TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DE L’OSTEOPOROSE

POST-MENOPAUSIQUE

ARGUMENTAIRE COURT

Actualisation octobre 2004

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METHODOLOGIE Suite aux dernières études publiées sur le Traitement Hormonal substitutif de la Ménopause [1-3], notamment la Million Women Study [4], l’Afssaps a jugé opportun de réactualiser dans les plus brefs délais, les Recommandations de Bonne Pratique sur le traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique, tex te qu’elle avait initialement publié en 2003. A cette fin, la méthodologie appliquée pour réactualiser ces recommandations, a été la suiv ante : - constitution d’un nouv eau groupe de trav ail, - réactualisation du tex te court de recommandation, - élaboration d’un argumentaire synthétique reprenant les nouv elles données de la littérature, - soumission du tex te au comité de v alidation. Cette méthodologie ne correspond pas à celle habituellement appliquée pour l’élaboration d’une RBP, mais a été adoptée afin de répondre au contex te d’urgence de cette réactualisation à la lumière d’une audition publique organisée conjointement par l’Anaes et l’Afssaps en date du 27 av ril 2004 sur le traitement hormonal substituti f de la ménopause. Une réactualisation globale de ces recommandations est prévue pour 2005. Cette réactualisation prendra en compte l’arrivée sur le marché de nouveaux médicaments, notamment le ranélate de strontium et l’ibandronate. Le groupe de trav ail, présidé par le même président, a été constitué d’ex perts précédemment impliqués dans l’élaboration de la v ersion initiale de ces RBP et d’ex perts impliqués dans la réflex ion menée par l’Afssaps sur le bon usage du THS (cf Mise au point de décembre 2003) Les grades A, B, et C ont été attribués aux recommandations selon le niv eau de preuve scientifique attribué aux études sur lesquelles elles reposent (cf. tableau infra). Lors de données de la li ttérature insuffisantes ou incomplètes, les recommandations ont été basées sur un Accord professionnel fort pour prendre en compte l’état des pratiques et les opinions d’ex perts. Tableau 1 : Niveau de preuve scientifique de la littérature et force des recommandations selon l'ANAES ( Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations : janvier 2000)

Niveau de preuve scientifique des études Force des recommandations (grade)

Niveau I : - Essais comparatifs randomisés de forte puissance - Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés - Analyse de décision fondée sur des études bien menées (cf. Supra)

A Preuve scientifique établie

Niveau II : - Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Etudes comparatives non randomisées bien menées - Etudes de cohorte

B Présomption scientifique

Niveau III : - Etudes cas-témoin

Niveau IV : - Etudes comparatives comportant des biais importants - Etudes rétrospectives - Séries de cas - Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)

C Faible niveau de preuve scientifique

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GROUPE DE TRAVAIL Pr Christian ROUX, Président, Rhumatologue, Paris Dr Guy ROSTOKER, Responsable de projet, Afssaps Dr Eric ABADIE, Afssaps Pr Michel ANDREJAK, Pharmacologue, Amiens Pr Alain CASTAIGNE, Cardiologue, Paris Pr Sophie CHRISTIN-MAITRE, Endocrinologue, Paris Madame Dominique COSTAGLIOLA, Epidémiologiste, Paris Dr Catherine DENIS, Afssaps Dr Catherine DEGUINES, Afssaps

Pr Michel DETILLEUX, Médecine interne, Paris Dr Nathalie DUMARCET, Afssaps Pr Anne GOMPEL, Gynécologue, Paris Dr François LIARD, Généraliste, Saint-Epain Pr Philippe ORCEL, Rhumatologue, Paris Pr Jean-Christophe THALABARD, Endocrinologue, Paris Pr Philippe RAVAUD, Epidémiologiste, Paris Pr Thierry THOMAS, Rhumatologue, Saint-Etienne

COMITE DE VALIDATION Pr CAULIN Charles, Président, t hérapeutique , Paris Pr BERGMANN Jean-François, Vice-Président, thérapeut ique, Paris Pr CARON Jacques, Président de la Commission de Pharmacovig ilance, Lille Pr BOUVENOT Gilles, Président de la Commission de Transparence , Marseille Pr AMBROSI Pie rre, cardio logue, Marse ille Dr ATLAN Pie rre, généra liste, Paris Pr BANNWARTH Bernard, pharmaco logue, rhumato logue, Bordeaux Dr CAMELLI Bruno, généra liste, Paris Dr CUCHERAT Michel, pharmaco logue, Lyon

Pr DIQUET Bertrand, pharmacologue, Angers Dr GUEYFFIER Franço is, card iologue, Lyon Dr HANSLICK Thomas, inte rn iste, Boulogne Billancourt Dr LE ROUX Gérard, généra liste , Epinay sous Sénart Dr LIEVRE Michel, pharmaco logue, Lyon Dr MEYER Franço is, Afssaps Pr PETIT Miche l, psych iatre , Sotteville-lès-Rouen Dr REVEILLAUD Olivie r, généraliste, Bièvres Pr RICHÉ Christian, pharmaco logue, Brest Dr TREMOLIERES François, infectiologue, in tern iste, Mantes-la -Jo lie Pr TROUVIN Jean-Hugues, Afssaps Pr Daniel VITTECOQ, président de la Commission d’AMM Dr WONG Olivie r, généraliste, Paris

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1 INTRODUCTION L’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une détérioration de la micro-architecture du tissu osseux, responsable d’une augmentation de la fragilité osseuse et du risque de fracture. C'est la plus fréquente des ostéopathies fragilisantes mais son diagnostic nécessite d'av oir éliminé les autres causes d'ostéopathies (en particulier métaboliques et malignes). Les fractures ostéoporotiques sont un enjeu de santé en raison : - de leurs complications, en particulier du fai t de la morbidité des fractures v ertébrales, et de la surmortali té

observ ée dans les suites des fractures de l'ex trémité supérieure du fémur ; - de leur fréquence, en particulier du fait du vieillissement de la population ; - et du fai t qu’elles augmentent par elles-mêmes, et de manière largement indépendante de la densité

osseuse, le risque d’autres fractures [5]. L’ostéoporose peut atteindre tous les sites osseux . Les fractures caractéristiques de la maladie sont celles des v ertèbres (encore appelées tassements vertébraux ), de l’ex trémité supérieure du fémur (encore appelées fracture de la hanche, terme recouv rant les fractures du col fémoral et per-trochantériennes) et de l’ex trémité distale de l’av ant-bras (encore appelées fracture du poignet dont la plus fréquente est la fracture de Pouteau-Colles) [6]. L’ostéoporose est définie par un résultat densitométrique obtenu à partir de la mesure de la densité osseuse par la technique de référence, l’absorptiométrie biphotonique à ray ons X :

T score > - 1 : densité normale - 2,5 < T ≤ - 1 : ostéopénie T ≤ - 2,5 : ostéoporose

Le T score est l’écart entre la densité osseuse mesurée et la densité osseuse théorique de l’adulte jeune de même sex e, au même site osseux ; il s’ex prime en écart-ty pe. L’ostéopénie ne désigne pas une maladie osseuse et n’est pas, quand elle est isolée, une indication à un traitement médicamenteux. En rev anche, l’ostéopénie densitométrique peut reflé ter une fragili té osseuse lorsqu’elle est découv erte en présence d’une fracture surv enue pour un traumatisme faible. Pour l'ostéoporose, il s'agit d'une définition opérationnelle de la maladie, mais pas d'un seuil de décision thérapeutique. En effet, la fraction attribuable à l'ostéoporose densitométrique pour le risque de fractures est de 10 à 44 % (en fonction du site osseux mesuré et de la fracture considérée). A titre de comparaison, elle est de 10 à 35 % pour les facteurs de risque reconnus que sont l'hy pertension artérielle et l'hy percholestérolémie dans le cas de maladies cardiov asculaires. La décision thérapeutique au cours de l'ostéoporose ne peut pas seulement se fonder sur le résultat densitométrique [7]. L'objectif des traitements de l'ostéoporose est de réduire le risque de fracture. Ils sont donc indiqués en fonction d'un risque estimé sur une période donnée, généralement 5 à 10 ans. Par conséquent, les indications reposent sur l'estimation des facteurs de risque (voir annex e 1) associés à la densitométrie. Le nombre de facteurs de risque à prendre en compte sera plus élevé chez les femmes les plus jeunes. Les stratégies proposées ici : - reposent sur la densitométrie (paramètre modifiable par les traitements) ; - tiennent compte de l'âge et des antécédents fracturaires, qui sont, en plus de la densitométrie, les

déterminants essentiels du risque fracturaire [8] - s'appliquent aux patientes chez lesquelles :

- les autres causes d'ostéopathie fragilisante ont été éliminées, - l'ensemble des facteurs de risque a été év alué et quantifié.

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2 INDICATIONS DE L’OSTEODENSITOMETRIE Ces indications ont été définies par l’ANAES dans sa Recommandation de Pratique Clinique « Méthodes diagnostiques de l’ostéoporose post-ménopausique » Av ril 2001 (cf Annex e 2) [9. Cet ex amen a été proposé à l'inscription à la Nomenclature Générale des Actes Professionnels en décembre 2002 ; il n'est pas remboursé par l'Assurance Maladie à la date de mai 2004. Il est nécessaire de distinguer (voir annexe 1) : - les facteurs de risque d'ostéoporose (qui permettent de discuter la réalisation d'une densitométrie) ; - les facteurs de risque de fracture (qui permettent de discuter l'indication d'un traitement). 3 LES MEDICAMENTS DESTINES A PREVENIR ET A TRAITER L’OSTEOPOROSE Les produits ay ant une AMM dans ces indications ont été év alués sur leur capacité à agir sur la densité minérale osseuse au rachis et au fémur et à prévenir la surv enue de fractures ostéoporotiques. L’efficacité des traitements de l’ostéoporose se juge sur leur capacité à réduire la surv enue de fracture, et pas seulement sur leurs effets biologiques et densitométriques qui sont des critères intermédiaires d’efficacité. 3.1 LES BISPHOSPHONATES Ces composés synthétiques inhibent la résorption osseuse. L’alendronate, le risédronate et l’étidronate ont une AMM pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Le niv eau de preuv e de bénéfice antifracturaire de l’étidronate est inférieur à celui de l’alendronate et du risédronate. L’absorption digestiv e des bisphosphonates administrés par voie orale est faible (inférieure à 3 %). La présence d’aliments ou de minéraux (en particulier de calcium) réduit encore cette faible absorption. 3.1.1 Alendronate (FOSAMAX®) Le libellé de l’indication d’AMM pour l’alendronate concernant l’ostéoporose post-ménopausique est : - pour le comprimé à 5 mg : la prév ention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élev é (non remboursable) ; - pour le comprimé à 10 mg : traitement de l’ostéoporose post-ménopausique ; Fosamax® 10 mg réduit le risque de fractures v ertébrales et de la hanche (remboursé par l’assurance maladie) ; - pour le comprimé à 70 mg : traitement de l’ostéoporose post-ménopausique ; Fosamax® 70 mg réduit le risque de fractures v ertébrales et de la hanche (remboursé par l’assurance maladie). L’alendronate administré à la dose de 5 mg/ jour pendant 2 ans puis à la dose de 10 mg par jour pendant 2 ans, entraîne des augmentations significativ es de densité du rachis lombaire et de l’ex trémité supérieure du fémur (niv eau de preuv e : I). Il réduit significativ ement l’incidence des fractures v ertébrales chez les femmes ostéoporotiques, indépendamment de l’âge et de la densité minérale osseuse de départ (niv eau de preuv e: I) [7,8] L’alendronate à la dose de 10 mg/j réduit de manière significativ e l’incidence des tassements v ertébraux et des fractures du fémur chez les femmes ostéoporotiques ay ant déjà eu une fracture v ertébrale (niv eau de preuv e : I). Dans une telle population, suiv ie env iron 3 ans, 8 % des femmes traitées par alendronate ont eu une nouv elle fracture v ertébrale, comparées à 15 % chez celles recev ant le placebo, soit un risque relatif de fracture de 0,53 (IC 95 % : 0,41-0,68) (niv eau de preuv e I) [10]. Le traitement diminue de manière significativ e le risque de fractures v ertébrales multiples. Chez les femmes ménopausées ayant une ostéoporose densitométrique, l'alendronate 10mg/j réduit le risque de fracture de hanche : RR = 0,47 (IC 95 % : 0,26-0,79) (niveau de preuv e II) [11, 12]. A l'arrêt du traitement par alendronate, il existe un effet rémanent (supérieur à un an et en fonction de la durée du traitement) sur les paramètres densitométriques et biologiques [12].

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Une forme galénique d’alendronate dosée à 70 mg (FOSAMAX® 70) et administrée en une prise unique hebdomadaire est disponible. L’alendronate 70 mg/semaine a un bénéfice densitométrique comparable à l’alendronate 10 mg/jour (niv eau de preuve : I) [13]. La possibilité d’oesophagite justifie le respect des conditions d’administration et des contre-indications. Le comprimé doit être pris chaque jour (ou un jour par semaine) au lev er, à jeun, 30 minutes avant le premier repas, av ec un grand verre d’eau peu minéralisée, en position debout ou assise. 3.1.2 Risédronate (ACTONEL®) Le libellé de l’indication d’AMM du risédronate est : - pour ACTONEL® 5 mg et 35 mg : traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures v ertébrales (remboursé par l’assurance maladie), - pour ACTONEL® 5 mg et 35 mg : traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée pour réduire le risque de fracture de la hanche (remboursé par l’assurance maladie), - pour ACTONEL® 5 mg : prév ention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élev é d’ostéoporose (non remboursable). Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le risédronate 5 mg/j augmente la densité osseuse du rachis lombaire, de l’ex trémité supérieure du fémur et du poignet (niv eau de preuv e : I). Il réduit de manière significativ e l’incidence des fractures vertébrales chez les femmes ay ant une fracture vertébrale préex istante (niv eau de preuv e : I) [14]. Dans une étude de 3 ans, 11,3 % des femmes ostéoporotiques traitées par risédronate ont fai t une fracture v ertébrale, contre 16,3 % chez celles qui recevaient le placebo, soit un risque relatif de fracture de 0,59 (IC : 95 % : 0,43-0,82) (niv eau de preuv e : I) [15]. L’effet est précoce et noté dès la première année. Dans cette population, il entraîne aussi une réduction des fractures périphériques (niv eau de preuv e : I). Le traitement réduit significativ ement le risque de fractures v ertébrales multiples. Il réduit le risque d’une première fracture v ertébrale chez les femmes ostéoporotiques [16]. Le pourcentage de femmes ostéoporotiques traitées par risédronate qui ont eu une fracture du col du fémur est significativ ement moindre que le pourcentage de femmes recev ant un placebo soit un risque relatif de 0,7 (0,6-0,9) (niv eau de preuv e : I) [17]. L’effet max imum est démontré chez les femmes de 70 à 79 ans ay ant une ostéoporose fémorale densitométrique et au moins une fracture v ertébrale dans une analyse en sous groupe (niv eau de preuv e : II) [17]. A l'arrêt du traitement par risédronate, il n'ex iste pas d'effet rémanent sur les paramètres densitométriques et biologiques. Une forme galénique de risédronate dosé à 35 mg (ACTONEL® 35) administrée en une prise unique hebdomadaire est disponible ; le risédronate 35 mg a un bénéfice densitométrique et un effet biochimique comparables au risédronate 5 mg quotidien (niv eau de preuve I). Le comprimé doit être pris chaque jour, soit le matin à jeun, 30 minutes av ant le premier repas ou la première boisson (ACTONEL® 5 mg et ACTONEL® 35 mg), soit à tout autre moment de la journée, à au moins 2 heures de distance de toute prise d’aliments ou de boissons et au moins 30 minutes av ant le coucher (ACTONEL® 5 mg), av ec un grand v erre d’eau peu minéralisée en calcium et en magnésium, en position debout ou assise. Les patient(e)s ne doiv ent pas s’allonger au cours des 30 minutes qui suiv ent la prise du comprimé. Toutefois, compte tenu des résultats d'une étude clinique, il est recommandé de privilégier la prise matinale du comprimé. 3.1.3 Etidronate (DIDRONEL®) L’étidronate a l’AMM en France pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique av ec présence d’au moins une fracture v ertébrale (remboursé par l’assurance maladie). Dans cette indication, le schéma proposé est un traitement séquentiel cyclique à raison de 400 mg/j pendant 14 jours av ec arrêt de 12 semaines. Pendant cet arrêt, l’apport en calcium et v itamine D doit être conforme à celui préconisé (v oir tableau 3). Ce cy cle doit être répété. Le comprimé doit être pris à distance des repas, en principe le matin. L’étidronate administré selon ce schéma séquentiel augmente la densité osseuse post-ménopausique au rachis lombaire (niv eau de preuv e : II). Deux études randomisées contrôlées ont montré une diminution significativ e du taux de nouv elles fractures v ertébrales après deux ans de traitement, mais cet effet n’ex istait plus après la troisième année [18]. Par ailleurs, aucun essai contrôlé n’a pas montré de réduction du risque fracturaire périphérique.

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3.1.4 Comparaison alendronate-risédronate Une étude prospectiv e randomisée a comparé l'effet de l'alendronate 70 mg/semaine pris un jour fix e le matin au risédronate 5 mg/j pris à tout moment de la journée à au moins 2 heures de distance de prise d'aliments et au placebo chez des femmes ménopausées ; le critère d'efficacité était la densité minérale osseuse. A tous les sites les bisphosphonates ont augmenté la densité osseuse et réduit les marqueurs biologiques de résorption et l'effet était plus marqué par l'alendronate. Il n'y a pas d'étude comparativ e établissant une différence d'effet anti-fracturaire entre ces 2 produits. 3.2 SERM : LE RALOXIFENE (EVISTA®, OPTRUMA®) Le ralox ifène est indiqué dans le traitement et la prév ention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction des fractures v ertébrales, mais non des fractures périphériques, a été démontrée. Le chlorhy drate de ralox ifène est un modulateur spécifique de l’activ ation des récepteurs des estrogènes (SERM : selectiv e estrogen receptor modulator). La molécule a un effe t tissu-spécifique sur les récepteurs des estrogènes, agoniste sur l’os et sur le métabolisme lipidique et antagoniste sur le sein et l’endomètre. Le ralox ifène (60 mg/j) est un inhibiteur de la résorption osseuse ; il entraine des augmentations faibles significativ es de la densité osseuse de la hanche et du rachis [19] ; il réduit l’incidence des fractures v ertébrales chez les femmes ostéoporotiques av ec ou sans fracture v ertébrale (niv eau de preuv e : I) [20]. Dans une étude de 3 ans, parmi les femmes ostéoporotiques sans fracture v ertébrale, 4,5 % d'entre elles ont fait une fracture v ertébrale dans le groupe placebo, contre 2,3 % dans le groupe ralox ifène. Lorsqu'il ex istait des fractures v ertébrales prév alentes, ces incidences ont été de 21,2 et 14,7 % ? respectiv ement. Dans ces 2 groupes, le risque relatif de fracture est de 0,5 (IC 95 % : 0,4-0,8) et 0,7 (IC 95 % : 0,6-0,9). Au cours de la quatrième année, le raloxifène a réduit le risque de nouv elles fractures v ertébrales de 39 % (RR = 0,61 ; IC : 0,43-0,88). Les études actuelles n’ont pas montré de réduction de l’incidence des fractures périphériques, en particulier du col fémoral. L’instauration du trai tement par ralox ifène nécessite de considérer l’ensemble des effets ex tra-osseux. Le risque relatif de cancer du sein inv asif sous ralox ifène a été de 0,24 (0,13-0,44) dans une étude prospectiv e, par diminution du nombre de cancers à récepteurs estrogéniques positifs chez des femmes à faible risque de cancer du sein (niv eau de preuv e : II) [21]. L’effet à long terme sur le cancer du sein n’est pas connu. Les bouffées de chaleur et les crampes des jambes sont plus fréquentes sous ralox ifène que sous placebo (augmentation de fréquence de 3,3 % et 2 % respectiv ement). Il n’a pas été montré d’effe t néfaste endométrial du ralox ifène [19]. Dans une étude, il a été observé une augmentation du risque thromboembolique veineux , [RR = 3,1, (1,5 – 6,2)] : ce risque est plus élev é au cours des six premiers mois de traitement (niv eau de preuv e : I). Le surcroît de risque absolu pour l’ensemble des patientes sous traitement par ralox ifène est de l’ordre de 28 cas pour 100 000 patientes (niv eau de preuv e II) [22] ; cette augmentation du risque thrombo-embolique est comparable à celle décrite av ec les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause. Selon l’AMM, chez les femmes ay ant eu un cancer du sein, le ralox ifène peut être utilisé si le traitement du cancer, en incluant les thérapies adjuv antes, est terminé. 3.3 PTH : LE TERIPARATIDE (FORSTEO) Le tériparatide (fragment 1-34 de la parathormone humaine recombinante) est un agent anabolisant indiqué dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique av érée. Le tériparatide peut être proposé dans la prise en charge de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant au moins 2 fractures v ertébrales et une DMO inférieure à –2,5 T score, dans le respect des contre-indications. La durée max imale de traitement doit être de 18 mois. Le produit s'administre en une injection sous-cutanée quotidienne, à la dose de 20 µg/j, et ce mode d'administration est nécessaire pour l'obtention d'une action anabolique osseuse de la parathormone. Dans une étude menée chez des femmes ménopausées ay ant au moins un tassement v ertébral [23], le risque relatif d'av oir une ou plusieurs fractures vertébrales est diminué de 0.35 (IC : 0,22-0,55) et le risque d'avoir 2 ou plus de 2 fractures est diminué de 0.23. Il ex iste une diminution significativ e du risque de fracture périphérique (0.47) (6 % des femmes sous placebo et 3 % des femmes traitées). Cet effet anti-fracturaire s'accompagne d'une

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augmentation de la densité osseuse (9 % en 18 mois), et d'une augmentation du remodelage osseux (av ec augmentation des paramètres de formation et de résorption). La durée de l'étude a été de 18 mois, qui est la durée recommandée du traitement [24]. La combinaison du traitement par tériparatide av ec l'alendronate a été étudiée, montrant l'absence de bénéfice densitométrique de cette association par rapport à chacun des produits pris isolément. Dans une étude d'association parathormone-traitement hormonal de la ménopause (THM), l'augmentation de la densité osseuse lombaire et fémorale est supérieure à celle obtenue av ec le THM seul. Il n'est pas possible dans cette étude de conclure sur un éventuel effet anti-frac turaire. A l'arrêt du traitement par alendronate, l'administration de tériparatide a un effe t densitométrique moindre, et retardé ; ceci est a ttribué à l'e ffe t rémanent de réduction du remodelage osseux par l'alendronate. Dans une étude l'alendronate permet le maintien du gain densitométrique obtenu par le tériparatide à l'arrêt de celui-ci. Le traitement par tériparatide peut précéder ou suiv re un traitement par bisphosphonates ou par modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes (SERM). 3.4 LE TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE Le traitement hormonal de la ménopause (THM) ralentit ou supprime la perte osseuse liée à la carence estrogénique. Le THM peut comporter des estrogènes seuls ou l’association d’estrogènes et de progestatifs (v oir plus loin). Les estrogènes sont anti-ostéoclastiques : ils réduisent le turn-ov er osseux. Les progestatifs n’ont pas d’effe t anti-estrogénique sur l’os. L’effet du ralentissement du métabolisme osseux persiste aussi longtemps que dure le trai tement. Il ex iste une augmentation significativ e de la densité minérale osseuse de 2 à 4 % au cours des 12-24 premiers mois de traitement par un œstrogène ; au-delà, la densité minérale osseuse se maintient en plateau du fait d’une diminution globale de l’activ ité de remodelage osseux . A l’arrêt du THM la densité minérale osseuse diminue. Le THM prévient les fractures ostéoporotiques. Ce résultat repose principalement sur les résultats de deux études randomisées, dont la plus importante (tableau I) a duré d’env iron 5 ans. Dans cette étude 8 506 femmes ont reçu un traitement hormonal, et 733 ont eu une fracture dont 52 fractures de l'ex trémité supérieure du fémur et 41 fractures v ertébrales symptomatiques ; chez les 8102 recevant le placebo, 896 ont eu une fractures dont 73 fractures de l'ex trémité supérieure du fémur et 60 fractures v ertébrales symptomatiques (voir tableau 2) [1]. Cette étude montre le bénéfice de ce traitement en prév ention primaire car elle a été conduite dans une population où seulement 5 % des femmes env iron étaient ostéoporotiques [25]. Dans plusieurs études épidémiologiques (études de cohorte, études cas-témoins) (niv eaux de preuv e III et IV) la réduction observ ée de risque de fractures est de l’ordre de 50 %. Les caractéristiques du T HM dans ces études (dose, durée) sont imprécises et le plus souv ent le trai tement estrogénique a été prescrit seul (estrogènes conjugués équins ou 17ß estradiol) sans progestatif associé. Les doses classiquement recommandées pour la protection osseuse sont : - estrogènes conjugués équins : 0,625 mg/jour, - 17ß estradiol par v oie orale : 1 à 2 mg/jour, - v alérate d’estradiol par voie orale : 2 mg/jour, - 17ß estradiol transdermique : 50 µg/jour, - 17ß estradiol en gel : 1,5 mg/jour. Des doses inférieures peuv ent av oir un effe t bénéfique rachidien ; ce bénéfice densitométrique est incertain au niv eau du col fémoral. Il n'ex iste pas de preuv e d'effet anti- fracturaire de doses inférieures. L’addition de progestérone naturelle ou de progestati fs de sy nthèse ne modifie pas la réponse osseuse aux estrogènes ; l’acétate de noréthisterone peut av oir un effet propre fav orable sur la densité osseuse. L’instauration d’un traitement hormonal ne peut être décidée sans av oir considéré l’ensemble des effets ex tra-osseux, à l’échelon indiv iduel. Le traitement a un effet clinique fav orable sur les bouffées de chaleur et les sy mptômes du climatère (niv eau de preuv e I). Dans l’étude WHI est observ ée une réduction du risque de cancer

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du colon [1]. Bien que les études observ ationnelles aient suggéré un effe t bénéfique du THM sur le risque artériel, deux études prospectiv es contrôlées ont montré au contraire une augmentation du risque coronarien [RR = 1,29 (1,02 – 1,63)] et du risque d’accident v asculaire cérébral [RR = 1,41 (1,07 – 1,85)] (niveau de preuv e : I) [2, 25]. Plusieurs études épidémiologiques et contrôlées ont montré une augmentation du risque thromboembolique sous THM par v oie orale. Le risque relatif d’embolie pulmonaire est de 2,13 (1,39 – 3,25) dans l’etude WHI (niv eau de preuv e : 1) [1]. Selon une etude cas-temoins, le risque thrombo-embolique serait inférieur pour les voies d'administration cutanees par rapport aux v oies orales (niv eau de preuve : II) [26]. Une augmentation du nombre de diagnostics de cancer du sein chez des femmes traitées par THM est observ ée dans des études de 5 ans et plus ; les RR v arient de 1,24 (IC 95 % : 1,01 – 1,54) à 1,46 (IC 95 % : 1,22 – 1,74) (niv eau de preuve : I) [3, 26, 27]. Ces résultats ont tous été obtenus av ec des estrogènes conjugués équins (± acétate de médroxyprogestérone) peu prescrits en France. Le même ty pe d’étude n’est pas disponible av ec les traitements prescrits en France. Dans une étude observ ationnelle ouv erte de cohorte conduite en Grande-Bretagne sur 828 923 femmes, recev ant différents trai tements hormonaux tels qu'ils sont conduits en Europe, et suivies pendant 2,6 ans, le risque relatif de cancer du sein est de 1,66 ( IC 95 % : 1,60-1,72) chez les patientes en cours de traitement [4]. Dans cette étude, le risque revient à la normale après interruption du traitement. Le risque augmente av ec la durée d'administration, et est plus élev é pour l'association estro-progestatif (RR=2, IC 95 % 1,91-2,09) qu'av ec les estrogènes seuls (RR=1,30, IC 95 % : 1,22-1,38) [4]. Tableau 1 : Bénéfices et risques d’un THM [0,625 mg/j d’estrogènes conjugués équins (ECE) et 2,5 mg/j d’acétate de médroxy progestérone (AMP)] comparé à un placebo, pendant 5 ans

Risque relatif (IC à 95 %)

Différence de risque absolu pour 10 000 patientes/année

Nombre absolu d'événements dans le groupe ECE + AMP (n = 8506)

Nombre absolu d'événements dans le groupe placebo (n = 8102)

Phlébite et embolie pulmonaire [1] 2,11 (1,58 – 2,82) + 18 151 67 Accident vasculaire cérébral [1] 1,41 (1,07 – 1,85) + 8 127 85 Coronaropathie [1] 1,29 (1,02 – 1,63) + 7 164 122 Cancer du sein invasif [1] 1,26 (1,00 – 1,59) + 8 166 124 Cancer de l’endomètre [1] 0,83 (0,47 – 1,47) -- 22 25 Cancer colorectal [1] 0,63 (0,43 – 0,92) - 6 45 67 Fracture de l’extrémité supérieure du fémur [1]

0,66 (0,45 – 0,98) - 5 44 62

Toutes fractures [25] 0,76 (0,69-0,83) - 47 733 896 Dans l’étude WHI, 66 % des femmes incluses av aient plus de 60 ans, dont 21 % plus de 70 ans ; 69 % des femmes incluses avaient un indice de masse corporelle > 25 et 34 % un indice de masse corporelle > 30. De plus, 36 % des patientes prenaient un traitement antihy pertenseur. Tableau 2 : Effet osseux du THM [1] Caractéristiques des patientes étudiées THM Placebo Age Fractures prévalentes Hanche Poids insuffisant T score hanche T score rachis Ostéoporotiques

63,2 38,8 % 0,7 %

12,7 % - 0,94 % - 1,30 %

4 %

63,3 39,1 % 0,7 %

12,3 % - 0,91 % - 1,26 %

6 %

Fractures incidentes total hanche vertèbres (cliniques)

733 (8,6 %)

52 41

896 (11,1 %)

73 60

- 24 % - 35 % - 34 %

La prise d’un THM doit donc être une « décision partagée » entre la patiente et son médecin sur la base d’un rapport bénéfice/risque indiv idualisé et du souhait de la patiente. La décision de poursuite d’un traitement par le THM doit être prise au cas par cas et être périodiquement réév aluée.

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3.5 LE CALCIUM Les apports recommandés de calcium sont indiqués dans le tableau 3. Ils seront év alués par un interrogatoire orienté. Ils doiv ent toujours être assurés lors de l’administration des tra itements de l’ostéoporose au mieux par l’alimentation ou à défaut par un appor t médicamenteux . L’apport insuffisant de calcium diminue la quantité de calcium absorbé, augmente le taux de parathormone sérique et peut augmenter la per te osseuse. L’absorption de calcium diminue avec l’âge. Les apports calciques doivent être faits à distance de la prise de bisphosphonates (risque de chélation). On ne peut conclure formellement sur le bénéfice du calcium seul, car la plupart des études ont été conduites av ec administration concomitante de doses physiologiques de v itamine D. Le bénéfice de l'association calcium-v itamine D comme traitement de l’ostéoporose n’a pu être montré qu’au sein de populations âgées de plus de 65 ans [28, 29] en particulier chez les femmes âgées en institution (niv eau de preuve : I), c’est à dire ayant une carence d’apport le plus souvent importante [30]. L’intérêt densitométrique de la supplémentation par calcium à dose physiologique n’a été montré que lorsque l’effe t stéroïde sex uel n’interv ient pas (av ant la puberté, chez les femmes à distance de la ménopause) (niv eaux de preuv e : III et IV) ou, à la ménopause, dans des situations de carence alimentaire calcique (niv eau de preuv e : II). Les v ariations de densité minérale osseuse induite par le calcium sont dans les limites de la reproductibilité des techniques de mesure : il n’est donc pas possible de mettre en év idence un bénéfice indiv iduel du traitement par le calcium seul. Tableau 3 : Apports calciques recommandés en fonction de l’âge chez la femme

Population Apport calcique quotidien optimum (mg) Adultes

> 65 ans > 75 ans

900 1 200 1 500

(Source : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments) 3.6 LA VITAMINE D Les v itamines D en mono thérapie n’ont pas d’AMM pour la prévention ou le traitement de l’ostéoporose. Il s’agit de v itamines liposolubles ay ant un pouv oir antirachitique, et dont la carence entraîne des conséquences pathologiques. La vitamine D n’est apportée par l’alimentation qu’en petite quantité. Elle est sy nthétisée par la peau sous l’effet des ray ons UV. La fragilité osseuse des sujets âgés est due en partie à une hy perparathy roïdie secondaire à la carence en v itamine D et en calcium. Cette carence doit être trai tée. Chez les femmes âgées, institutionnalisées et carencées, cette mesure réduit le risque de fracture de l’ex trémité supérieure du fémur (niv eau de preuve : I) [30]. Il n’ex iste pas de preuv e de réduction du risque de fracture de l’ex trémité supérieure du fémur chez des femmes âgées non institutionnalisées par le seul apport en v itamine D (niv eau de preuv e : II). 4 STRATEGIES THERAPEUTIQUES POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE

L’OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE L’objectif du traitement doit être de prév enir la surv enue de fractures. L'indication repose sur l'estimation de ce risque dans un délai de 5 à 10 ans. Les preuv es du bénéfice anti-fracturaire des médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriques et/ou par l’existence d’une fracture (niveau de preuv e : I). Des facteurs ex tra-densitométriques, osseux (qualitatifs) et ex tra-osseux (risque de chutes) interv iennent dans la surv enue des fractures. Il conv ient de souligner l’importance de la prév ention des chutes (ergonomie du lieu de

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v ie, programmes d’activ ité physique) et de leurs conséquences chez les sujets âgés. Toutefois les preuv es de l’efficacité anti- fracturaire de ces mesures non pharmacologiques n’ont pas été apportées, sauf en ce qui concerne les protecteurs ex ternes de hanche (niveau de preuv e : I).Le diagnostic d’ostéoporose densitométrique ou fracturaire impose de s’assurer de l’absence d’autres causes d’ostéopathie fragilisante. 4.1 DECISION THERAPEUTIQUE La mesure de la densité osseuse (du rachis et du fémur, par absorptiométrie biphotonique à ray ons-X, av ec respect des critères d'assurance-qualité) est indispensable à la décision thérapeutique. Mais le diagnostic densitométrique de l’ostéoporose n’est pas le seul élément à prendre en compte pour la décision thérapeutique. Une stratégie de décision est proposée en fonction de l’âge, de l’ex istence de fractures par fragilité et de la densitométrie pratiquée chez les femmes à risque. Les facteurs de risque cités par l'ANAES servent à poser l'indication d'une mesure de densité minérale osseuse (DMO). D'autres facteurs de risque de fracture indépendants de la DMO serv ent à la décision thérapeutique et doiv ent être pris en compte dans la décision thérapeutique : - l’âge, - antécédent personnel de fracture, - corticothérapie ancienne ou actuelle, - antécédent de fracture de l'ex trémité supérieure du fémur, chez les parents de 1er degré, - diminution de l'acuité v isuelle, - insuffisance de masse corporelle, - troubles neuro-musculaires ou orthopédiques, - consommation de tabac, - augmentation des marqueurs du remodelage osseux (après avis d'un spécialiste). Ces facteurs de risque doiv ent être év alués lors de la décision thérapeutique et doiv ent être interprétés en fonction de l'âge. Le seuil d'interv ention thérapeutique est un seuil de haut risque fracturaire ; par conséquent le nombre de facteurs de risque présents doit être plus élev é chez les femmes les plus jeunes, que chez les femmes les plus âgées. Il n'ex iste pas d'index de risque fracturaire v alidé en France. C'est pourquoi sera proposée dans la stratégie la prise en compte de certains d'entre eux particulièrement importants : âge et antécédent personnel et familial de fracture ostéoporotique. 4.2 SUIVI D’UN TRAITEMENT Les traitements de l’ostéoporose, comme de toute maladie chronique, ne sont efficaces qu’en cas d’observ ance optimale. Pour vérifier celle-ci, le suiv i clinique peut être suffisant. Un suivi densitométrique est habituellement réalisé, mais : - les mesures ne peuvent être répétées à court terme : la variabilité de la mesure chez un indiv idu rend difficile

l’interprétation des v ariations ; compte tenu de la reproductibilité des mesures et de l’effet attendu du traitement, le délai à respecter entre 2 mesures doit être de 2 ans ou plus chez les patientes ostéoporotiques ;

- l’augmentation de la densité osseuse n'explique qu'une faible partie du bénéfice anti-fracturaire des traitements actuellement disponibles comme le montre le bénéfice anti-fracturaire observ é dès la première année de traitement, alors que l’effet densitométrique n’est pas encore maximal ;

- il n’ex iste pas de preuv e d’une amélioration de l’observ ance du traitement par la réalisation d’une densitométrie de contrôle.

La répétition à court terme des mesures densitométriques n’est pas recommandée dans le suivi des traitements de l’ostéoporose. Par conséquent, la variation densitométrique sous traitement n’interv ient pas dans la stratégie proposée ici. Néanmoins, une telle répétition doi t pouv oir être env isagée au cas par cas, par ex emple lorsqu’un

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traitement a été mis en route en raison d’une diminution importante de la densité osseuse, et/ou que l’on prév oit un changement de thérapeutique. Les ex amens biologiques du remodelage osseux (évaluant l’activ ité cellulaire de formation et de résorption osseuse) v arient rapidement (3 à 6 mois), ont une v aleur prédictiv e des v ariations de densité osseuse (niv eau de preuv e : II), et leur v ariation indique un effet pharmacologique du traitement (niv eau de preuv e : II). Av ec le ralox ifène et le risédronate, il a été montré une relation entre une réduction des paramètres de résorption et le bénéfice anti-fracturaire, mais : - il n’ex iste pas d’étude prouv ant que l’adaptation des traitements (dose, nature) sur la base des v ariations de

marqueurs biologiques est efficace en terme de réduction d’incidence fracturaire. ; - il n’ex iste pas de preuv e que le suivi biologique améliore l’observ ance au traitement ; - le choix du paramètre utilisé, et le seuil de v ariation ay ant une signification clinique, dépendent du traitement

considéré. L’usage des marqueurs biologiques n’est donc pas systématique et ne peut être env isagé qu’au cas par cas. Leur év aluation est utile en cas de problème d'observance ou d'inefficacité d'un traitement. Les autres méthodes de suivi des traitements sont : - la taille : les déformations vertébrales sont responsables d’une diminution de la taille. La réduction de la taille

(à mesurer une fois par an chez les sujets ostéoporotiques) est un signe d’alerte non spécifique de pathologie rachidienne ;

- la radiographie standard : . il n’existe pas d’indication à un suivi radiologique d’un tassement v ertébral ostéoporotique connu, . une radiographie du rachis peut être pratiquée chez une femme ménopausée s’il ex iste :

* des dorsalgies, * et/ou une perte de taille de 3 cm ou plus par rapport à la taille de référence.

4.3 REGLES HYGIENO-DIETETIQUES Elles ne sont pas spécifiques de la ménopause. Elles visent à préserv er le capital osseux par l’activ ité phy sique en charge, un apport suffisant en calcium et v itamine D adapté au régime et à l’exposition solaire. La recherche et la correction de ces déficits év entuels sont un préalable indispensable à la mise en route d’un traitement anti-ostéoporotique, et seront poursuiv ies pendant le traitement . 4.4 STRATEGIES THERAPEUTIQUES Les traitements de l’ostéoporose sont discutés en fonction de l’âge, de l’ex istence d’une fracture, du résultat de la densitométrie, et du nombre des facteurs de risque de fracture associés. Seules les indications de première intention sont proposées ici. En cas de difficulté ou d'échec de ce traitement, l'av is d'un spécialiste (rhumatologue...) doit être pris. La durée de ce traitement est à adapter en fonction du risque fracturaire indiv iduel et de l’éventuel effet rémanent du traitement ; les durées habituelles sont de 3 à 5 ans. 4.4.1 Recommandations en cas de fracture Les fractures ostéoporotiques peuv ent concerner tous les os, sauf le crâne, le rachis cerv ical, les mains et les orteils. Il est recommandé de pratiquer une densitométrie pour quantifier la diminution de la densité osseuse. • T >-1 Il faut rediscuter l’origine ostéoporotique de la fracture. Aucun essai thérapeutique n’a été conduit dans cette population. • T ≤ -2,5 (ostéoporose)

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Femmes de 50 à 80 ans Les possibilités thérapeutiques sont : raloxifène 60 mg/j, ou alendronate 10 mg/j (ou 70 mg hebdomadaire) ou risédronate 5 mg/j (ou 35 mg hebdomadaire) (l’étidronate est une alternativ e si la fracture est v ertébrale), ou tériparatide 20 µg/j.

Il n'y a pas d'étude comparativ e de l'effet anti-fracturaire de ces traitements. On peut donc proposer des indications en fonction du nombre de fractures et de la sév érité de la maladie : - une fracture v ertébrale et risque de fracture périphérique faible (ostéoporose à prédominance rachidienne) :

ralox ifène ou bisphosphonate ; - une fracture v ertébrale et risque fracturaire v ertébral et périphérique : bisphosphonate ; - deux fractures vertébrales ou plus (maladie sév ère) : bisphosphonate ou tériparatide. Femmes après 80 ans Les possibilités thérapeutiques sont : alendronate 10 mg/j (ou 70 mg hebdomadaire) ou risédronate 5 mg/j (ou 35 mg hebdomadaire) ou tériparatide* (20 µg/j). (*au moins 2 fractures vertébrales). • –2,5 < T ≤ -1 (ostéopénie) Si la fracture est vertébrale, un traitement est indiqué (v oir ci-dessus). Dans les autres cas (fracture périphérique), le trai tement n'est pas systématique. On év aluera au niv eau indiv iduel le bénéfice du traitement, qui sera indiqué si : - la densité osseuse est basse (T ≤ - 2), - ou les circonstances de surv enue de la fracture év oquent une fragilité osseuse (chute de sa hauteur), ou il ex iste au moins un facteur de risque associé, en particulier l'antécédent familial (premier degré) et l'insuffisance pondérale. 4.4.2 Recommandations en l’absence de fracture Femmes ménopausées de 50 à 60 ans Il est recommandé de rechercher les facteurs de risque d’ostéoporose et de discuter l’indication d’une densitométrie. Si celle-ci est réalisée, trois cas se présentent : • T ≤ -2,5 (ostéoporose) A cet âge le risque absolu de fracture est faible. L’indication du traitement est fonction de l’association de facteurs de risque : - diminution importante de la densité osseuse (T <-3), - antécédent de fracture chez un parent de premier degré, - autres facteurs de risque associés (v oir annex e 2). Les possibilités thérapeutiques sont : raloxifène 60 mg/j, ou alendronate 10 mg/j (ou 70 mg hebdomadaire) ou risédronate 5 mg/j (ou 35 mg hebdomadaire) ou Traitement Hormonal de la Ménopause (THM). Le choix doit tenir compte des effets ex tra-osseux bénéfiques ou indésirables, et des contraintes des traitements. Le ralox ifène est indiqué en cas de prédominance rachidienne de l’ostéoporose. Les bisphosphonates peuv ent être prescrits dans tous les cas, y compris en cas d’augmentation du risque fracturaire périphérique. Le THM est indiqué s'il existe des troubles climatériques, et la durée de sa prescription est fonction de ces troubles. Les dose utilisées peuv ent être inférieures aux doses recommandées pour la protection osseuse. Dans ce cas, une densitométrie osseuse doit être répétée après 2 ou 3 ans de traitement. • –2,5 < T ≤ -1 (ostéopénie) En l’absence de traitement, la situation peut être ré-analysée sur la base d’une deuxième densitométrie pratiquée après 3 à 5 ans.

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Le risque d’év olution v ers une ostéoporose ex iste, d’autant plus que la patiente est plus jeune, a des facteurs de risque d’ostéoporose et a un T < - 2. L’indication d'un traitement, si elle se pose, doit tenir compte de l’év aluation indiv iduelle, du nombre de facteurs de risque associés, des effets ex tra-osseux bénéfiques ou indésirables et des contraintes des traitements. Les possibilités thérapeutiques sont : le THM est indiqué s'il ex iste des troubles climatériques (v oir ci-dessus) ; le ralox ifène et les bisphosphonates ne sont env isagés que chez les femmes ay ant plusieurs facteurs de risque de fractures associés, dont un T score < - 2. • T > -1 Les règles hy giéno-diététiques doivent être proposées . Femmes de 60 à 80 ans Il est recommandé de rechercher les facteurs de risque d'ostéoporose, et de discuter alors l’indication d’une densitométrie. La mesure de densité osseuse à priv ilégier chez les femmes les plus âgées est celle de l’ex trémité supérieure du fémur, la densité du rachis pouvant être ininterprétable du fait de son augmentation par l’arthrose. La v érification d’un apport suffisant en calcium et en v itamine D est indispensable ainsi qu’une information sur la nécessité d’une mobilité en charge suffisante. • T ≤ -2,5 (ostéoporose) L’indication du traitement dépend de la densité osseuse et/ou du nombre de facteurs de risque. Un traitement est recommandé en cas de : - diminution importante de la densité osseuse (T <-3), - ou T ≤ - 2,5 associé à : âge > 65 ans et autres facteurs de risque (annex e 2). Les possibilités thérapeutiques sont : ralox ifène 60 mg/j, alendronate 10 mg/j (ou 70 mg hebdomadaire), risédronate 5 mg/j (ou 35 mg hebdomadaire). En cas d’impossibilité ou de contre-indications de ces traitements, en accord av ec l’AMM, un THM peut être discuté. Le choix doit tenir compte de l’âge de la patiente et des effets ex tra-osseux des traitements. Le ralox ifène sera env isagé surtout chez les femmes ay ant une ostéoporose à prédominance rachidienne. Les bisphosphonates peuv ent être utilisés dans tous les cas, y compris quand le risque de fracture périphérique (par ex emple de l’ex trémité supérieure du fémur) est au premier plan . • - 2,5 < T ≤ -1 (ostéopénie) Le risque absolu de fracture est faible et un traitement n’est pas recommandé. En l’absence de traitement, la situation peut être ré-analy sée sur la base d’une deux ième densitométrie pratiquée après 3 à 5 ans. Un traitement peut être indiqué si T < - 2 en présence de plusieurs autres facteurs de risque de fracture. Les possibilités thérapeutiques sont : ralox ifène 60 mg/j, alendronate 5 mg/j, risédronate 5 mg/j. Le choix doit tenir compte du nombre de facteurs de risque associés, et des effets ex tra-osseux des traitements. • T > -1 Les règles hy giéno-diététiques peuvent être proposées. Femmes après 80 ans A cet âge, la carence v itamino-calcique est un facteur de risque essentiel de fracture, en particulier de l’ex trémité supérieure du fémur (ESF), par l’intermédiaire de l’hy perparathy roïdie secondaire qu’elle entraîne. La correction de cette carence a démontré son efficacité chez des femmes âgées institutionnalisées. Il n’y a pas de données sur l’effet antifracturaire du ralox ifène à cet âge.

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En prév ention de la fracture de l’ESF si la preuv e de l’ostéoporose est apportée par une mesure densitométrique, les possibilités thérapeutiques sont : alendronate 10 mg/j (ou 70 mg hebdomadaire) ou risédronate 5 mg/j (ou 35 mg hebdomadaire).

ANNEXE 1

Facteurs de risque d’ostéoporose (ANAES 2001 : « L’ostéoporose chez les femmes ménopausées et les sujets traités par corticoïdes : méthodes et indications »)

Facteurs de risques à prendre en considération pour l'indication de la densitométrie - l’âge, - les populations blanche ou asiatique, - les antécédents personnels de fracture après 40 ans, - les antécédents familiaux de fracture ou d'ostéoporose, - une immobilisation prolongée ou l'inactivité physique - un indice de masse corporelle bas (< 19 kg/m2) ou un faible poids ou une perte de poids, - un déficit estrogénique, - la consommation de tabac et d'alcool, - de faibles apports en calcium et vitamine D, - la prise de glucocorticoïdes au long cours, - l'hyperthyroïdie, - l'hyperparathyroïdie. Facteurs de risques à prendre en considération pour l'estimation du risque fracturaire et de la décision thérapeutique • Indépendants de la densité minérale osseuse : - l’âge, - antécédent personnel de fracture, - corticothérapie ancienne ou actuelle, - antécédent de fracture de l'ex trémité supérieure du fémur chez les parents de 1er degré, - augmentation des marqueurs du remodelage osseux, - diminution de l'acuité visuelle, - insuffisance de masse corporelle (< 19 kg/m2), - troubles neuro-musculaires ou orthopédiques, - consommation de tabac. • Liés à la densité minérale osseuse : - ménopause prématurée, - aménorrhée primaire ou secondaire, - immobilisation prolongée, - carence vitamino-calcique.

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ANNEXE 2

Méthodes diagnostiques de l’ostéoporose post-ménopausique

(ANAES 2001 : « L’ostéoporose chez les femmes ménopausées et les sujets traités par corticoïdes : méthodes et indications ») Chez la femme ménopausée, il est recommandé de réaliser une ostéodensitométrie devant :

la découverte radiologique d’une fracture vertébrale sans caractère traumatique ni tumoral évident, un antécédent personnel de fracture périphérique survenue sans traumatisme majeur (sont exclues de ce cadre, les fractures du crâne, des orteils, des doigts et du rachis cervical), des antécédents documentés de pathologies potentiellement inductrices d’ostéoporose en particulier : hypogonadisme prolongé, hyperthyroïdie évolutive non traitée, hypercortisisme et hyperparathyroïdie primitive.

La réalisation d’une ostéodensitométrie peut être proposée chez la femme ménopausée, en présence d’un ou de plusieurs des facteurs de risque suivants :

les antécédents de fracture vertébrale ou du col fémoral sans traumatisme majeur chez un parent au 1er degré, un indice de masse corporel* < 19 kg/m² ménopause avant 40 ans quelle qu’en soit la cause ou ménopause iatrogénique, antécédent de corticothérapie prolongée (>3 mois) à la dose de corticoïde équivalent prednisone 8 à 7,5 mg par jour.

Il n’est pas recommandé de réaliser une ostéodensitométrie chez une femme ménopausée chez laquelle le traitement hormonal substitutif (THM) est indiqué, prescrit à dose efficace (pour assurer une prévention de l'ostéoporose) et est bien suivi. Lorsque le résultat de l’ostéodensitométrie est normal et qu’aucun traitement n’est institué, une deuxième ostéodensitométrie peut être proposée 2 à 5 ans après la réalisation de la première et ce, en fonction de l’ancienneté de la ménopause, du résultat de la première mesure et de la persistance ou de l’apparition de facteurs de risque. Poids (Kg) * Indice de masse corporelle = (Taille exprimée en m²)

Traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique - 26/11/2004

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

ANNEXE 3

SPECIALITES PHARMACEUTIQUES PROPOSEES DANS L’OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE

SPECIALITES INDICATIONS AMM INDICATIONS REMBOURSABLES BISPHOSPHONATES

ACTONEL® 5mg, comprimé (risédronate)

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales. Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée pour réduire le risque de fracture de hanche. Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé d’ostéoporose Maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopausées, nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois), par voie générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone

Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour les seules indications suivantes : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique.Maintien ou 'augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopausées nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois) par voie générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg par jour d'équivalent prednisone (indication restreinte par rapport à celle de l’AMM).

ACTONEL® 35 mg comprimé (risédronate)

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire le risque de fractures de hanche Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales

Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour les seules indications suivantes : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique (indication restreinte par rapport à celle de l’AMM).

DIDRONEL® 400mg, comprimé (étidronate)

Traitement curatif de l’ostéoporose post-ménopausique avec au moins un tassement vertébral. Prévention de la perte osseuse chez les patients nécessitant une corticothérapie prolongée supérieure à 3 mois par voie générale et à dose supérieure à 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone

Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour les indications de l’AMM et notamment : Traitement curatif de l’ostéoporose post-ménopausique avec au moins une fracture vertébrale

FOSAMAX® 5mg, comprimé (alendronate)

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé. Les facteurs de risque fréquemment associés au développement de l'ostéoporose sont essentiellement : - densité minérale osseuse basse, index de masse corporelle réduit, - ménopause précoce, antécédent familial d'ostéoporose Le risque de développement d'ostéoporose pouvant se compliquer de fractures s'accroît avec le nombre de facteurs de risque. Prévention de la perte osseuse chez les patients nécessitant une corticothérapie prolongée supérieure à 3 mois par voie générale et à dose supérieure à 7,5 mg/j d'équivalent prednisone

Non inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Non inscrit sur la liste des médicaments inscrits aux collectivités.

Prescription des antibiotiques par voie locale en ophtalmologie - 26/11/04

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé 19

FOSAMAX® 10mg, comprimé (alendronate)

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. FOSAMAX® réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche. Traitement de l'ostéoporose masculine

Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour les indications suivantes : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique (indication restreinte par rapport à celle de l’AMM). Traitement de l'ostéoporose masculine

ALENDRONATE TEVA® 10mg, comprimé (alendronate)

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. L’alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour la seule indication suivante : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique..

FOSAMAX® 70 mg, comprimé (alendronate)

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour la seule indication suivante : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique.

SERM EVISTA® et OPTRUMA® 60mg, comprimé (ralox ifène)

Traitement et prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction des fractures vertébrales, mais non des fractures de l'ex trémité supérieure du fémur, a été démontrée. Lors de la décision du choix de EVISTA® ou d'autres thérapeutiques, incluant les estrogènes pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur l'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires.

Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour la seule indication suivante : Traitement de l’ostéoporose post ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique. (indication restreinte par rapport à celle de l’AMM).

PARATHORMONE FORSTEO® 20 µg / 80 µl, solution pour injection en stylo pré-rempli (tériparatide)

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée. Une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales, mais non des fractures de la hanche, a été démontrée.

Médicament d’exception Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour l’indication suivante : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée des femmes présentatnt au moins deux fractures verébrales. Une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales, mais non des fractures de la hanche, a été démontrée ((indication restreinte par rapport à celle de l’AMM).

Traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique - 26/11/2004

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Prescription des antibiotiques par voie locale en ophtalmologie - 26/11/04

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