil de tolérance du trastuzumab par voies sous-cutanée et
intraveineuse ............................................................................................................................ 36
Tableau 8 : Répartition des établissements contactés ............................................................ 43
Tableau 9 : Questionnaire de l’enquête régionale observationnelle rétrospective ................ 43
Tableau 10 : Répartition des préparations réalisées au CHITS en 2016 .................................. 47
Tableau 11 : Répartition des dépenses du CHITS liées au trastuzumab .................................. 47
Tableau 12 : Estimation du montant des administrations intraveineuses transposées en voie
sous-cutanée ............................................................................................................................ 48
Tableau 13 : Estimation du montant total des dépenses si administration exclusive par voie
sous-cutanée ............................................................................................................................ 48
Tableau 14 : Estimation du montant total des dépenses si administration exclusive par voie
intraveineuse ............................................................................................................................ 49
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90. Article L5121-1 du code de la santé publique. [En ligne]. Disponible sur : https://www.legifrance.gouv.fr/ affichCodeArticle.do?idArticle=LEGIARTI000026499732&cidTexte=LEGITEXT000006072665 [Consulté le 06/06/2017].
91. Instruction DGOS/R n° 2010-201 du 15 juin 2010 relative aux conditions de facturation d’un groupe homogène de séjour (GHS) pour les prises en charge hospitalières de moins d’une journée ainsi que pour les prises en charge dans une unité d’hospitalisation de courte durée (UHCD). *En ligne+ Disponible sur : http://social-sante.gouv.fr/fichiers/bo/2010/1007/ste_20100007_0100_0136.pdf
[Consulté le 06/06/2017].
Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 boulevard Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 - France
Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12
SERMENT DE GALIEN
Je jure, en présence de mes maîtres de la Faculté, des conseillers
de l'Ordre des pharmaciens et de mes condisciples :
D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.
D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l'honneur, de la probité et du désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine, de respecter le secret professionnel.
En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses.
Que je sois couvert d'opprobre, méprisé de mes confrères, si j'y
manque.