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TRANSCRIPT
Traitement de l’hépa0te C en 2014 et 2015
Jean-‐Pierre Bronowicki CHU de Nancy INSERM U 954
5 11
33
44
70
0
20
40
60
80
100
IFN 3x3 MUI IFN 3x3 MUI IFN 3x3 MUI + RBV
PEGIFN + RBV PEGIFN+RBV+IP
Taux de RVS: génotype 1
NTR 3’
NTR 5’
IRES NS4B NS5A NS5B NS4A NS3 NS2 p7 E2 E1 C
OrganisaNon génomique du VHC & Mécanisme d’acNon des agents directs
Parfieniuk A et al World J Gastroenterol 2007; 13(43):5673-‐5681
Protéines structurales Protéines non-structurales
Inhibiteur NS3 Asunaprevir
Inhibiteur NS5A Daclatasvir* Lédipasvir Ombitasvir
Inhibiteur NS5B Non-nuc BMS-325
Dasabuvir (ABT 333)
Inhibiteur NS3/4 Boceprevir* Télaprevir* Simeprevir*
ABT 450/ritonavir
* AMM en France
Inhibiteur NS5B Nuc
Sofosbuvir*
3 BMS Highly Confidential – For Internal Use Only
Prochaines étapes dans le développement clinique Nouveaux AAD ayant l’AMM 2014
Inhibiteur Protease
Inhibiteur Nuc
NS5b
Inhibiteur Ns5a
Sofosbuvir Géno 1,2,3,4,5,6 Barrière de résistance élevée 1 cp/jour Interactions médic. +/- Bonne tolérance
Simeprevir Geno 1,2,4,5,6 Barrière de résistance faible 1 cp/jour Interactions médic. ++ Bonne tolérance
Daclatasvir Geno 1,2,3,4,5,6 Barrière de résistance faible 1 cp/jour en une prise Interactions médic + Bonne tolérance
Prochaines étapes dans le développement clinique Nouveaux AAD disponibles 2014
Remboursés chez
• Patients avec maladie avancée sans alternative thérapeutique • Patients avec des manifestations extra-hépatiques • Patients inscrits sur liste de TH • Patients post-TH avec récidive agressive
GENOTYPE 1 NAIF
Prochaines étapes dans le développement clinique SOFOSBUVIR + PEG + RBV
RBV
NS5b Nuc
PEG-‐IFN
NEUTRINO: PEG-‐IFN + RBV + sofosbuvir pa0ents naïfs
• Etude de phase III, non randomisée • Patients naïfs Géno 1, 4, 5 et 6
Schéma
RVS12
S0 S12 S24
PEG-IFN + RBV + SOF n = 327
Lawitz E. N Engl J Med 2013;368: 1878-87
RVS en fonction du génotype
90 % 89 % 96 % 100 %
0
20
40
60
80
100
Population totale
Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6
295/327 261/292 27/28 7/7
RVS
12 (%
)
NEUTRINO: PEG-‐IFN + RBV + sofosbuvir pa0ents naïfs
Lawitz E. N Engl J Med 2013;368: 1878-87
RVS12 en fonction de la fibrose
91 % 99 % 100 % 92 % 93 % 96 % 100 %
80 %
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S12/ Fin
de traitement
RVS12
249/273 269/271 267/267 252/273 50/54 52/54 53/53 43/54
Pas cirrhose Cirrhose
Mal
ades
ave
c A
RN
VH
C <
LD
Q* (
%)
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
NEUTRINO: PEG-‐IFN + RBV + sofosbuvir pa0ents naïfs
Lawitz E. N Engl J Med 2013;368: 1878-87
Prochaines étapes dans le développement clinique SOFOSBUVIR + RBV ?
RBV
NS5b Nuc
• Réservé aux malades intolérants ou inéligibles à l’IFN
Sofosbuvir + Ribavirine 24 semaines ?
RCP Sofosbuvir janvier 2014
PHOTON 1: SOF + RBV chez les pa0ents naïfs co-‐infectés VIH/VHC
• PaNents co-‐infectés naïfs de traitement G1 (n = 114), G2 (n = 26), G3 (n = 42)
– ARV inclus : efavirenz, rilpirivine, IP/r, raltegravir + tenofovir/emtricitabine
• Arrêt pour EI, n = 7
• EIG : 7 %
• PaNents sans RVS (n = 38) – Rechute (n = 37) :
• 22 % G1 • 0 % G2 • 29 % G3
– Echappement par non adhérence au Trt, n = 2
– Pas de résistance
Sulkowski M, Etats-‐Unis, AASLD 2013, Abs. 212, actualisé
Réponse virologique
Pa0e
nts a
vec
ARN/V
HC < LLO
Q (%
)
100 96 98
76 88
67
0
20
40
60
80
100
G1 G2 G3
Fin de Trt RVS12
SOF + RBV 24 sem. SOF + RBV 12 sem.
103 103
87 114
22 23
23 26
30 40
28 42
13
GENOTYPE 1 EN ECHEC ?
Prochaines étapes dans le développement clinique SOFOSBUVIR + PEG + RBV chez les
pa0ents pré-‐traités
RBV
NS5b Nuc
PEG-‐IFN
Pas de données disponibles
2014 Génotype 1 naïf
SOF + P + RBV 12 semaines
ou éventuellement SOF + R 24 semaines
si intolérance ou contre-‐indica0on au PEG
Prochaines étapes dans le développement clinique SOFOSBUVIR + IP +/-‐ RBV
RBV
NS5b Nuc
IP
COSMOS (cohorte 2) : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4 • Cohorte 2 de l’étude COSMOS • 87 paNents naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-‐F4)
SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-‐1 200 mg/j
RandomisaNon 2:1:2:1
S0
Bras 1 SMV + SOF + RBV Suivi
SMV + SOF Suivi
SMV + SOF + RBV Suivi
SMV + SOF Suivi
Bras 2
Bras 3
Bras 4
S4 S12 S24 S36 S48
Schéma de l’étude
Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165 actualisé
Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165 actualisé
Prop
or0o
n de
pa0
ents (%
)
SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF
+ RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV
24 semaines 12 semaines Total
0
20
40
60
80
100
Rechute
Echec non virologique
RVS12
3 %
82/87
94 %
13/14
7 %
93 %
25/27
7 %
93 %
16/16
100 %
28/30
7 %
93 %
2 %
COSMOS (cohorte 2) : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4
RVS12 selon sous-type et Q80K
RVS12 selon le score de fibrose
RVS12 selon le statut chez F4
* Patients sans RVS12 pour raison non virologique exclus de l’analyse Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165 actualisé
100
RVS12 * (%
)
95 96 98 95 96 94
G1a sans Q80K
G1a avec Q80K
Répondeurs nuls
40
60
80
100
18/18 38/40 25/26 44/45 37/39 21/22 16/17
G1b F3 F4 Naïfs 0
20
COSMOS (cohorte 2) : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4
Prochaines étapes dans le développement clinique SOFOSBUVIR + inhibiteur de la NS5a ± RBV
RBV
Sofosbuvir
NS5a
N = 15 14 15 41 39
SOF Lead-‐In+DCV (24 Sem) DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) DCV+SOF (12 Sem) DCV+SOF+RBV (12 Sem)
AR
N V
HC
<25
UI/m
l, (%
)
Malades naïfs Malades échec trithérapie
100% 95%
DCV+SOF (24 Sem)
DCV+SOF+RBV (24 Sem)
Génotype 1 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV pendant 12 à 24 Semaines
Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21
GENOTYPE 2 ET 3
FISSION : sofosbuvir + RBV versus PEG-‐IFN + RBV -‐ Génotypes 2 and 3 (1)
• Phase III, 499 patients naïfs Géno 2/3
Lawitz E. N Engl J Med 2013;368: 1878-87
RVS12
PEG-‐IFN + RBV
J0 S12 S24 S36
SOF + RBV
RVS12
n = 256
n = 243
RBV : 1 000-1 200 mg/j
RBV : 800 mg/j
RVS12 en fonction du génotype et de la fibrose
0
20
40
60
80
100
SVR
12 (%
)
98 82
91
62
61 71
34 30
SOF + RBV PEG-IFN + RBV
Cirrhose Pas de cirrhose
Génotype 2 Cirrhose Pas de cirrhose
Génotype 3
58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37
97
78
Globale
68/70 52/67
56 63
Globale
102/183 110/176
FISSION : sofosbuvir + RBV versus PEG-‐IFN + RBV -‐ Génotypes 2 and 3 (2)
Lawitz E. N Engl J Med 2013;368: 1878-87
RVS12 en fonction du génotype et de la fibrose
0
20
40
60
80
100
SVR
12 (%
)
98 82
91
62
61 71
34 30
SOF + RBV PEG-IFN + RBV
Cirrhose Pas de cirrhose
Génotype 2
Cirrhose Pas de cirrhose
Génotype 3
58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37
97
78
Globale
68/70 52/67
56 63
Globale
102/183 110/176
FISSION : sofosbuvir + RBV versus PEG-‐IFN + RBV -‐ Génotypes 2 and 3 (2)
Lawitz E. N Engl J Med 2013;368: 1878-87
VALENCE : sofosbuvir + RBV pendant 24 semaines
• Etude de phase III européenne
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
SOF + RBV (n = 250)
SOF + RBV (n = 73)* G2
G3 RVS12
J0 S12 S24 S36 S16
RVS12
RVS12 chez les patients G2 traités pendant 12 sem
RVS12 chez les patients G3 traités pendant 24 sem
0
20
40
60
80
100
SV
R12
(%)
97
29/30
Naïf non cirrho0que
100
Naïf cirrho0que
2/2
91
Non cirrho0que pré-‐traité
30/33
Cirrho0que pré-‐traité
7/8
88
0
20
40
60
80
100
SV
R12
(%)
94
86/92
92
12/13
87
87/100
60
27/45
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
VALENCE : sofosbuvir + RBV pendant 24 semaines
Naïf non cirrho0que
Naïf Cirrho0que
Non cirrho0que pré-‐traité
Cirrho0que pré-‐traité
SOF + PegIFN + RBV 1000-‐1200 mg RVS12
0 12 24 Study Week
GT 2/3 TE N=47
Etude phase 2 ouverte
Age 56 (39‒72)
Male, n (%) 32 (68)
Blancs, n (%) 45 (96)
Hispaniques, n (%) 21 (45)
IMC, kg/m2 31 (21‒53)
IL28B CC, n (%) 17 (36)
VHC GT 3, n (%) 24 (51)
Charge virale, log10 IU/mL 6 (4‒7)
Cirrhose, n (%) 26 (55)
Rechuteur/Echappeur, n (%) 40 (85)
LONESTAR 2 : sofosbuvir + PEG + RBV pdt 12 sem chez G2/G3 prétraités
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé
RVS12 en fonction du génotype
RVS12 en fonction du génotype et de la fibrose
Pas de cirrhose Cirrhose
100
G2 G3
RVS12 (%
)
83 93 83
0
20
40
60
80
100
13/14 10/12 9/9 10/12
G2 G3 All
SVR1
2 (%
)
89 96 83
0
20
40
60
80
100
22/23 20/24 42/47
LONESTAR 2 : sofosbuvir + PEG + RBV pdt 12 sem chez G2/G3 prétraités
2014 Génotype 3
SOF + RBV 24 semaines
ou SOF+P+R 12 semaines
RVS
12 (%
)
N = 14 14 12
SOF Lead-‐In+DCV (24 sem) DCV+SOF (24 sem) DCV+SOF+RBV (24 sem)
G2/3 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV pdt 24 Sem
Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21
RVS12 (%) ▶ G2 : 92% (24/26) ▶ G3 : 89% (16/18)
Malades NAIFS
GENOTYPE 4
Ruane PJ, Etats-‐Unis, EASL 2014, Abs. P1243 actualisé
Sofosbuvir + ribavirine : pa0ents G4 d’origine égyp0enne (1)
• Etude randomisée, ouverte, monocentrique 60 paNents (28 naïfs, 32 pré-‐traités) randomisés selon 2 bras et straNfiés selon la présence de cirrhose et la réponse antérieure anNvirale
SOF 400 mg/j + RBV 1 000-‐1 200 mg/j
Schéma de l’étude
SOF + RBV (n = 29)
SOF + RBV (n = 31)
S0 S12 S24 S36
RVS24
S48
RVS4 RVS12
RVS24 RVS4 RVS12
31
Sofosbuvir + ribavirine : pa0ents G4 d’origine égyp0enne (2)
Réponse virologique
Ruane PJ, Etats-‐Unis, EASL 2014, Abs. P1243 actualisé
32
RVS 12 (%
)
91
33
79
100 100
62
50 59
82
100
87
100
SOF/RBV 12 sem. naïfs
SOF/RBV 24 sem. naïfs
SOF/RBV 12 sem. pré-‐traités
SOF/RBV 24 sem. pré-‐traités
10/11 1/3 11/14 11/11 3/3 8/13 2/4 10/17 9/11 4/4 13/15 14/14
0
20
40
60
80
100
Pas F4 F4 Total
RVS en fonction du génotype
90 % 89 % 96 % 100 %
0
20
40
60
80
100
Population totale
Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6
295/327 261/292 27/28 7/7
RVS
12 (%
)
NEUTRINO: PEG-‐IFN + RBV + sofosbuvir pa0ents naïfs
Lawitz E. N Engl J Med 2013;368: 1878-87
Combinaisons disponibles en 2015
Prochaines étapes dans le développement clinique SOFOSBUVIR + inhibiteur de la NS5a ± RBV
Sofosbuvir
NS5a
Ledipasvir
• Etude de phase III (n = 865) • PaNents G1 naïfs • 136 paNents F4 (15,7 %)
SOF = 400 mg/jour LDV = 90 mg/jour RBV = 1 000 ou 1 200 mg/jour
Semaines
Suivi : 12 semaines
Suivi : 12 semaines
0 30 12 24 18 6 36
Suivi : 12 semaines
Suivi : 12 semaines
SOF + LDV (n = 217)
SOF + LDV (n = 214)
SOF + LDV + RBV (n = 217)
SOF + LDV + RBV (n = 217)
Schéma de l’étude
99 % (211/214)
97 %
(211/217)
98 % (212/217)
99 %
215/217
RVS12
• SOF : inhibiteur nucléoNdique de polymérase NS5B
• LDV : inhibiteur de NS5A
ION-‐1 : SOF/LDV pendant 12 semaines est suffisant pour les G1
naïfs avec ou sans cirrhose
Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé
ION-‐3 : SOF/LDV pendant 8 semaines est suffisant chez les G1 naïfs non cirrho0ques
• Etude de phase III chez des paNents G1 naïfs non cirrhoNques (straNficaNon sur le sous-‐type)
Kowdley KV, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O56 actualisé
n = 215 LDV/SOF
LDV/SOF + RBV n = 216
S0 S12 S20 S24 S8
n = 216 LDV/SOF
RVS12 Rechute
94 % 5 %
93 % 4 %
95 % 1 %
ION-‐2 : SOF/LDV 12 semaines est très efficace chez les G1 en échec, même de trithérapie • Etude de phase III testant LDV/SOF + RBV chez les G1 prétraités
(rechuteur, non répondeur à bi ou trithérapie avec IP de 1ère généraNon) • StraNficaNon sur sous type (1a/1b), cirrhose, réponse au TTT antérieur
J0 S12 S36 S24
LDV/SOF RVS12
LDV/SOF + RBV
LDV/SOF
LDV/SOF + RBV
RVS12
RVS12
RVS12
12 semaines 24 semaines
LDV/SOF (n = 109)
LDV/SOF + RBV (n = 111)
LDV/SOF (n = 109)
LDV/SOF + RBV (n = 111)
Non répondeur, n (%) 49 (45) 46 (41) 49 (45) 51 (46)
Echec de trithérapie avec IP, n (%) 66 (61) 64 (58) 50 (46) 51 (46)
Cirrhose, n (%) 22 (20) 22 (20) 22 (20) 22 (20)
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
94 % (102/109)
96 % (107/111)
99 % (108/109)
99 % (110/111)
RVS12 en fonction de la fibrose
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
RVS12 (%
)
83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22
12 semaines 24 semaines
LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF
Absence de cirrhose Cirrhose
ION-2 : SOF/LDV 12 semaines est très efficace chez les G1 en échec, même de trithérapie
Prochaines étapes dans le développement clinique 3D d’ABBVIE
RBV
NS5b nonNuc
NS5a
IP
ABT-450 Dasabuvir
Ombitasvir
SAPPHIRE-‐I : ABT-‐450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV pdt 12 semaines chez G1 naïfs non F4
• Etude de phase 3 • 631 malades naïfs, G1, F0-‐F3, • ABT-‐450/r : Inh de protéase boostée par le ritonavir • Dasabuvir (ABT-‐333) : Inh de polymérase Non-‐Nuc • Ombitasvir (ABT-‐267) : Inh de NS5A
0 24
ABT-‐450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV
12
Semaines
Placebo ABT-‐450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV
n = 473
n = 158
ABT-‐450/r (150/100 mg /j), dasabuvir (250 mg/j en 2 prises), ombitasvir (25 mg/j), RBV (1000 ou 1200 mg/j en 2 prises en foncNon du poids)
Feld JJ, Canada, EASL 2014, Abs. O60 actualisé
Schéma de l’étude
RVS12
RVS12 (%
)
n N
455 473
307 322
148 151
RVS12 en fonc0on du génotype
Seuil de supériorité Seuil d’infériorité Feld JJ, Canada, EASL 2014, Abs. O60 actualisé
SAPPHIRE-‐I : ABT-‐450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV pdt 12 semaines chez G1 naïfs non F4
PEARL-‐III : ABT-‐450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV pdt 12 semaines chez G1b, naïfs, non F4
Ferenci P, Autriche, EASL 2014, Abs. P1299 actualisé
Schéma de l’étude
J0 S12 S24
3D + RBV (n = 210)
S60
3D (n = 209)
RVS12 48 semaines de suivi
ABT-‐450/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV
ABT-‐450/r/Ombitasvir + Dasabuvir + Placebo de RBV
99,5 %
99 %
Zeuzem S, Allemagne, EASL 2014, Abs. O1 actualisé
95,3 100
0
20
40
80
100
RVS
12 (%
)
95,2
Rechute Réponse Partielle
Réponse Nulle
82/86 65/65 139/146
60
RVS en fonc0on du traitement antérieure
SAPPHIRE-‐II ABT450/r/ ombitasvir + dasabuvir + RBV pdt 12 semaines chez G1, non F4, en échec
Poordad F, USA, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
0
20
40
60
80
100
RVS12 (%
)
100 86 100 100 100 100 100 100
6 7
3 3
18 18
22 22
20 20
25 25
14 14
10 10
GT1bNaïfs
GT1b Rechuteurs
GT1b Répondeurs parNels
GT1b Répondeurs
nuls
RVS12 chez les G1b
12 semaines 24 semaines
TURQUOISE-‐II : ABT-‐450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV pdt 12 à 24 semaines chez G1 cirrho0ques
TURQUOISE-‐II : ABT-‐450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV pdt 12 à 24 semaines chez G1 cirrho0ques
0
20
40
60
80
100
G1a Naïfs
G1a Rechuteurs
G1a Répondeurs parNels
G1a Répondeurs
nuls
92 93 93 100
40 50
39 42
52 56
59 64
100 100 80
93
RVS12 (%
)
13 13
14 15
10 10
11 11
12 semaines 24 semaines
RVS12 chez les G1a
Poordad F, USA, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
Combinaison de choix
Facile d’u0lisa0on
Traitement court, pas de règle d’arrêt
Pan -‐génotypique Bonne tolérance
Haute efficacité
RVS ≥ 90 % (CirrhoNque,
répondeur nul..)
Peu d’interac0on médicamenteuse
Facile à prendre
Peu de prise
Coût de la guérison ?