toll like receptor (tlr)
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Réalisé par :
SAIDI Nasreddine
DROUI Jihéne
SOMMAIRE
I. Introduction générale
II. Découverte
III. Structure
IV. Localisation
V. Les TLR et leur ligands
VI. Activation des cellules de l'immunité innée
VII. Activation des cellules de l'immunité adaptative
VIII. Les voies de signalisation
IX. Les récepteurs Toll Like en pathologie humaine et thérapeutiques ciblées
X. Conclusion
XI. Bibliographie
INTRODUCTION GÉNÉRALE
Les récepteurs Toll-Like (TLR), qui tirent leur nom de leur homologieavec le gène Toll identifié chez la drosophile, sont des récepteursmajeurs de l’immunité innée.
Les cellules immunitaires détectent les motifs microbiens à la surfacemembranaire des pathogènes.
Les récepteurs Toll like constituent une famille de récepteurs impliquésdans cette reconnaissance et donc dans la mise en place d’une réponseimmunitaire innée.
LA DÉCOUVERTE DES TLR
La découverte de la famille TLR a débuté avec l’indentification des
récepteurs Toll exprimés chez les insectes (drosophile).
Son étude a conduit quelques années plus tard à découvrir qu’il
intervient également dans la réponse immunitaire innée antifongique
des drosophiles.
Depuis cette découverte, 13 TLR murins et 10 TLR humains ont été
identifiés.
STRUCTURE
Les TLR sont des glycoprotéines membranaires de type I
caractérisées par :
• Domaine Extracellulaire : riche en leucine
appelé domaine LRR (Leucin Rich Repeats) capable de
se lier au ligand.
• Domaine Intracellulaire : homologue avec le
récepteur de l’IL1 appelé domaine TIR (Toll/IL1
receptor).
Chacune de ces deux régions a un rôle bien spécifique.
LOCALISATION DES TLR
10 différents TLR ont été identifiés chez l’Homme (TLR1 à TLR10).
Ces récepteurs sont exprimés sur :
Des cellules de l’immunité : circulante ou résidant dans les tissus
(macrophages, polynucléaire neutrophiles, cellules dendritiques,
lymphocytes B, T et Natural Killer)
Des cellules non immunes : les fibroblastes et les cellules épithéliales
des interfaces avec le milieu extérieur (peau, tractus digestif et
respiratoire…).
On connaît à l'heure actuelle 10 TLRs
différents dans l'espèce humaine:
Les TLR extracellulaires dans la
membrane cellulaire (TLR 1, 2, 4, 5, 6)
les TLR intracellulaires endosomaux
(TLR 3, 7, 8 et 9)
LES TLR ET LEUR LIGANDS
Les TLR agissent en homodimères ou hétérodimères pour
reconnaitre leurs ligands.
Il existe deux types de ligands sont en fait capables d’activer les
TLR.
Les ligands exogènes : appelés aussi PAMP (Pathogen
Associated Molecular Patterns) nécessaires au développement
ou à la survie du pathogène
Les ligands endogènes : appelés aussi DAMP (Damage
Associated Molecular Patterns) molécules dont la présence
correspond à un signal de danger pour la cellule.
ACTIVATION DES CELLULES DE L'IMMUNITÉ INNÉE
1. La reconnaissance du pathogène
par le TLR de la cellule
présentatrice d'antigène est suivi
de sa capture par phagocytose.
2.L'activation de différents gènes dans le noyau
entraîne l'expression de cytokines et de molécules de
co stimulation 3.L'induction de la réponse adaptative résulte de
l'activation de cellule T naïve qui reconnaît le peptide
antigénique associé au CMH en présence de
molécules de co stimulation
ACTIVATION DES CELLULES DE L'IMMUNITÉ ADAPTATIVE
Les cellules de l'immunité adaptative (les lymphocytes B et T) portent aussi
des molécules TLR. Les lymphocytes B peuvent ainsi être activés
directement par des ligands comme le LPS et les séquences CpG.
L'activation des lymphocytes T potentialise leur prolifération et leur
production de cytokines. Les lymphocytes T mémoire, présents dans les
tissus périphériques, pourraient être activés par des ligands des molécules
TLR et déclencheraient ainsi une réponse immune très rapide.
L'ensemble des données montre que la majorité des cellulesexprimant les molécules TLR (lymphocytes B et T , NK) peuventêtre activées directement ou en présence de molécules co-stimulatrices par des agonistes des molécules TLR.
Les CPA, et en particulier les cellules dendritiques, sont cependantles principales cibles des agonistes des molécules TLR alors qu'ilsagissent comme facteurs de potentialisation de l'activation descellules de l'immunité adaptative.
La liaison du ligand à son TLR induite un changement de conformationdu récepteur qui va alors se lier à une protéine adaptatrice grâce à sondomaine TIR intracellulaire.
Ce mécanisme conduit à une cascade de signalisation permettantl’activation de gènes intervenants dans les mécanismes de défense del’hôte contre le pathogène.
La transduction de signal passe par des adaptateurs, notammentMyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) et TRIF(TIR-containing adaptator inducing interferon-b).
les voies de signalisation des TLR sont créés à partir
du domaine cytoplasmique TIR.
MyD88 , associés avec le domaine cytoplasmique
TIR des TLR , et recrute IRAK au récepteur lors de la
liaison ligand .
IRAK active alors TRAF6, conduisant à l'activation de
la IκB kinase (IKK ) complexe constitué de α , β .
Le complexe IKK phosphoryle IκB, ce qui entraîne la
translocation nucléaire de NF-κB qui induit
l'expression de cytokines inflammatoires.
TIRAP, un second adaptateur contenant un domaine
TIR - qui est impliqué dans la voie de signalisation
dépendante de MyD88 via TLR2 et TLR4 .
Le TLR3 est le seul qui fonctionne d’une manière
indépendante de MyD88 entrainant l'activation de
l'IRF- 3 et l'induction de l' IFN- β.
LES RÉCEPTEURS TOLL LIKE EN PATHOLOGIE HUMAINE
L'immunité innée entraînent une plus grande sensibilité aux microbes. Des
individus qui ont une forme déficiente de ces récepteurs ont plus de risque de
contracter une infection plus grave. Ainsi les personnes décédées de la
maladie du légionnaire avaient souvent une mutation du récepteur TLR5.
A l'inverse certaines pathologies auto-immunes seraient associées à des
mutations des molécules de transduction impliquées dans la signalisation
TLR. Ainsi une activation excessive des molécules TLR est suspectée dans le
lupus érythémateux où le récepteur TLR9 réagirait à l'ADN de l'organisme lui
même.
LES RÉCEPTEURS TOLL LIKE EN THÉRAPEUTIQUE
Les TLR représentent une cible thérapeutique intéressante.
Une première approche consiste à les activer. L’utilisation de ligand des
TLR comme adjuvant permet, par exemple, d’accroître la réponse
immunitaire spécifique générée par certains vaccins.
Les TLR pourraient également avoir un intérêt dans le traitement de
certaines affections allergiques et pour aider au traitement de
pathologies infectieuses.
Par ailleurs, la stimulation des TLR est également utilisée pour letraitement des cancers.
Il est par ailleurs probable que des inhibiteurs des TLR serontutilisés pour le traitement de maladies inflammatoires ou leuractivation semble fortement impliquée.
Le blocage des TLR pourrait également aider à prévenir le rejetde greffe d’organe. En post-reperfusion en effet, sont produitesdes espèces réactives de l’oxygène capables d’activer les TLR,conduisant à une inflammation du greffon et à une majoration dela réaction immunitaire allo génique.
CONCLUSION
Les TLR représentent une famille de récepteurs primordiaux
régulant la réponse immunitaire en effet les TLR contrôlent de
multiples aspects de la réponse immunitaire, à la fois innée et
adaptative.
De ce fait, ces récepteurs sont potentiellement impliqués dans
plusieurs types de pathologies affectant le système immunitaire,
allant du choc septique à l’asthme ou aux maladies auto-immunes.
Les TLR ou les voies de signalisation qu’ils activent représentent
autant de cibles potentielles prometteuses pour des nouvelles
thérapies contre ces maladies.
MERCI POUR VOTRE ATTENTION
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