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Traitements médicamenteux d’une infection à Clostridium difficile :

place des anciennes et nouvelles molécules

David Boutoille

Maladies Infectieuses et Tropicales – CHU Nantes

DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017

Traitements médicamenteux actuels

• Métronidazole : • Faible coût • Le seul disponible en ville

• Vancomycine orale (forme destinée à l’IV) : • Faible coût • Prescription hospitalière • Rétrocession

• Fidaxomicine (Dificlir*) : • Coût élevé • Prescription hospitalière • Rétrocession


1- Traitement des formes non sévères

Recommandation Grade

Métronidazole PO 500 mg X 3/j, 10 j A I

Vancomycine PO 125 mg X 4/j, 10 j B I

Fidaxomicine 200 mg X 2/j, 10 j B I

Vancomycine 500 mg X 4/j, 10 j C I

Arrêt des antibiotiques déclencheurs, et évaluation à 48 h C II

Recommandations ESCMID 2014

Selon quels critères définir une forme sévère d’ICD ?


Cliniques :

• T > 38,5 °C

• Frissons

• Instabilité hémodynamique

• Défaillance respiratoire

• Péritonite

• Iléus colique

Biologiques :

• Leucocytes > 15 000/mm3

• Elévation de la créatinine > 50 %

par rapport à baseline

• Lactatémie ≥ 5 mmol/L

• Albuminémie < 30 g/L

• Myélémie (> 20 % des leucocytes)

Endoscopiques :

• Colite pseudo-membraneuse

Imagerie :

• Ø colon transverse > 6 cm

• Infiltration graisse péricolique

• Épanchement péritonéal

Mélange les formes sévères et les formes compliquées (en rouge) i.e. chirurgicales

Quelle est la fréquence des complications ?

• Choc septique

• Iléus

• Péritonite

• Mégacôlon toxique

• Perforation colique

DESC Maladies Infectieuses et

Tropicales - Avril 2017

19 à 71 % de mortalité

Incidence globale : 1 % environ de l’ensemble des

Infections à Clostridium difficile

30 % des formes sévères

2- Formes avec critères de sévérité : quand le traitement oral est possible

Recommandation Grade

Vancomycine PO 125 mg X 4/j, 10 j A I

Vancomycine 500 mg X 4/j, 10 j B III


Métronidazole PO 500 mg X 3/j, 10 j D I

ESCMID : recommandations 2014

NON

Formes sévères : Metronidazole vs Vancomycine

Quelle prise en charge spécifique pour les formes sévères ?

• Vancomycine vs Fidaxomicine

• La fidaxomicine est aussi efficace que la vancomycine (mais peu d’information dans les formes très sévères)

• Recommandations européennes :

• Vancomycine : 125 mg x 4/j pendant 10 jours (A-I)

Ou

• Fidaxomicine : 200 mg x 2/j pendant 10 jours (B-I)


3- Traitement des formes sévères Lorsque la voie orale n’est pas utilisable


Traitement recommandé Grade

Infection non sévère Métronidazole IV 500 mg X 3/j, 10 j A II

Infection sévère

Métronidazole IV 500 mg X 3/j,

+ lavements vancomycine (500 mg /100 ml) X 4/j 10 j

A

B III

Métronidazole IV 500 mg X 3/j,

+ vancomycine par sonde nasogastrique X 4/j 10 j

A II

B III

Tigécycline IV 50 mg X 2/j IV, 14 j C III

Indications :

• Détérioration malgré AB maximale

• Mégacôlon toxique

• Péritonite

• Iléus sévère

Le plus tôt possible

Avant que le lactate sérique soit > 5 mmol/L

Mortalité de la colectomie en urgence : 19- 71 %

Formes sévères : place et timing de la chirurgie

• Etude rétrospective • 45 patients dans chaque bras • ICD sévère (critères ESCMID)

• 26 % ICU • Lactate > 5 mmol/L : 42 % • 10 péritonites • 55 distensions coliques > 6 cm

Tigécycline IV : 100 mg, puis 50 mg X 2/j Vancomycine PO 125 mg X 4/j + MTZ IV

• Taux de guérison + élevé avec Tigécycline : • 75,6 % vs 53,5 % (p=0,02)

• Moins de sepsis avec la tigécycline : • 15,6 % vs 40 %

• Mortalité J90 idem • Rechutes idem

• Tigécycline en sauvetage le plus souvent (84,4 %).

• Démarrée en moyenne à 8,7 j du début de l’épisode

• Après échec d’une première ligne

Place de la Tigécycline

B. Gergely Szabo et al. Clin Microbiol Infect 2016

4- Le problèmes des récidives

• Réapparition de l’infection à Clostridium difficile dans les 8 semaines suivant un précédent épisode résolutif sous traitement

• Altération persistante de la flore digestive (aggravée par métronidazole ou vancomycine)

• Réponse immune inadéquate (absence de synthèse d’anticorps anti-toxines)

• Persistance des spores (absence d’éradication par métronidazole ou vancomycine)

Rôle de la réponse anticorps sur les récidives

CDI = C. difficile infection; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; IgG = immunoglobulin G; IgM = immunoglobulin M.

Figures from The New England Journal of Medicine, Ciarán P. Kelly, J. Thomas LaMont, Clostridium difficile — More Difficult Than Ever, Volume 359, Page 1937. Copyright © 2008

Massachusetts Medical Society. Reprinted and adapted with permission from Massachusetts Medical Society.

1. Kelly CP, LaMont JT. N Engl J Med. 2008;359:1932–1940. 2. Kelly CP, Kyne L. J Med Microbiol. 2011;60:1070–1079.

Symptomatic

CDI Patient

Se

rum

Ig

G A

ntib

od

y A

ga

inst

To

xin

A (

ELI

SA

un

its)

Asymptomatic

Colonized

Noncolonized

Control

Subjects

2.5

2.5

1.5

1.0

0.5

0 Admission Colonization

or Midpoint

of Hospital

Stay

3 Days After

Colonization

or Midpoint

Discharge

P=0.06 P=0.002 P=0.001 P=0.005

A. IgG Antitoxin A

Taux d’IgG anti-toxine chez les

patients infectés par C. difficile

Pa

tie

nts

With

Re

cu

rre

nt

C

. d

iffic

ile

Dia

rrh

ea

(%

)

B. IgM Antitoxin A

Relation entre les taux d’IgM anti-

toxine A et la survenue de récidives

<0.86 0.86 – 1.34 1.35 – 2.21 >2.21

Résolution de la diarrhée :

• 54 h si pas d’antibiothérapie concomitante

• 97 h si antibiothérapie concomitante

Rôle de l’antibiothérapie concomitante

• Phase de ttt (J1-J10) ou de suivi (J1-J40)

• Guérison clinique si AB maintenu :

• 90 % fidaxomicine • 79,4 % vancomycine

• Rechutes si AB : • 16,9 % fidaxomicine • 29,2 % vancomycine

• Réponses prolongées : • 72,7 % fidaxomicine • 59,4 % vancomycine

Mullane et al. Clin Infect Dis 2011

Facteurs de risque de récidive

Facteur Niveau de preuve

Age > 65 ans A

Poursuite d’un traitement antibiotique autre que pour l’ICD A

Comorbidité sévère ; Insuffisance rénale A

> 1 récidive A

IPP B

Sévérité de la maladie initiale B


Traitement des formes à risque de récidive Traitement des premières récidives


Traitement recommandé Niveau de preuve

Vancomycine PO 125 mg X 4/j, 10 j B I


Metronidazole 500 mg X 3/j, 10 j C I

Vancomycine 500 mg X 4/j, 10 j C III

Pas d’étude spécifique sur les formes récidivantes avec la fidaxomicine : ce n’est pas le

traitement des formes récidivantes mais le traitement des formes à risque de récidive +++

(200 mg/12 h) (125 mg/6 h)

Fin de traitement (2 jours après)

A J28 post traitement

629 patients

inclus

Fidaxomicine vs Vancomycine

• 1er épisode :

• 2 fois moins de récidive avec la fidaxomicine

TJ Louie et al. N Engl J Med 2011

Impacts respectifs de la vancomycine et de la fidaxomicine sur le microbiote intestinal

Adapted from Louie et al. Clin Infect Dis.2012 Aug; 55 Suppl 2: S132-42

Microbial composition of Heathy human colon (n=8)

• Données issues des deux essais pivots internationaux Fidaxomicine vs Vancomycine.

• Sous-groupe des patients qui en étaient à leur 1ère récidive.

1ère récidive : n=178

Fidaxomicine : N=88

Vancomycine : N=90

Récidives à J40 : 19,7 %

Récidives à J40 : 35,5 %

P=0,045

OA Cornely et al. Clin Infect Dis 2012

Etude prospective, monocentrique, française. 99 patients traités par Fidaxomicine

• 42 ICD sévères • 16 ICD compliquées • 41 ICD récidivantes

• PCR Ribotype 027 et Toxine binaire (Xpert C. difficile/Epi;Cepheid)

Impact de la toxine binaire sur les récidives

• 8 % récidives si la Fidaxomicine est utilisée sur un premier épisode. • 26 % récidives si la Fidaxomicine est utilisée sur une forme déjà récidivante.

M. Pichenot et al. Infection 2017

7 hôpitaux anglais. 2 stratégies :

• A et B : Fidaxomicine pour toutes les ICD • Les autres : pour les récurrences

Réduction des récidives : • Significative pour A et B • A : 10,6 % à 3,1 % • B : 16,3 % à 3,1 % • NS pour les autres

Réduction de la mortalité à J28 : • Significative pour A et B • A : 18,2 % à 3,1 % • B : 17,3 % à 6,3 % • NS pour les autres

Goldenberg SD et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016

Analyse médico-économique française sur les catégories à risque élevé de récidive :

• Cancer • Insuffisance rénale • Antécédent de récidive • ICD sévère • Patients > 65 ans • Antibiothérapie

concomitante

Traitement par Vancomycine

Récidives : 25 %

Traitement par Fidaxomicine

Récidives : 13 %

10 j de Fidaxomicine = 1387 € 10 j de Vancomycine = 92 €

Surcoût de la fidaxomicine lors de la 1ère hospitalisation compensée par les économies générées par la récidive évitée.

Watt M et al. J Med Econ 2017

Récidives multiples


Stratégie antibiotique

Vancomycine 125 mg X 4/j, 10 j

Puis 125-500 mg ts les 3 j, pdt ≥ 3 sem B II

Vancomycine 125 mg X 4/j, 10 j

Puis décroissance progressive jusqu’à

125 mg/j

B II

Fidaxomicine 200 mg X 2/j, 10 j B II

Stratégie non-antibiotique

Greffe fécale A I

E. Van Nood et al. NEJM 2013

Y-a-t-il une prophylaxie des récidives, en cas de nouveau traitement antibiotique ?

• En cas de nouvelle administration d’antibiotiques, la vancomycine (125 mg X 4 /j) diminue de 40 % les récidives, uniquement s’il y a déjà eu une récidive, mais pas après un 1er épisode.

• Le Métronidazole en prophylaxie ne fonctionne pas (absorption trop rapide).

Carignan A et al. Am J Gastroenterol 2016 DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017

5- Nouvelles modalités thérapeutiques

• Nouvelles approches :

• Anticorps anti-toxine de Clostridium difficile

• Transplantation de Clostridium difficile non toxinogène

• Vaccination

• Nouveaux antibiotiques :

• Cadazolide

• LFF571


Rationnel : les individus qui synthétisent rapidement des anticorps

anti-toxines sont ceux qui font les formes les moins sévères et qui

récidivent moins.

Anticorps monoclonaux

• Actoxumab (MK-3415) : anticorps anti-toxine A

• Bezlotoxumab (MK-6072) : anticorps anti-toxine B

Immunothérapie

Essais internationaux de phase 3 (Modify 1 et 2) : > 2400 patients.

• Evaluation : Actozumab + Bezlotoxumab vs Bezlotoxumab seul vs PCB

• Objectif principal : étudier l’efficacité sur la préventon des récidives

• Traitement curatif de l’épisode en cours à la discrétion du clinicien.

Cadazolide : nouvelle fluoroquinolone-oxazolidinone non absorbable

T. Louie et al. Antimicrob Ag Chemother 2015. M. Gehin et al. Int J Antimicrob Ag 2015

• Phase 2

• Multicentrique (USA, Canada, UK, Germany)

• Randomisée, double-aveugle

• Premier épisode

• OU première récidive

Cadazolide

250 mg X 2/j

Cadazolide

500 mg X 2/j

Cadazolide

1000 mg X 2/j

Vancomycine

125 mg X 4/j

Succès 48 h

après EOT

Absence de

récidive 26-30 j

après EOT

76, 5 % 80 % 68,4 % 68,2 %

18 – 25 % 50 %

Efficacité similaire à EOT, mais significativement moins de récidives qu’avec la vancomycine

Concentrations faecales > 1650 X CMI90. Concentrations sériques nulles.

Prévention des récidives par administration d’une souche non toxinogène de Clostridium difficile

DN Gerding et al. JAMA 2015

Phase II

Randomisée

Double aveugle

Vs PCB

1er épisode ou 1ère récidive

Administration après traitement efficace

par antibiotique (MTZ ou vancomycine)

Formulations liquides

CD non toxinogène

Administration orale

PCB 7 j 104 spores/j, 7 j 107 spores/j, 7 j 107 spores/j, 14 j

Récidives : 30 % Récidives : 15 % Récidives : 5 % Récidives : 15 %

Facteur pronostic = colonisation réussie par la souche non toxinogène

2 % récidives en cas de réussite vs 31 % en cas d’échec

Etude Extend

Etude internationale, multicentrique. 364 patients. Age ≥ 60 ans Impact sur la récidive d’une stratégie « étendue » d’utilsation de la Fidaxomicine vs Vancomycine.


Vaccination

• Vaccin contre l’infection à Clostridium difficile

• Vaccin à base d’anatoxine, cible les toxines produites par C. difficile

• Phase III depuis aout 2013 CDiffense, développé par Sanofi Pasteur

• Essai international multicentrique randomisé, double aveugle, contrôlé versus placebo, étude sur 4 ans environ selon incidence des ICD

• 15 000 volontaires à inclure, répartis sur 200 sites dans 17 pays

• Population cible :

• Adultes à risque d’ICD, personnes âgées, devant subir une intervention chirurgicale programmée, patients en institution de long séjour, et adultes avec comorbidités nécessitant un recours fréquent et /ou prolongé à l’antibiothérapie, ou antécédents d’ICD


• Merci pour votre attention

• [email protected]


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