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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON

Année 2008 - Thèse n°

INTOXICATIONS PAR LES RODONTICIDES ANTICOAGULANTS

CHEZ LES ANIMAUX :

Synthèse bibliographique et réalisation d’un guide vétérinaire sur la

prise en charge des animaux intoxiqués par les anticoagulants, à l’usage

des professions médicales.

THESE

Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie)

et soutenue publiquement le 10 septembre 2008 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire

par

ROCH Marilène Née le 26 juin 1983 à Nancy (54)

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DEPARTEMENTS ET CORPS ENSEIG

NANT DE L’ENVL

Directeur : Stéphane MARTINOT

Mise à jour : 20/03/2008

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REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Jacques DESCOTES De la Faculté de Médecine Claude Bernard de Lyon, Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse,

Hommages respectueux.

A Monsieur le Professeur Philippe BERNY De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Pour le temps consacré à ce travail et les conseils prodigués,

Pour sa disponibilité et son enthousiasme,

Qu’il trouve ici un témoignage de notre reconnaissance et de tout le respect que nous

lui portons en tant que professeur.

A Monsieur le Professeur Etienne BENOIT De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Qui nous a enseigné à la biochimie,

Qui nous a fait l’honneur et le plaisir de participer à notre jury de thèse,

Sincères remerciements. A Monsieur le Docteur en toxicologie Romain LASSEUR, Directeur technique Liphatech,

Qui nous a inspiré ce travail,

Pour sa disponibilité et ses conseils,

Sincère gratitude.

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A Madame GOY-THOLLOT, De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Pour l’attention et le temps que vous avez bien voulu accorder à ce travail,

Sincères remerciements.

A tout le personnel du service de Pharmacie-Toxicologie et du Centre National d’Informations Toxicologiques Vétérinaires de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon,

Pour leur accueil et leur disponibilité,

En reconnaissance de leur aide précieuse.

A ma famille, Qui m’a permis d’arriver jusque là, et d’aller même un peu plus loin,

Pour votre soutien et de votre aide inconditionnels,

Merci du fond du cœur.

A mes amis,

Pour tous les moments partagés et surtout, ceux qui restent à venir,

En témoignage d’une amitié sincère.

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INTRODUCTION.................................................................................................................. 15

PARTIE I : TOXICOLOGIE DES RATICIDES ANTICOAGULANTS ........................ 17

I. Importance de la lutte contre les rongeurs .................................................................. 19

A. Risque écologique ........................................................................................................ 19

B. Dégâts économiques..................................................................................................... 19

C. Risque sanitaire............................................................................................................ 20

II. Propriétés des rodonticides anticoagulants.................................................................. 22

A. Nature des raticides anticoagulants............................................................................. 22 1. Classification chimique ............................................................................................ 22 a) Dérivés de l’hydroxy-4-coumarine ...................................................................... 22 b) Dérivés de l’indane-1,3-dione .............................................................................. 23 c) Dérivés de l’hydroxy-4-benzothiopyranone......................................................... 23

2. Classification toxicologique..................................................................................... 24

B. Propriétés physico-chimiques des raticides anticoagulants ........................................ 25

C. Pharmacocinétique des raticides anticoagulants ........................................................ 27 1. Absorption et distribution......................................................................................... 27 2. Biotransformations ................................................................................................... 28 3. Elimination ............................................................................................................... 28 4. Persistance................................................................................................................ 29

III. Mécanisme d’action des raticides anticoagulants ................................................... 30

A. Coagulation plasmatique ............................................................................................. 30 1. Rappel sur l’hémostase............................................................................................. 30 a) L’hémostase primaire........................................................................................... 30 b) L’hémostase secondaire ....................................................................................... 31 c) La fibrinolyse ....................................................................................................... 32

2. Vitamine K1 ............................................................................................................. 34 a) La famille des vitamines K................................................................................... 34 b) Caractéristiques physico-chimiques de la vitamine K1 ....................................... 35 c) Pharmacocinétique ............................................................................................... 35 d) Cycle de la vitamine K1 ....................................................................................... 36 (1) Activation des facteurs PPSB........................................................................... 36 (2) Régénération de la vitamine K1 ....................................................................... 37

B. Action toxique des anticoagulants................................................................................ 38 1. Blocage du cycle de la vitamine K........................................................................... 38 2. Un mécanisme moléculaire réversible ..................................................................... 39 3. Conséquences cliniques............................................................................................ 40

IV. Gestion de la dératisation .......................................................................................... 41

A. Présentations et utilisations des raticides anticoagulants ........................................... 41 1. Les appâts................................................................................................................. 41 2. Les poudres de contact ............................................................................................. 41

B. Mise en place d’une dératisation ................................................................................. 42

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C. Législation et restriction d’emploi ............................................................................... 43

V. Risque toxique pour les espèces non cibles .................................................................. 46

A. Doses toxiques.............................................................................................................. 46 1. En fonction de la génération..................................................................................... 46 2. En fonction du type de consommation..................................................................... 48

B. Circonstances d’intoxication........................................................................................ 49 1. Intoxication accidentelle .......................................................................................... 49 2. Intoxication secondaire ou de relais ......................................................................... 50 3. Acte de malveillance ................................................................................................ 50

C. Sensibilité respective de différentes espèces ................................................................ 51 1. Les suidés ................................................................................................................. 51 2. Les ruminants ........................................................................................................... 51 3. Les équidés............................................................................................................... 52 4. Volailles et palmipèdes ............................................................................................ 53

PARTIE II : ETUDE CLINIQUE DES INTOXICATIONS AUX RATICIDES

ANTICOAGULANTS............................................................................................................ 55

I. Symptomatologie et lésions............................................................................................ 57

A. Une toxicité différée ..................................................................................................... 57

B. Une symptomatologie polymorphe............................................................................... 58 1. Animal asymptomatique .......................................................................................... 58 2. Intoxication subaiguë ............................................................................................... 58 a) Symptômes généraux ........................................................................................... 58 b) Syndrome hémorragique ...................................................................................... 58 (1) Les signes classiques de coagulopathie............................................................ 58 (2) Les symptômes moins évocateurs de coagulopathie........................................ 59

c) Intoxication aiguë................................................................................................. 62

C. Examen nécropsique et lésions .................................................................................... 62

II. Diagnostic des intoxications aux anticoagulants ......................................................... 63

A. Enquête épidémiologique et diagnostic clinique.......................................................... 63

B. Diagnostic différentiel face à un animal qui saigne .................................................... 65 1. Syndrome hémorragique aigu versus chronique ...................................................... 65 2. Hémostase primaire versus hémostase secondaire................................................... 66 3. Affections héréditaires versus affections acquises................................................... 67 a) Affections héréditaires ......................................................................................... 67 (1) Hémophilie A ................................................................................................... 67 (2) Hémophilie B ................................................................................................... 68 (3) Maladie de von Willebrand .............................................................................. 68 (4) Autres maladies héréditaires, plus anecdotiques.............................................. 68

b) Affections acquises .............................................................................................. 69 (1) Coagulopathie par consommation des éléments hémostatiques ...................... 69 (2) Déficit en vitamine K ....................................................................................... 70 (3) Atteinte hépatique ............................................................................................ 70

C. Examens complémentaires ........................................................................................... 72

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1. Recherche d’épanchements cavitaires...................................................................... 72 a) Ponction d’épanchement ...................................................................................... 72 b) Imagerie médicale ................................................................................................ 73

2. Exploration de la coagulation sanguine ................................................................... 73 a) Examens peu spécifiques ..................................................................................... 73 (1) Temps de saignement ....................................................................................... 73 (2) Temps de coagulation sur tube sec................................................................... 73

b) Exploration de l’hémostase secondaire ................................................................ 74 (1) Temps de Quick (TQ) ou temps de prothrombine (PT) ................................... 76 (2) Temps de Céphaline Activée (TCA), temps de prothrombine partielle ou temps de Céphaline Kaolin ................................................................................................. 77 (3) Temps de Thrombine (TT)............................................................................... 77 (4) En pratique : réalisation du profil de coagulation et interprétation.................. 78

3. Hémogramme ........................................................................................................... 78 4. Biochimie ................................................................................................................. 79 5. Diagnostic thérapeutique.......................................................................................... 80

III. Pronostic des intoxications aux anticoagulants ....................................................... 82

A. Facteurs extrinsèques................................................................................................... 82 1. Délai d’intervention.................................................................................................. 82 2. Exposition aux raticides ........................................................................................... 83 3. Rechute..................................................................................................................... 83

B. Facteurs intrinsèques ................................................................................................... 83 1. Espèce....................................................................................................................... 83 2. Âge de l’animal ........................................................................................................ 84 3. Poids de l’animal ...................................................................................................... 84 4. Importance du syndrome hémorragique................................................................... 85 5. Maladies intercurrentes ............................................................................................ 85 6. Stade physiologique ................................................................................................. 85

IV. Traitement des intoxications aux anticoagulants .................................................... 86

A. Conduite face à un animal asymptomatique ................................................................ 86 1. Limiter l’absorption du toxique................................................................................ 86 a) Ingestion du toxique datant de moins de trois heures .......................................... 86 b) Ingestion du toxique datant de plus de trois heures ............................................. 88

2. Prévenir l’apparition de symptômes......................................................................... 88

B. Conduite thérapeutique face à un animal symptomatique ........................................... 88 1. Situations d’urgence................................................................................................. 89 a) Bilan clinique en urgence..................................................................................... 89 b) Lutter contre l’hypoxémie.................................................................................... 90 (1) Airway : prendre le contrôle des voies respiratoires supérieures..................... 90 (2) Breathing : contrôler la ventilation................................................................... 90 (3) Evaluation de la réanimation respiratoire......................................................... 91 (a) Paramètres évaluant la fonction respiratoire ................................................ 91 (b) Que faire en cas d’hypoxémie...................................................................... 92

c) Lutter contre l’hypovolémie................................................................................. 94 (1) Restauration du volume circulant..................................................................... 94 (a) Evaluation du statut volémique .................................................................... 94 (b) Prise en charge du patient hypovolémique................................................... 95

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(2) Restauration de la coagulation plasmatique ..................................................... 97 d) Arrêt cardio-respiratoire....................................................................................... 99

2. Traitement antidotique ........................................................................................... 102 a) Vitaminothérapie initiale.................................................................................... 102 (1) Posologie et voies d’administration ............................................................... 102 (a) Voie intra veineuse..................................................................................... 102 (b) Voie intra rectale ........................................................................................ 102

(2) Gestation et allaitement.................................................................................. 103 b) Poursuite du traitement....................................................................................... 103 (1) Posologie et formes galéniques disponibles................................................... 103 (2) Durée du traitement. ....................................................................................... 104

c) Non efficacité du traitement et rechutes............................................................. 105 3. Traitement chez les autres espèces......................................................................... 108

V. Analyses toxicologiques................................................................................................ 111

A. Prélèvements à réaliser.............................................................................................. 111 1. Types de prélèvements possibles. .......................................................................... 111 2. Mesures spécifiques à prendre en cas de poursuites juridiques ............................. 112

B. Réalisation de colis à destination des laboratoires toxicologiques ........................... 115

C. Dosages et laboratoires de référence......................................................................... 116

CONCLUSION..................................................................................................................... 119

BIBLIOGRAPHIE............................................................................................................... 121

PLAQUETTE : Le petit guide de bonne utilisation des rodonticides .…………………129

GUIDE VETERINAIRE : Approche clinique lors d’intoxications aux rodonticides

anticoagulants chez les carnivores domestiques …………………………………………131

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TABLE DES FIGURES Figure 1 : Importance des intoxications aux anticoagulants chez les animaux (CNITV, année

2007, 71465 appels totaux) .............................................................................................. 16 Figure 2 : Formule développée du coumafène [51]. ................................................................ 22 Figure 3 : Formule développée de la chlorophacinone. ........................................................... 23 Figure 4 : Dérivés de l'hydroxy-4-benzothiopyranone............................................................. 23 Figure 5 : Evolution du nombre d’appels reçus par le CNITV concernant les différents

anticoagulants sur la période 2000-2007.......................................................................... 25 Figure 6: Représentation théorique des cinétiques plasmatiques et hépatique des rodenticides

anticoagulants chez le rat [51].......................................................................................... 27 Figure 7 : Représentation schématique du métabolisme des anticoagulants chez les rongeurs

[32]. .................................................................................................................................. 29 Figure 8 : Schéma récapitulatif de la cascade de coagulation [13]. ......................................... 32 Figure 9 : Hémostase secondaire et tests d’hémostase (TQ : temps de Quick, TCA : temps de

Céphaline Activée, TT : temps de Thrombine) [37]. ....................................................... 33 Figure 10 : Formule semi développée de la vitamine K1. ....................................................... 35 Figure 11 : Cycle de la vitamine K1 [71, 86]........................................................................... 37 Figure 12 : Cycle de la vitamine K1 [14]................................................................................. 38 Figure 13 : Importance relative des différentes espèces concernées par les intoxications aux

anticoagulants (CNITV, 2000-2007)................................................................................ 57 Figure 14: hémorragie pulmonaire chez un chien [Laboratoire de toxicologie de l’ENVL]. .. 59 Figure 15 : Hémorragie abdominale chez un lièvre [Laboratoire de toxicologie de l’ENVL] 60 Figure 16 : Hémorragies sous cutanées et musculaires lors d’une intoxication aux AVK chez

un chien [Laboratoire de toxicologie de l’ENVL]. .......................................................... 62 Figure 17: Motifs de consultation lors d'intoxications aux anticoagulants chez le chien,

(données du CNITV pour la période 2000-2007). ........................................................... 64 Figure 18 : diagnostic différentiel des principales étiologies responsables de troubles de

l'hémostase [70]................................................................................................................ 71 Figure 19 : Schéma simplifié de la cascade de coagulation [44]. ............................................ 75 Figure 20 : Parties de la cascade de coagulation explorée par les principaux tests globaux [20].

.......................................................................................................................................... 76 Figure 21 : Approche diagnostique des troubles de l'hémostase.............................................. 81 Figure 22: Sensibilité relative des principales espèces. ........................................................... 84 Figure 23: Vomissures contenant des sachets de raticides anticoagulants (en bleu) [M. Roch]

.......................................................................................................................................... 87 Figure 25 : Importance relative des différentes générations d'anticoagulants au cours des

appels reçus au CNITV pendant l'année 2007. .............................................................. 105 Figure 26 : Boîte d'emballage d'un rodonticide anticoagulant [M. Roch]. ............................ 111 Figure 27 : Les étapes de réalisation d'un colis contenant du matériel biologique [3, 64, photos

du Laboratoire de Toxicologie de l’ENVL]................................................................... 115 Figure 28: Chromatographie d'un chien intoxiqué à la bromadiolone [laboratoire de

toxicologie de l'ENVL]. ................................................................................................. 117

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TABLE DES TABLEAUX Tableau 1: Principales zoonoses transmises par les rongeurs [43]. ......................................... 21 Tableau 2: Familles et générations de raticides anticoagulants [2, 13, 37, 70]........................ 24 Tableau 3: Caractéristiques physico-chimiques des principaux raticides anticoagulants........ 26 Tableau 4 : Conditions d'activation et d'inhibition des enzymes participant à la régénération de

la vitamine K réduite [41, 76]. ......................................................................................... 39 Tableau 5 : Temps de demi-vie plasmatique des facteurs de coagulation vitamine K dépendant

chez le chien [85]. ............................................................................................................ 40 Tableau 6 : Nature et concentration des formulations disponibles, à base de raticides

anticoagulants [2, 13, 70]. ................................................................................................ 42 Tableau 7 : Classification toxicologique des matières actives selon leur DL50 chez le rat

(selon la directive 2001/59/CE) et application aux anticoagulants [2, 6]. ....................... 44 Tableau 9 : Toxicité des anticoagulants chez les carnivores domestiques lors d'ingestions

unique versus répétées [37]. ............................................................................................. 48 Tableau 10: Doses toxiques de certains raticides anticoagulants pour les chiens et les chats

[54]. .................................................................................................................................. 49 Tableau 11 : DL50 du coumafène estimées chez différentes espèces [58, 62]. ....................... 51 Tableau 12: Localisations préférentielles des hémorragies par espèces [45]........................... 61 Tableau 13 : Diagnostic différentiel d'un syndrome hémorragique aigu ................................. 65 Tableau 14 : Différenciation entre thrombocytopathies et troubles des facteurs de coagulation

[37, 44, 70]. ...................................................................................................................... 66 Tableau 15 : Différenciation entre affections héréditaires et affections acquises [44]. ........... 67 Tableau 16 : Caractéristique d'un exsudat hémorragique [d'après 29, 82]............................... 72 Tableau 17: Variations pathologiques des temps de coagulation en faveur d'une intoxication

aux anticoagulants ............................................................................................................ 78 Tableau 18 : Résultats des examens complémentaires dans le cadre d'un diagnostic tardif

d’une intoxication par les anticoagulants [70]. ................................................................ 82 Tableau 19: changements hémodynamiques associés à un choc perfusionnel chez le chien

(d'après [31]) .................................................................................................................... 89 Tableau 20 : Les étapes de la réanimation d'urgence et ses objectifs [10]............................... 90 Tableau 21 : Réalisation d'une thoracocentèse : matériel et étapes [22, 53, 72]. ..................... 93 Tableau 22 : Evolution des 6 paramètres cliniques du bilan hémodynamique lors d’un choc

perfusionnel [31]. ............................................................................................................. 95 Tableau 23 : Conditions pratiques nécessaires à la réalisation d'une transfusion chez les

carnivores domestiques [15]............................................................................................. 97 Tableau 24: Les formes galéniques vétérinaires de vitamine K1 et leurs posologies............ 104 Tableau 25: Durée du traitement vitaminique en fonction du toxique incriminé [66, 78]..... 104 Tableau 26 : Les prélèvements nécessaires à la bonne exécution des expertises toxicologiques

[47, 61, 64]. .................................................................................................................... 114

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INTRODUCTION

Le caractère anthropophile et la grande capacité d’adaptation des rongeurs leur a permis de s’adapter aux zones d’activité humaine et de s’y multiplier. Pour l’homme, ils sont devenus une source de nuisance non négligeable, tant par les dégâts qu’ils causent sur les productions que par les maladies zoonosiques qu’ils propagent. Le contrôle des populations de rongeurs est ainsi devenu un principe élémentaire dans la gestion de l’économie et de la santé mondiale.

Le socle de base de tout programme de lutte anti-rongeur est composé de méthodes

non chimiques, visant à tenir les rongeurs à l’écart de la nourriture et des logements. Cela passe par l’éducation à la santé publique, des mesures sanitaires et l’exclusion physique des rongeurs (pièges, matériaux de construction résistants, …). Cependant ces méthodes non chimiques peuvent se révéler difficiles et longues à mettre en place, voire d’un coût inabordable. D’autant plus qu’utilisées seules, elles ne permettent généralement pas l’obtention de résultats acceptables à court terme. Pour ces raisons, la majorité des programmes de lutte intégrée contre les rongeurs fait appel à l’utilisation de rodonticides.

Les rodonticides se déclinent en deux catégories principales : ceux à action immédiate

et ceux à action retardée. Les premiers sont des substances d’origine, de structure et de mécanisme d’action variés. Ils entraînent une mort rapide par ingestion unique, qui peut représenter deux inconvénients majeurs. L’action immédiate peut induire un comportement de méfiance dans la colonie de rongeurs, pouvant aller jusqu’au refus de consommer l’appât (phénomène d’aversion alimentaire). La toxicité de ces molécules et l’absence d’antidotes efficaces rendent difficile le traitement d’espèces non cibles intoxiquées. En conséquent, l’utilisation de ces rodonticides tend à se restreindre au profit de la seconde catégorie. Cette dernière est composée par les rodonticides anticoagulants ou anti vitamine K. Leur action différée contourne le phénomène d’aversion alimentaire chez les rongeurs et permet un délai d’action pour la prise en charge thérapeutique des animaux non cibles intoxiqués. L’existence d’un antidote efficace, la vitamine K1, alloue un pronostic beaucoup plus favorable en cas d’ingestion accidentelle.

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Place des pesticides dans les intoxications.

Pesticides

Médicaments

Polluants

Plantes

Divers

Aliments

Animaux

Maladies

Agents physiques

Place des destructeurs de nuisibles dans les pesticides.

Destructeurs des nuisibles

Insecticides et acaricides

Herbicides

Fongicides

Place des rodenticides anticoagulants (AVK) dans les

destructeurs de nuisibles.

Molluscicides

Rodenticides AVK

Rodenticides non AVK

Répulsifs

Taupicides

Rodenticides NP

Corvicides

Attractifs

Nématicides

Figure 1 : Importance des intoxications aux anticoagulants chez les animaux (CNITV, année 2007, 71465 appels totaux)

Les intoxications par les rodonticides anticoagulants constituent ainsi une part

importante dans la toxicologie vétérinaire (Figure 1). La fréquence de ces intoxications est en relation avec leur très large usage dans la lutte contre les rongeurs tant au niveau des professionnels que des particuliers. Bien connues des praticiens, ces intoxications ont néanmoins représenté 14% des appels téléphoniques reçus au Centre National d’Informations Toxicologiques Vétérinaires (CNITV) en 2007, toutes espèces confondues. Les trois-quarts de ces appels concernent la conduite thérapeutique.

L’objectif de ce travail consiste à réaliser une synthèse sur l’action toxique des

rodonticides anticoagulants, illustrée par les données du CNITV, ainsi que les traitements à mettre en œuvre en cas d’intoxication accidentelle d’animaux non cibles. La finalité de ce document est la publication d’un guide explicatif à l’usage des vétérinaires sur la prise en charge de l’animal intoxiqué et d’une plaquette préventive sur le risque toxique à destination du grand public.

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PARTIE I : TOXICOLOGIE DES RATICIDES ANTICOAGULANTS

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Pour débuter cette partie, l’importance du contrôle des populations de rongeur va être soulignée par les nuisances qu’ils entraînent. Les rongeurs provoquent des dégâts multiples du fait de leur commensalisme. En 2007, l’Organisation Mondiale de la Santé rapporte qu’ils sont responsables de la destruction de près de 20 millions de tonnes de denrées alimentaires, perte économique considérable aux répercussions sanitaires non négligeables. Concernant le siècle précédent, l’exemple de l’épidémie de la peste noire qui toucha l’Europe au XIVième siècle nous rappelle que les rongeurs sont sources de graves zoonoses, la peste ayant décimé le quart de la population humaine occidentale à cette époque.

I. Importance de la lutte contre les rongeurs

Pour illustrer concrètement les nuisances que les rongeurs peuvent entraîner, l’île de la Réunion va nous servir d’exemple. Favorisée par le climat tropical de l’île et l’abondance de zones refuges (ravines, terrains en friche, cultures, …), la population murine est estimée à 4 millions d’individus, soit une moyenne de 4 à 5 rats par habitant ! Ce ratio est 4 fois plus élevé que celui de la France métropolitaine. L’imbrication intime des zones rurales et urbaines, particulière à la Réunion, induit une continuité favorable au développement des rats dans l’ensemble de ces zones et les villes sont ainsi devenues des zones de refuge et de prolifération.

A. Risque écologique

[11]

Le risque écologique est surtout présent dans les territoires vierges, où les rongeurs ont été introduit via les activités humaines (transports maritimes essentiellement). Ils bousculent les niches écologiques, entrant en compétition alimentaire avec la faune indigène ou la mettant en péril par un comportement prédateur.

Dans l’exemple de la Réunion, les rats sont une menace pour deux espèces endémiques protégées : le Pétrel de Barau (Pterodroma baraui) et le tuit-tuit (Coracina

nextoni). Les rongeurs ont été identifiés par la SEOR (Société d’études ornithologiques de la Réunion) comme la première cause de mise en danger de ces espèces par consommation des œufs et des jeunes poussins en période de nidification durant l’été austral.

B. Dégâts économiques

[11, 43]

Les dégâts les plus importants sont causés sur les cultures et les stocks céréaliers. On estime qu’un cinquième à un tiers des cultures mondiales est consommé ou contaminé par les rats chaque année, d’où des répercussions économiques et sanitaires considérables pour la population humaine.

A la Réunion, trois espèces de rongeurs se partagent les ressources agricoles de l’île : le rat noir (Rattus rattus), le surmulot (Rattus norvegicus) et la souris domestique (Mus

musculus). Les dégâts sont majeurs en ce qui concerne les plantes à graines (maïs) et tubercules (patates douces), ainsi que les cultures fruitières (ananas) et les champs de canne à

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sucre. Le pillage par les rats des réserves céréalières au sein des élevages est également endémique [11].

Outre la consommation des denrées alimentaires, les rats sont également responsables de dégâts matériaux dans les usines ou les maisons. Des incendies peuvent même être provoqués par dégradation des conduites de gaz ou encore des gaines d’isolation des fils électriques.

C. Risque sanitaire

[9, 11, 16, 21, 23, 43, 50]

Le risque majeur entraîné par la pullulation des rats à proximité des activités humaines est un risque sanitaire pour la santé publique. En effet, ces mammifères sont potentiellement vecteurs de nombreuses maladies transmissibles à l’homme, mais également aux animaux domestiques. La présence d’animaux dans nos maisons implique un programme de lutte sérieux contre les rongeurs vivant aux abords des habitations afin de protéger les animaux familiers et par là, leurs propriétaires avec qui ils ont souvent de nombreux rapports affectifs.

Les sources d’infection ou d’infestation sont soit les rongeurs eux-mêmes, malades ou porteurs sains, soit le milieu extérieur. Ce dernier constitue la principale source de maladies dans le cas des rongeurs sauvages. Tout l’environnement des animaux peut être contaminé : le sol, l’air, l’eau ou les objets faisant partie de leur habitat. En matière de réceptivité, le risque est plus important chez les enfants et les personnes âgés car leur système immunitaire est moins compétent. Les enfants sont également plus sujets à contracter une zoonose par leur manque d’hygiène. Ils touchent les animaux ou la terre, puis ont tendance à porter leurs doigts à la bouche sans se laver les mains. Le tableau 1 cite les principales zoonoses.

Sur l’île de la Réunion, l’incidence de la leptospirose, maladie véhiculée dans l’urine des rats, est 15 fois plus élevée qu’en France métropolitaine. La pullulation des rongeurs est responsable d’une cinquantaine d’hospitalisations et de 5 à 10 décès par an en moyenne [11]. La lutte contre le moustique "Aedes Albo Pictus", vecteur du chikungunya, a aggravé la situation en 2006 en obligeant les rats à quitter les champs à la recherche de nourriture au sein des habitations et des espaces publics. Depuis, le contrôle des populations de rongeurs est devenu obligatoire par arrêté préfectoral. D’autre part, le virus du Chikungunya et la leptospirose se caractérisent tous les deux par un syndrome fébrile en début d’évolution, avec de la fièvre, des céphalées, et de l’abattement. Le diagnostic différentiel n’est donc pas aisé, ce qui a entraîné une recrudescence des cas de leptospirose en 2006.

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Tableau 1: Principales zoonoses transmises par les rongeurs [43].

Types de zoonose Exemples

Zoonoses bactériennes - leptospirose - peste - campylobactériose - listériose - pasteurellose - yersiniose - salmonellose - sodoku (Spirillum morsus muris) - septicémie à Streptobacillus moniliformis - tularémie - bordettelose

Zoonoses virales - rage - chorioméningite lymphocytaire - fièvre hémorragique avec syndrome rénal - encéphalite d’Europe centrale

Zoonoses parasitaires

Rickettsioses

Protozoonoses

- gale (Sarcoptoïdea)

- hyménolépidoses - cryptosporidiose - pneumocytose - giardiose - strongyloïdose - échinococcose - typhus murin - fièvre boutonneuse - fièvre Q - fièvre varicelliforme - leishmaniose - toxoplasmose - babésioses

Zoonoses mycosiques - teigne - cryptococcose - candidose

La pullulation des rongeurs représente pour la population humaine des nuisances

économiques importantes et un risque sanitaire majeur. A cela s’ajoute le déséquilibre des

écosystèmes lorsque les rongeurs sont importés dans des territoires vierges. Des méthodes de

contrôle des populations de rongeurs ont ainsi été élaborées ; l’utilisation des rodonticides

anticoagulants en étant une particulièrement efficace.

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II. Propriétés des rodonticides anticoagulants

Les propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques des anticoagulants sont la base de leur mécanisme d’action. Elles conditionnent également les mesures thérapeutiques lors d’intoxication et sont utilisées pour les analyses toxicologiques afin de différencier les principes actifs.

A. Nature des raticides anticoagulants

Les raticides anticoagulants peuvent être classés sur des critères chimiques ou

toxicologiques.

1. Classification chimique [13, 37, 51, 70, 85]

Les raticides anticoagulants dérivent de trois grandes familles chimiques : - les dérivés de l’hydroxy-4-coumarine, - ceux de l’indane-1,3-dione, - et ceux de l’hydroxy-4-benzothiopyranone.

Toutes les molécules présentent une analogie structurale avec les vitamines K, surtout la vitamine K1 naturelle, ou phytoménadione, et la vitamine K3 synthétique, ou ménadione.

a) Dérivés de l’hydroxy-4-coumarine

Ces dérivés comprennent un noyau de base composé d’un cycle coumarine hydroxylé

en position -4. A partir de cette structure, toute une série de molécules a été développée par ajout de groupements en position -3 sur le cycle. Le coumafène, chef de file de cette famille est représenté dans la figure ci-dessous (Figure 2).

Figure 2 : Formule développée du coumafène [51].

Cette famille comprend le brodifacoum, la bromadiolone, le coumachlore, le coumafène, le coumatétralyl, le difénacoum et le flocoumafène.

- 23 -

b) Dérivés de l’indane-1,3-dione

Les dérivés de synthèse sont obtenus par la substitution en position -2 du noyau de base, qui est un cycle indane-1,3-dione (Figure 3).

Figure 3 : Formule développée de la chlorophacinone.

Les raticides dérivés sont la diphacinone et surtout son dérivé soufré, la

chlorophacinone.

c) Dérivés de l’hydroxy-4-benzothiopyranone

Il existe un seul dérivé actuellement commercialisé en France : la diféthialone. Cette molécule comprend comme noyau de base un noyau coumarine dans lequel l’atome d’oxygène du cycle est remplacé par un atome de soufre (Figure 4). Par abus de langage, il est apparenté aux dérivés coumariniques.

Figure 4 : Dérivés de l'hydroxy-4-benzothiopyranone.

- 24 -

2. Classification toxicologique [2, 3, 6, 13, 85]

En fonction de leur toxicité, on décrit habituellement plusieurs générations d’anticoagulants (Tableau 2). La classification en générations tient compte de deux critères :

- D’une part, l’importance de la toxicité :

Les raticides de première et deuxième générations sont toxiques par accumulation, la mort n’intervenant qu’après une consommation répétée sur plusieurs jours, alors que ceux de troisième génération sont mortels dès la première ingestion.

- Et d’autre part, leur durée de vie dans l’organisme, Caractérisée par leur rémanence hépatique, elle conditionne la longueur du traitement.

Tableau 2: Familles et générations de raticides anticoagulants [2, 13, 37, 70]

Première

génération :

Deuxième

génération :

Troisième

generation :

Persistance hépatique

Familles

d’anticoagulants

7 à 15 jours 15 à 21 jours plus de 3 semaines

Hydroxy-4-coumarine

coumafène coumachlore coumatétralyl

difénacoum bromadiolone

brodifacoum flocoumafène

Indane-1,3-dione diphacinone

chlorophacinone

Hydroxy-4-

benzothiopyranone diféthialone

NB : la persistance hépatique correspond à celle prise en compte pour le traitement. La

persistance totale est plus longue.

Les composés dits de première génération sont les moins toxiques et nécessitent le

plus souvent des ingestions répétées ou de très fortes doses pour intoxiquer les rongeurs. Les dérivés coumariniques (ceux de l’hydroxy-4-coumarine) en font partiellement partie. Il s’agit des composés les plus anciens. Leur chef de file est le coumafène (ou warfarin), dont les applications raticides sont apparues dans les années 1950.

En réponse au développement de souches de rat résistantes aux composés de première génération, des dérivés plus récents et plus efficaces sont apparus sur le marché. Les deuxième et troisième générations comportent des molécules beaucoup plus toxiques. Mortelles dès la première ingestion chez le rat pour les dérivés de troisième génération, elles présentent une DL 50 jusqu’à 50 fois plus faible que celle du coumafène.

La DL 50 correspond à la dose ingérée de toxique qui provoque la mort de 50% des animaux dans un lot expérimental. Cette valeur apporte des renseignements importants sur la toxicité aiguë d’une molécule. Pour les PCO (Pest Control Operators ou entreprise de destruction des nuisibles), la DL 50 des raticides anticoagulants apparaît souvent comme un critère de choix des matières actives contenues dans les appâts car cette valeur permet de comparer plusieurs molécules sur leur efficacité potentielle. Cependant l’efficacité des anticoagulants dépend également d’autres facteurs : d’une part du temps de stockage de ces

- 25 -

molécules dans le foie des rongeurs, et d’autre part de la quantité libre et active d’anticoagulants, c’est-à-dire non fixée aux protéines du sang [6]. D’une manière générale, les PCO privilégient de plus en plus les composés de dernière génération, plus puissants et plus efficaces (Figure 5).

0

5

10

15

20

25

30

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

années

An

tic

oa

gu

lan

ts (

% d

'ap

pe

ls r

eç

us

au

C

NIT

V*)

Brodifacoum (3°)

Bromadiolone (2°)

Chlorophacinone (1°)

Coumafène (1°)

Coumatétralyl (1°)

Difénacoum (2°)

Diféthialone (3°)

Diphacinone (2°)

Flocoumafène (3°)

NB : Les pourcentages font abstraction des anticoagulants non spécifiés lors des appels, d’où un

total différent de 100% sur ce graphique (Les anticoagulants non spécifiés représentent en moyenne

20 à 30% des appels chaque année, soit environ une centaine d’appels).

Les chiffres entre parenthèses correspondent à la génération de l’anticoagulant.

Figure 5 : Evolution du nombre d’appels reçus par le CNITV concernant les différents anticoagulants sur la période 2000-2007.

La classification toxicologique des anticoagulants donne de précieux renseignements

sur l’efficacité du produit dans la lutte contre les rongeurs, mais également sur sa toxicité

lors d’ingestion accidentelle. En pratique, cette classification est la plus utilisée par les PCO

et les vétérinaires.

B. Propriétés physico-chimiques des raticides anticoagulants

[48, 70, 79]

Les propriétés physico-chimiques des rodonticides anticoagulants conditionnent leur conservation et leur utilisation dans les appâts. Tous ces dérivés sont des composés de synthèse. Caractères importants pour leur utilisation lors des campagnes de dératisation, ils sont pour la plupart : - stables aux agressions extérieures : lumière, humidité (sauf la bromadiolone), variation de

température, - inodores et insipides.

- 26 -

Les propriétés physico-chimiques diffèrent légèrement d’un composé à l’autre et sont utilisées pour leur identification en toxicologie analytique, rendant possible leur dosage dans les produits biologiques. Ces propriétés sont résumées dans le tableau 3.

Tableau 3: Caractéristiques physico-chimiques des principaux raticides anticoagulants.

Aspect

physique

couleur Pm point de fusion

(°c)

solubilité

Brodifacoum

C31H2303 Poudre Blanc

jaunâtre 523,4 228-232 (-) eau, benzène

(+) acétone, chlorophorme

Bromadiolone

C30H23Br04 Poudre non cristalline

Blanc jaunâtre

527,4 200-210 (-) eau, hexane, éther (+) acétone, éthanol diméthylformamide

Chlorophacinone

C23H1503Cl Poudre

cristallisée Jaune pâle 374,8 141-145 (-) eau, éther, hexane

(+) acétone, alcool, chloroforme, acétate

d’éthyl, acide acétique, benzène

Coumafène

C19H1604 Cristaux Blanc 308,4 161-162 (-) eau, benzène,

éther, cyclohexane, alcool

(+) acétone, dioxane, solutions alcalines

Coumatétralyl

C19H1603 Cristaux Jaunâtre 292,6 166-172 (+) eau, alcool,

acétone

Difénacoum

C31H2403 Poudre cristalline

Incolore à blanc passé

444,5 215-217 (-) eau, alcool, benzène

(+) acétone, chloroforme

Diféthialone

C31H23Br02S Poudre Blanc à

légèrement jaunâtre

539,5 233-236 (-) eau, hexane, alcool, acétone, chloroforme

(+) diméthylformamide

Flocoumafène

C33H25F304 Solide Blanchâtre 542,6 Isomère cis :

181-191 Isomère trans : 163-166

(-) eau (+) acétone, alcool, chloroforme,

dichlorométhane PM : Poids Moléculaire

(-) : insoluble ou moyennement soluble

(+) : soluble

Dans leur globalité, les raticides anticoagulants sont très peu solubles dans l’eau. Leur solubilité dans les différents solvants organiques employés au laboratoire est assez variable, ce qui rend particulièrement difficile la mise au point d’une méthode polyvalente permettant l’extraction concomitante de tous les anticoagulants.

- 27 -

Les rodonticides anticoagulants sont des composés relativement stables et inodores,

ce qui facilite leur utilisation lors des préparations d’appâts. Pour les analyses

toxicologiques, les propriétés spectroscopiques et fluorimétriques sont actuellement les plus

utilisées. Enfin, les propriétés physico-chimiques conditionnent la pharmacocinétique des

anticoagulants dans les organismes vivants.

C. Pharmacocinétique des raticides anticoagulants

[1, 14, 24, 32, 35, 37, 41, 48, 51, 55, 69, 70]

L’étude toxicocinétique des anticoagulants est fondamentale pour comprendre la symptomatologie des intoxications aux anti-vitamine K et les enjeux de la thérapie à mettre en œuvre.

1. Absorption et distribution

L’absorption des anticoagulants est conditionnée par leurs caractéristiques de solubilité : ce sont des composés polycycliques présentant un caractère hydrophobe et acide faible. Leur absorption se fait ainsi principalement par diffusion passive au niveau des segments proximaux du tractus digestif, en particulier dans le duodénum [24]. Elle est rapide avec un maximum d’absorption atteint en deux à six heures, la totalité étant absorbée en 24 heures.

Les raticides anticoagulants sont ensuite transportés au foie via la veine porte et les chylomicrons. Ils s’accumulent rapidement dans le foie, organe clé de la pathogénie (Figure 6).

Figure 6: Représentation théorique des cinétiques plasmatiques et hépatique des rodenticides

anticoagulants chez le rat [51].

Les anticoagulants quittent le foie par la veine hépatique. Le transport sanguin des

anticoagulants se fait en partie sous forme libre dans le plasma, mais surtout sous forme liée aux albumines plasmatiques avec un taux de fixation de 70% à 99% selon le produit considéré. Le coumafène par exemple est présent dans le plasma sous forme liée au site I de l’albumine à raison de 98 à 99,5%. Seule la fraction libre est active, ce qui implique que les anticoagulants sont globalement très peu disponibles. La fixation aux albumines va permettre

- 28 -

une libération progressive, d’où une action prolongée. Du fait de cette forte fixation aux protéines plasmatiques, des interactions médicamenteuses sont décrites (avec le paracétamol notamment). Certains ligands déplacent le coumafène de l’albumine, provoquant une augmentation de la forme libre, et donc une activité toxique accrue. La demi-vie plasmatique varie selon le composé et l’espèce animale. Par exemple, elle est de 36 heures chez le rat (Rattus norvegicus) pour le coumafène [70].

Enfin, les anticoagulants passent dans le lait et à travers le placenta, ce qui représente une importance thérapeutique majeure.

2. Biotransformations

Les biotransformations s’effectuent au niveau du foie. Il existe un site récepteur hépatique commun aux coumariniques qui pourrait être similaire pour les indane-diones [37]. Seule une faible partie du toxique ne subit aucune modification, la majorité étant métabolisée. Les réactions de biotransformation sont variables en fonction du composé : il y aura par exemple formation d’un alcool pour le coumafène et d’une glycurono-conjugaison pour la coumarine [14, 35]. Les alcools formés lors de la dégradation ont encore une très légère activité anticoagulante [48].

Le métabolisme est presque exclusivement assuré par la famille d’enzyme des cytochromes P450 et en particulier par le CYP 2C9 pour le coumafène [41]. Aucune donnée n’est actuellement disponible pour les autres composés.

3. Elimination

Après biotransformations, l’élimination des anticoagulants se fait principalement par voie biliaire (70%), sous forme glycuronoconjuguée. Les métabolites sont hydrolysés au niveau intestinal et subissent par réabsorption un cycle entéro-hépatique, d’où une prolongation de leur activité toxique [32]. L’élimination terminale via les fécès est relativement rapide : elle atteint 90% dans les deux premiers jours pour la chlorophacinone [35].

Cependant la rémanence hépatique importante ainsi que le cycle entéro-hépatique des anticoagulants rend difficile et longue leur élimination totale. L’élimination est considérée comme suffisante d’un point de vue thérapeutique après 15 jours pour les dérivés coumariniques (bromadiolone, coumafène, …) et après 30 jours pour les dérivés de l’indanedione (diphacinone, …) et pour le difénacoum [1]. Ces délais imposent la durée du traitement, mais l’élimination totale des anticoagulants est bien plus longue (plus d’une centaine de jour chez la caille) [48]. La figure 7 représente de manière simplifiée le métabolisme des antivitamines K.

- 29 -

Figure 7 : Représentation schématique du métabolisme des anticoagulants chez les rongeurs [32].

4. Persistance

La rémanence hépatique des anti-vitamine K1 est la caractéristique essentielle de leur mécanisme d’action. Leur affinité pour le récepteur hépatique explique que la durée d’action des raticides anticoagulants ne puisse être directement reliée à leur temps de demi-vie plasmatique. Ainsi dans le cas de la bromadiolone, le temps de demi-vie plasmatique chez le chien est de 6 jours, alors que la persistance toxicologique dans l’organisme est de l’ordre de 2 à 3 semaines [70]. Au-delà, des traces d’anticoagulant sont toujours présentes mais en concentration insuffisante pour déclencher des signes cliniques.

L’affinité pour le récepteur hépatique ainsi que la persistance au niveau de l’hépatocyte sont d’autant plus importantes que le raticide anticoagulant est récent. Au cours des dernières années, des anticoagulants de plus en plus puissants et rémanents ont été mis sur le marché pour faire face à des problèmes latents de résistance dans certaines colonies de rongeurs. Le brodifacoum et la diféthialone, derniers représentants mis sur le marché, présentent ainsi une toxicité et une persistance hépatique bien supérieures aux composés de première génération.

Lors d’intoxication d’espèces non-cibles, il convient de se renseigner autant que possible sur la nature exacte du toxique en cause, afin de connaître sa rémanence hépatique et d’ajuster la durée du traitement.

Pour résumer, le métabolisme des anticoagulants se caractérise par une très bonne

absorption orale, une distribution essentiellement hépatique (90%) et une persistance

hépatique variant en fonction de la génération du produit considéré. La rémanence hépatique

conditionne la durée d’action de l’anticoagulant et, par conséquent, la durée du traitement à

mettre en place lors d’intoxication d’espèces non cibles.

- 30 -

III. Mécanisme d’action des raticides anticoagulants [6, 37, 41, 51, 66, 85]

Les anticoagulants sont toxiques par perturbation du métabolisme de la vitamine K. Leur mécanisme d’action aboutit à l’inhibition de l’activation hépatique de quatre facteurs de la coagulation sanguine, dits « vitamine K1 dépendants », d’où l’apparition de signes cliniques liés à un trouble de l’hémostase.

Un rappel de la cascade de coagulation sanguine est utile pour comprendre le schéma pathogénique. Ensuite le cycle de la vitamine K et la cible biochimique des anticoagulants sont décrits.

A. Coagulation plasmatique

[7, 13, 19, 37, 51, 52]

Les raticides anticoagulants entraînent l’inhibition de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation « vitamine K dépendants ». Lorsque l’organisme a épuisé l’ensemble des facteurs PPSB actifs, les mécanismes de l’hémostase secondaire se bloquent et des coagulopathies apparaissent rapidement.

1. Rappel sur l’hémostase

L’hémostase constitue l’ensemble des mécanismes qui concourt à maintenir la circulation du sang dans le système vasculaire en empêchant l’hémorragie et en évitant la formation d’obstacles à la circulation.

L’hémostase est schématiquement une succession de trois étapes: l’hémostase primaire, l’hémostase secondaire et la fibrinolyse.

a) L’hémostase primaire

L’hémostase primaire correspond à la formation du thrombus plaquettaire ou « thrombus blanc ».

Elle se décompose en deux temps :

o un temps vasculaire, qui correspond à une vasoconstriction réflexe et immédiate du vaisseau lésé d’où une réduction de diamètre de sa lumière. Les plaquettes sont également activées par leur mise en contact avec le sous endothélium du vaisseau lésé.

o un temps plaquettaire, qui aboutit à la formation du clou plaquettaire, obturant de manière provisoire la brèche vasculaire. Le clou plaquettaire nécessite l’intervention de facteurs plasmatiques qui font les intermédiaires entre la brèche et les plaquettes. Ces facteurs sont le facteur de von Willebrand et/ou le facteur VII, qui permettent une adhésion des plaquettes sur la lésion, ainsi que le fibrinogène, qui permet d’accrocher les plaquettes les unes aux autres.

- 31 -

b) L’hémostase secondaire

L’hémostase secondaire correspond à l’étape de coagulation au sens strict. Elle aboutit

à la formation d’un caillot sanguin composé de filaments très solides de fibrine, qui emprisonnent les hématies.

La coagulation met en jeu une cascade de réactions enzymatiques. Il existe deux voies d’activation de la coagulation, qui en pratique sont plus ou moins imbriquées.

� la voie endogène ou intrinsèque ne faisant intervenir que des facteurs plasmatiques, dont

le premier est activé au contact du sous endothélium vasculaire, � la voie exogène ou extrinsèque nécessitant le passage dans le sang d’un facteur

tissulaire, libéré par la destruction des cellules endothéliales suite à une brèche. Les deux voies se rejoignent par l’activation d’une protéine commune : le facteur X ou de Stuart. A l’issue de cette voie commune se forme la fibrine, qui vient renforcer le clou plaquettaire de l’hémostase primaire.

Au final, plus d’une douzaine de protéines interagissent dans une cascade ordonnée d’activations. A chaque étape, un précurseur inactif d’un facteur de coagulation subit une réaction protéolytique limitée et devient lui-même une protéase qui active de la même façon son successeur, jusqu’à la formation ultime de fibrine insoluble. La figure 8 récapitule les différentes étapes de l’hémostase secondaire.

A l’exception des facteurs III, IV, VIIIc, tous les facteurs sont synthétisés par le foie. Parmi eux, quatre sont dits « vitamine K1 dépendants » car leur activation terminale nécessite la présence de vitamine K1 hydroquinone. Ces facteurs sont communément appelés les facteurs PPSB pour :

o Prothrombine (facteur II) o Proconvertine (facteur VII) o Facteur de Stuart (facteur X) o et facteur anti-hémophilique B (facteur IX)

- 32 -

Figure 8 : Schéma récapitulatif de la cascade de coagulation [13].

c) La fibrinolyse

La fibrinolyse est un phénomène physiologique normal consistant à dégrader la fibrine insoluble lorsque le vaisseau est réparé. Elle fait intervenir une enzyme très puissante : la plasmine [7]. La figure 9 récapitule les étapes de l’hémostase secondaire et de la fibrinolyse.

- 33 -

Coa

gula

tion

Fib

rinol

yse

Voie endogène Voie exogène

Voie commune

Sous endothélium

XIIXI

IX Facteur anti-

hémophilique B

+ VIII, Ca2+

X Stuart

VII Proconvertine

II Prothrombine

IIaThrombine

+ V, Ca2+ + III, Ca 2+

Fibrinogène IFibrine

Fibrine insoluble+ VIII, Ca2+

Plasmine

PlasminogènePDF PDF

Figure 9 : Hémostase secondaire et tests d’hémostas e (TQ : temps de Quick, TCA : temps de Céphaline Activée, TT : temps de Thrombine) [37].

La coagulation plasmatique est indispensable pour préserver l’équilibre hémostatique de l’organisme. Sans cesse mise à contribution pour la réparation du système vasculaire, une défaillance s’avère rapidement létale. Il s’agit d’une cascade enzymatique complexe, dont l’absence d’un seul facteur entraîne de graves perturbations. La production des facteurs de coagulation « vitamine K1 dépendants » est ainsi incontournable afin de préserver le mécanisme de la coagulation.

Facteurs PPSB (facteurs vitamine K dépendants)

Légende : TQ: Temps de Quick, TCA: Temps de Céphaline Activée, TT: Temps de thrombine,

- 34 -

2. Vitamine K1 [41, 85]

La vitamine K1 est un cofacteur obligatoire pour l’activation terminale des facteurs PPSB. Ses propriétés sont ici décrites avant d’expliquer son rôle dans la coagulation plasmatique.

a) La famille des vitamines K

Historiquement, H. DAM découvre en 1929 une substance liposoluble dont la carence

chez le poulet provoque en quelques semaines un syndrome hémorragique secondaire à une diminution du taux plasmatique de prothrombine. Il donne le nom de vitamine K à ce composé, pour Koagulation Vitamin.

Par la suite, plusieurs composés possédant cette activité vitaminique K sont isolés, identifiés et synthétisés. Ils sont d’origines naturelles pour les vitamines K1 et K2 ou synthétiques pour les vitamines K3 et K4.

La vitamine K1 est également appelée phylloquinone, phytoménadione, ou

phytonadione. Elle se trouve concentrée au niveau des chloroplastes et des huiles végétales. Au sein de notre alimentation, elle est particulièrement présente dans certains légumes verts tels les épinards, les brocolis ou les choux. La synthèse naturelle de vitamine K1 produit de façon équivalente les deux isomères, cis et trans, de la molécule. Seul l’isomère trans a une réelle activité hémostatique. Elle est la seule vitamine K utilisable pour le traitement des intoxications aux anticoagulants.

Les ménaquinones sont un groupe de substances soit naturelles soit synthétiques, dans

lequel on retrouve la farnoquinone (n=5) aussi appelée vitamine K2. La vitamine K2 est une vitamine naturelle et comme toutes les ménaquinones d’origine naturelle, elle est synthétisée par la flore digestive, plus particulièrement par les bactéries GRAM positif. Les fèces sont ainsi riches en vitamine K et certains animaux coprophages, comme le rat, utilisent cette source de vitamine K dans leur alimentation. La vitamine K2 semble être plus facilement assimilable par les rongeurs que la vitamine K3 [41].

La vitamine K3 ou ménadione® est une molécule synthétique à activité voisine de la

phylloquinone. La flore intestinale l’utilise comme une provitamine : elle est transformée en vitamine K1 par les bactéries par l’ajout d’une chaîne latérale isoprénique.

Lors d’intoxication par les raticides anticoagulants, seule la vitamine K1 est utilisable

et efficace. Les autres vitamines K sont soit non disponibles (vitamine K2), soit inefficaces

(vitamine K3).

- 35 -

b) Caractéristiques physico-chimiques de la vitamine K1

La vitamine K1 est la 2-méthyl-3-phytyl-1,4-naphtoquinone. Sa formule semi

développée est la suivante (Figure 10) :

Figure 10 : Formule semi développée de la vitamine K1.

L’activité des vitamines K est liée à la présence d’un noyau methyl-naphtoquinone substitué par une chaîne poly-isoprénique. Elle est maximale pour une longueur correspondante à 4 ou 6 résidus isopréniques.

D’un point de vue physique, la vitamine K1 est une huile jaunâtre insoluble dans l’eau mais soluble dans les solvants organiques comme l’acétonitrile, l’hexane et les principaux détergents (D.M.S.O., Triton X100). Elle est détruite en présence de lumière.

c) Pharmacocinétique

[48, 85]

La vitamine K1 est une molécule liposoluble qui ne peut être absorbée, par voie digestive, qu’en présence de sels biliaires et d’enzymes pancréatiques. Son absorption s’effectue principalement au niveau de la région proximale de l’intestin grêle, par un transporteur saturable, énergie-dépendant. Elle passe ensuite par voie lymphatique par l’intermédiaire des chylifères.

En général, la quantité de vitamine K1 absorbée est importante : elle représente au moins 50% des besoins quotidiens. La flore microbienne intestinale en assure en grande partie la synthèse. Cependant il peut exister une grande variabilité individuelle, avec par exemple une diminution de l’absorption lors d’insuffisance pancréatique ou d’obstruction biliaire. Dans ces cas, des formes hydrosolubles dérivées des ménadiones peuvent être utilisées, car leur absorption peut s’effectuer en l’absence de sels biliaires.

Après avoir été absorbée, la vitamine K1 se concentre d’abord dans le foie, où sa

concentration diminue rapidement. Au niveau hépatique, seule une partie de la vitamine K1 entre dans le cycle de réactions associé à la synthèse des facteurs II, VII, IX et X. Très peu de vitamine K1 se stocke dans les autres tissus.

Globalement, la vitamine K est très peu stockée dans l’organisme dans la mesure où son catabolisme est très intense. Sa demi-vie est d’environ 2 heures. L’excès de vitamine K1 est rapidement métabolisé et éliminé par voie biliaire : les glucuronoconjugués sont déconjugués puis estérifiés au cours de leur passage dans la lumière intestinale. Lors

- 36 -

d’injection intraveineuse, pratiquement un cinquième de la vitamine K1 administrée est éliminée dans les urines sous forme de glucuronoconjugués.

Enfin pendant la lactation, la vitamine K1 est très faiblement distribuée dans le lait, ce qui implique de traiter individuellement la portée lors d’intoxication.

d) Cycle de la vitamine K1

[41, 71, 86]

Le rôle fondamental de la vitamine K1 est l’activation terminale des facteurs de coagulation PPSB.

(1) Activation des facteurs PPSB

Les précurseurs protéiques des facteurs PPSB, acarboxylés et inactifs, sont synthétisés

au niveau des ribosomes des hépatocytes. Ces composés sont des glycoprotéines possédant plusieurs séquences glutamyl. Ils subissent des carboxylations dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes. Leur point commun remarquable est alors la présence d’un acide glutamique terminal [41].

L’activation des précurseurs PPSB correspond à la gamma-carboxylation de leur acide glutamique terminal. Par un propeptide terminal de reconnaissance, ils sont identifiés et captés par une γ-carboxylase, située sur la face luminale du réticulum endoplasmique granuleux des hépatocytes. La γ-carboxylase est liée à une autre enzyme, une époxydase. Sans réel couplage, la réaction de γ-carboxylation nécessite la vitamine K1 hydroquinone, qui est alors oxydée en vitamine K 2,3-époxyde.

Les dérivés carboxylés obtenus sont les facteurs activés de la coagulation II, VII, IX et X présents dans le sang. Leurs radicaux dicarboxyliques sont capables de chélater le calcium divalent. Les facteurs PPSB peuvent ainsi se fixer sur les phospholipides des membranes plaquettaires, en formant des ponts dicalciques, et participer à la coagulation sanguine.

- 37 -

(2) Régénération de la vitamine K1

Pour continuer à maintenir un taux de production en facteurs PPSB compatible avec

une coagulation sanguine normale, la vitamine K1 hydroquinone doit être régénérée. C’est le rôle du cycle de la vitamine K, représenté schématiquement ci-dessous (figure 11).

Figure 11 : Cycle de la vitamine K1 [71, 86].

La gamma-carboxylation des précurseurs des facteurs PPSB nécessite la présence

d’oxygène moléculaire, de bicarbonates et de vitamine K. La seule forme active de la vitamine K pour l’activation des facteurs PPSB est la vitamine K1 hydroquinone.

Au cours du cycle de la vitamine K, la phylloquinone, forme ingérée de la vitamine K1, est dans un premier temps réduite par une ou plusieurs réductases spécifiques, en vitamine K1 hydroquinone. Lors de la réaction de γ-carboxylation, la vitamine K1 hydroquinone est oxydée en vitamine K 2,3-époxyde par une époxydase, située à 80% dans le réticulum endoplasmique granuleux du foie. Ensuite l’époxyde est très rapidement réduit en phylloquinone par la vitamine K1 époxyde réductase. Il s’agit d’une macroprotéine constituée de 4 sous-unités dont une gluthation S transférase et une époxyde-hydrolase, et située dans des proportions comparables au niveau des réticulums endoplasmiques lisses et granuleux. La vitamine K1 se trouve ainsi régénérée.

Du fait de ces réactions en boucle, le stock constitutif de vitamine K1 dans l’organisme est très faible dans les conditions physiologiques. L’absence de régénération de la vitamine K aboutit donc rapidement à l’arrêt de la synthèse des facteurs PPSB et de ce fait, à des troubles de l’hémostase secondaire. C’est précisément le mécanisme d’action biochimique des rodonticides anticoagulants.

- 38 -

B. Action toxique des anticoagulants

Les perturbations hémostatiques causées par les anticoagulants sont dues à un blocage

du cycle de la vitamine K1.

1. Blocage du cycle de la vitamine K [14, 37, 41, 71, 76]

Les rodonticides anticoagulants présentent une analogie structurale avec le noyau naphtoquinone de la vitamine K. Toutes les enzymes du cycle de la vitamine K peuvent ainsi être inhibées pharmacologiquement, mais seules les vitamine K réductases et l’époxyde réductase le sont efficacement in vivo, chez l’animal comme chez l’homme (Figure 12).

Figure 12 : Cycle de la vitamine K1 [14].

La réduction de la vitamine K1 quinone peut emprunter la voie de la quinone

réductase, inhibée par les anticoagulants et largement prépondérante, ou la voie des déshydrogénases nicotinamide dépendantes, beaucoup moins affectée par les dérivés coumariniques. Cette dernière est constituée d’une DT-diaphorase, sensible aux anticoagulants avec préférentiellement un blocage de la NADH réductase (Nicotinamide adénine dinucléotide), et d’une déshydrogénase microsomale, insensible au coumafène et qui constituerait une voie de passage de l’effet antidotique de la vitamine K dans les intoxications aux anticoagulants [41].

L’inhibition par les anticoagulants des 3 principales enzymes impliquées dans le cycle de la vitamine K a été mesurée pour le coumafène, le flocoumafène, le difénacoum et le brodifacoum [71]. Ces études ont été réalisées à partir d’enzymes appartenant à 3 espèces :

Carboxylase

Vitamine K1

réductases

Précurseurs

des facteurs

de coagulation

Facteurs de

coagulation activés

(II, VII, IX et X)

Vitamine K1

hydroquinone

Vitamine K1

époxyde

Vitamine K1

quinone

ALIMENTATION Anticoagulants

Epoxyde

réductase

- 39 -

rat, bovin et humain. Pour ces 3 espèces, la concentration nécessaire pour inhiber 50% des enzymes (I50) est comparable pour la vitamine K quinone réductase et la vitamine K 2,3-époxyde réductase, tandis qu’elle est 2 à 3 fois plus élevée pour la carboxylase réductase. De plus, aucune particularité spécifique n’a pu être mise en évidence quand à l’inhibition des enzymes par les anticoagulants.

Tableau 4 : Conditions d'activation et d'inhibition des enzymes participant à la régénération de la vitamine K réduite [41, 76].

Enzyme Activation Inhibition

Epoxyde réductase Par les AVK* à dose modérée

NADH réductase

(quinone réductase) Par les AVK à dose modérée

Vitamine K

déshydrogénase

(carboxylase réductase)

Avec une forte dose de vitamine K

Par les AVK à dose élevée

*AVK : anti vitamine K

Au final, l’action des anticoagulants est ciblée contre la réduction de la vitamine K1 en

vitamine K1 hydroquinone, seule forme active. In vivo, l’inhibition de l’époxyde réductase est majoritaire. La quinone réductase est également sensible aux anticoagulants, mais son inhibition in vivo semble compensée par les autres enzymes réductrices de la vitamine K1 quinone.

Ces taux variables d’inhibition enzymatique influencent le traitement antidotique. Chez l’homme par exemple, l’ingestion d’anticoagulant est le plus souvent modérée : seule l’époxyde réductase est alors inhibée. L’apport thérapeutique de vitamine K1 peut être très faible (souvent moins de 0,5 mg/kg/j) pendant tout le traitement. A l’inverse, les doses de vitamines K1 chez les carnivores domestiques sont beaucoup plus élevées, car on considère que l’ingestion d’anticoagulants a pu être massive, entraînant l’inhibition de la NADH réductase. Une posologie élevée en vitamine K1 (5 mg/kg/j) rend possible l’activation de la vitamine K deshydrogénase, d’où une synthèse accélérée de vitamine K réduite et donc de facteurs PPSB [76].

2. Un mécanisme moléculaire réversible [41]

Les mécanismes moléculaires de l’inhibition enzymatique provoquée par les anticoagulants sur les enzymes du cycle de la vitamine K ne sont pas exactement connus à l’heure actuelle.

Concernant la vitamine K époxyde réductase, les rodonticides anticoagulants agiraient

par un processus d’inhibition non compétitif mais réversible. Les anticoagulants empêchent la fixation de la vitamine K sur le récepteur

enzymatique. Leur action ne s’effectue pas forcément sur le site actif des enzymes, mais peut-être sur une sous unité essentielle à son fonctionnement. Cette action est similaire dans tous les organes possédant un tel cycle de la vitamine K (foie, rein, testicules) en agissant sur les mêmes enzymes.

- 40 -

Il existe également une dissociation entre le taux d’inhibition de l’époxyde réductase et le changement d’activité des facteurs de coagulation. Cette activité perdure alors que l’enzyme est déjà inhibée, et cette activité est récupérée bien plus rapidement que celle de la réductase après administration de l’anticoagulant. Cela pourrait être dû au fait qu’il existerait une capacité de réserve dans le cycle de la vitamine K : seuls 25 à 40% de l’activité maximale de l’époxyde réductase sont suffisants pour assurer un apport adéquat de vitamine K hydroquinone à la carboxylase. Pour résumer l’action toxique des anticoagulants, l’essentiel à retenir pour la gestion

thérapeutique est l’inhibition réversible des enzymes réductrices de la vitamine K époxyde en

vitamine K hydroquinone, seule forme active pour la synthèse des facteurs PPSB. L’inhibition

s’exerce majoritairement sur l’époxyde réductase. En cas d’ingestion d’une forte dose

d’anticoagulant, la voie de réduction de la vitamine quinone est également inhibée.

3. Conséquences cliniques [14, 37, 41, 71, 76, 89]

Le blocage du cycle de la vitamine K conduit à une accumulation d’époxyde dans le foie et par conséquent, une diminution de la quantité de vitamine K hydroquinone disponible pour l’activation terminale des facteurs PPSB. Au fur et à mesure de leur consommation dans la cascade de coagulation, la concentration plasmatique des facteurs II, VII, IX et X s’amenuise. Lorsque la déplétion en facteurs vitamine K dépendant atteint environ 20%, un état d’hypocoagulabilité sanguine s’installe et s’aggrave progressivement.

Au laboratoire, les examens montrent une augmentation des temps de coagulation et/ou l’élévation sanguine des précurseurs inactifs des facteurs de coagulation, les protéines PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Antagonists ou Absence).

Les différents facteurs de coagulation n’ont pas la même importance dans l’installation de l’hypocoagulabilité sanguine [89]. Certes, les deux facteurs prépondérants dans le phénomène d’hypocoagulabilité sont les facteurs II et X. Cependant, par comparaison des demi-vies plasmatiques (tableau 5), le facteur VII est le premier à disparaître. Sa disparition bloque la voie exogène de la cascade de coagulation. L’apparition retardée des saignements spontanés (48 à 72 heures en moyenne) correspond ainsi à l’épuisement progressif des facteurs PPSB activés avant l’intoxication, le facteur déclanchant étant la disparition du facteur VII.

Tableau 5 : Temps de demi-vie plasmatique des facteurs de coagulation vitamine K dépendant chez le chien [85].

Facteurs P.P.S.B. Temps de demi-vie plasmatique

Facteur VII 6,2 heures Facteur IX 13,9 heures Facteur X 16,5 heures Facteur II 41 heures

Pour résumer, l’action toxique des rodonticides anticoagulants repose sur le blocage

du cycle de la vitamine K. Par un mécanisme d’inhibition réversible, les anticoagulants

inhibent majoritairement le fonctionnement de la vitamine K époxyde réductase. La

concentration en vitamine K hydroquinone, seule forme active, diminue alors

- 41 -

progressivement, ce qui aboutit à l’arrêt de la synthèse des facteurs de coagulation II, VII, IX

et X. La cascade de coagulation plasmatique est alors déficiente et des troubles de

l’hémostase secondaire apparaissent dans les 48 à 72 heures après ingestion du toxique.

IV. Gestion de la dératisation

Les anticoagulants occupent la première place des composés utilisés dans la lutte contre différents rongeurs anthropophiles (rat noir, rat brun, souris) et champêtres (mulot, campagnol, ragondin). Leur action retardée constitue un avantage par rapport aux raticides dits « à action immédiate », ceux-ci entraînant fréquemment un phénomène d’aversion alimentaire qui leur fait perdre rapidement en efficacité [37].

A. Présentations et utilisations des raticides anticoagulants

[2, 13, 37, 70]

Dans le commerce, on trouvera essentiellement des raticides anticoagulants sous deux formes de présentation : les appâts et les poudres de contact (anciennement connues sous le nom de poudres de piste).

1. Les appâts

On peut se procurer :

� Des présentations prêtes à l’emploi :

Il s’agit de sachets plastiques contenant des céréales traitées, de blocs de paraffine, de tablettes, de granulés, … A ce support, le fabricant ajoute le toxique a une concentration variable selon le composé et un colorant imposé par le législateur. La plupart des appâts sont ainsi colorés en rouge ou bleu, parfois en vert ou noir.

� Des concentrés, liquides ou solides : Destinés à la préparation d’appâts à base de coumafène ou de chlorophacinone, ces

produits sont fréquemment incriminés dans les cas d’intoxications malveillantes. Pour éviter au maximum l’intoxication d’espèces non cibles, les appâts doivent être le

plus sélectif possible. Compte tenu du régime alimentaire des rongeurs, les supports des appâts sont essentiellement constitués de céréales (avoine, blé, orge, maïs) entières, concassées, décortiquées ou sous forme de semoule ; ou encore du pain ou des carottes.

Les appâts, ingérés directement, sont placés sur les zones d’activité des rongeurs, mais aussi sur les lieux de passage.

2. Les poudres de contact

Il s’agit de poudre dont le support est à base de silice ou d’argile.

- 42 -

Les poudres de contact sont interdites à proximité de toute source alimentaire humaine. D’utilisation plus rare que les appâts, elles sont utilisées en saupoudrage sur les lieux de passage. Elles souillent le pelage de l’animal (propriétés adhésives) et ne sont que secondairement ingérées à l’occasion de la toilette, avec possibilité de contamination mutuelle lors du léchage. Ces poudres sont plus concentrées en principe actif que les appâts.

Au total, il existe environ 250 présentations disponibles en France à base

d’anticoagulants. Les plus fréquents sont le coumafène, le difénacoum, la bromadiolone et la chorophacinone. Le tableau 6 présente les formulations disponibles à base de raticides anticoagulants.

Tableau 6 : Nature et concentration des formulations disponibles, à base de raticides anticoagulants [2, 13, 70].

* Réservé aux Groupements de Défense contre les Ennemis des Cultures

** Réservé aux professionnels

B. Mise en place d’une dératisation

[11, 63]

Une dératisation à l’aide de rodonticides anticoagulants se déroule différemment selon l’espèce de rongeur à éliminer, la quantité de rongeurs présents, la molécule employée et l’échelle de la dératisation envisagée : une maison, un bloc d’immeuble, une commune ou un canton…

Un particulier se procure les produits et décide lui-même de la façon dont se déroulera la dératisation. Dans une ville, c’est le service d’hygiène qui programme la campagne. Dans une commune ou un canton, les groupements de défense contre les ennemis des cultures aidés des propriétaires concernés et parfois des services vétérinaires décident la mise en oeuvre de la lutte.

Pour reprendre l’exemple de la Réunion, citée précédemment pour l’ampleur des

dégâts causés par les rongeurs, chaque année et à la demande des adhérents, les 19 Groupements de Défense contre les Organismes Nuisibles (GDON) de l’île organisent au minimum deux campagnes de dératisation collective. Ces actions sont encadrées par la

Appâts prêts à l’emploi Poudres de

piste

Concentrés

liquides

Brodifacoum 0,001 – 0,004 ou 0,005 % - -

Bromadiolone 0,005 % - 5 à 10 g/L *

Chlorophacinone 0,002 - 0,005 ou 0,0075 % 0,20 % 2,5 g/L ** Coumafène 0,025 ou 0,5 % 1 % 10 g/L Coumatétralyl 0,0375 % 0,75 % -

Difénacoum 0,005 % - -

Diféthialone 0,0025 % - -

Diphacinone 0,005 % - -

Flocoumafène 0,005 % - -

- 43 -

FDGDON (Fédération Départementale des GDON) qui veille à la bonne mise en œuvre technique et administrative des luttes collectives dans un souci de respect de l’environnement.

Les efforts de dératisation sont concentrés sur les champs de canne à sucre, qui représentent environ 55% de la SAU (Surface Agricole Utile) de la Réunion. A destination des agriculteurs, ces campagnes de dératisation collective visent plusieurs objectifs :

♦ Pendant la période de coupe cannière d’octobre à décembre :

- limiter la croissance des populations murines présentes sur les cultures ; - éviter leur migration à la recherche d’une nouvelle source d’alimentation, une fois les

cannes récoltées.

♦ Avant la période de coupe cannière (de mars à mai) :

- limiter le développement des populations murines ayant survécue à la dératisation de fin d’année ;

- limiter la croissance et la concentration des populations de rongeurs qui migrent des habitations vers les parcelles de cannes à sucre en repousse, ces deux premiers objectifs visant à préserver les cultures ;

- enfin, prévenir les risques de leptospirose pour les agriculteurs qui vont travailler dans les champs et peuvent se blesser avec les feuilles coupantes de canne à sucre.

Les rongeurs changeant constamment de milieu de vie, une dératisation ne peut être

pleinement efficace que si elle concerne simultanément les zones rurales, les zones naturelles mais aussi les zones urbaines alentours. Il convient de sensibiliser tous les acteurs de la campagne de dératisation, des particuliers (agriculteurs, citadins, …) aux professionnels, afin que la lutte soit coordonnée et ainsi d’efficacité maximale.

Une initiative d’envergure a commencé en zone urbaine en 2003 à travers une « Campagne Santé » sur toute l’île. Une cellule de travail allie le Rectorat (Cellule académique de prévention et de sécurité), la CGSS (Prévention des risques professionnels), la FDGDON (mise en œuvre de luttes collectives) et l’association « Bat’L’leptospirose » (actions de sensibilisation et de communication auprès de la population concernant la leptospirose et la lutte contre les rongeurs). Leurs objectifs sont de communiquer à grande échelle sur la maladie et de sensibiliser les pouvoirs publics sur la nécessité d’agir de manière cohérente contre les rats et la leptospirose, ce qui passe entre autre par une harmonisation des actions de dératisation via un protocole commun à toutes les municipalités de la Réunion.

C. Législation et restriction d’emploi

[2, 6, 70]

En France, les anticoagulants sont soumis à la législation sur les « produits antiparasitaires à usage agricole et assimilés ».

L’autorisation de vente n’est donnée qu’après homologation pour une spécialité précise avec une concentration et un usage bien définis. L’utilisation de rodonticides pour des usages non indiqués ou à des doses dépassant la norme implique la responsabilité civile et même pénale de l’utilisateur en cas d’intoxication de gibiers ou d’animaux domestiques.

L’organisation du contrôle de ces produits antiparasitaires est en constante évolution.

L’homologation des produits destinés à l’usage agricole est précisée initialement dans la loi

- 44 -

du 2 novembre 1943, puis amplement modifiée par notamment la loi du 22 décembre 1972 et surtout par les directives européennes UE 91/414 et les suivantes.

La directive européenne 98/8/CE concerne la mise sur le marché des produits biocides

(Arrêté Ministériel du 19/05/04). L’objectif de la directive est d’établir un cadre réglementaire relatif à la mise sur le marché des produits biocides afin d'assurer un haut niveau de protection pour l'homme et l'environnement et le bon fonctionnement du marché commun. La directive s'applique aux produits biocides, c'est-à-dire aux pesticides à usage non agricole définis à l'article 2 de la directive parmi lesquels se trouvent les rodonticides. Le champ d’application de cette directive concerne :

- l'autorisation obligatoire et la mise sur le marché de produits biocides dans les États membres,

- la reconnaissance mutuelle des autorisations à l'intérieur de la Communauté, - l'établissement au niveau communautaire d'une liste de substances actives pouvant être

utilisées dans les produits biocides. Pour résumer, seuls les appâts prêts à l’emploi peuvent être délivrés au public, à

l’exception de ceux contenant du brodifacoum destinés aux professionnels. Les préparations liquides (concentrés) sont réservées aux entreprises de dératisation et exclusivement destinées à l’usage agricole. La bromadiolone fait l’objet d’une réglementation spécifique concernant sa vente et son utilisation (Arrêté Ministériel du 12 juillet 1979, A.M. du 17 décembre 2001 et plus récemment Directive phytosanitaire UE 91/414 et Directive biocide 98/8). Seuls les groupements de défense contre les ennemis des cultures, agréés par le préfet, peuvent utiliser les spécialités présentées sous forme liquide et dont la concentration ne dépasse pas 1% de matière active (article 1 de l’arrêté ministériel du 12/07/1979). La mention « réservé au Groupement de Défense contre les Ennemis des Cultures » doit alors apparaître sur l’emballage (art. 4). Les spécialités à base de bromadiolone sont habituellement utilisées pour la destruction des ragondins et des campagnols terrestres.

Le code de la Santé Publique (article R 5161-5167, ainsi que les nombreux textes

relatifs à leur utilisation) et la classification UE de 1994 modifiée (directive 2001/59/CE) font une mise au point sur l’étiquetage, la coloration, l’emballage, la détention et l’emploi de spécialités concernant les molécules classées aux listes 1 et 2 des substances vénéneuses (Tableau 7).

Tableau 7 : Classification toxicologique des matières actives selon leur DL50 chez le rat (selon la directive 2001/59/CE) et application aux anticoagulants [2, 6].

Catégorie DL50 orale (mg/kg) Exemples

T+ (très toxique) < 25 Tous les rodonticides

anticoagulants commercialisés en France sauf…

T (toxique) < 200 … le coumafène Nocif < 2000

- 45 -

Les grands principes de la législation concernant les rodonticides anticoagulants sont les suivants:

� Interdiction de vente, mise en vente ou distribution à titre gratuit de tout produit

n’ayant pas fait l’objet d’une homologation.

L’homologation est généralement accordée, pour une durée de dix ans par le Ministre de l’Agriculture (après avis du Comité d’Homologation des Produits Antiparasitaires à usage agricole et de la Commission d’Etudes de la toxicité de ces produits). La liste des produits homologués inscrite sur un registre tenu au Ministère de l’Agriculture est révisée tous les trois ans. L’homologation peut être retiré à tout moment si la protection de la santé publique l’exige.

� Etiquetage réglementé. Toute spécialité contenant un anticoagulant est inscrite sur la :

- Liste I des substances vénéneuses (produit toxique), si la teneur en matière active est supérieure ou égale à 1% (ce sont les concentras utilisés par les groupements de défense pour la préparation des appâts),

- Liste II (produits dangereux, appâts préparés) dans le cas contraire. Il en découle des contraintes quant à l’étiquetage des spécialités. Il est obligatoire de mentionner en caractères noirs POISON sur une étiquette rouge orangée pour les spécialités inscrites sur la liste I, et DANGEREUX sur une étiquette verte pour celles inscrites sur la liste II.

� Coloration des appâts. En accord avec l’article R 5161 du Code de la Santé Publique, les anticoagulants

participant à la composition d’appâts empoisonnés doivent être additionnées d’une matière colorante intense, facilement repérable : rouge, noire, verte ou bleue.

� Composition des appâts.

En ce qui concerne la composition des appâts, la teneur en toxique est limitée à 50 ppm pour la plupart, sauf pour le coumafène jusqu’à 500 ppm et pour la chlorophacinone jusqu’à 100 ppm. Une fois l’homologation enregistrée, la vente et la distribution de ces produits sont libres.

Même si le cadre législatif s’efforce d’assurer la plus grande sécurité pour l’homme et

son environnement et prévient les utilisateurs sur les risques existants, les rodonticides

restent des substances dangereuses dont l’ingestion accidentelle par des espèces non cibles

est relativement fréquente.

- 46 -

V. Risque toxique pour les espèces non cibles

Outre les « nuisibles », de nombreux animaux peuvent se trouver exposés aux raticides anticoagulants et en ingérer une quantité dangereuse. Le risque est alors fonction de l’espèce, du dérivé toxique incriminé, de la quantité ingérée et aussi de l’état général de l’animal.

A. Doses toxiques

[6, 8, 32, 37, 41, 51]

La dose toxique d’un rodonticide anticoagulant varie en fonction de sa génération et du type de consommation, unique ou répétée.

1. En fonction de la génération

Globalement, plus la génération est récente et plus la dose toxique est faible, quelque soit l’espèce considérée. A noter que le chat, plus sensible au coumafène que le chien, semble plus résistant aux molécules de seconde génération.

Le tableau 8 récapitule les doses toxiques pour différents anticoagulants, classés selon

leur génération.

- 47 -

Troisième génération Seconde génération Première génération

Flocoumafèn

e

Diféth

ialone

Brodifa

coum

Difén

acoum

Diphacin

one

Bromadiolone

Coumatétra

lyl

Coumafèn

e

Chlorophacin

one

0,4

0,56

0,26 0,05-0,08 /j x 5j

1,8-7 0,16-0,18 /j x 5j

1,5-3

0,5-1,125 0,06-0,14 /j x 5j

5-25 0,3 /j x 5j

3-186 1 /j x 5j

2,1-3,5

Rat

1,29

0,4

0,8

140-340

0,99-1,75

331-374

1,16

Souris

0,2-0,3

2

35

1

10

800

50

Lapin

4

0,25-4

25-50

3-7,5 0,08-2 /j x 3j

10-25

35

20-200 2,3-5 /j x 5j

50-100 0,005 /j x 10j

Chien

16

25

100

14,7

25

50

6-50 1-3 /j x 5j

50-100

Chat

2

0,25-2

80-100

125-150

1 /j x 5j

1-50 3 /j x 5j

0,05-0,4 /j x 7j

25

Porc

2-20 1,5 /j x 6j

50-100 1,6 /j x 12j

1,4 /j x 12j

>3000

50 / j x 8j 10 /j x 12j

1000 10 /j x 5j

Canard : 100

Poulet

Tableau 8 : Toxicité des principaux anticoagulants pour différentes espèces (DL50 en mg/kg) [32].

- 48 -

2. En fonction du type de consommation Quelques soient la génération de l’anticoagulant ou l’espèce animale, le risque est

beaucoup plus élevé lors d’ingestions répétées ; les doses létales en mg/kg/j étant 10 à 100 fois plus faibles que lors d’une ingestion unique.

L’effet cumulatif du toxique peut être défini par l’indice de chronicité du toxique :

D.L.50 Indice de chronicité =

D.L. 50 sur n jours * DL50 : Dose Létale pour 50% de la population.

Si cet indice de chronicité est supérieur ou égal à 1, il y a accumulation du toxique. De

faibles doses réitérées s’accumulent progressivement pour produire un effet toxique après un certain temps. L’indice de chronicité est de 20 environ avec certains raticides anticoagulants comme le coumafène. La DL 50 du coumafène chez le rat après administration unique est de 1,6 mg/kg alors qu’elle est de 0,077 mg/kg/j sur 90 jours ; chez le chien, la DL 50 est de 50 mg/kg alors qu’une dose de 5 mg/kg/j est mortelle en 5 à 15 jours.

Une ingestion répétée de faibles quantités de raticides s’avère donc plus dangereuse qu’une ingestion unique d’une dose plus importante d’anticoagulants (tableau 9).

Tableau 9 : Toxicité des anticoagulants chez les carnivores domestiques lors d'ingestions unique versus répétées [37].

Doses létales

Administration unique

DL mg/kg

Administration

répétée

DL mg/kg/j

Exemples de

rodonticides

Chien Chat Chien

Coumafène 20-50 5-50 5 (5 jours)

Bromadiolone 10 25 0,15 (5 jours)

Chlorophacinone 50-100 - 0,05 (10 jours)

* DL : dose létale

En pratique, les intoxications observées sont le plus souvent la conséquence de la

consommation unique d’une forte dose de rodonticide, ce qui limite le risque d’intoxication

accidentelle avec les molécules de première génération. Pour les anticoagulants récents et à

longue durée d’action, les doses létales sont beaucoup plus basses, de l’ordre de quelques

mg/kg en administration unique. L’ingestion d’une dose unique modérée suffit ainsi à

provoquer un syndrome hémorragique dans le cas de la troisième génération

d’anticoagulants, notamment avec le brodifacoum.

- 49 -

B. Circonstances d’intoxication

[13, 37, 54, 67]

Elles sont accidentelles, de relais ou criminelles. Les intoxications accidentelles sont les plus fréquentes chez les animaux domestiques. Celles de relais concernent principalement les animaux sauvages. Enfin les empoisonnements criminels, par malveillance, sont quant à eux beaucoup plus rares qu’on ne le pense.

1. Intoxication accidentelle

Beaucoup d’intoxications sont d’origine accidentelle et relèvent, soit d’une méconnaissance du danger et d’une absence de précautions (raticides laissés à la portée des animaux), soit d’une erreur de manipulation (erreur de préparation d’un appât).

Concernant les intoxications accidentelles chez les animaux familiers, la majorité survient chez les jeunes animaux et les jeunes adultes. La raison essentielle tient à leur comportement imprudent et curieux. Ce phénomène est aggravé chez les très jeunes, âgés de moins de 1 ou 2 mois, car leur équipement enzymatique est encore insuffisant pour dégrader les toxiques. Les chiots et les chatons allaités par la mère ne sont pas non plus à l’abri, les anticoagulants passant dans le lait. Par ailleurs, les animaux âgés paient également un lourd tribut aux intoxications, car ils sont nettement moins résistants aux effets néfastes de beaucoup de toxiques. Une insuffisance de la fonction hépatique ou rénale peut aggraver le phénomène.

Au niveau des espèces, les chats sont moins prédisposés que les chiens par leur régime

carnivore strict et leur nature précautionneuse quant au choix de leur alimentation. Les rongeurs ou lagomorphes faisant partie des Nouveaux Animaux de Compagnie sont particulièrement exposés au risque toxique dès qu’ils sont laissés en liberté. Le support des appâts est généralement constitué de céréales pour attirer au maximum les rongeurs nuisibles, mais ce support se révèle naturellement tout aussi efficace pour les nouveaux animaux de compagnie [67].

La suspicion d’intoxication devient majeure dans un contexte de dératisation de locaux, caves ou parkings d’immeubles. De même, un animal vivant dans un jardin ou pouvant divaguer doit être considéré comme un consommateur potentiel.

Le tableau 10 précise la quantité toxique d’appât chez les carnivores domestiques pour les principaux rodonticides anticoagulants.

Tableau 10: Doses toxiques de certains raticides anticoagulants pour les chiens et les chats [54].

Dose toxique

(mg/kg)

Principe actif

Chien Chat

Concentration

de l’appât

(ppm)

Toxicité de

l’appât

(chien, g/kg)

Brodifacoum 0,2-4 25 50 3,7 Bromadiolone 11-15 >25 50 217,8 Diphacinone 0,9-8 15 50 18,7 Coumafène 20-300 5-30 250 80,9

- 50 -

Pour les animaux de rente, l’utilisation de raticides pour protéger les récoltes céréalières peut être la cause d’intoxication lors de l’échappement d’un animal et de sa découverte d’un sac de céréales traitées. De même, l’utilisation accidentelle de grains traités lors de la préparation de la ration peut engendrer une intoxication à l’échelle du troupeau.

2. Intoxication secondaire ou de relais

La possibilité d’intoxication secondaire chez un chien ou un chat domestique, suite à l’ingestion d’un rongeur intoxiqué aux raticides anticoagulants, est très improbable. La quantité de résidus toxiques présente dans l’estomac des rongeurs et accumulée dans leur foie est presque infime. Pour exemple, les résidus toxiques présents dans les tissus d’un rongeur nourri continuellement avec du brodifacoum sont approximativement de 2 ppm. L’appât à base de brodifacoum est dosé à 50 ppm. Pour qu’un chien reçoive une dose toxique de 1mg/kg de brodifacoum, il doit ainsi ingérer 20g/kg d’appât ou 500g de rat par kilogramme (soit environ 2 rats/kg !) [54]. Il en résulte qu’une ingestion unique de proies intoxiquées ne permet pas l’atteinte des doses maximales tolérées chez les carnivores. Pour qu’il y ait intoxication, l’animal doit consommer quasi exclusivement des animaux intoxiqués, ce qui est peu probable chez les animaux familiers car ceux-ci sont en général bien nourris.

Seuls des animaux ingérant quotidiennement et quasi-exclusivement des rongeurs intoxiqués peuvent donc présenter une toxicité de relais, par à la longue, accumulation hépatique de l’anticoagulant. Le cas d’une ingestion répétée de toxique se rencontre chez les animaux sauvages dans les régions ayant mis en place une politique de dératisation massive (éradication des campagnols terrestres (Arvicola terrestris) dans le Doubs par la bromadiolone par exemple). De nombreuses intoxications de relais se déclarent alors chez les prédateurs naturels par consommation préférentielle de rongeurs intoxiqués, donc plus faciles à attraper. Il s’agit de rapaces, tels la buse variable (Buteo buteo) ; du renard roux (Vulpes

vulpes) ; de mustélidés ou encore de chats de ferme non nourris.

3. Acte de malveillance

Le comportement de malveillance est relativement répandu. Des appâts sont mis intentionnellement à disposition des animaux dans un but criminel (conflit de voisinage). Le support est attractif (boulette de viande, poisson, sucre, …) et la concentration élevée (préparation à base de concentrés de coumafène ou de chlorophacinone) [37].

Concernant les circonstances d’intoxications, les animaux familiers sont le plus

souvent victimes d’ingestion accidentelle d’appâts placés par les propriétaires eux-mêmes.

Quoi qu’existant, les actes de malveillance restent relativement rares. Le risque

d’intoxication secondaire est très faible pour les carnivores domestiques, mais prend toute

son importance dans le cas de prédateurs naturels chassant sur des zones traitées.

- 51 -

C. Sensibilité respective de différentes espèces

[4, 7, 12, 13, 40, 42, 48, 52, 58, 60, 71, 76, 79, 81]

Les anticoagulants présentent un risque toxique pour l’ensemble des espèces, cependant il existe de grandes différences de sensibilité (Tableau 11). Rongeurs, lagomorphes, suidés, carnivores et rapaces sont des espèces très sensibles aux anti vitamine K. Au contraire, ruminants, volailles et palmipèdes y sont peu sensibles. Les hommes, les équidés, et les oiseaux (autres que les rapaces) ont, quant à eux, une sensibilité intermédiaire. Pour les oiseaux, la sensibilité dépend principalement de leur mode d’alimentation ; le régime charognard des rapaces les prédisposant aux intoxications de relais.

Tableau 11 : DL50 du coumafène estimées chez différentes espèces [58, 62].

DL50 estimées en mg/kg

Espèces Ingestions répétées pendant

5 jours Ingestion unique

Rat 1 186* Souris / 374* Chat 3 / Chien 3 / Porc 0,4 /

Volaille 10 / Bovins et ovins 200 /

1. Les suidés

Les suidés sont très sensibles aux anticoagulants. Les intoxications peuvent être directes par ingestion de raticides, comme des carottes ou céréales traitées aux anticoagulants, même après enfouissement, ou indirecte par ingestion de rongeurs intoxiqués. Pour les sangliers, des actes de malveillance par agrainage sont également à suspecter dans certaines régions.

2. Les ruminants

Les cas enregistrés sur la faune sauvage mettent en avant un réel risque d’intoxication des ruminants par ingestion d’appâts pour rongeurs avec des produits de seconde génération utilisés selon les recommandations de l’homologation. Le laboratoire de toxicologie de l’ENVL note ainsi une prépondérance de cas d’intoxication à la bromadiolone, ce qui reflète l’usage en plein air de ce composé (luttes contre le ragondin, le rat musqué ou le campagnol terrestre) et l’importance relative des intoxications de ruminants sauvages. Aux Etats-Unis, dans l’état de New York, la même situation est engendrée par l’utilisation de brodifacoum, composé très persistant et très toxique pour de nombreuses espèces (DL50 < 1 mg/kg).

Par contre, les intoxications aux anticoagulants sont peu rapportées dans les élevages bovins. Le coumafène, premier composé commercialisé comme raticide, a été testé chez le veau (animal de 160 kg) : la dose toxique rapportée était de 200 mg/kg/j pendant 12 jours pour observer des signes hémorragiques [58]. Cela revient à leur faire consommer 32g de coumafène par jour, soit un minimum quotidien de 3,2 kg de poudre de piste à 1%! Même si

- 52 -

en théorie cela semble possible, en pratique l’éleveur ne renouvelle pas les appâts tous les jours de manière aussi importante. Par contre l’utilisation croissante de composés de seconde génération, à la stabilité et la toxicité accrues, risque de faire augmenter l’incidence clinique sur ces espèces jusque-là épargnées.

Les cas se traduisent par un syndrome hémorragique similaire à celui rencontré chez les autres espèces. La gravité est nettement plus marquée chez les jeunes animaux non sevrés. La neutralisation partielle de la toxicité des anticoagulants peut s’expliquer de plusieurs manières :

- Par dégradation ruminale sous l’action des bactéries et protozoaires : Contrairement à de nombreuses idées reçues, cette dégradation est extrêmement faible, inférieure à 10%, et n’explique pas la moindre sensibilité des ruminants [4, 79].

- Par apport conséquent de vitamine K :

Cette vitamine est synthétisée par les micro-organismes du rumen et se retrouve dans les végétaux que les ruminants consomment [79]. Le régime herbivore associé à la flore commensale leur octroient ainsi une quantité de vitamine K souvent nettement supérieure à leur besoin.

- Par leur masse corporelle :

Face à des animaux pesant facilement 600 kg, la quantité d’appâts à ingérer est considérable pour pouvoir atteindre les doses toxiques et de ce fait, rarement à disposition.

Par comparaison, la plus grande sensibilité des veaux semble résider en un poids

corporel plus faible, ne le protégeant pas contre l’ingestion de petites quantités d’appât ; ainsi qu’un régime alimentaire essentiellement lacté, pauvre en vitamine K1 [71, 79].

De même, les petits ruminants sont plus sujets à des intoxications cliniques. Du fait de leur faible poids corporel, ils peuvent s’intoxiquer avec des quantités d’appâts modérées.

Chez tous les mammifères, il y a passage des anticoagulants dans le lait. Leur

élimination par voie lactée semble faible et brève. Chez les bovins, aucun résidu n’est détecté dans le lait après injection intra-ruminale de 1mg/kg de diphacinone. Néanmoins une dose de 2,75 mg/kg a induit la détection de 21,3 ppb au maximum 12, 24 ou 48 heures après injection [12].

Lors d’intoxication de femelles allaitantes, il est nécessaire de traiter la mère et les petits, car la vitamine K1 ne passe pas dans le lait. Pour la consommation humaine, bien que le lait de ruminants exposés à des anticoagulants présente très peu de risques, il est tout de même conseillé de le jeter pendant 2 à 4 jours si les animaux présentent des signes hémorragiques ou après l’ingestion d’anticoagulant.

3. Les équidés

Le cheval fait partie des espèces les moins sensibles aux intoxications aux anticoagulants. Son alimentation (luzerne par exemple) et sa flore caecale lui garantissent un apport en vitamine K suffisant. Sa taille et son poids le protègent également vis-à-vis des ingestions de petites quantités de toxique. Les intoxications sont donc rares sauf chez les animaux de petits gabarits comme les poneys ou les poulains.

Etant donné leur masse corporelle importante, seule une ingestion massive peut permettre l’atteinte des doses toxiques. On peut rencontrer cette situation lors de l’ingestion

- 53 -

d’une grande quantité de céréales traitées avec des concentras liquides d’anticoagulants. Dans ce cas, le cheval présente surtout des troubles liés à la surconsommation de céréales, tels de l’acidose, de la fourbure, des coliques … et éventuellement des accidents hémorragiques, qui apparaissent plus tardivement.

Par ailleurs, les chevaux semblent présenter une certaine résistance face aux anticoagulants. Selon l’étude canadienne menée par Boermans J.H, Johnstone I., Black W.D, et Murphy M., l’administration à 6 chevaux de 0,125mg/kg de poids de brodifacoum (dose 1,5 fois supérieures à la DL50 du chien per os), n’engendre que des troubles mineurs. L’ensemble des chevaux montre une perte de poids et une augmentation de leur temps de coagulation. Seuls 4 chevaux ont présenté pendant quelques jours de l’anorexie et une somnolence, et un seul a nécessité un traitement à la vitamine K1.

4. Volailles et palmipèdes Les volailles et les palmipèdes sont plus résistants aux anticoagulants que les

mammifères. L’explication scientifique n’en est encore qu’à ses balbutiements. Leur moindre sensibilité pourrait résulter d’un métabolisme des toxiques différent et

plus intense que celui rencontré chez les mammifères et d’un système de coagulation particulier [48].

De plus, les besoins quotidiens physiologique de la poule en vitamine K1 sont très importants : de l’ordre de 5 à 10 fois supérieurs à ceux du rat. La vitamine K époxyde réductase montre une très faible activité chez la poule, de l’ordre de 10% comparée à celle du rat [48]. La vitamine K1 est ainsi très faiblement régénérée, ce qui oblige les oiseaux à la trouver en quantité suffisante dans leur alimentation. La flore caecale des volailles est également capable de produire de la vitamine K1 mais en quantité insuffisante pour répondre aux besoins [40]. La faible activité de l’époxyde réductase, principale cible des anticoagulants, et l’apport exogène important de vitamine K1 peuvent ainsi expliquer une sensibilité moindre des volailles vis-à-vis des raticides anticoagulants.

Le passage des anticoagulants dans les œufs a été clairement démontré pour le

coumafène [48]. La quantité de toxique éliminée dans l’œuf est inférieure à 0,4% de la dose administrée, quelle qu’elle soit. L’anticoagulant est éliminé dans le blanc et le jaune, mais suivant une cinétique d’élimination différente au sein des deux compartiments. Il disparaît rapidement de l’albumen (en moins de six jours), alors qu’il persiste au-delà de 14 jours dans le vitellus. Les doses résiduelles décroissant progressivement, un délai de 9 jours après ingestion d’anticoagulants est préconisé pour la consommation des œufs.

Les sensibilités diffèrent largement en fonction des espèces. Un poids corporel élevé

s’avère un atout majeur lors d’ingestion accidentelle mais les étiologies exactes de ces

différences de sensibilités sont encore à rechercher. Classiquement les rongeurs, les

carnivores et les suidés sont considérés comme très sensibles. Les équidés et les oiseaux

semblent avoir une sensibilité intermédiaire. Les ruminants, les volailles et les palmipèdes

sont au contraire les plus résistants face aux intoxications aux anticoagulants.

- 54 -

L’efficacité des rodonticides anticoagulants dans les programmes de lutte contre les

rongeurs s’expliquent par leur mode d’action particulier. Bloquant les enzymes du cycle de la

vitamine K1, ils sont responsables de la disparition progressive des facteurs de coagulation

II, VII, IX et X. La toxicité des anticoagulants s’exprime ainsi de façon différée par

l’apparition d’un état hypocoagulabilité aboutissant invariablement à la mort du rongeur. Ce

délai d’action est à la base du succès des rodonticides anticoagulants car il évite la survenue

du phénomène d’aversion alimentaire dans la colonie de rongeurs.

Le mécanisme toxique n’épargne pas les autres espèces. La fréquence d’utilisation des

raticides anticoagulants dans notre environnement, ainsi que leur bonne absorption orale et

leur rémanence hépatique, sont responsables de l’intoxication de nombreuses espèces non

cibles. Le risque toxique est particulièrement important chez les carnivores domestiques et

chez les prédateurs naturels. Les premiers sont généralement victimes de l’ingestion

accidentelle d’une quantité toxique d’appâts, disposés le plus souvent par les propriétaires

eux-mêmes. Les seconds développent lentement une intoxication secondaire via l’ingestion

répétée de rongeurs intoxiqués. Une fois l’état d’hypocoagulabilité sanguine installé, les

animaux dépérissent rapidement en l’absence de traitement adéquat.

- 55 -

PARTIE II : ETUDE CLINIQUE DES INTOXICATIONS AUX RATICIDES ANTICOAGULANTS

- 57 -

Les animaux de compagnie, spécialement le chien, sont les espèces les plus touchées

par les intoxications aux anticoagulants (Figure 13). La partie clinique de ce travail se basera donc sur l’exemple du chien et du chat. Seule une extension sera faite pour les autres espèces.

Chien (83,7%)

Chat (7,9%)

Poule (3%)

Equin (1,3%)

Bovin (1,1%)

Ovin (0,8%)

Lapin (0,8%)

Porc (0,6%)

Caprin (0,6%)

Autres

* Les valeurs indiquées sont le pourcentage d’appels concernant l’espèce, appels recensés par le

CNITV pour les années 2000 à 2007.

Figure 13 : Importance relative des différentes espèces concernées par les intoxications aux anticoagulants (CNITV, 2000-2007).

I. Symptomatologie et lésions

A. Une toxicité différée

[3, 28, 33, 37, 39, 51, 70]

Le mécanisme des anticoagulants se caractérise par une symptomatologie différée. Le délai d’apparition des signes cliniques correspond au temps nécessaire à l’épuisement progressif des facteurs de coagulation préalablement activés. Les symptômes apparaissent en moyenne dans les 5 jours suivant la consommation d’anticoagulants. Le délai se situe souvent entre 48 et 72 heures post-ingestion [28], mais peut se prolonger jusqu’à 12 jours.

La vitesse d’apparition des symptômes et la localisation des hémorragies sont

déterminées par le mode de vie de l’animal. Pour un chien actif par exemple, les signes cliniques apparaîtront plus vite, du fait d’une consommation rapide de ses facteurs de coagulation. Les hémorragies se localiseront préférentiellement à la cage thoracique et aux membres. Au contraire, un chien obèse, souvent couché, présentera des signes tardifs, comme des hématomes au niveau des coudes et/ou des hémorragies abdominales [70]. Il en découle une grande diversité dans les tableaux cliniques.

- 58 -

B. Une symptomatologie polymorphe

[3, 13, 17, 32, 33, 37, 39, 45, 51, 54, 63, 66, 69, 70, 73, 84, 88]

Les anticoagulants induisent tous l’apparition d’un syndrome hémorragique. Cependant la symptomatologie diffère en fonction de la localisation des hémorragies, internes et/ou externes, et de la gravité de l’anémie et de l’hypovolémie qu’elles engendrent. Les signes cliniques peuvent ainsi être extrêmement variés.

1. Animal asymptomatique

Les propriétaires peuvent amener leur animal directement après l’avoir surpris en train d’avaler un appât. Dans ce cas, l’animal est encore en bonne santé et ne présente aucun symptôme précurseur car l’expression clinique de la toxicité des anticoagulants est différée.

S’il n’est pas traité, le syndrome hémorragique apparaîtra dans les jours suivants.

2. Intoxication subaiguë

Il s’agit de la forme clinique la plus fréquente. Elle se compose de symptômes généraux non pathognomoniques associés à un syndrome hémorragique extériorisé ou non.

a) Symptômes généraux

Classiquement rencontrés dans de nombreuses maladies, ils témoignent du mal être de

l’animal. On rencontre fréquemment de l’abattement, une intolérance à l’effort, voire de la léthargie chez l’animal intoxiqué. Une baisse d’appétit, voire de l’anorexie, est souvent observée.

b) Syndrome hémorragique

Face à un animal intoxiqué par les raticides anticoagulants, il y a très souvent un

tableau clinique hémorragique classique avec des signes ostensibles de pertes sanguines. Mais les premiers symptômes du patient peuvent également être nettement moins évocateurs d’une coagulopathie. Les signes cliniques et l’anamnèse doivent donc être confrontés avec attention.

(1) Les signes classiques de coagulopathie

Parmi les symptômes les plus évidents, on remarque fréquemment des saignements

persistants externes, surtout au niveau de zones facilement lésées, telles les membres ou les gencives.

Lors de l’examen clinique, les pertes sanguines se traduisent par un syndrome

hypovolémique avec : - Des muqueuses pâles à porcelaine et un temps de remplissage capillaire supérieur à 3

secondes

- 59 -

- Une tachycardie, éventuellement accompagnée d’un souffle cardiaque fonctionnel - Une polypnée - Une hypothermie

Le syndrome hypovolémique est d’apparition relativement tardive : il est observé en

fin d’évolution lorsque les pertes sanguines sont importantes. La suspicion de coagulopathie

est alors aisée, mais tardive. Lors d’intoxication débutante aux anticoagulants, les pertes

sanguines sont encore faibles. Les signes cliniques sont donc plus subtils et dépendent

essentiellement de la localisation des hémorragies.

(2) Les symptômes moins évocateurs de coagulopathie

Ces symptômes peuvent être les seuls présents lors de la consultation. Il s’agit de

conséquences d’une hémorragie locale altérant le fonctionnement de l’organe atteint. Leur observation individuelle n’est pas vraiment évocatrice d’une intoxication aux anticoagulants. Par contre, si plusieurs des symptômes suivants sont retrouvés chez un même animal, sans antécédents connus de coagulopathie, alors l’intoxication aux anticoagulants doit devenir l’hypothèse privilégiée.

En fonction de la localisation des hémorragies, l’animal pourra ainsi présenter :

� Des troubles respiratoires : Une intoxication aux raticides anticoagulants entraîne très souvent une détresse

respiratoire chez l’animal intoxiqué. L’étiologie de cette dyspnée peut être évaluée par la percussion thoracique, avec présence d’une matité lors d’hémothorax ou d’hémomédiastin, et la réalisation de clichés radiographiques. On pourra rencontrer :

- Des épanchements thoraciques : hémorragie pulmonaire (Figure 14), hémorragie médiastinale, hémothorax ou effusion pleurale,

- Une dyspnée grave avec stertor lors d’hémorragie de la sous-muqueuse trachéale,

- De la toux, avec éventuellement une hémoptysie, en cas d’hémorragie pharyngée ou pulmonaire,

- De l’épistaxis

Figure 14: hémorragie pulmonaire chez un chien [Laboratoire de toxicologie de l’ENVL].

- 60 -

� Des hématomes sous-cutanés ou musculaires aux sites de ponction veineuse ou de traumatismes.

� De la boiterie lors d’hémarthrose ou d’hématomes intra ou intermusculaires. � Des troubles cardiaques, avec l’apparition possible d’un souffle anémique, d’une

tamponnade lors d’hémopéricarde. � Des atteintes viscérales, pouvant se manifester par:

- De l’hématémèse, lors de vomissements en présence de saignements buccaux, duodénaux, ou gastriques,

- De l’hémochézie ou méléna, révélateurs de saignements digestifs, - De l’hématurie, lors d’atteinte du système urinaire, - Des douleurs abdominales lors d’hémorragie viscérale et/ou d’hémopéritoine

(Figure 15), - Un signe du flot positif, lors d’hémorragie abdominale (hémorragies

concernant la rate et le foie essentiellement).

Figure 15 : Hémorragie abdominale chez un lièvre [Laboratoire de toxicologie de l’ENVL]

� Des signes neurologiques :

- Signes d’atteinte cérébrale avec des convulsions possibles en cas d’hémorragies intrathécale ou intraméningienne

- Signes d’atteinte spinale avec apparition de parésie, de paralysie partielle ou au contraire de myoclonies.

� Des hémorragies oculaires : hyphéma, hémorragies au niveau de la sclère, hémorragies

rétiniennes. � Saignements prolongés lors de la chute d’une dent ou après extraction dentaire, lors de

morsures.

- 61 -

� Malformations embryonnaires, avortements ou mortinatalité en cas de gestation. Le risque tératogène des anti vitamine K est surtout connu en humaine, où on parle

d’embryopathie coumarinique. Il concerne les patientes porteuses de prothèse valvulaire et sous traitement anticoagulant permanent.

Le tableau le plus classique associe des anomalies de la partie médiane de la face, notamment une hypoplasie du nez, et des atteintes osseuses (syndrome des épiphyses ponctuées). Dans un grand nombre de cas, l'hypoplasie du nez est réversible en quelques mois, mais des atteintes plus importantes avec atrésie des choanes ont été rapportées. La ponctuation des épiphyses disparaît le plus souvent lors de leur calcification, mais une hypoplasie des membres touchant préférentiellement les dernières phalanges des mains et des pieds peut être observée dans environ un tiers des cas. D’autres malformations ont été plus rarement décrites. La période critique de l’embryopathie coumarinique concerne le premier tiers de la gestation : selon les auteurs, elle se situerait entre 6 et 9 semaines de gestation chez la femme. Le risque d’embryopathie après exposition aux anticoagulants est environ 3 fois plus élevé que la normale et serait dose-dépendant en fonction de la quantité d’anticoagulant ingérée.

Il existe également des risques d’avortements (environ 25% en humaine), de mortinatalité (environ 4 %) et de prématurité (environ 15 %), qui peuvent être causés par les malformations, les hémorragies placentaires ou fœtales [84].

Dans chaque espèce, en fonction de la morphologie et de l’activité classique des animaux, des localisations préférentielles d’hémorragie apparaissent. Elles sont citées à titre indicatif dans le tableau 12, mais ne sont nullement limitatives.

Tableau 12: Localisations préférentielles des hémorragies par espèces [45].

Chiens et chats Porcins Oiseaux Lièvres

Tissus sous-cutanés (surtout si l’animal

est gras) Poumons Thymus Médiastin

(hémothorax, épistaxis, toux) Péri rénales

(hémopéritoine) Vessie

Tissus sous-cutanés Articulations des

membres

Tissus sous-cutanés Muscles du bréchet Grappes ovariennes

Tissus sous-cutanés Muscles des membres

Intestins et caecum (entérite

hémorragique) Poumon (épistaxis)

A noter que chez les herbivores, les intoxications aux rodonticides anticoagulants sont

souvent le fait de l’ingestion accidentelle d’un sac de céréales traitées. Comme l’apparition du syndrome hémorragique est différée de 24 à 48 heures, les premiers signes cliniques à se manifester sont ceux liés à la surcharge gastrique (acidose métabolique, fourbure, déshydratation, …). Un mouton adulte peut par contre présenter des saignements spontanés sans signes préalables de surcharge gastrique, car la quantité toxique de blé traité est relativement faible.

- 62 -

c) Intoxication aiguë Les intoxications aiguës aux anticoagulants sont responsables de mort brutale sans

signe prémonitoire. L’hémorragie concerne dans ce cas des organes vitaux, comme le cœur, les poumons ou le cerveau. Seule l’analyse nécropsique pourra alors révéler la cause du décès.

Pour conclure, la symptomatologie d’une intoxication peut être diverse et variée,

voire inexistante. C’est l’association de plusieurs signes compatibles qui permet la suspicion

d’un syndrome hémorragique multifocal et donc d’une coagulopathie. Les anticoagulants

passant également dans le lait, tous les tableaux cliniques décrits précédemment peuvent se

déclencher chez les petits lors de l’intoxication d’une mère allaitante.

C. Examen nécropsique et lésions

[37, 49, 54, 63]

Le vétérinaire, en présence d’une suspicion d’intoxication, doit pratiquer une autopsie aussi complète que possible et en rédiger un rapport détaillé. Les intoxications malveillantes étant relativement fréquentes, il faut également réaliser des prélèvements, les identifier et les conditionner de façon adéquate afin de mener au besoin des analyses toxicologiques [28].

Lors de l’examen post-mortem, le diagnostic d’intoxication aux anticoagulants est

relativement aisé. On observe des hémorragies de localisation variable avec présence de

sang incoagulable et absence de caillot cardiaque : - hémorragies étendues aux tissus sous-cutanés et aux septums intermusculaires,

hémorragies diffuses pouvant atteindre n’importe quel organe (Figure 16)

Figure 16 : Hémorragies sous cutanées et musculaires lors d’une intoxication aux AVK chez un

chien [Laboratoire de toxicologie de l’ENVL].

- 63 -

- accumulation de sang incoagulable ou partiellement coagulé dans les cavités péritonéale, pleurale, pulmonaire ou péricardique

- cœur globuleux et flasque - ictère.

L’examen histopathologique peut également révéler une nécrose centrolobulaire ou une microvacuolisation des hépatocytes [54, 63]. Il est peu réalisé vu l’aisance du diagnostic nécropsique macroscopique.

II. Diagnostic des intoxications aux anticoagulants

Le diagnostic d’une intoxication aux raticides anticoagulants repose sur une clinique en faveur d’une coagulopathie, sur une exposition possible de l’animal à des raticides et enfin sur des examens complémentaires venant confirmer ou non l’hypothèse toxique. Les étapes successives de la démarche diagnostique sont détaillées dans les paragraphes suivants.

A. Enquête épidémiologique et diagnostic clinique

Une intoxication aux raticides anticoagulants peut se présenter sous des tableaux

cliniques très différents, d’où des motifs de consultation variables. (Figure 5). Dans un premier temps, il importe de réaliser un examen clinique complet et attentif de l’animal mais aussi d’établir avec précision les commémoratifs et l’anamnèse afin d’évaluer la possibilité d’une intoxication aux anti-vitamine K1.

- 64 -

* Valeurs des principaux motifs de consultations indiquées en pourcentage des appels concernant les

anticoagulants (au dessus de 4%) (1) temps de Quick, temps de Céphaline Activée, temps de saignements (2) Dyspnée, toux, polypnée, râles bronchiques, cyanose, œdème pulmonaire (3) Hyperthermie, hypothermie (4) Anorexie, météorisme, hypersalivation, diarrhée, colique, amaigrissement, (5) Ataxie, convulsion, trémulations musculaires, cécité, nystagmus, myosis, anisocorie, hyperesthésie, parésie,

coma (6) Hématurie, hémoglobinurie (7) Tachycardie, hypotension, bradycardie (8) Ascite, oedèmes cutanés, oedèmes déclives

Figure 17: Motifs de consultation lors d'intoxications aux anticoagulants chez le chien, (données du CNITV pour la période 2000-2007).

Le recueil des commémoratifs est primordial afin de corréler la présence de signes

cliniques compatibles et une exposition de l’animal à un toxique anticoagulant. L’existence d’une telle concordance peut suffire à justifier la mise en place d’une thérapeutique spécifique.

Le questionnement des propriétaires doit être rigoureux afin d’évaluer le risque toxique compte tenu des conditions de vie de l’animal au moment de l’intoxication. Les facteurs environnementaux et alimentaires sont notamment intéressants en tant que conditions favorisantes. Lors d’une suspicion d’intoxication aux anticoagulants, les points essentiels des commémoratifs sont : - Les conditions de logements : maison individuelle avec ou sans jardin, appartement,

chenil, … - Les locaux et les alentours de l’habitation (appâts suspects dans un jardin, …) - Les traitements phytosanitaires et autres récemment effectués (campagne de dératisation,

traitement insecticides des cultures, …) [67]. - Les médicaments destinés aux propriétaires (les anticoagulants sont notamment utilisés en

humaine dans le traitement associé aux prothèses cardiaques).

- 65 -

Outre les commémoratifs, l’anamnèse du patient doit être prise en considération. Les antécédents pathologiques peuvent parfois se révéler des facteurs aggravants importants (insuffisance hépatique ou rénale grave).

La présence d’anticoagulants dans l’environnement de l’animal est souvent

rapportée par les propriétaires. Cependant il convient de rester prudent et de ne pas exclure

l’hypothèse d’une intoxication aux anticoagulants devant un syndrome hémorragique, et ce

même si le propriétaire ne rapporte pas la présence de raticides dans l’environnement de

l’animal. En cas d’incertitude, le recours aux examens complémentaires est indispensable

pour explorer la suspicion.

B. Diagnostic différentiel face à un animal qui saigne

Tout signe pouvant être rattaché à un syndrome hémorragique doit faire suspecter une

intoxication par les anticoagulants. Cependant il faut aussi envisager les nombreuses autres étiologies possibles. Face à un saignement, il convient alors de confirmer ou d’infirmer les causes les plus classiques, avant de rechercher des étiologies plus rares.

1. Syndrome hémorragique aigu versus chronique [28, 29, 44, 68, 74]

L’évolution aiguë ou chronique des symptômes permet une première orientation diagnostique. Les principales causes de syndrome hémorragique et les caractéristiques qui les distinguent sont énumérées en fonction de leur caractère chronique ou aigu.

� Etiologies d’un syndrome hémorragique aigu (tableau 13) :

Tableau 13 : Diagnostic différentiel d'un syndrome hémorragique aigu

Principales étiologies Caractéristiques

Traumatisme, chirurgie Sang coagulable Anémie hémolytique Augmentation de la bilirubine libre Troubles de l’hémostase : - coagulopathie acquise ou héréditaire - thrombocytopénie sévère - dysfonctionnement plaquettaire - coagulation intravasculaire disséminée

(secondaire à un lymphome malin par exemple)

Temps de saignement et de coagulation sur tube sec augmentés Présence d’autres signes cliniques correspondant à la pathologie sous-jacente (cas d’une adénomégalie généralisée lors de lymphome malin)

Néoplasie (rupture d’hémangiosarcome, atteinte médullaire)

Sang coagulable

- 66 -

� Etiologies possibles d’une hémorragie chronique :

- Parasitaires : parasites internes hématophages (angiostrongylose, trichures) ou parasites intraérythrocytaires (leishmaniose, piroplasmose)

- Tumeurs gastro-intestinales, ulcères

- Certaines hémorragies rénales (télangiectasie par exemple) Le caractère aigu ou chronique de la symptomatologie permet une première

différenciation des étiologies envisageables en cas de saignements. Dans le cas des

anticoagulants, il s’agit d’un syndrome hémorragique d’apparition aiguë mais qui se

prolonge dans le temps. Un saignement prolongé est synonyme d’une coagulopathie et/ou

d’un saignement actif. Il convient alors de définir l’étiologie exacte du saignement et quel

mécanisme hémostatique est en cause.

2. Hémostase primaire versus hémostase secondaire [37, 44, 68]

Lorsqu’une coagulopathie est soupçonnée, les symptômes peuvent grandement faciliter la distinction entre troubles de l’hémostase primaire et secondaire (Tableau 14).

L’hémostase primaire se caractérise par l’activation des plaquettes, avec en particulier, l’intervention du facteur de Von Willebrand, et la formation du clou plaquettaire. Celui-ci, encore appelé thrombus blanc, est très fragile. Il sera stabilisé lors de l’hémostase secondaire par la formation de fibrine insoluble, étape ultime de l’activation en cascade des facteurs de coagulation.

Tableau 14 : Différenciation entre thrombocytopathies et troubles des facteurs de coagulation [37, 44, 70].

THROMBOPATHIES

(hémostase primaire)

DEFICIT EN FACTEURS DE

COAGULATION

(hémostase secondaire)

Pétéchies fréquentes Pétéchies rares

Hématomes rares Hématomes fréquents

Sites hémorragiques multiples Site hémorragique localisé

Localisation préférentielle : muqueuses Localisation préférentielle : muscles et surfaces articulaires

Saignements superficiels Hémorragies profondes ou dans les cavités

Suintement prolongé sur l’incision Saignement/re-saignement allongé lors de plaies

Du point de vue clinique, les mécanismes hémostatiques primaires suffisent à réparer

les lésions mineures des capillaires. Les troubles plaquettaires se traduisent alors par des pétéchies ou des saignement des muqueuses, une tendance aux hématomes ou aux suintements de sang aux sites de ponction veineuse ou aux plaies chirurgicales.

- 67 -

A la différence, un chien atteint de troubles de l’hémostase secondaire aura tendance à saigner dans les cavités organiques et les articulations, et à former de gros hématomes. Les coagulopathies peuvent provoquer des hémorragies prolongées post-traumatiques ou post-chirurgicales. Dans les cas graves, on peut même observer des hémorragies apparemment spontanées. Les déficits en un seul facteur de coagulation n’entraînent de tendance hémorragique que si le taux de protéines descend en dessous de 30% de la normale, alors que les anomalies multifactorielles ou combinées (cas des anticoagulants) peuvent provoquer des saignements même lorsque les concentrations protéiques sont moins gravement déficientes.

A partir de cette différenciation clinique, l’hypothèse d’une intoxication aux

anticoagulants reste possible si les signes cliniques sont en faveur d’un trouble de

l’hémostase secondaire. Ainsi, la suite du diagnostic différentiel traitera uniquement des

coagulopathies provoquées par un déficit en facteur de coagulation.

3. Affections héréditaires versus affections acquises [28, 44, 59, 68]

Lors d’un syndrome hémorragique, la différenciation entre pathologies héréditaires et acquises peut donner des indices précieux quant à l’étiologie de la coagulopathie (Tableau 15).

La distinction se fait en partie en étudiant les commémoratifs de l’animal. La présence d’épisodes hémorragiques post-opératoires ou d’antécédents familiaux est en faveur d’une affection congénitale. Cependant il est possible qu’un animal présentant une coagulopathie héréditaire souffre également d’une coagulopathie acquise. Ainsi lors de la consultation, il convient de rechercher une exposition possible à des médicaments ou des toxiques et il faut se renseigner sur la présence de maladies intercurrentes pouvant aggraver les symptômes.

Tableau 15 : Différenciation entre affections héréditaires et affections acquises [44].

Affections héréditaires Affections acquises

Apparition chez le sujet jeune Apparition à n’importe quel âge

Episodes hémorragiques antérieurs Souvent, absence d’épisodes antérieurs

Souvent, présence d’antécédents familiaux Souvent, absence d’antécédents familiaux

a) Affections héréditaires

En fonction de la race et du sexe de l’animal, le diagnostic s’orientera vers certaines maladies héréditaires, comme l’hémophilie s’il s’agit d’un mâle par exemple.

(1) Hémophilie A

Chez le chien, la coagulopathie congénitale la plus courante est l’hémophilie A, qui correspond à un déficit en facteur VIII coagulant (VIIIc). Il s’agit d’une maladie gonosomale récessive, pour laquelle la mutation génétique se situe sur le chromosome X. Ainsi les

- 68 -

animaux affectés sont généralement des mâles, et plus rarement des femelles homozygotes. Les femelles porteuses sont hétérozygotes : leur taux de prévalence est de l’ordre de 50% et elles sont souvent asymptomatiques.

En France, la race Berger Allemand est particulièrement concernée. Le degré de sévérité de l’hémophilie A et la fréquence des saignements dépendent du degré d’activité résiduelle du facteur VIII. Dans la plupart des cas, l’hémophilie est grave car liée à des taux de facteurs VIII inférieurs à 1%. Toutefois des formes légères ou modérées de la maladie existent [44]. Les saignements apparaissent dans les premiers mois de la vie, par exemple au changement de dents. En cas de déficit plus net, les saignements sont plus précoces et parfois mortels (hématomes divers, en particulier musculaires, sous-cutanés et intra-articulaires).

Le diagnostic repose sur l’exploration de l’hémostase, qui montre une atteinte de la voie endogène avec un TQ normal et un TCA plus ou moins allongé. Le « dosage » du facteur VII confirme le diagnostic. Quant au diagnostic génotypique, il repose le plus souvent sur l’étude des polymorphismes de restriction. En cas de doute (diagnostic différentiel avec la maladie de von Willebrand), un temps de saignement peut être réalisé : il sera normal [59].

(2) Hémophilie B

L’hémophilie B, moins fréquente, a la même présentation clinique que l’hémophilie A. Il s’agit d’une maladie gonosomale récessive liée au facteur IX, celui-ci intervenant au même site que le facteur VIII dans les réactions de la cascade de la coagulation. Les races prédisposées sont les Bull Terriers, Labradors, Lhassas Apso, Airedale Terriers.

Le diagnostic est assuré par la constatation d’un TQ normal, d’un TCA allongé et du dosage du facteur IX (taux de l’ordre de 1% par rapport à un témoin) [28].

(3) Maladie de von Willebrand

La maladie de von Willebrand est une pathologie héréditaire autosomale récessive. Elle est caractérisée par un déficit quantitatif et/ou qualitatif plus ou moins important en facteur von Willebrand (FvW), ce qui définit 3 types différents au sein de la maladie.

Le FvW favorise l’agrégation plaquettaire au niveau des lésions endothéliales et transporte le facteur VIII ; les symptômes résultent ainsi de troubles de l’hémostase primaire et secondaire. Les saignements spontanés (muqueuses, …) se déclenchent dans le jeune âge mais sont rares. Ils surviennent le plus souvent chez les homozygotes de type II ou III, types les moins fréquents de la maladie. De ce fait, la prévalence de la maladie est sans doute sous estimée.

Les races prédisposées à développer la maladie de von Willebrand sont le Doberman, le Berger Allemand et le Golden Retriever pour le type I, type le plus fréquent. Le Pointer et le Drathaar sont prédisposés pour le type II, le Scottish Terrier et le Berger des Shetland pour le type III. Le diagnostic repose sur un temps de saignement allongé, parfois très nettement ; un TQ normal, et un TCA qui peut être légèrement allongé car le facteur von Willebrand transporte le facteur VIII, dont le taux diminue. Le diagnostic de certitude est obtenu par dosage de la fraction antigénique du facteur von Willebrand par technique immunoenzymatique spécifique (type ELISA) [28]. Ce dosage reste peu pratiqué en médecine vétérinaire.

(4) Autres maladies héréditaires, plus anecdotiques

Les tares héréditaires encore moins fréquemment rencontrées sont les déficits en : - facteur X, rapportés chez le Cocker et chez un terrier Jack Russell

- 69 -

- facteur XI, chez des épagneuls Springer et des bergers des Pyrénées - facteur VII, reconnus dans plusieurs colonies de Beagle et chez le malamute

d’Alaska [44]. Il s’agit de mutations autosomales et récessives, qui se traduisent par des saignements de type hématome chez des animaux d’âge variable. Leur diagnostic est assuré par le TQ (allongé), le TCA (plus ou moins allongé) et le dosage du facteur correspondant. Le temps de saignement est normal, de même que les PDF et la numération plaquettaire [28].

Un déficit en facteurs dépendant de la vitamine K a également été décrit chez un Labrador Retriever. Les auteurs évoquent un déficit en gamma-glutamyl carboxylase ou en vitamine K 2,3-époxyde réductase (VKOR).

D’autres déficiences congénitales ont été décrites chez le chien, comme

l’hypofibrinogénémie, la dysfibrinogénémie et l’hypothrombinémie, mais ces maladies sont rares [44].

Les maladies héréditaires vues précédemment sont responsables de troubles de

l’hémostase secondaire présents depuis le jeune âge de l’animal, ce qui n’est pas en faveur

d’une intoxication. Par contre, un animal atteint d’une maladie héréditaire peut très bien

présenter conjointement un trouble aigu de l’hémostase, conduisant à l’aggravation de

l’hypocoagulabilité initiale.

b) Affections acquises

Ces coagulopathies sont soit le fait de pathologies affectant les organes producteurs des éléments intervenant dans l’hémostase (moelle osseuse et foie en particulier), soit la conséquence d’une surconsommation de ces mêmes éléments.

(1) Coagulopathie par consommation des éléments

hémostatiques

La Coagulation intra vasculaire disséminée (CIVD) est la principale coagulopathie par surconsommation des éléments hémostatiques.

Elle se présente souvent comme une tendance hémorragique, résultant de la consommation des facteurs de la coagulation, des plaquettes, des inhibiteurs naturels comme l’antithrombine III, et de la présence de produits de dégradation anticoagulants dérivés de la fibrine. La coagulation intra vasculaire disséminée est toujours une affection secondaire à quelqu’autre processus sous-jacent. Il s’agit d’un phénomène d’hypercoagulation, qui peut se produire au cours de divers processus pathologiques impliquant une vaste détérioration de l’endothélium vasculaire ou la présence de cellules anormales dans le réseau vasculaire.

D’autres coagulopathies de consommation peuvent apparaître sans formation massive

de micro caillots intra vasculaires. L’hémangiome cutané entraîne par exemple une diminution des facteurs de coagulation et des plaquettes.

- 70 -

(2) Déficit en vitamine K

La principale étiologie d’un déficit en vitamine K est l’ingestion accidentelle d’anticoagulants. Ceux-ci inhibent la transformation de la vitamine ingérée en vitamine K1 hydroquinone, seule forme active de la vitamine K.

De façon plus anecdotique, des troubles de l’hémostase secondaire peuvent apparaître

secondairement à un déficit en vitamine K causé par un phénomène de malabsorption. Ce schéma pathogénique est rare ; on le rencontre lors d’obstruction du canal cholédoque par exemple.

(3) Atteinte hépatique

Le foie produit la plupart des facteurs de coagulation. Une grave affection hépatique peut donc se révéler à l’origine d’une coagulopathie. Bien qu’en laboratoire les troubles de l’hémostase puissent être mis en évidence chez les deux tiers des chiens présentant une affection hépatique, une coagulopathie cliniquement établie est peu courante. Pour résumer, le diagnostic différentiel d’un animal qui saigne fait intervenir de

nombreuses maladies, qui peuvent s’avérer concomitantes (Figure 18).

L’hypothèse d’une intoxication aux anticoagulants n’est retenue qu’en présence de

troubles de l’hémostase secondaire d’apparition aiguë. La mise en place d’examens

complémentaires judicieux permet d’explorer les différentes entités pathologiques pouvant

être responsables de ces troubles et d’identifier la ou les étiologies concernées.

- 71 -

Figure 18 : diagnostic différentiel des principales étiologies responsables de troubles de l'hémostase [70].

- 72 -

C. Examens complémentaires

Le bilan clinique oriente généralement vers un trouble de l’hémostase, voire un

syndrome hypovolémique. Face à la diversité des symptômes et en l’absence d’exposition rapportée à des anticoagulants, le diagnostic est souvent difficile à établir cliniquement. Devant tout signe pouvant être rattaché à un syndrome hémorragique, une intoxication par les anticoagulants doit être envisagée et des examens complémentaires réalisés pour confirmer ou non la suspicion.

1. Recherche d’épanchements cavitaires

Lors de son arrivée au cabinet, le patient peut présenter des troubles sévères. Le plus souvent il s’agit d’une dyspnée, due à un hémothorax ou une hémorragie pulmonaire. En présence d’une discordance, le premier réflexe sera de penser à une atteinte de l’espace pleural ou du diaphragme.

a) Ponction d’épanchement

[29, 72, 82]

Le geste d’urgence primordial lors d’une dyspnée sévère est une thoracocentèse. La réalisation d’une thoracocentèse sans examen radiographique préalable peut présenter des risques. Cependant lors de dyspnée majeure, tout stress doit être évité sous peine de décompensation brutale ; la contention nécessaire à l’examen radiographique peut suffire à provoquer une brusque détérioration de l’état général de l’animal.

La thoracocentèse est un acte à la fois diagnostique et thérapeutique. D’une part, elle permet en urgence une amélioration rapide de la fonction respiratoire. D’autre part, la nature de l’épanchement (air, sang, chyle, ou absence d’épanchement lors d’hernie diaphragmatique) permet de préciser l’origine de la détresse respiratoire [82]. L’obtention d’un exsudat hémorragique est en faveur d’une coagulopathie, mais peut également être rencontré en cas de traumatisme ou de néoplasie cardiaque (Tableau 16) [29]. Protéines totales Elevées (> 25 g/L) Densité Elevée (> 1,025) Cellularité - Elevée (5000 – 20000/mm3)

- Hématies, macrophages, cellules mésothéliales, parfois cellules néoplasique

Coagulabilité Exsudat non coagulable en cas de coagulopathie

Tableau 16 : Caractéristique d'un exsudat hémorragique [d'après 29, 82]

Lors de coagulopathie, une distension abdominale est possible. De la même façon, une

paracentèse abdominale peut être réalisée en tant que prélèvement diagnostic afin de connaître la nature de l’épanchement.

- 73 -

b) Imagerie médicale

[37]

La réalisation d’un examen radiologique ou échographique après stabilisation de l’animal permet de localiser d’éventuels épanchements cavitaires. La présence d’épanchement peut avoir de nombreuses étiologies, comme l’insuffisance cardiaque, une hypoprotéinémie, un traumatisme, …

Lors d’une intoxication aux anticoagulants, l’exploration des épanchements donne une indication pronostique et thérapeutique via l’évaluation et la localisation des pertes sanguines.

2. Exploration de la coagulation sanguine [28, 78]

La mise en évidence de perturbations des paramètres sanguins est indispensable pour confirmer une intoxication aux raticides anticoagulants. Plusieurs tests sont à la disposition du praticien, mais leurs valeurs diagnostiques varient.

a) Examens peu spécifiques

Les examens décrits ci-dessous donne une orientation diagnostique grossière. Par contre ils sont réalisables au chevet du patient et ne nécessitent pas de matériels particuliers.

(1) Temps de saignement

C’est un test rapide, permettant l’exploration de l’hémostase primaire. Il est réalisé sur la face interne de l’oreille ou sur la gencive. Une incision cutanée

franche est faite avec un vaccinostyle ou une aiguille. Les gouttes de sang sont ensuite absorbées à l’aide d’un papier buvard toutes les 30 secondes environ, sans toucher les bords de l’incision afin de ne pas altérer la formation du clou plaquettaire. Le temps de saignement est le temps écoulé jusqu’à l’arrêt des saignements.

Ce test est le seul permettant l’exploration de l’hémostase primaire, cependant son intérêt est limité du fait de sa faible sensibilité et spécificité.

Normalement, il est de 2 à 5 minutes chez le chien. S’il est correctement réalisé, il ne doit pas être augmenté lors d’intoxication aux anticoagulants car il explore l’hémostase primaire. Cependant en fin d’évolution, une thrombopénie s’installe et on peut observer une augmentation du temps de saignement.

(2) Temps de coagulation sur tube sec

Le temps de coagulation sur tube sec explore de façon globale la coagulation. Il tient

compte de l’activité plaquettaire et n’est donc pas spécifique aux troubles de l’hémostase secondaire.

Le sang est recueilli dans un tube sec en verre après une ponction veineuse franche. Le chronomètre est déclenché et le tube est conservé à 37°C. Il est retourné toutes les minutes, jusqu'à perception d’un caillot sanguin.

- 74 -

Il s’agit d’un test grossier, peu sensible et peu spécifique. La coagulation est considérée comme normale si elle intervient entre 4 et 10 minutes. Une valeur inférieure n’infirme pas pour autant l’hypothèse d’une intoxication aux anticoagulants, en particulier en début d’évolution. Une valeur supérieure est en faveur d’un trouble de l’hémostase, primaire (thrombocytopénie par exemple) ou secondaire.

Les deux tests précédemment décrits présentent l’avantage d’une réalisation facile au

chevet du patient. Par contre, leur intérêt diagnostique est faible car ils sont peu spécifiques.

En pratique, ils sont réalisés pour confirmer la présence d’une coagulopathie lorsque les

examens complémentaires plus spécifiques ne sont pas rapidement disponibles (absence de

matériels adéquats ou de laboratoire à proximité).

b) Exploration de l’hémostase secondaire

[3, 28, 29, 33, 37, 38, 39, 54, 63, 66, 69, 70, 75, 78, 87]

Les raticides anticoagulants inhibent la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, responsable de l’hémostase secondaire. Il en résulte un blocage de la cascade de coagulation (Figure 19).

- 75 -

Figure 19 : Schéma simplifié de la cascade de coagulation [44].

Physiologiquement, le blocage de l’activation des facteurs vitamine K dépendant se

traduit par :

- l’apparition dans la circulation sanguine de protéines PIVKA pour Protein Induced by Vitamine K Antagonists ou Absence. Il s’agit des précurseurs acarboxylés, donc inactifs, des facteurs PPSB. Aux Etats-Unis, il existe un test très sensible diagnostiquant l’élévation des PIVKA. Mais ce test est utilisé de manière anecdotique en médecine vétérinaire.

- une augmentation des marqueurs de l’hémostase secondaire, due à la diminution de la

concentration plasmatique en facteurs PPSB actifs. En médecine humaine, le diagnostic d’intoxication repose d’ailleurs sur le dosage de ces derniers.

Voies intrinsèques

Voies extrinsèques

Kallikréine, HMWK, NCS

XII XIIa

XI XIa

Ca2+

IX IXa

VIII VIIIa

IIa

Ca2+

, PL

X Xa

Prothrombine II Thrombine IIa

Fibrinogène I Fibrine

XIIa, IXa, Xa, Kallikréine, Plasmine

VII VIIa

Ca2+

, PL, Va

TF, Ca2+

X Tronc commun

Légende :

HMWK = kininogène à poids moléculaire élevé

NCS = surface à charge négative

PL = phospholipides (III)

TF = facteur tissulaire

Ca2+ = calcium ionisé = facteurs de coagulation vitamine K

dépendants

- 76 -

En médecine vétérinaire française, seule l’élévation des marqueurs de l’hémostase

secondaire est utilisée pour le diagnostic des intoxications aux anticoagulants. Le schéma ci-dessous rappelle les voies de la cascade de coagulation qu’ils explorent respectivement.

NB : TQ : Temps de Quick ; TCA : Temps de Céphaline Activée ; TT : Temps de Thrombine

Figure 20 : Parties de la cascade de coagulation explorée par les principaux tests globaux [20].

(1) Temps de Quick (TQ) ou temps de prothrombine (PT)

Le temps de Quick explore les voies exogène et commune de la coagulation. C’est le

premier paramètre de la coagulation sanguine à être modifié lors d’intoxication aux anticoagulants, du fait de l’intervention du facteur VII (Proconvertine). Ce facteur de la coagulation est le facteur vitamine K dépendant ayant la plus courte demi-vie, soit 6,2 heures chez le chien.

Le TQ est en moyenne de 7 à 9 secondes. D’une manière générale, les valeurs des temps de coagulation varient selon le kit diagnostique employé et il est important de les valider avec un témoin négatif. Le TQ est augmenté de façon significative lorsqu’il est supérieur de 25% par rapport à un témoin sain.

Pour information, le TQ est utilisé en médecine humaine pour le calcul de l’INR

(International Normalized Ratio) permettant une standardisation du suivi des patients cardiaques traités par anti vitamine K exclusivement.

ISI : Indice de Sensibilité International spécifique du réactif thromboplastine utilisé.

INR =

TQ malade TQ témoin

ISI

Système contact VII → VIIa

X → Xa

II → IIa

Fibrinogène → Fibrine

Voie endogène Voie exogène

TCA TQ

TT

Voie commune

IX → IXa

- 77 -

Chez les personnes saines, l’INR a des valeurs se situant entre 0,8 et 1,2 en moyenne. Dans certains cas, pour une personne porteuse de prothèse cardiaque par exemple, l’augmentation thérapeutique de l’INR peut aller jusqu’à 4,5. A partir d’un INR de 4, l’augmentation est considérée comme suspecte et les biologistes avertissent immédiatement les médecins.

(2) Temps de Céphaline Activée (TCA), temps de

prothrombine partielle ou temps de Céphaline Kaolin

Le TCA représente principalement la voie intrinsèque de la coagulation, qu’il explore

en incluant les facteurs de la phase contact (Prékallicréine (PK), Kininogène (KHPM), facteurs XI, XII) et les facteurs IX, VIII, X, ainsi que la voie commune avec la fibrinoformation (facteurs V, II, I).

Les valeurs physiologiques du TCA oscillent entre 18 et 30 secondes. De la même manière que pour le temps de Quick, l’analyse du TCA se fait par comparaison avec un témoin sain. Dans le cas des intoxications aux anticoagulants, le TCA est modifié plus tardivement que le TQ, à l’exception du cheval où il augmente en premier. Pour les autres espèces, le TCA est augmenté lors d’intoxication avancée, en moyenne au bout du troisième jour.

L’interprétation simultanée de ces deux temps de coagulation permet une forte

orientation diagnostique. L’augmentation isolée du TQ est en faveur d’une intoxication

débutante. L’augmentation concomitante du TCA et du TQ oriente vers une déficience en

vitamine K ou à une maladie hépatique sévère.

(3) Temps de Thrombine (TT)

Le temps de thrombine est représentatif de la fibrinoformation, c'est-à-dire de la

transformation du fibrinogène en fibrine stable. Pour une intoxication aux anticoagulants, il ne sera augmenté qu’en fin d’évolution,

lors de CIVD ou d’hémorragies massives avec épuisement des capacités de coagulation. Ainsi durant la consultation, il apparaît généralement normal, entre 9 et 12 secondes chez le chien.

- 78 -

(4) En pratique : réalisation du profil de coagulation et interprétation

Les prélèvements de sang se font sur tube citraté. Il convient de les faire

simultanément sur l’animal malade et sur un témoin sain de la même espèce. Ensuite les tubes sont acheminés rapidement au laboratoire et à température ambiante. L’analyse doit être effectuée moins de 4 heures après le prélèvement.

L’interprétation des résultats est résumée dans le tableau 17.

Tableau 17: Variations pathologiques des temps de coagulation en faveur d'une intoxication aux anticoagulants

Temps de coagulation Variations pathologiques

Temps de Quick - Augmentation d’au moins 25% par rapport au témoin. Le TQ est un excellent marqueur précoce d’une intoxication aux anticoagulants car il augmente avant même l’apparition des signes cliniques.

- Souvent indéterminable devant un tableau symptomatique (supérieur à 1 minute)

Temps de Céphaline Activée - Augmentation supérieure à 20% par rapport au témoin

Temps de Thrombine - Normal Pour information, l’analyse au laboratoire est relativement rapide avec des résultats

obtenus en une heure environ. Un profil de coagulation complet, comprenant TQ, TCA et TT revient à environ 34 euros et la réalisation d’un TQ seul à 5 euros (données du laboratoire d’analyses médicales de l’ENVL).

3. Hémogramme [37, 78]

L’hémogramme est un examen complémentaire rapide apportant à la fois des éléments diagnostiques et pronostiques. Le prélèvement sanguin est réalisé sur tube EDTA.

Lors de suspicion d’intoxication aux anticoagulants, les anomalies suivantes sont à rechercher :

� Une anémie régénérative normochrome macrocytaire, consécutive aux pertes hémorragiques.

Elle sera objectivée par une baisse de l’hématocrite (<40%) avec présence d’une réticulocytose et d’une augmentation du volume corpusculaire moyen du fait du relargage dans la circulation de précurseurs immatures. La réticulocytose n’est objectivable que 2 à 5 jours après les pertes sanguines, temps nécessaire à la synthèse des réticulocytes par la moelle osseuse. L’hémogramme retrouve des valeurs normales en 2 à 4 semaines, une fois les hémorragies stoppées.

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� Une thrombopénie.

Lors d’intoxication aux anti vitamine K, la thrombopénie est secondaire aux pertes sanguines massives. Tout comme l’anémie, il s’agit d’un signe tardif, objectivé en fin d’évolution d’une intoxication clinique.

� Une formule de stress, avec mise en évidence d’une leucocytose neutrophilique et d’une

lymphopénie. Si les pertes sanguines ont été importantes, un état de choc hypovolémique peut

s’instaurer. Comme tout état de choc, il se caractérise sur l’hémogramme par une formule de stress.

En présence de ces anomalies, la numération formule sanguine est intéressante pour

évaluer l’ampleur des pertes hémorragiques et au besoin, paramétrer une transfusion sanguine. A noter que seul un hématocrite est suffisant pour déterminer la nécessité d’une

transfusion. Face à un animal en hypovolémie ostensible, la détermination de l’hématocrite peut être réalisée plus rapidement à l’aide d’un microcapillaire centrifugé à grande vitesse. L’hématocrite est directement lu à l’aide de la réglette prévue à cette effet : il correspond à la hauteur du volume occupé par les globules rouges dans le capillaire que l'on rapporte à la hauteur totale de sang.

Lors d’absence d’anomalie, la numération formule permet de peaufiner le diagnostic

différentiel des troubles de l’hémostase. Une numération plaquettaire normale est en faveur

d’un trouble de l’hémostase secondaire. Face à l’apparition aiguë d’un syndrome

hémorragique et en l’absence de thrombopénie, une intoxication aux anticoagulants

débutante devient l’hypothèse majeure.

4. Biochimie [37, 78]

La réalisation d’une biochimie est facultative dans le cas d’une suspicion d’intoxication aux anticoagulants. L’échantillon sanguin est réalisé sur tube sec ou héparin-lithium.

Une hypoprotéinémie est le plus souvent observée lors d’intoxication symptomatique. Généralement expliquée par l’importance des pertes hémorragiques, elle peut également révéler une insuffisance hépatique. L’intérêt diagnostique d’une biochimie hépatique est faible dans le cas d’un syndrome hémorragique aigu. Seule une affection hépatique sévère peut engendrer des troubles de la coagulation. L’installation de la coagulopathie est alors tardive et de nombreux autres symptômes précurseurs sont présents.

En présence d’ascite, la biochimie peut être utilisée pour différencier les épanchements hémorragiques des transsudats secondaires à une hypoprotéinémie. Les premiers se caractérisent par une chute de l’hématocrite non associée à une baisse des protéines totales, à condition que le syndrome hémorragique soit modéré.

- 80 -

Par contre, une biochimie hépatique peut être envisagée dans un intérêt pronostique. Les résultats d’analyse permettent d’évaluer :

- La fonctionnalité du parenchyme hépatique, explorée par les enzymes aspartate aminotransférase (AsAT) et alanine aminotransférase (AlAT), ainsi que les protéines totales et l’albumine.

- L’excrétion biliaire adéquate via les gamma-glutamyl transférase (GGT), les phosphatases alcalines (PAL) et la bilirubine totale.

Une augmentation seule ou combinée de ces paramètres est associée à un rétablissement compromis ou du moins plus lent lors d’intoxication aux anticoagulants. En effet, les facteurs PPSB sont synthétisés au niveau du parenchyme hépatique et l’excrétion biliaire permet une bonne absorption des graisses, et donc de la vitamine K, vitamine liposoluble.

5. Diagnostic thérapeutique

En situation d’urgence, il peut être vital d’effectuer un diagnostic thérapeutique. Devant des saignements importants, on peut prélever du sang pour un temps de Quick, puis réaliser directement une injection de vitamine K1 en intra-veineuse. Quelques minutes plus tard, refaire un temps de Quick et comparer les valeurs pré et post-injection. En cas d’intoxication aux anti-coagulants, l’administration de vitamine K1 modifie très rapidement les temps de coagulation (dès 30 minutes en moyenne pour une injection intra veineuse) [28].

- 81 -

Lors d’intoxication aux anticoagulants l’examen clinique met en évidence un

syndrome hémorragique, orientant vers un trouble de l’hémostase. Une bonne anamnèse

permet d’évaluer la possibilité d’une intoxication aux anticoagulants ; suspicion qui est

ensuite confirmée ou non par les examens complémentaires.

La figure 21 récapitule la démarche diagnostique en cas de troubles de l’hémostase.

TQ : temps de Quick, TT : temps de thrombine, TCK : temps de céphaline kaolin

PDF : produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène

AVK : anti vitamine K1

* déficit en facteur V non décrit

Figure 21 : Approche diagnostique des troubles de l'hémostase.

Hypofibrinogénémie

Dysfibrinogénémie

Insuffisance hépatique

grave

Héparinothérapie

Dysimmunoglobulinémie

Numération plaquettaire

Normale Thrombopénie

Temps de saignement gingival TQ, TT, TCK

Normal Augmenté Normaux Modifiés

PDF

augmentés

Moelle osseuse

Normale à hyperplasique

Hypoplasie CIVD

Défaut de

production

Thrombocytopathie

Affection vasculaire

Maladie de Von Willebrand

Rickettsiose

sérologique

Affection à

médiation

immune

Iatrogène

TCK augmenté TQ, TT normaux

Déficit en facteurs

XII, XI, IX ou VIII

TQ augmenté TCK, TT normaux

Déficit en facteur VII

Début d’intoxication

aux AVK

Insuffisance hépatique

TQ, TCK augmentés TT normal

Déficit en facteurs X,

II ou V*

Intoxication aux AVK

Affections hépatiques

TQ, TCK, TT augmentés

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De manière synthétique, l’hypothèse d’intoxication aux raticides anticoagulants face à

un animal symptomatique est confirmée principalement par une augmentation des temps de

coagulation (TQ, TCA). Une anémie régénérative, une thrombopénie et une hypoprotéinémie,

dues aux pertes sanguines importantes, sont généralement associées lors d’un diagnostic

tardif (tableau 18).

Tableau 18 : Résultats des examens complémentaires dans le cadre d'un diagnostic tardif d’une intoxication par les anticoagulants [70].

Numération-formule sanguine Anémie normochrome, normocytaire et régénérative, thrombopénie

Protéinémie Hypoprotéinémie

Bilan de l’hémostase

- Temps de Quick : > 25% / témoin - Temps de Céphaline Activée : > 20% / témoin - Temps de Thrombine : normal sauf en fin d’évolution

III. Pronostic des intoxications aux anticoagulants [13, 37, 54]

Les raticides anticoagulants sont toxiques pour l’ensemble des espèces. En l’absence de traitement, chez les carnivores domestiques la mort survient généralement 1 à 6 jours après l’apparition des premiers symptômes. Une surveillance attentive de son animal est donc primordiale durant toute la campagne de dératisation ainsi que les 12 jours suivants, en raison de leur action toxique différée.

Bien que mortelle, l’expression clinique différée et la présence d’un antidote facilitent

le traitement de cette intoxication. Le pronostic des animaux présentant des signes classiques d’intoxication aux anticoagulants est souvent bon, à condition qu’ils soient traités adéquatement et en temps voulu. Des taux de survie de 80 à 100% ont ainsi été rapportés [54].

Cependant plusieurs facteurs peuvent réserver ce pronostic.

A. Facteurs extrinsèques

1. Délai d’intervention Comme pour toute intoxication, plus le traitement est rapidement mis en place,

meilleur est le pronostic. En cas de suspicion d’intoxication, la réalisation d’un temps de Quick 48 heures après l’ingestion supposée permet de confirmer l’intoxication avant même l’apparition de signes cliniques. Le traitement antidotique revêt alors un caractère préventif quand à l’apparition des symptômes et le pronostic est excellent.

- 83 -

Au contraire, la présence de symptômes atypiques permet rarement la suspicion d’une intoxication aux anti vitamine K1 en première intention. La mise en place du traitement approprié est retardée et le pronostic plus réservé.

2. Exposition aux raticides La consommation accidentelle est généralement unique chez les carnivores

domestiques. Cependant dans certaines circonstances, un animal peut être exposé régulièrement à des rodonticides anticoagulants. Il s’agit surtout des oiseaux de proie et des renards chassant sur des zones traitées. L’accumulation hépatique des raticides anticoagulants entraîne à la longue une diminution de la dose toxique létale. Il en résulte que l’ingestion répétée de petites quantités de toxique est plus dangereuse que celle d’une quantité équivalente consommée en une seule prise.

3. Rechute La fixation hépatique des anticoagulants implique un traitement quotidien et long. Si

le traitement à base de vitamine K1 est oublié durant la fin de semaine ou arrêter prématurément, les risques de rechute sont importants et les symptômes sont en général plus graves, voire fatals.

B. Facteurs intrinsèques

1. Espèce

Certes les rodonticides anticoagulants sont toxiques pour toutes les espèces, mais certaines y sont plus sensibles que d’autres.

La figure 22 résume les sensibilités respectives des principales espèces concernées par les intoxications aux anticoagulants, vues dans la première partie de ce travail.

- 84 -

* Pour les oiseaux, la sensibilité relative tient compte de leur mode d’alimentation ; le régime

charognard des rapaces les prédisposant aux intoxications de relais.

Figure 22: Sensibilité relative des principales espèces.

2. Âge de l’animal

Deux populations sont plus à risque lors d’intoxication :

- Les jeunes animaux de moins de 1 à 2 mois,

car leur équipement enzymatique est encore insuffisant pour dégrader les toxiques,

- Les animaux âgés,

car ils sont nettement moins résistants aux effets néfastes de beaucoup de toxiques du fait de fonctions organiques moins performantes (affection hépatique sous-jacente par exemple).

3. Poids de l’animal Les doses létales augmentant avec le poids de l’animal, la sévérité de l’intoxication

aux raticides anticoagulants est à corréler avec le gabarit de l’animal et donc l’atteinte plus ou moins rapide de cette dose létale. Ainsi l’ingestion accidentelle d’un souricide anticoagulant est nettement plus préoccupante chez un Yorkshire nain que chez un Saint Bernard !

Volailles et palmipèdes

Ruminants

Oiseaux* (autres que les rapaces) Homme

Equidés

Rongeurs et lagomorphes

Carnivores et rapaces*

Suidés

sensibilité

mineure

sensibilité

majeure

- 85 -

4. Importance du syndrome hémorragique

L’état général de l’animal lorsqu’il arrive en consultation détermine l’importance du syndrome hémorragique et les mesures thérapeutiques à associer au traitement antidotique. Plus le syndrome hémorragique est important,et plus le pronostic est réservé.

Des hémorragies atteignant les organes vitaux ou des pertes sanguines importantes sont rapidement létales et nécessitent des mesures complexes de réanimation d’urgence. Les hémorragies pulmonaires et/ou intra-cavitaires, ainsi que les hémopéricardes sont particulièrement de mauvais pronostic.

5. Maladies intercurrentes

La présence de maladies intercurrentes provoquant déjà des troubles de la coagulation ou des pertes sanguines est un mauvais facteur pronostic. Elles aggravent le syndrome hémorragique du aux anticoagulants, et donc les répercussions cliniques pour l’animal. Le traitement antidotique de l’intoxication est souvent insuffisant et des mesures de réanimation complémentaires doivent être mises en place, mesures spécifiques aux maladies sous jacentes. En cas de processus néoplasique, le pronostic global est très sombre.

Les principales maladies intercurrentes pouvant provoquer des troubles sous-jacents de la coagulation sont :

- Les coagulopathies héréditaires (hémophilies, maladie de Von Willebrand, thrombocytopathie, …),

- Les causes d’anémies et de thrombopénie (anémie hémolytique, syndrome myélodysplasique, …),

- Des processus néoplasiques et paranéoplasiques (hémangiosarcome et CIVD par exemple),

- Les hépatopathies, - L’hypothyroïdie chez le doberman peut également être citée, car dans cette race, il

semblerait exister une association entre la maladie et la diminution du facteur de von Willebrand. Mais l’hypothyroïdie en elle-même n’induit pas de diminution du facteur de von Willebrand [5].

6. Stade physiologique

Pour finir, certains stades physiologiques comme la gestation et l’oestrus peuvent également entraîner une plus grande sensibilité lors d’intoxication aux anticoagulants.

Face à un animal intoxiqué par les raticides anticoagulants, le pronostic dépend

majoritairement de l’examen clinique et des maladies intercurrentes présentés par l’animal.

D’une manière générale, même pour un animal asymptomatique ou avec des symptômes

minimes, le pronostic doit rester réservé, ne serait-ce que pour sensibiliser le propriétaire à

l’observance d’un traitement long et fastidieux.

Le pronostic permet également de juger de l’opportunité d’un traitement. En cas de

maladies sous-jacentes graves, il est important d’informer les propriétaires sur le pronostic

global afin d’obtenir leur consentement éclairé.

- 86 -

IV. Traitement des intoxications aux anticoagulants

L’approche thérapeutique sera détaillée dans le cadre des intoxications des carnivores domestiques, animaux d’avantages exposés aux anti vitamine K.

Le protocole thérapeutique est conditionné par l’intervalle de temps entre l’ingestion du toxique et la présentation de l’animal au vétérinaire, ainsi que par la présence et la nature des signes cliniques. Face à une ingestion d’anticoagulants, il convient dans un premier temps de limiter l’absorption du toxique, l’apparition des symptômes intervenant au minimum 2 à 3 jours après. Le traitement antidotique est instauré dès l’augmentation des temps de coagulation et, au besoin, les grandes fonctions seront soutenues par un traitement symptomatique.

Si le patient est une femelle allaitante, la portée est ou sera également touchée par le syndrome hémorragique. La vitamine K1 ne passant pas dans le lait, les petits doivent donc être traités individuellement.

A. Conduite face à un animal asymptomatique

[3, 37, 39, 54, 67, 73]

L’absence de symptôme peut s’expliquer de deux manières : - soit le toxique n’a pas encore été absorbé par le système digestif de l’animal, - soit il a déjà été absorbé mais les conséquences cliniques ne sont pas encore visibles.

Ces deux éventualités conditionnent l’approche thérapeutique.

1. Limiter l’absorption du toxique

La biodisponibilité des anticoagulants étant complète par voie orale, il est primordial de limiter au maximum leur absorption.

Le temps écoulé entre l’ingestion du toxique et la présentation de l’animal au vétérinaire détermine le passage du toxique ou non au niveau intestinal, et donc la conduite thérapeutique.

a) Ingestion du toxique datant de moins de trois heures

[65]

La vidange de l’estomac se déroule en approximativement 3 à 6 heures. Si l’animal est présenté avant ce délai chez son vétérinaire, un traitement évacuateur est à envisager. Pour une efficacité maximale, le délai seuil de trois heures ne doit pas être dépassé.

Certaines espèces sont physiologiquement incapables de vomir. C’est le cas des

rongeurs, des lagomorphes, des équidés, des ruminants et des oiseaux. Par ailleurs, il peut être inutile voire dangereux de provoquer des vomissements. Pour les liquides bus à jeun (concentrés liquides), les vomissements provoqués n’ont souvent que peu d’efficacité. Les vomissements sont contre-indiqués chez les animaux inconscients ou en convulsion, car le risque de fausse déglutition est important.

- 87 -

Sur un animal asymptomatique et dont l’état général le permet, les principes actifs suivants peuvent servir à l’induction de vomissements :

♦ Chez le chien : apomorphine, de 0,05 à 0,1 mg/kg par voie sous-cutanée (Apokinon 1%®

à 0,1mL/kg). Elle est disponible en pharmacie à l’aide d’une ordonnance sur laquelle est inscrite la mention « pour usage professionnel ».

♦ Chez le chat, seuls les α2-agonistes peuvent être administrés : - la xylazine (Rompun®) à 0,5 à 1 mg/kg par voie sous-cutanée ou - la médétomidine (Domitor®) à 30 à 90 µg/kg par voie intra-musculaire.

L’apomorphine est contre-indiquée chez les félidés, en raison des hallucinations et réactions violentes qu’elle provoque.

Les vomissements peuvent également être induits chez les propriétaires avec de l’eau

oxygénée à 10%, diluée de moitié dans de l’eau. L’administration se fait par voie orale, à raison de 5 mL chez le chat et de 5 à 20 mL chez le chien. Les vomissements surviennent 5 à 10 minutes après administration. En cas d’échec, il est possible de renouveler au bout de 15 minutes.

La vidange du contenu gastrique permet également de prélever un échantillon de vomissure en vue d’analyses toxicologiques afin de déterminer quel est le toxique en cause (Figure 23).

Figure 23: Vomissures contenant des sachets de raticides anticoagulants (en bleu) [M. Roch]

Même si l’induction de vomissements s’avère fructueuse, il est fort probable qu’une

certaine quantité du toxique contenu dans l’estomac soit déjà passée au niveau intestinal. Il est alors conseillé d’administrer un adsorbant pour limiter l’absorption intestinale. Classiquement le charbon végétal activé est utilisé à forte dose (Charbon de Belloc®, 1 à 2 g/kg par voie orale après dilution dans l’eau à la concentration de 10 à 20%). Il est à noter que les présentations galéniques françaises ne se prêtent absolument pas à l’administration de fortes doses de charbon activé. D’autres adsorbants tels le kaolin (Kaopectate®) ou des purgatifs doux (paraffine) peuvent également être employés.

Du fait du cycle entéro-hépatique des anticoagulants, l’administration d’adsorbant doit être répétée toutes les 4 à 6 heures.

- 88 -

b) Ingestion du toxique datant de plus de trois heures [6, 70]

Au-delà de 3 heures post-ingestion, le toxique se situe déjà au niveau intestinal et induire des vomissements n’est d’aucun secours. L’utilisation d’un adsorbant (kaolin) ou de la paraffine est indiquée.

L’utilisation d’un traitement évacuateur et adsorbant permet de limiter l’absorption

intestinale du toxique. Cependant le risque que cette limitation ne soit que partielle est

toujours présent. Une surveillance attentive de l’état général de l’animal associée à une

prévention de l’apparition des symptômes est donc primordiale.

2. Prévenir l’apparition de symptômes [66]

Pour prévenir l’apparition des symptômes, deux possibilités sont envisageables : - réaliser un traitement préventif à la vitamine K1, antidote des rodonticides anticoagulants

ou - contrôler le temps de Quick à environ 48 à 72 heures post-ingestion. Si le TQ n’augmente

pas, il n’y a pas eu intoxication et le traitement à base de vitamine K1 n’est pas nécessaire. Le principe de prudence vise à instaurer d’emblée le traitement vitaminique s’il est

impossible de réaliser un suivi rigoureux de l’état de l’animal et donc d’estimer précisément le risque toxique. Cependant dans la majorité des cas, des contrôles du temps de Quick suffisent à écarter ou confirmer l’intoxication aux anticoagulants. Cette méthode a l’avantage d’être moins onéreuse et moins fastidieuse pour le propriétaire en l’absence d’intoxication!

B. Conduite thérapeutique face à un animal symptomatique

En phase clinique, l’état général de l’animal peut rapidement se dégrader, voire

atteindre un état critique. Il s’agit d’une situation d’urgence. Le pronostic dépend de la prise en charge rapide des fonctions vitales et de la mise en place du traitement antidotique.

Naturellement, il convient de garder l’animal au calme et au chaud. La manipulation doit être particulièrement douce et contrôlée pour éviter la formation ou l’aggravation de toute hémorragie ou hématome.

Enfin, chaque situation clinique étant différente, il revient au vétérinaire de choisir la thérapie la mieux adaptée au statut du patient. Le paragraphe suivant n’est nullement exhaustif.

- 89 -

1. Situations d’urgence [10, 15, 18, 25, 30, 31, 36, 73, 80, 82, 83, 86]

Dans ce paragraphe, nous envisageons la prise en charge des situations d’urgence pouvant être induites par un syndrome hémorragique.

Lorsqu’une intoxication clinique est prise en charge rapidement, l’état général du patient ne relève généralement pas de l’urgence. Cependant en fonction de la localisation de l’hémorragie et de l’importance du saignement, un soutien rapide des fonctions cardio-vasculaire et/ou respiratoire peut être nécessaire. D’une manière générale, devant tout syndrome hémorragique, l’application de la règle de l’ABC de réanimation d’urgence permet l’évaluation complète et la prise en charge coordonnée des fonctions vitales du patient.

a) Bilan clinique en urgence L’évaluation initiale suit classiquement l’approche ABC du plan de réanimation

d’urgence : est-ce que les voies respiratoires sont dégagées (A), est-ce que l’animal ventile (B), et quel est le bilan hémodynamique (C) ?

L’hypovolémie, la souffrance des tissus et la douleur rencontrés lors d’intoxication aux AVK sont des activateurs du système sympathique. Celui-ci induit réflexivement une vosoconstriction des territoires périphériques et une tachycardie.

Le syndrome hémorragique peut être tel que le patient est déjà en état de choc perfusionnel lorsqu’il arrive en consultation. Le choc est un diagnostic clinique. Sa présence ou non est déterminée lors de l’évaluation initiale. Sa prise en charge doit être immédiate et nécessite une bonne efficacité dans la succession des étapes ABCD du plan de réanimation. Dans le cadre des intoxications aux rodonticides anticoagulants, le choc perfusionnel peut être causé :

- Soit par un choc hypovolémique : La perte rapide de sang entraîne une hypovolémie aiguë. Les mécanismes compensateurs sont alors dépassés et des troubles hémodynamiques apparaissent.

- Soit par un choc cardiogénique par défaillance de la pompe cardiaque. Cela peut être la conséquence d’une tamponnade causée par un hémopéricarde ou encore secondaire à un volume circulant inadéquate par exemple.

Les caractéristiques de ces chocs sont décrites dans le tableau 19.

Tableau 19: changements hémodynamiques associés à un choc perfusionnel chez le chien (d'après [31])

* Cause primaire du choc, les autres changements étant compensateurs.

Nature du choc Volume circulant Résistance vasculaire

périphérique

Fréquence cardiaque

Hypovolémique

Cardiogénique

Diminué* Augmentée (vasoconstriction)

Tachycardie

Vasodilatatoire Augmenté Diminué* Tachycardie

- 90 -

A partir du bilan initial, les mesures de réanimation sont entreprises en suivant le plan d’urgence ABC (Tableau 20). Une fois l’animal stabilisé, un traitement étiologique pourra être envisagé.

Tableau 20 : Les étapes de la réanimation d'urgence et ses objectifs [10].

Réanimation

d’urgence

Objectifs Paramètres cliniques

associés

Etiologies

Airway

Breathing

Optimiser l’oxygénation et la

ventilation

Hypoxémie Déficit en hémoglobine due aux pertes sanguines

Circulation Restaurer la pression artérielle et soutenir la fonction cardiaque

Hypovolémie Vasoconstriction périphérique

Pertes sanguines dues aux hémorragies

internes ou externes

b) Lutter contre l’hypoxémie

(1) Airway : prendre le contrôle des voies respiratoires supérieures

Le vétérinaire doit immédiatement vérifier que les voies respiratoires supérieures de

l’animal soient dégagées par une inspection visuelle de la sphère oto-rhino laryngée. En cas d’obstacles ou de lésions de la région laryngée, une trachéotomie d’urgence

peut exceptionnellement être effectuée.

(2) Breathing : contrôler la ventilation

L’objectif de cette étape est d’optimiser l’oxygénation de l’animal et d’assurer une

ventilation adéquate. � Si le patient respire par lui-même

L’oxygénation se fait par une sonde nasale (fraction inspirée en oxygène (FiO2) voisine de 30%) ou dans l’urgence simplement avec un masque facial (FiO2 entre 50 et 80%). � Si le patient ne respire pas spontanément

Il convient d’initier une ventilation assistée manuelle grâce à un ballon d’ambu connecté à la sonde endotrachéale. Le rythme conseillé est de 15 à 25 mouvements respiratoires par minute en fonction du gabarit du chien. Le débit d’oxygène à apporter est de 100 à 150 mL/kg/min pour une FiO2 proche de 95%.

Attention, lors d’apnée il convient de vérifier immédiatement la présence d’un pouls fémoral : un arrêt respiratoire de 1 à 3 minutes est suivi d’un arrêt cardiaque dont la prise en charge thérapeutique doit être immédiate (cf infra).

- 91 -

(3) Evaluation de la réanimation respiratoire

[22, 25, 36, 53, 72, 82, 83]

Il est primordial de vérifier l’efficacité de l’oxygénothérapie. Cependant, lors d’une intoxication aux anticoagulants, le déficit d’oxygénation peut être du : - d’une part au déficit d’hématose pulmonaire (déficit ventilatoire à cause de l’épanchement

pleural et/ou des hémorragies pulmonaires) - et d’autre part au déficit de transporteur (l’hémoglobine) à cause de l’anémie.

L’efficacité de la réanimation respiratoire doit donc être analysée conjointement aux paramètres hématologiques, via une mesure de l’hématocrite ou du taux d’hémoglobine.

(a) Paramètres évaluant la fonction respiratoire

� L’examen physique, les muqueuses devant rapidement redevenir roses

Cet examen rapide et pratique n’est par contre par très fiable. Une cyanose ne devient visible que lorsque la saturation de l’hémoglobine en oxygène descend en dessous de 70% et la pression artérielle en oxygène (Pa O2) en dessous de 60 mmHg, ce qui est très tardif. � L’oxymètrie de pouls

Elle assure le suivi de façon non invasive de la saturation de l’hémoglobine en oxygène (SaO2). La saturation doit être entre 95 et 100%. Cependant l’oxymètre de pouls n’est pas très représentatif en cas de forte anémie et de déficit perfusionnel, situation couramment rencontrée lors de syndrome hémorragique causé par les anticoagulants. � La capnographie

Elle permet d’apprécier l’efficacité de la ventilation de manière précise et précoce. La PETCO2 (pression en gaz carbonique à la fin de l’expiration) est physiologiquement comprise entre 35 et 45 mmHg. En dessous, la réanimation n’est pas assez efficace. De plus, la PETCO2 apporte des renseignements sur le métabolisme et la circulation, ce qui permet une détection précoce d’un arrêt cardiaque par exemple. � Une analyse des gaz sanguins avec calcul du contenu artériel en oxygène (CaO2)

CaO2 = (SaO2 × Hb × 1,34) + (0,003 × PaO2)]

Valeurs usuelles : 16-20 g/l SaO2 : Saturation artérielle en oxygène

Hb : taux d’hémoglobine PaO2 : Pression artérielle en oxygène

La CaO2 tient compte non seulement de l’efficacité de l’hématose pulmonaire (via la

PaO2) mais aussi des pertes sanguines, reflétées par le taux d’hémoglobine. Il s’agit donc d’un paramètre très fiable pour le suivi des intoxications aux raticides anticoagulants.

- 92 -

(b) Que faire en cas d’hypoxémie

Plusieurs conditions cliniques peuvent amener à une défaillance de la fonction

respiratoire et entraîner une hypoxémie. D’une manière générale la douleur et l’anxiété peuvent être sources de tachypnée et d’une mauvaise oxygénation. Plus spécifiquement, on peut rencontrer dans une intoxication aux anticoagulants un épanchement pleural ou des hémorragies pulmonaires. Dans les paragraphes suivants, leur prise en charge est détaillée.

� Gestion de la douleur :

Lors de détresse respiratoire, la gestion de la douleur est essentielle. Elle ne masque

pas l’évolution du phénomène primaire et par son effet sédatif, elle diminue les besoins en oxygène, améliorant rapidement la dyspnée.

La douleur provoque une libération massive de catécholamines. Dans une situation clinique où le système cardio-vasculaire est déjà soumis à d’importants désordres hémodynamiques et électrolytiques, les catécholamines aggravent ses troubles et peuvent provoquer en plus des arythmies par sensibilisation du myocarde. Elles augmentent également les besoins en oxygène des tissus tout en diminuant l’apport à leur niveau (vasoconstriction périphérique).

Une mise en place rapide de l’analgésie, même s’il n’existe pas de douleur apparente, permet également de limiter le stress et/ou l’agressivité du patient, ce qui diminue sa consommation globale en oxygène, et apporte une amélioration substantielle de son état clinique.

Face à une dyspnée aiguë, l’analgésie peut être obtenue par l’administration intra-veineuse ou sous-cutanée de chlorhydrate de morphine :

- 0,05 à 0,1 mg/kg chez le chat, - 0,1 à 0,5 mg/kg chez le chien.

L’évaluation de la douleur sur un animal en choc étant difficile, on choisit toujours de traiter en excès. La morphine est l’analgésique clé pour augmenter les capacités respiratoires du patient : - Elle permet d’augmenter l’amplitude ventilatoire en modifiant la sensibilité des

chémorécepteurs et en ralentissant la fréquence respiratoire ; - Elle possède un effet vasodilatateur sur le lit pulmonaire, et réduit le transfert liquidien

hydrostatique des capillaires vers les alvéoles (principal mécanisme physiopathologique induisant l’œdème pulmonaire) ;

- Elle possède un effet tranquillisant sur l’animal en dyspnée, ce qui lui permet de mieux tolérer une hypercapnie.

Dans le cas d’une détresse aggravée par une anxiété importante, des benzodiazépines

peuvent éventuellement être ajoutées, avec du diazépam ou du midazolam à raison de 0,2 à 0,5 mg/kg. � Gestion d’un épanchement pleural :

En présence d’un hémothorax, et a fortiori d’une coagulopathie, il est recommandé de

ne pas drainer la totalité de la collection. Le sang accumulé dans l’espace pleural est à l’origine d’une augmentation de la pression pleurale et intrathoracique susceptible de comprimer les brèches vasculaires et ainsi de stopper les saignements.

- 93 -

Le drainage d’un hémothorax n’est envisagé que lors d’une détresse respiratoire importante : animal en orthopnée, discordance, muqueuses pâles ou cyanosées. La ponction de liquide hémorragique (Tableau 21) est réalisée à minima et doit être stoppée dès la résolution de la dyspnée.

Tableau 21 : Réalisation d'une thoracocentèse : matériel et étapes [22, 53, 72].

Matériel - aiguille épicrânienne ou aiguille simple 9/10 - robinet à 3 voies - seringue de 20 mL - +/- tubulure souple de raccordement (entre l’aiguille et le

robinet) Site de tonte et d’asepsie Bord caudal de la scapula jusqu’en arrière de la dernière côte Anesthésie locale

(en urgence, passer cette

étape)

- 0,5 mL de Lidocaïne à 2% (Xylovet®) - Injection traçante en sous-cutanée de la 8ième à la 11ième côte

Ponction - Insérer l’aiguille en sous-cutané au niveau du 11ième espace intercostal

- Tunéliser par voie sous-cutanée jusqu’au 8ième espace intercostal

- Point de pénétration thoracique sur le bord crânial de la 9ième côte, afin d’éviter le vaisseau et le nerf costal situé sur le bord caudal des côtes. Il est conseillé de ponctionner le thorax en fin d’expiration pour éviter le risque de lésion pulmonaire, mais ce risque est faible car l’espace pleural est élargi du fait de la collection sanguine.

� Gestion des hémorragies pulmonaires :

Lors d’hémorragies pulmonaires consécutives à une coagulopathie, il est recommandé

d’appliquer les mesures non spécifiques de réanimation : oxygénation par sonde (sans faire d’effraction générant des saignements) ou cage à oxygène. Il est recommandé de transfuser afin d’améliorer l’hémostase (sang total). Une radiographie thoracique sur animal stabilisé est également conseillée afin d’évaluer l’étendue des lésions. � Déficit d’oxygénation sans étiologies définies :

En l’absence d’étiologie particulière, le déficit d’oxygénation doit être résolu par la

mise en place d’une ventilation mécanique. Les paramètres décidant le passage à une ventilation mécanique sont :

� un volume minute trop altéré (< 100ml/kg/h). Le volume minute correspond au volume tidal multiplié par la fréquence respiratoire ; le volume tidal étant le volume d’air inhalé et exhalé à chaque respiration (environ 10 à 20 ml/kg).

� et/ou la PaCO2 stable au dessus de 50-55 mmHg � et/ou la PaO2 en dessous de 80 mmHg malgré la réanimation initiale � le rapport PaO2/FiO2 inférieur à 200/250.

- 94 -

Dans le cadre d’un syndrome hémorragique, le déficit d’oxygénation est du en partie

à l’anémie. Il faut donc vérifier les paramètres hématologiques et si l’hématocrite est

inférieur à 21-30% ou le taux d’hémoglobine inférieur à 7-10 g/dL, une restauration du

volume sanguin s’impose.

c) Lutter contre l’hypovolémie

[15, 18, 31, 80, 86]

Lors d’intoxication aux anticoagulants, les hémorragies sont actives. Les saignements doivent être stoppés et la volémie restaurée au plus vite, afin de corriger l’hypovolémie et l’hypoxie liés au choc perfusionnel.

(1) Restauration du volume circulant

Lors de pertes sanguines importantes, il faut rapidement rétablir le volume circulant

afin de préserver la pompe cardiaque et les organes périphériques touchés par la vasoconstriction réflexe.

Dans le cadre d’une intoxication aux anticoagulants, les perfusions destinées à augmenter la volémie sont des mesures d’urgence nécessaires mais pas suffisantes. Elles entraînent parallèlement la dilution des facteurs de coagulations, déjà déficitaires, ce qui aggrave les troubles de l’hémostase. Le vétérinaire doit donc débuter une fluidothérapie pour lutter contre le choc hypovolémique, puis rapidement s’attacher à la restauration des facteurs de coagulation.

(a) Evaluation du statut volémique

Afin de connaître l’ampleur des pertes sanguines, et donc le volume à remplacer, le

vétérinaire praticien évaluer cliniquement le statut volémique (Tableau.22). Les paramètres cliniques du bilan hémodynamique ne permettent la détection que d’un

déficit volémique supérieur à 15% du volume sanguin. En dessous, les répercussions cliniques sont faibles. A partir de déficits de 30% ou plus, un état de choc hypovolémique s’installe.

- 95 -

Tableau 22 : Evolution des 6 paramètres cliniques du bilan hémodynamique lors d’un choc perfusionnel [31].

Paramètres cliniques Hypovolémie Normovolémie

- le statut mental : Altération de la vigilance, voire inconscience

Vigilance normale

- la qualité du pouls

fémoral :

Faible (vasoconstriction périphérique) voire non

palpable lors d’une pression artérielle basse (<60 mmHg)

Pouls bien frappé

- la fréquence cardiaque : Tachycardie compensatrice. Une bradycardie* peut être

présente.

Gros chiens : 60-140 bpm Chiens moyens : 70-160 bpm Petits chiens, chiots et chats :

100-220 bpm - la couleur des

muqueuses et temps de

remplissage

capillaire (TRC):

Muqueuses pâles et/ou TRC supérieur à 3 secondes,

secondaires à la vasoconstriction périphérique.

Muqueuses rosées TRC < 2 secondes

- la température des

extrémités :

Supérieure à 4 °C par rapport à la température corporelle, elle

témoigne d’une vasoconstriction périphérique

importante.

< 4°C par rapport à la température corporelle.

- la diurèse : oligurie (diurèse inférieure à 1-2 ml/kg/h).

Perfusion rénale et diurèse normale (2 à 4 ml/kg/h)

* Une bradycardie lors d’un choc chez un chien est généralement associée à un mauvais pronostic. Au

contraire, une fréquence cardiaque normale et même basse chez un chat en choc n’a aucune

signification pronostic.

L’importance du déficit volémique, concrètement quantifiable par la réalisation d’un

hématocrite, est à considérer pour la prise en charge thérapeutique. Lors d’intoxications aux

anticoagulants, le déficit est d’autant plus brutal, qu’il impose une correction rapide de la

volémie, car les mécanismes de compensation ne sont pas encore fonctionnels.

(b) Prise en charge du patient hypovolémique

Lors de syndrome hémorragique, l’installation brutale de l’hypovolémie impose un

remplissage vasculaire rapide. Le monitorage de la fonction cardio-vasculaire est essentiel pour éviter une surcharge

volémique. Une bonne correction du statut volémique se traduit par un arrêt des signes cliniques associés (Tableau 22). On pourra également installer un électrocardiogramme (sur les membres de préférence, en cas de recours à un massage cardiaque), et une mesure de la pression artérielle (valeurs usuelles : 90-120 mmHg), voire de la pression veineuse centrale (VU : 0 et 5 cmH2O).

- 96 -

� Par perfusion :

Dans l’urgence, la fluidothérapie est la seule possibilité pour augmenter rapidement le volume circulant.

Les perfusions présentent néanmoins l’inconvénient d’entraîner une dilution des facteurs de la coagulation : il y a restauration de la volémie mais pas des facteurs PPSB. Tant que l’hémorragie n’est pas contrôlée, le remplissage vasculaire ne doit pas chercher à restaurer la pression artérielle normale sous peine d’aggraver les saignements.

Pour une restauration du volume circulant, des bolus de cristalloïdes isotoniques de 10 ml/kg sur 20 minutes sont répétés à effet, sous un contrôle précis. On choisit du Ringer Lactate ou du NaCl 0,9%.

Lors de choc hypovolémique, des cristalloïdes hypertoniques peuvent être utilisés. Le

NaCl 7,5% est le soluté de choix dans le traitement des hypovolémies sévères. A cette concentration, le chlorure de sodium agit comme un véritable médicament à action cardio-vasculaire, induisant une vasoconstriction musculocutanée, une vasodilatation splanchnique et rénale, et une augmentation de la contractilité cardiaque. A noter que certains colloïdes tels les dextrans ou les hydroxyéthylamidons (HEA) sont à éviter lors de coagulopathie car ils peuvent interférer avec le facteur VIII ou l’agrégation plaquettaire. � Par transfusion :

Les intoxications aux anticoagulants représentent une des meilleures indications pour

les transfusions sanguines. En effet, les troubles de l’hémostase sont dominés par les thrombopénies et les déficits

en facteurs de coagulation. Aucun soluté n’est capable de les corriger et la plupart est susceptible de les aggraver, ne serait-ce que par effet de dilution. Transfuser l’animal avec du sang frais permet à la fois de corriger rapidement la volémie et d’apporter tous les éléments nécessaires à la coagulation : les plaquettes et les facteurs de coagulation activés. L’apport d’hématie facilite en outre l’oxygénation tissulaire.

Lors d’hémorragie aiguë importante, les mécanismes compensateurs ne sont pas immédiatement efficaces. La transfusion peut être indiquée alors même que l’hémoglobinémie et l’hématocrite ne sont pas encore modifiés. En cas de choc hypovolémique (hématocrite <13% chez le chien ou 11% chez le chat) ou d’hémoglobinémie inférieure à 5g/dl (animal subissant une crise hémorragique aiguë), il est vital de transfuser l’animal à raison de 10 à 20 ml/kg/h.

Le tableau 23 résume les modalités pratiques des transfusions chez les carnivores

domestiques. En raison des anticorps naturels existant chez le chat, on doit obligatoirement réaliser un typage de tout receveur félin ou un test de compatibilité, et ce même lors d’une première transfusion.

- 97 -

Tableau 23 : Conditions pratiques nécessaires à la réalisation d'une transfusion chez les carnivores domestiques [15].

CHIEN CHAT

Hématocrite > 40% Hématocrite > 35% Donneur

Poids > 27 kg Poids > 4,5 kg

Cross-match ou typage sanguin Compatibilité

Dans l’urgence, on peut se passer de typage voire de cross-match lors de la première transfusion

Chez le chat, un test de compatibilité est obligatoire, même lors de la première

transfusion Matériel

Aiguille 16 G, tubulure et poche à transfusion 450ml

(anticoagulant : CPDA-1)

Papillon 19G, valve 3 voies, 2 seringues de 30 ml, avec un anticoagulant au choix : - Héparine : 750 UI / 60 ml - CPDA-1 : 8,5 ml / 60 ml

Veine jugulaire, préparée aseptiquement Décubitus sternal ou latéral

20 ml/kg (≈ 450 ml) 10-15 ml/kg (≈ 50 ml)

Prélèvement

Tranquillisation au besoin Sédation

Conservation Sang frais : 24h Sang réfrigéré à + 4°C avec CPDA-1 : 35 jours

Volume 20 ml/kg/h

(2) Restauration de la coagulation plasmatique

[15, 37, 51, 86]

Les anticoagulants provoquent un arrêt de la synthèse hépatique des facteurs de coagulation II, VII, IX et X. La pénurie plasmatique en facteurs activés induit un blocage de la cascade de coagulation et un état d’hypocoagulabilité, d’où l’apparition d’un syndrome hémorragique.

Pour enrayer les hémorragies, il faut relancer la synthèse des facteurs de coagulation. Le traitement antidotique doit être instauré le plus rapidement possible mais ne permet qu’une restauration différée des temps de coagulation, de l’ordre de quelques heures. Dans l’urgence, il faut donc apporter en plus des facteurs de coagulation déjà activés : � Transfusion de sang frais :

Il s’agit du traitement optimal face à une coagulopathie associée à une anémie aiguë.

Le sang complet apporte des plaquettes et des facteurs de coagulation pour colmater les brèches vasculaires, ainsi que des hématies pour lutter contre l’hypoxémie.

Il s’agit du produit sanguin le plus facilement disponible dans une clinique vétérinaire. Il est préférable d’utiliser rapidement le sang entier après le prélèvement (dans les 24 heures). Cependant une poche de sang frais conservée au réfrigérateur entre +1°C et +6°C peut encore

- 98 -

être utilisée pendant une vingtaine de jours. Après 8 heures d’entreposage (sang entier non frais), les plaquettes, les leucocytes, les facteurs de coagulation V et VIII et le facteur de Von Willebrand sont perdus. Mais ces éléments ne sont pas indispensables lors d’une intoxication aux raticides car non inhibés par les anticoagulants.

D’autres produits sanguins permettant un apport instantané de facteurs PPSB activés sont cités ci-dessous. Ne jouant qu’un rôle infime dans la restauration de la volémie, ils sont surtout utilisés face à un patient présentant une hémorragie peu importante et à localisation vitale (hémorragie intra crânienne ou péricardique par exemple). Par contre, du fait de la carence généralisée des produits sanguins et de leur coût élevé, leur utilisation est encore anecdotique en médecine vétérinaire. � Perfusion de plasma frais congelé ou de plasma congelé :

Le plasma frais congelé est obtenu suite à la séparation du sang entier et à la

congélation du plasma dans les huit heures suivant le prélèvement. Le plasma frais contient tous les facteurs de coagulation et peut donc être utilisé dans tous les cas de coagulopathie. Le plasma frais congelé a une durée de vie d’environ un an, ce qui constitue l’avantage de ce produit comparé au sang entier.

Son utilisation est restreinte à une coagulopathie sur un animal peu anémié. Le plasma frais congelé est administré à 20 ml/kg sur 6 heures, en commençant doucement.

Si le sang entier prélevé n’est pas séparé dans les huit heurs suivant le prélèvement ou

si le plasma frais congelé a dépassé un an d’entreposage, le produit sanguin prend le nom de plasma congelé. Ce plasma non frais ne contient plus les facteurs de coagulation labiles (facteurs V et VIII, facteur de von Willebrand) mais il peut être utilisé lors des coagulopathies secondaires à une déficience en vitamine K ou lors d’hémophilie de type B. Sa durée de vie est cinq ans au total.

� Perfusion du complexe prothrombinique :

Il s’agit d’un concentré lyophilisé de facteurs vitamine K dépendant humains et de

protéine C, préparé par le Centre National de Transfusion Sanguine à partir de plasma humain. La perfusion des facteurs de coagulation vitamine K dépendant est réalisée à raison de 0,5 à 1 ml/kg.

Le coût et la pénurie de produits sanguins humains limitent l’emploi du complexe prothrombinique en médecine vétérinaire. L’administration de 0,5 ml/kg de PPSB périmés chez un chien intoxiqué à la bromadiolone a donné des résultats spectaculaires, mais de courte durée. L’innocuité de ce traitement chez les animaux reste de plus à démontrer [27].

En résumé, pour corriger spécifiquement les déficits en facteurs de coagulation II, VII,

IX et X, les produits les plus adaptés et facilement disponibles sont :

- en premier lieu, le sang total transfusé dans les 24 heures après prélèvement, qui offre

l’avantage de lutter à la fois contre l’hypocoagulabilité et l’hypovolémie.

- Le plasma séparé précocement et administré dans les 16 jours s’il est conservé à + 4°C

ou jusqu’à 5 ans s’il est congelé à – 20°C.

- 99 -

d) Arrêt cardio-respiratoire [10, 30]

Face à l’hypovolémie et l’hypoxie engendrées par de fortes hémorragies, des défaillances organiques s’installent rapidement. L’évolution ultime d’une intoxication aux anticoagulants est le désamorçage de la pompe cardiaque, causé par le déficit volémique. Le pronostic est alors extrêmement sombre, mais une réanimation cardio-respiratoire peut être tentée suivant la volonté des propriétaires et la présence ou non de maladies intercurrentes.

Le taux de survie à long terme suite à une réanimation est très faible, inférieur à 5% en moyenne. Une réanimation cardio-respiratoire est d’autant plus compromise lors d’une coagulopathie qu’elle présente un risque accru de déclenchement d’hémorragies thoraciques.

La prise en charge d’un arrêt cardio-respiratoire passe par la réalisation des premières

étapes ABC du plan de réanimation d’urgence (Figure 24) : - Airway : intubation de l’animal - Breathing : mise en place d’une ventilation assistée à l’aide d’un ballon ambu - Circulation : assistance circulatoire

Les deux premières étapes de l’ABC d’urgence ayant été décrites dans le paragraphe (2) ci-dessus, seule l’assistance circulatoire sera expliquée dans cette partie. Si aucun pouls n’est palpé ou s’il y a absence de battements à l’auscultation cardiaque, un massage cardiaque doit être entrepris afin d’assurer une assistance circulatoire. Il existe deux différents massage cardiaques : le massage cardiaque externe et le massage cardiaque interne. � Le massage cardiaque externe :

Un massage cardiaque externe doit être débuté immédiatement après le diagnostic d’arrêt cardio-respiratoire. Pour plus d’efficacité, il est associé à une injection d’adrénaline à 0,01-0,02 mg/kg par voie intraveineuse (ou 0,1-0,2 mg/kg par voie intra trachéale) et une injection d’atropine à 0,04 mg/kg en intraveineuse, répétables toutes les 3 minutes.

Le massage cardiaque externe se pratique sur un animal en décubitus latéral droit, les mains placées au niveau du 5ième ou 6ième espace intercostal, juste derrière le coude. Le rythme recommandé est de 15 compressions cardiaques suivies de deux insufflations lentes dans le cas d’un intervenant unique. En présence de deux intervenants ou plus, 5 compressions sont réalisées pour une ventilation, l’insufflation étant contemporaine de la compression afin de maximiser la pression intra-thoracique. La fréquence optimale est de 80 à 100 compressions par minutes chez le chien et 100 à 120 chez le chat, la compression et la relaxation du thorax occupant chacune la moitié du cycle du massage cardiaque externe. La dépression du diamètre thoracique est d’au moins un quart, voire un tiers.

L’efficacité du massage est contrôlée par palpation du pouls fémoral, examen électro- cardiographique et/ou par capnographie. Lors d’un arrêt cardio-respiratoire, il y a accumulation de CO2 veineux : une éventuelle reprise de l’activité cardiaque s’accompagne d’un relargage brutal de CO2 accumulé et crée un pic d’ETCO2 (gaz carbonique expiré).

S’il n’y a toujours pas de pouls, il faut augmenter la force des compressions ou passer à un massage cardiaque interne.

- 100 -

Absence de pouls fémoral, cardiaque et respiration

Diagnostic d’arrêt cardiaque

Libérer les voies aériennes, animal en position de décubitus dorsal avec tête en hyper-extension

Intubation (le rétablissement momentané de l’animal en décubitus sternal la facilite)

Reprise d’une respiration spontanée

Non Oui

4 à 5 insufflations profondes

Reprise d’une respiration spontanée

Ventilation à 15-25 insufflations par minute oxygénation pure à 150 ml/kg

non

Pouls palpable

Massage cardiaque externe de rythme compression/relâchement 1/1 80 à 100 pressions par minute (contrôle du pouls fémoral)

Mise en place d’une voie veineuse perméable (veines céphaliques et/ou jugulaires de préférence) et d’une surveillance électrocardiographique

ECG surveillance et réanimation complémentaire éventuelle

oui

non

Figure 24 : La réanimation cardio-respiratoire [30].

- 101 -

� Le massage cardiaque interne :

La réalisation d’un massage cardiaque interne est très souvent à envisager en première intention lors d’arrêt cardio-respiratoire secondaire à une intoxication aux anticoagulants. Ses indications spécifiques sont : - Des effusions pleurale ou péricardique, du fait d’une incapacité à générer des pressions

intrathoraciques élevées lors du massage cardiaque externe ; - Un arrêt cardio-respiratoire dus à une hypotension sévère (exsanguination) ; - Les animaux de grands gabarits (> 15kg).

Le massage cardiaque interne s’effectue sur un animal en décubitus latéral droit.

L’incision cutanée est réalisée après une préparation chirurgicale sommaire au niveau du cinquième espace intercostal gauche, de l’origine dorsale des côtes jusqu’au sternum. L’incision des plans musculaires se fait aux ciseaux sur le bord crânial de la 5ième côte afin d’éviter les vaisseaux sanguins. Elle s’arrête à 2 cm environ du sternum pour ne pas léser l’artère et la veine thoraciques internes. Ensuite le péricarde est ouvert après ponction au niveau de ligament phrénicopéricardique. Le massage cardiaque s’effectue le cœur dans la main, de l’apex vers la base. Les compressions doivent être réalisées après remplissage des ventricules. Si ceux-ci ne se remplissent pas assez rapidement, le retour veineux doit être optimisé par une compression abdominale et des bolus de fluides.

Après 15 minutes de ressuscitation cardio-respiratoire sans succès, des séquelles

neurologiques irréversibles se développent. Il est alors raisonnable d’arrêter les techniques de ressuscitation.

En conclusion, face à un animal intoxiqué par les raticides anticoagulants, l’examen

général initial met le plus souvent en évidence une hypovolémie et des hémorragies actives.

Il convient de mettre en place les premiers soins d’urgence adaptés en fonction de

chaque situation clinique : oxygénothérapie, restauration de la volémie et des facteurs de

coagulation sanguine, voire réanimation cardio-respiratoire.

L’ensemble de cette première étape correspond à un traitement symptomatique

d’urgence : elle vise à stabiliser les fonctions vitales et à améliorer à court terme l’état

général de l’animal. Pour traiter ensuite l’intoxication et préserver la vie de l’animal au long

terme, il est primordial d’instaurer le traitement antidotique et ce, le plus rapidement

possible.

- 102 -

2. Traitement antidotique [6, 8, 17, 26, 37, 39, 41, 46, 51, 54, 57, 63, 66, 78, 85]

Les raticides anticoagulants exercent leur toxicité par une inhibition réversible sur les

enzymes de régénération de la vitamine K1. Un apport exogène massif en vitamine s’avère ainsi un excellent antidote, permettant une reprise de la synthèse des facteurs PPSB.

a) Vitaminothérapie initiale

(1) Posologie et voies d’administration

(a) Voie intra veineuse

En présence d’un animal symptomatique ou après analyse des temps de coagulation

(TQ surtout), la vitaminothérapie doit être débutée dès que l’hypothèse d’une intoxication aux anticoagulants semble la plus probable. Le premier jour, elle consiste en une injection intraveineuse lente de 2,5 à 5 mg/kg, répétée à douze heures d’intervalle. L’activation des facteurs de coagulation vitamine K dépendant est ainsi relancée, d’où un arrêt des saignements et un retour à la normal du temps de Quick généralement dans l’heure suivante.

Concernant la voie intraveineuse, il n’existe plus de risque de choc anaphylactique

avec l’excipient actuel si l’injection est réalisée lentement. Ces risques existaient avec l’ancienne forme de Vitamine K1 Roche (spécialité humaine) : la molécule de vitamine K1 n’était pas en cause mais l’excipient utilisé pour la solubiliser. Cet excipient, le Crémophor EL (éther polyéthylène glycolique de l’huile de ricin) peut en effet provoquer des réactions anaphylactiques par activation non spécifique du complément [51]. Le crémophor a été retiré de la formulation en 1985 et depuis il n’existe plus de risque particulier quant aux injections intraveineuses [8].

La vitamine K1 ne présente aucune toxicité pour les animaux, même si elle est administrée à forte dose [85]. Chez l’homme, des anémies hémolytiques avec hyperbilirubinémie ont pu être parfois observées chez les nourrissons suite à l’administration de vitamine K, plus particulièrement de ménadiol et de ses dérivés solubles. De telles réactions ont aussi été mises en évidence chez des adultes déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase [51].

(b) Voie intra rectale

[85]

Chez les petits animaux (chatons, chiots, races miniatures), les abords veineux sont parfois peu aisés. Ce phénomène est accentué lors d’hypovolémie : l’animal est le plus souvent en état de choc et les veines sont collabées. Une bonne alternative à l’injection intraveineuse correspond alors à l’administration de 5 mg/kg de vitamine K dans l’ampoule rectale.

L’efficacité thérapeutique de ces 2 voies est identique après 30 minutes. La voie intra rectale présente une bonne biodisponibilité, d’environ 80% comme la voie orale, avec un temps de concentration maximale plasmatique de 30 min contre 2h pour la voie orale chez l’homme. En cas d’accès veineux impossible, la voie intra rectale est donc fortement recommandée, comparée à l’administration per os.

- 103 -

L’état de réplétion du rectum peut altérer l’efficacité du traitement. Si l’animal défèque plus de 10 minutes après l’injection intra rectale de vitamine K1, les concentrations plasmatiques sont toujours efficaces. Avant 10 minutes ou en cas de doute, l’injection intra rectale peut être renouvelée à la même posologie sans aucun risque. De même, la voie rectale peut être utilisée sans aucun souci chez l’animal choqué : le relâchement des sphincters pourra être compensé par un maintien de l’anus fermé autour du corps de la seringue pendant quelques minutes.

(2) Gestation et allaitement

Lors d’intoxication d’une femelle gestante par les raticides anticoagulants, le passage

trans-placentaire des anticoagulants induit une intoxication des fœtus et des nouveaux-nés. Le passage des anticoagulants d’une mère allaitante à ses petits par l’intermédiaire du lait semble quant à lui peu important [18,70, 85].

Le passage de la vitamine K1 dans le lait étant très faible, il est recommandé de continuer le traitement antidotique chez les petits de la même manière que pour la femelle intoxiquée. Dans ce cas, la voie rectale est appréciable : facilement réalisable par le propriétaire, elle supprime les risques de fausse déglutition possibles par voie orale.

b) Poursuite du traitement

(1) Posologie et formes galéniques disponibles

Après les injections intra veineuses, l’animal reçoit en relais un traitement d’entretien

per os de 2,5 à 5 mg/kg/jour sans interruption. Selon la littérature, le protocole standard est de commencer à 5 mg/kg/j, surtout si

l’animal vomit. Après une semaine, certains vétérinaires diminuent la dose de vitamine K1 à 2,5 mg/kg/j. La posologie semble suffisante. En cas de doute, un contrôle du temps de Quick 72 heure après la diminution de posologie peut être réalisé [28].

L’administration s’effectue en une seule prise, ou éventuellement en deux prises pour

les grands animaux. Pour une meilleure absorption intestinale, les comprimés peuvent être administrés dans une noisette de beurre ou avec le repas. Pour les animaux qui prennent les comprimés avec difficulté ou les recrachent, il est possible d’effectuer la totalité du traitement par voie rectale.

Plusieurs formes de vitamine K1 sont à la disposition des praticiens : � Deux formes spécifiquement vétérinaires (Tableau 24):

- Une forme injectable dosée à 10 mg/ml, boîte de 6 ampoules de 5 ml (Vitamine K1 Injectable®, TVM),

- Des comprimés dosés à 50 mg, seule forme spécifiquement vétérinaire (Vitamine K1 Comprimés®, du laboratoire TVM) [19],

� Trois formes destinées à la médecine humaine (Vitamine K1® du laboratoire

Roche) et qui ne devraient être utilisées qu’en l’impossibilité d’utiliser une formulation vétérinaire :

- Une forme injectable dosée à 10 mg/ml, ampoules de 1 ml - Des comprimés dosés à 10 mg - Une solution buvable dosée à 20 mg/ml

- 104 -

La vitamine K1 étant détruite à la lumière, les ampoules injectables doivent être conservées dans leur boîte, à l’obscurité.

Tableau 24: Les formes galéniques vétérinaires de vitamine K1 et leurs posologies.

* voie intra veineuse, ** voie intra rectale, *** per os

(2) Durée du traitement.

[37, 66, 78]

La durée du traitement varie entre 3 à 6 semaines, en fonction du toxique ingéré. Les nouvelles générations de rodonticides anticoagulants ont une plus forte rémanence hépatique, d’où un traitement antidotique plus long.

Tableau 25: Durée du traitement vitaminique en fonction du toxique incriminé [66, 78].

Nom de l’anti-coagulant Génération Durée du traitement per os

Brodifacoum 3ième 5 semaines

Bromadiolone 2ième 3 semaines

Chlorophacinone 1ième 3 semaines

Coumafène 1ième 2 semaines

Coumatétralyl 1ième 2 semaines

Difénacoum 2ième 4 semaines

Diféthialone 3ième 5 semaines

Diphacinone 2ième 5 semaines

Flocoumafène 3ième 5 semaines

Médicaments humains 3 semaines ou TQ pour

contrôler

Présentations galéniques

vétérinaires

Vitamine K1 injectable TVM

10mg/ml, ampoule de 5ml

Vitamine K1 comprimés

TVM

50mg/cp

Posologies 2 à 5 mg/kg IV* lente ou IR**, soit 0,1 à 0,5 ml/kg

Relais impératif PO** : 2 à 5 mg/kg

Fréquence d’administration

Le premier jour : 2 injections à 12 heures d’intervalle (possibilité de réaliser la

totalité du traitement par voie rectale au besoin)

Une fois par jour, en une seule prise,

pendant 3 à 6 semaines, suivant le toxique incriminé.

- 105 -

Si on ne connaît pas le toxique incriminé, certains auteurs conseillent de traiter au moins 4 semaines, l’idéal étant de 5 semaines. D’autres suggèrent un traitement de 15 à 20 jours, suivi d’un contrôle par la réalisation d’un temps de Quick, 72 heures après arrêt de l’administration de vitamine K1. Le moindre allongement du TQ (temps de Quick augmenté de 25% par rapport à un témoin de la même espèce) impose une reprise du traitement pendant au moins 10 jours [13, 14].

13,5

30,9

35,8

22,7

première génération

seconde génération

troisième génération

anticoagulants NP*

* anticoagulants dont la nature est inconnue ou n’a pas été précisée lors de la consultation

téléphonique avec le CNITV.

NB : les nombres correspondent aux pourcentages respectifs des appels concernant chaque

génération. Leur total est supérieur à 100%, car certaines intoxications sont causées par plusieurs

molécules, pouvant être de générations différentes.

Figure 25 : Importance relative des différentes générations d'anticoagulants au cours des appels reçus au CNITV pendant l'année 2007.

Compte tenu de l’utilisation de plus en plus fréquente de raticides de troisième

génération à base de brodifacoum, diféthialone ou flocoumafène (Figure 25) et de la gravité des rechutes, un traitement antidotique d’emblée de 4 semaines ne peut qu’être conseillé, suivi d’un contrôle du temps de Quick en fin de traitement.

c) Non efficacité du traitement et rechutes

[13, 37]

Considérons que le praticien ait posé le diagnostic d’intoxication aux anticoagulants et que le traitement ait été mis en place. Dans certaines conditions, l’animal présente encore des troubles de la coagulation. Nous allons en étudier les différentes hypothèses qu’il convient alors d’envisager.

� La première cause de non efficacité est le délai trop court entre la mise en place du

traitement et le moment où le vétérinaire pense qu’il doit avoir un arrêt des

saignements.

Dans la plupart des essais de laboratoire, le temps de Quick retourne à une valeur normale

dans l’heure qui suit l’injection de vitamine K [46]. D’après les appels reçus au Centre National d’Informations Toxicologiques Vétérinaires (Lyon), l’arrêt des saignements peut

- 106 -

intervenir seulement 24 heures, et dans de très rares cas 48 heures, après l’administration de vitamine K1. Le traitement doit donc simplement être poursuivi.

� La vitamine K utilisée n’est pas la vitamine K1.

Il existe quatre principales formes chimiques de vitamine K. La vitamine K1 est la seule

forme efficace dans le traitement des intoxications aux anticoagulants. L’utilisation de la vitamine de synthèse K3 est à proscrire en cas d’urgence : elle n’agit ni

aussi rapidement, ni aussi durablement que la vitamine K1 [37]. La flore intestinale l’utilise comme une provitamine : elle est transformée en vitamine K1 par les bactéries par l’ajout d’une chaîne latérale isoprénique [41]. Cette réaction est vraisemblablement trop lente pour fournir les quantités suffisantes de phylloquinone pour la γ-carboxylation des facteurs de coagulation [51].

Par ailleurs, il a été rapporté que la vitamine K3 présentait une certaine toxicité rénale chez le cheval. Chez l’homme, des anémies hémolytiques, caractérisée par la présence de corps de Heinz, ont été décrite chez le nourrisson suite à l’administration de ménadiol ou de ses dérivés [54, 85]. � La posologie utilisée n’est pas adaptée.

Il est nécessaire de fournir à l’organisme l’intégralité de la vitamine K nécessaire à

l’activation des facteurs de coagulation. La posologie minimale à injecter est de 2 mg/kg ; 5 mg/kg étant une posologie optimale [13]. La nouvelle présentation commerciale vétérinaire de vitamine K1 (Vitamine K1 injectable® TVM, en ampoule de 5ml dosée à 10mg/ml) devrait faciliter l’administration sur les animaux de gros gabarit, comparée à la spécialité humaine dosée à 10mg par ampoule. � La voie d’administration est incorrecte.

Les voies sous-cutanée et intramusculaire sont à proscrire lorsque le patient présente des

troubles cliniques de coagulopathie. Elles engendrent des hématomes, qui gênent ensuite la résorption de la vitamine K1. Cet allongement de temps entre administration et biodisponibilité peut être fatal pour l’animal.

En urgence, la voie intraveineuse est donc la meilleure. Pour les animaux de taille importante, lorsque la dose de vitamine K1 représente un trop gros volume, elle peut être administrée en perfusion. Lorsque les injections intraveineuses présentent une trop grande difficulté de réalisation (animal déshydraté ou de contention difficile), la voie rectale s’est avérée toute aussi efficace. A défaut, la voie orale reste une bonne solution, la vitamine K1 rejoignant la circulation en moins de 2 heures.

� Les rechutes.

Lorsque les premiers soins en urgence ont été convenablement donnés et que l’animal est

rendu à ses propriétaires, il peut arriver qu’il « rechute ». Là encore il faut rechercher une mauvaise voie d’administration, une erreur de vitamine K ou une insuffisance de posologie. Cette dernière peut notamment s’expliquer par un problème fonctionnel (vomissements, mal assimilation par exemple) ou à l’administration concomitante d’adsorbants ou de médicaments. L’utilisation de certains antibiotiques (sulfonamides-triméthoprime, métronidazole et néomycine), d’anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) ou de cimétidine est contre-indiquée lors d’intoxication aux anti-vitamines K1 car leur taux de liaison aux

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protéines plasmatiques est supérieur à celui des anticoagulants. Ils augmentent ainsi le passage des anticoagulants de leur forme liée inactive à leur forme libre active [66].

Une situation courante d’interaction médicamenteuse est l’intoxication de bovins ou d’équins par ingestion massive de céréales traitées par des anticoagulants. Les animaux présentent rapidement des signes cliniques de surcharge gastrique, avec installation d’une acidose métabolique entraînant colique et fourbure. Bien que ces espèces soient intrinsèquement peu sensibles aux intoxications par les anticoagulants, le recours au AINS pour le traitement des coliques ou de la fourbure augmente la fraction libre en anticoagulants. Il convient alors de surveiller l’apparition d’un syndrome hémorragique par un suivi des temps de coagulation.

Si après vérification le traitement s’avère parfaitement adapté, d’autres causes doivent être

recherchées et particulièrement dans la manière dont les propriétaires administrent les médicaments : - Les rechutes du début de semaine.

Les rechutes du lundi sont assez courantes : après plusieurs jours de traitement, lorsque l’animal a retrouvé un bon état général, l’attention des propriétaires se relâche. Les médicaments sont oubliés dans les départs de fin de semaine et le chien ou le chat n’est pas traité pendant un ou deux jours, quant le traitement n’est pas définitivement arrêté. La demi-vie de la vitamine K1 étant de 2 heures environ, l’animal se retrouve à nouveau en déficit de facteurs de coagulation activés et les symptômes réapparaissent rapidement, dans les 48 à 72 heures en moyenne.

- Mélange des comprimés à la nourriture.

Lorsque les propriétaires poursuivent le traitement prescrit, il arrive qu’ils se lassent d’administrer quotidiennement les comprimés ou les gouttes directement dans la gueule de l’animal. Ils placent parfois la vitamine K1 dans la gamelle du chien ou du chat, qui le plus souvent ne consomme alors pas la totalité de la dose nécessaire.

Enfin, il faut rappeler que certains anticoagulants ont une persistance accrue dans

l’organisme : la durée de prescription n’a donc peut-être pas été suffisante. Une autre cause de rechute est la persistance dans l’environnement de l’animal d’appâts

aux rodonticides. L’animal a pu de nouveau consommer des raticides au cours du traitement initial et la vitaminothérapie doit dans ce cas être rallongée.

Le non respect des posologies ou une interruption prématurée du traitement, même

d’une journée, sont les causes de rechutes les plus fréquentes. La rechute intervient dans les

48 à 72 heures avec des symptômes souvent plus graves. Pour éviter ce genre d’erreur, il faut

sensibiliser les propriétaires à l’importance du traitement quotidien et prescrire un contrôle

des temps de coagulation 2 à 3 jours après l’arrêt du traitement. En cas d’augmentation du

temps de Quick, le traitement doit être poursuivi pendant une dizaine de jours au minimum.

- 108 -

3. Traitement chez les autres espèces [4, 7, 34, 40, 42, 48, 52, 58, 60, 71, 76, 79, 81]

Concernant les carnivores, toutes les possibilités thérapeutiques sont généralement envisageables, du fait de la valeur affective des animaux et de la volonté des propriétaires de les guérir. Par contre, pour les animaux de rente, la première question à se poser est la rentabilité d’un tel traitement par rapport à la valeur marchande de l’animal. Il convient également de renseigner l’éleveur sur la persistance des résidus dans les produits animaux (lait et viande). � Nouveaux Animaux de Compagnie :

Les nouveaux animaux de compagnie présentent le risque toxique le plus élevé. Les préparations raticides sont optimisées pour être le plus efficace possible contre les rats et souris, ce qui rend le pronostic sombre lors d’ingestion accidentelle chez les petits rongeurs. Le traitement ne comporte pas de particularités spécifiques, mais la rapidité de sa mise en œuvre est un facteur pronostic majeur. Lors de campagne de dératisation, il est fortement conseillé de ne pas laisser les animaux libres dans la maison ou le jardin. � Suidés :

Le traitement est possible mais peu économique, car souvent trop cher comparé à la valeur de l’animal. Il ne sera donc entrepris que pour les cochons de compagnie.

Pour les porcins, la consommation de la viande est soumise à condition :

� Dans les élevages porcins : - Si le porc est surpris en train de consommer l’anticoagulant, il est conseillé de le

saigner immédiatement puis de jeter le sang et les viscères. La viande peut être gardée pour la consommation familiale.

- Si le porc a consommé l’anticoagulant depuis quelques heures, le toxique est dans le sang circulant, y compris au niveau musculaire. Il faut donc attendre 24 heures pour que l’anticoagulant soit stocké au niveau hépatique. L’animal est ensuite saigné, le sang et le foie sont jetés et la viande utilisable pour la consommation familiale.

- Si le porc présente des hémorragies, la carcasse doit être envoyée dans sa totalité à l’équarrissage.

� Pour les sangliers chassés en zone traitée par des anticoagulants :

- Si au dépeçage des grains ou des appâts suspects sont trouvés dans l’estomac, l’anticoagulant peut être présent dans le sang et les muscles. Le sanglier ne doit pas être consommé.

- Si le sanglier ne présente pas de lésion, il faut éviter la consommation du foie et des reins. En effet, les anticoagulants se concentrent principalement dans ces deux organes et des teneurs hépatiques élevées d’anticoagulants ont été mesurées sur des animaux ne présentant pas de syndrome hémorragique.

- Si des hémorragies sont présentes, l’animal ne doit pas être consommé.

- 109 -

� Equins [42, 60]:

Les chevaux sont peu sensibles aux intoxications aux anticoagulants. Le syndrome hémorragique se développe principalement chez les petits gabarits (poneys) et les poulains.

Lors d’ingestion avérée d’anticoagulants ou lors d’une suspicion, on réalise un suivi du temps de Céphaline Kaolin (TCK), à raison d’une prise de sang matin et soir pendant six jours. Chez le cheval, c’est le premier paramètre de la coagulation à être modifié. L’opportunité d’une complémentation en vitamine K1 dépend plus de la rapidité et de l’importance de l’augmentation du TCK, plutôt que du dépassement d’un certain seuil (en dessus de 30% par rapport au témoin pour certains auteurs).

Concernant le traitement antidotique, la dose classique de 1 mg/kg est recommandée pour une durée minimale d’une dizaine de jours. Cependant, dans plusieurs cas cliniques, le non rétablissement du TCK a nécessité une dose plus forte, de 1,5 mg/kg, pour atteindre le succès thérapeutique. L’injection initiale de vitamine K1 est réalisée en intraveineuse ; on peut diluer la vitamine K1 dans une poche de NaCl 0,9% afin de la passer lentement (sur une à deux heures en fonction de la quantité). Du fait de leur poids corporel élevé, la poursuite du traitement antidotique per os s’avère onéreuse et fastidieuse pour le propriétaire. Les comprimés peuvent être écrasés, mélangés à du sirop, puis administrer à l’aide d’une seringue pour faciliter leur prise. De même, la posologie pourra être diminuée en cours de traitement, avec par exemple pour une intoxication à la chlorophacinone, les cinq premiers jours à 1,5 mg/kg puis cinq autres jours à 1 mg/kg.

Il est à noter que l’intoxication des chevaux est généralement associée à l’ingestion d’une grande quantité de céréales traitées par un anticoagulant. Les premiers signes cliniques qui se déclarent sont souvent ceux dus à la surcharge gastrique (colique, fourbure). Le praticien peut alors être amené à utiliser des anti-inflammatoires non stéroïdiens pour soulager l’animal. Comme tout médicament à forte fixation protéique sanguine, ils augmentent la biodisponibilité des anticoagulants et peuvent induire indirectement le syndrome hémorragique. Il est donc judicieux de réaliser un suivi du TCK en prévention.

� Ruminants [7, 52, 71]:

Face à un syndrome hémorragique chez un ruminant, et vu la faible incidence des

intoxications cliniques aux rodonticides anticoagulants dans ces espèces, il convient de suspecter en premier lieu une intoxication alimentaire au dicoumarol.

Pour rappel, les ruminants sont sensibles à l’ingestion de mélilot moisi (Melilotus sp.). Le fourrage contient des champignons du genre Apergillus ou Penicillium qui sécrètent de l’acide mélilotique, une mycotoxine responsable de la production de dicoumarol, produit proche du coumafène. Les circonstances d’intoxication au dicoumarol sont comparables à celles des intoxications aux anticoagulants : une exposition prolongée de plusieurs semaines à des doses élevées est nécessaire. Les signes cliniques rétrocèdent rapidement suite à un traitement par la vitamine K1 sur 3 à 5 jours seulement [4]. La symptomatologie des intoxications aux anticoagulants est la même que pour les autres espèces avec des signes généraux (anorexie, abattement) et un syndrome hémorragique multifocal. Les signes apparaissent généralement chez les veaux de moins de 4 à 5 mois : ceux-ci sont plus sensibles que les adultes en raison de leur alimentation essentiellement lactée, de la non fonctionnalité du rumen, et surtout de leur plus faible poids corporel.

- 110 -

Concernant le traitement, la bibliographie est peu fournie. Un traitement classique à base de vitamine K1 (1 à 2,5 mg/kg) est conseillé face à un animal symptomatique ou présentant une baisse importante du temps de Quick. Dans les conditions d’élevage, il est important de considérer l’ensemble des animaux composant le lot où l’intoxication a été décelée. Tout ces animaux ont potentiellement eu accès au toxique et le lot doit faire l’objet d’une vigilance accrue durant les 10 jours suivant l’exposition. Si l’ingestion du toxique s’avère certaine, on peut également réaliser des temps de Quick pour détecter des troubles sub-cliniques de l’hémostase.

Concernant les résidus et les mesures à prendre pour la consommation humaine, le principe du risque zéro est appliqué. Bien que le lait de ruminants exposés à des anticoagulants présente très peu de risques, il est tout de même conseillé de le jeter pendant 2 à 4 jours si les animaux présentent des signes hémorragiques ou après ingestion observée d’anticoagulant. Concernant la carcasse, ne doivent pas être consommées une vache ayant ingéré des anticoagulants dans le mois précédant ou une viande présentant des hémorragies. � Oiseaux :

Pour rappel, la plupart des oiseaux sont plus résistants que les mammifères face aux

anticoagulants. En cas d’ingestion unique, le risque d’intoxication est donc très faible. Pour les petits effectifs, il est possible de traiter les animaux avec une solution de vitamine K1 buvable ou des comprimés écrasés dans l’aliment.

La consommation d’œufs de poules ayant ingéré un appât à base de coumafène apporte des quantités de toxique sensiblement inférieures à la dose thérapeutique de médicaments à base d’anticoagulant [2 à 10 mg/kg pour un adulte pour la Coumadine (coumafène)]. Mais le manque d’informations concernant les répercussions de faibles doses sur l’organisme humain impose une certaine prudence. LOYAU M. (1996) propose un délai d’attente d’au moins 9 jours pour consommer ces œufs, date à partir de laquelle la teneur en résidus devient très minime. Cependant cette préconisation concerne le coumafène, anticoagulant de première génération, et il est probable que ce délai soit plus long pour les anticoagulants de deuxième et troisième générations.

La consommation de volailles présentant des hémorragies (risque infectieux) ou ayant mangé des anticoagulants dans le mois précédant n’est pas recommandée. Les intoxications aux anticoagulants sont fréquentes et donc bien connues chez les

carnivores domestiques. Pour les autres espèces, le schéma thérapeutique reste le même,

mais les posologies ne sont pas clairement établies, tout comme les risques concernant les

résidus. Des travaux sur les anticoagulants de seconde et troisième générations chez ces

espèces mériteraient d’être réalisés.

- 111 -

V. Analyses toxicologiques

Une fois le traitement antidotique débuté et les fonctions vitales assurées, il est intéressant de proposer au client une analyse toxicologique. Cela représente plusieurs intérêts. Le premier consiste à établir à quel raticide anticoagulant l’animal a été exposé, et permet ainsi d’ajuster la durée du traitement vitaminique en fonction de la génération du composé. Le second intérêt vise à obtenir tous les éléments déterminants en cas de poursuites juridiques, en particulier le dosage et la détermination de la quantité indispensable pour être certain de l’imputabilité du toxique. Si le propriétaire émet l’hypothèse d’une intoxication criminelle, le vétérinaire a tout intérêt à réaliser les prélèvements réglementaires lors de la première visite ou à l’autopsie, afin de disposer des ressources nécessaires en cas de recours juridiques.

A. Prélèvements à réaliser

1. Types de prélèvements possibles. [3, 37, 61, 67] � Aliments ou appâts suspects

Si lors des commémoratifs, les propriétaires font mention de la présence d’un aliment

ou d’un produit suspects, d’un appât ou même de raticides dans l’environnement de l’animal intoxiqué, il est intéressant de savoir quel composé anticoagulant est incriminé. La durée du traitement peut ainsi être ajustée et cela permet de vérifier que le raticide employé correspond à celui ingéré. La recherche de la composition du raticide [produits d’emballage par exemple (Figure 26)] ou l’analyse toxicologique sont à ce titre fortement recommandées.

Figure 26 : Boîte d'emballage d'un rodonticide anticoagulant [M. Roch].

Il s'agit d'appâts à base de brodifacoum, anticoagulant de 3ième génération,

nécessitant 4 à 5 semaines de traitement antidotique.

� Contenu gastrique et vomissures

Les vomissements peuvent être spontanés ou provoqués par l’action de vomitifs. Pour

l’analyse toxicologique, ils ne sont utiles que s’ils sont obtenus avant la fin de la vidange gastrique naturelle, c'est-à-dire 3 à 4 heures après l’ingestion du toxique chez les carnivores. Les vomissures constituent un prélèvement de choix car le toxique peut y être présent en grande quantité.

- 112 -

Le contenu stomacal présente le même intérêt que les vomissures et les mêmes limites liées à la vidange stomacale (intoxication datant de moins de 3-4 heures). Une fois ce délai dépassé, et a fortiori lors d’intoxications déclarées cliniquement, les anticoagulants ne seront plus retrouvés dans l’estomac. Ce prélèvement est donc à réserver pour des ingestions récentes de raticides. Pour éviter toute perte de prélèvement, il est conseillé de prélever la totalité de l’estomac, en ayant préalablement ligaturé ses deux extrémités. Mais cela prive le clinicien de l’examen du contenu digestif. En effet, la présence de blé traité ou de couleurs rouge, verte, noire ou bleue sont des éléments indicateurs d’une exposition probable à des rodonticides anticoagulants.

� Le plasma

Il s’agit du diagnostic de certitude. Il repose sur l’identification du raticide

anticoagulant dans le sang total (5 à 10 mL) prélevé sur tube E.D.T.A ou hépariné. Le prélèvement est centrifugé et réfrigéré, si possible dans les 2 heures. Le plasma est ensuite envoyé au laboratoire sous couvert du froid. Au besoin il peut être congelé, à la différence du sang total. Cette méthode de diagnostic est rarement mise en oeuvre car un faible nombre de laboratoires sont en mesure de pouvoir la pratiquer [41, 49, 70].

Ce dosage est à réaliser pour des intoxications récentes, étant donnée la diminution rapide de la concentration plasmatique en anticoagulants au profit d’une fixation hépatique. Le résultat du dosage plasmatique ne semble révélateur d’une intoxication aux anti vitamine K1 que dans les 10 heures à 2-3 premiers jours suivant l’ingestion de l’appât, en fonction des publications [3, 63].

� Prélèvements à l’autopsie: foie et rein

Le dosage des anticoagulants le plus fiable est celui dans le foie, où ils sont

rapidement et intensément fixés. On prélève environ 50 à 100 g de foie, soit la totalité ou seulement une partie de l’organe.

Les reins fixent également les raticides, mais en des proportions beaucoup plus faibles. Si le foie n’est pas disponible pour une raison quelconque, on prélève un rein en totalité [13, 49, 63].

Pour résumer, le choix des échantillons dépend essentiellement du délai entre

l’ingestion et le prélèvement. Lors d’intoxications récentes, les vomissures et le plasma sont à

privilégier. Lors d’intoxications tardives, ces prélèvements ne sont plus valables et seuls le

foie ou les reins peuvent être utilisés afin d’identifier l’anticoagulant incriminé.

2. Mesures spécifiques à prendre en cas de poursuites juridiques

[47, 61, 64]

Un procès consiste à établir un fait et ensuite à obtenir un dédommagement. Dans le cas de conflits de voisinage, prouver que l’animal a été intoxiqué ne suffit pas à prouver que le voisin est responsable de l’intoxication. Les propriétaires doivent donc être conscients que la démarche juridique est longue et onéreuse, pour un résultat incertain.

- 113 -

Lorsque la suspicion d’intoxication peut avoir un prolongement judiciaire, le vétérinaire doit commencer par attester l’intoxication. Un compte-rendu détaillé doit être réalisé décrivant les signes cliniques observés, voire l’autopsie dans le cas d’un animal mort, les résultats des examens complémentaires et les prélèvements réalisés pour une éventuelle analyse toxicologique.

Pour les prélèvements, plusieurs possibilités sont envisageables :

• Pour assurer leur validité juridique, le propriétaire peut faire un recours en référé : le juge nomme un huissier de justice, qui assiste à la réalisation des prélèvements, si possible, de manière contradictoire en présence de la partie adverse [64]. Les prélèvements sont scellés et réalisésr en triple exemplaire :

- un pour la première expertise toxicologique, - un pour la contre-expertise, - et le dernier pour conservation.

• En raison des coûts et du caractère périssable des prélèvements, le vétérinaire peut les réaliser seul, puis les conserver pour une analyse toxicologique ultérieure à la demande de la justice.

Par ailleurs, l’orientation donnée par le vétérinaire légiste et/ou les officiers de police

judiciaire dans les recherches d’un toxique peut être contredite par les analyses toxicologiques effectuées ultérieurement. Si l’ensemble des milieux biologiques n’est pas prélevé d’emblée lors de l’autopsie, le risque est grand de ne pouvoir apporter la preuve analytique. La justice ne dispose donc que de suppositions accompagnées de multiples réserves donnant lieu, inexorablement, à des batailles judiciaires dans laquelle la vérité ne sort par toujours gagnante. Si le diagnostic d’intoxication aux anticoagulants est douteux, le vétérinaire aura donc tout intérêt à multiplier les prélèvements (Tableau 26).

Les prélèvements doivent ensuite être conservés au froid à 4°C ou congelés à -20°C,

voire -80°C si possible. Pour la toxicologie aucun texte ne fixe la durée de conservation des prélèvements. Celle-ci est variable et devrait durer au moins jusqu’au classement de l’affaire ou de son jugement. La destruction des prélèvements ne devrait se faire qu’après accord écrit des autorités judiciaires. Les échantillons étant potentiellement au moins aussi contaminants que les prélèvements biologiques effectués sur des patients vivants, leur destruction se fera conformément aux directives relatives à l’élimination des déchets à risque infectieux [39].

- 114 -

Tableau 26 : Les prélèvements nécessaires à la bonne exécution des expertises toxicologiques [47, 61, 64].

Milieu biologique Circonstances particulières de

prélèvement

Quantité ou volume

indicatifs

Sang total

(sur anticoagulants :

héparine, EDTA, ou citrate)

S Recherche directe de toxiques ou

d’effets toxicologiques (methémoglobine, temps de

coagulation, …)

5-10 ml

Plasma Dosage d’activités enzymatiques ou

de cations 2-5 ml

Urine S 5-20 ml

Bile O

(si pas d’urine)

Humeur vitrée O

Contenu gastrique Intoxication aiguë avec

ingestion < 3-4h totalité

Foie

S Toxiques liposolubles (insecticides, anticoagulants, strychnine), métaux

thioloprives, cuivre et fer

50 g

Rein

S Intoxication par les minéraux (Pb,

As), l’éthylène-glycol Un rein entier

Encéphale

S Intoxications aiguës par des neurotropes liposolubles :

insecticides OC, OP, et carbamates

Demi-encéphale

Poumon S Cœur S

Phanères Inutile lors d’intoxication aiguë Une touffe comme 2

doigts, sèche Os long Exposition chronique au Pb

Appâts suspects Ne permettent pas à eux seuls de confirmer une intoxication

Totalité

Aliments Idem 100-250 g

Eau Faible concentration éventuelle du

toxique présent 1 L

Litière Utile dans le cas des nouveaux

animaux de compagnie 100 g

S : prélèvement systématique ; O : prélèvement occasionnel

OC, OP : organo-chlorés, organo-phosphorés

- 115 -

B. Réalisation de colis à destination des laboratoires toxicologiques

[3, 49, 64]

La réalisation d’un colis contenant du matériel biologique doit être faite avec un minimum de précaution. Il est nécessaire de préserver la valeur informative du contenu du colis, mais également les mains du postier et l’humeur du laborantin qui va le réceptionner !

La réalisation d’un colis contenant du matériel biologique comprend principalement

trois étapes (Figure 27) :

1. Les prélèvements doivent être placés séparément dans un emballage individuel étanche (poches en polyéthylène ou PVC,

flacons, tubes, boîtes en plastiques). Il ne faut pas ajouter d’antiseptique ou de conservateurs,

qui pourraient gêner la recherche toxicologique. Chaque prélèvement doit être identifié à l’extérieur de son emballage

individuel : nature du prélèvement, nom de l’animal ou du propriétaire.

2. Les différents prélèvements fermés hermétiquement sont ensuite emballés dans une substance absorbante, telle du papier absorbant, du papier journal ou de la sciure.

Elle absorbera les éventuels liquides biologiques ou l’eau de fonte des réfrigérants.

3. Le conteneur final du colis doit être étanche, isotherme et solide. En général on choisira une boîte en polystyrène expansé. Celle-ci sera elle même entourée de carton pour la protection

contre les chocs. Ce modèle de triple emballage devrait également comporter à l’extérieur le symbole « échantillon

biologique » ou « échantillon médical ».

Figure 27 : Les étapes de réalisation d'un colis contenant du matériel biologique [3, 64, photos du Laboratoire de Toxicologie de l’ENVL]

- 116 -

En raison de l’impossibilité d’ajouter des conservateurs, le seul moyen efficace de conserver les prélèvements est le froid. Un emballage isotherme associé à des blocs réfrigérants permet de maintenir une température adéquate de + 4°C pendant le transport. Celui-ci doit être rapide, assurant idéalement une analyse sous 24 heures. Il peut se faire via un transporteur public ou privé. Si l’envoi ne peut être fait dans un délai d’un ou deux jours (attention aux fins de semaine), il est préférable de congeler les prélèvements à – 18°C puis, après congélation, de les envoyer dans un emballage hermétique avec des réserves de froid.

Pour finir, une fiche de commémoratifs doit obligatoirement accompagner les

prélèvements à l’extérieur du colis afin de ne pas être souillée. Elle comporte : - le nom et l’adresse du vétérinaire, - le nom et l’adresse du propriétaire, - l’identification de l’animal : espèce, race, sexe et âge, - la nature, la date et l’heure de réalisation des prélèvements, - la date d’apparition des symptômes et/ou de la mort, ainsi que la description

des symptômes ou des lésions trouvées à l’autopsie.

Pour orienter les recherches à entreprendre et choisir les modalités d’analyse, il est important que le laboratoire reçoive des informations précises concernant les circonstances dans lesquelles les troubles sont apparus, ainsi que la description complète des observations cliniques observées chez le patient et de leur évolution au cours du temps. L’analyse toxicologique revêt alors tout son intérêt car elle permet l’interprétation des résultats obtenus, à savoir si les manifestations cliniques peuvent être imputables au toxique ou non.

Si le résultat revient négatif, on ne pourra réfuter immédiatement l’hypothèse d’une intoxication aux anticoagulants. Un échange entre le praticien et le toxicologue analyste peut mettre en évidence des erreurs dans le choix des prélèvements ou de leur conservation, ou bien peut faire naître une autre hypothèse, toxicologique ou non, à explorer.

C. Dosages et laboratoires de référence

[5, 54, 56, 87]

La recherche de traces de raticides anticoagulants dans le sang, le foie ou le rein d’un animal peut être utile pour confirmer l’exposition au toxique. Cette confirmation peut être désirée pour appuyer le diagnostic lorsque l’anamnèse ne mentionne pas la présence d’anticoagulant dans l’environnement de l’animal. Elle peut aussi servir à affiner la durée du traitement en fonction de la rémanence hépatique du raticide anticoagulant ingéré ou encore pour des implications légales. L’analyse du foie ou du sang peut être associée à l’analyse toxicologique de l’appât, afin de déterminer s’il s’agit de l’appât responsable de l’intoxication.

On rappelle que les concentrations sanguines en anticoagulants chutent dans les jours suivant l’exposition. Trois à cinq millilitres de sang ou de sérum doivent être collectés rapidement, même durant la mise en place du traitement, celui-ci n’interférant pas avec les tests analytiques. Pour le dosage au sein des tissus, le diagnostic pourra être réalisé à partir d’organes (le foie notamment) prélevés lors de l’autopsie [54].

L’identification du raticide anticoagulant peut être réalisée dans le sang total, le sérum ou les tissus des animaux exposés ou intoxiqués. L’échantillon toxicologique est dans un premier temps extrait avec des solvants organiques puis purifié (avec des rendements d’extraction de plus de 76% pour la bromadiolone avec les cartouches Sep-Pak C18). Ensuite

- 117 -

l’identification et la quantification du toxique sont réalisées par chromatographie phase inverse et détection UV ou fluorimétrique [56].

Les techniques analytiques sont la chromatographie en couches minces hautes performances (HPTLC), méthode simple et rapide permettant une identification à la fois qualitative et quantitative du toxique, ou la chromatographie liquide haute performance (HPLC) associée à la spectroscopie UV ou la détection par fluorescence. La chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse est réservée aux cas judiciaires ou complexes en raison de son coût. Ces méthodes de diagnostic sont rarement mises en oeuvre car seul un faible nombre de laboratoires est en mesure de pouvoir les pratiquer [54]. Le Laboratoire de

Toxicologie de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon en fait partie. Par la technique chromatographique associée à la fluorimétrie, chaque anticoagulant

est caractérisé par son spectre ultra violet et son facteur de retardation. Dans la figure 28, la chromatographie révèle une intoxication à la bromadiolone.

Figure 28: Chromatographie d'un chien intoxiqué à la bromadiolone [laboratoire de toxicologie de l'ENVL].

Pour la technique d’analyse HPTLC, les limites de détection concernant les raticides

anticoagulants sont de 0,1 µg/g dans le foie et de 0,01 µg/mL dans le sérum. Les concentrations sanguines peuvent être très basses (de l’ordre du µg/L) lorsqu’il s’agit de raticides hautement toxiques (bromadiolone ou diphacinone par exemple). Le foie et les reins peuvent contenir à la fois les molécules actives et leurs métabolites hydroxylés. Les métabolites hydroxylés sont excrétés dans l’urine et peuvent être présents 1 à 2 jours après l’exposition au toxique ou plusieurs semaines si des raticides de nouvelles générations sont impliqués. L’identification des métabolites hydroxylés n’est possible que pour le coumafène.

En tant normal, aucun résidu de raticides anticoagulants ne devrait être trouvé dans le

sang ou les tissus. Par extrapolation, on considère que des valeurs inférieures à 1 ng/ml ne sont pas associées à des signes cliniques d’intoxication. Cependant les concentrations toxiques sont très faibles. Lors d’une intoxication au brodifacoum, les concentrations plasmatiques varient largement en fonction de l’intervalle exposition – prélèvement, et peuvent s’échelonner de 1 à 10 ng/ml. De même, les concentrations en bromadiolone et en diphacinone à l’autopsie peuvent être inférieures à 1 µg/g ou µg/ml dans le sang ou le foie des animaux cliniquement intoxiqués [87].

La détection des anticoagulants est donc possible mais demande une grande qualité de prélèvement et un acheminement rapide au laboratoire, sous peine d’obtenir un résultat non exploitable.

- 119 -

CONCLUSION Les intoxications par les raticides anticoagulants constituent une dominante en

toxicologie vétérinaire. Généralement bien connues du praticien, elles lui réservent parfois quelques surprises. La publication d’un guide thérapeutique synthétisant les particularités de cette intoxication a pour objectif de faciliter la réalisation d’un diagnostic précoce et la mise en place d’une conduite thérapeutique rigoureuse, seuls garants d’un pronostic favorable chez les animaux intoxiqués. Les raticides anti vitamine K1 provoquent un syndrome hémorragique, d’apparition différée de quelques jours après l’ingestion du toxique. Outre le risque d’omission de l’accident par le propriétaire, une intoxication aux anticoagulants peut être difficile à suspecter en raison de la diversité et de la faible spécificité des signes cliniques, notamment en début d’évolution. L’hypothèse d’intoxication aux raticides anticoagulants doit donc être systématique devant tout syndrome hémorragique. La confirmation est ensuite obtenue par mesure des temps de coagulation et par analyse toxicologique. L’état général du patient peut se dégrader soudainement, ce qui implique une intervention rapide. Le traitement spécifique repose sur une vitaminothérapie à base de deux injections intraveineuse de 2,5 à 5 mg/kg de vitamine K1, à 12 heures d’intervalle, suivies d’un relais per os pendant un minimum de trois semaines. Un traitement symptomatique peut également être nécessaire, avec le plus souvent une oxygénothérapie et une restauration de la volémie par transfusion sanguine. La durée de la vitaminothérapie est très longue et représente un risque d’échec thérapeutique en cas de non observance du traitement. Il est essentiel d’obtenir la coopération éclairée des propriétaires ; la vitamine K1 constituant un excellent antidote à condition d’être administrée sans oubli, suffisamment longtemps et à la bonne posologie.

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- 129 -

Le petit guide de bonne utilisation des rodonticides

Placer les appâts

1.

Rep

érer les traces de rongeurs :

Objets rongés,

déjections, bruits de

trottinement ou de

grattage, traces dans les

surfaces poussiéreuses

2.

Placer les appâts sur les lieux d’activités

des rongeu

rs

- Porter des gants

- Respecter

les

notices d’utilisation

des produits utilisés.

traces de rongeurs

appâts empoisonnés

3. Répertorier

chaque station

d’appâtage sur le

plan

4.

Surveiller

l’efficacité

des

stations

d’appâtage

Jeter les cadavres à la poubelle dans un sac plastique.

Retirer les appâts souillés ou non consommés.

Placer

les

appâts

de

manière

raisonnée,

hors

de

portée

des

enfants et des anim

aux domestiques

Eviter

les

intoxications

acciden

telles

Cibler uniquem

ent les rongeu

rs :

Pour

l’appât,

choisir

un

support peu appétant pour les

carnivores domestiques.

(blé

em

po

iso

nné)

Placer les appâts dans des

boîtes de sécurité afin

que seuls les rongeurs

puissent y accéder.

•

(bo

îte

de

sécu

rité

AE

GIS

Lip

ha

tech

)

Contrôler l’environnem

ent :

Comme en présence d’un enfant en bas âge, les

produits de destruction des nuisibles doivent être

rangés dans un placard, de préférence en hauteur et

fermé à clé.

Conserver les emballages :

La composition des produits est indiquée sur

l’emballage. Elle apporte des informations utiles

pour le traitement des intoxications accidentelles.

Conservez les emballages et éviter de transvaser

leur contenu dans un autre récipient.

Savoir suspecter une intoxication

Surveiller l’état

général

de

votre

anim

al durant toute la campagne de

dératisation et les 12 jours suivants.

La plupart des « mort-aux-rats » ont une action

toxique retardée de 2 à 12 jours après l’ingestion

du toxique.

Signes d’intoxication :

Au début,

possible coloration

rouge, bleue

ou verte

des

vomissements ou des selles.

(vo

mis

sem

ents

ave

c a

ppâ

t b

leu

)

Tomy semble être

en bonne santé

Tomy est fatigué, il

dort toute la journée

et ne veut plus jouer

Intoxication

latente

Syndrome hém

orragique :

consulter en urgence un vétérinaire

1 jour

plus tard

1-10 jours

quelques heures à

jours plus tard

2 jours

plus tard

- 130 -

Commen

t réagir si vous surprenez votre

anim

al avec un raticide dans la

bouch

e ?

1.

Retirer rapidem

ent

le toxique

de

sa

gueu

le et rincer à l’eau claire

2.

Consulter

un

vétérinaire

dans

un

délai de 3 heures, même

si l’animal est en apparente

bonne santé.

Dans les 3 heures qui suivent l’ingestion,

l’appât se trouve dans l’estomac. L’induction de

vomissements par votre vétérinaire permet

l’évacuation d’une grande partie du toxique.

3.

Savoir lui décrire la situation

Votre vétérinaire a besoin de savoir quel produit à été

ingéré, en quelle quantité, l’heure à laquelle c’est arrivé,

…

Amener un échantillon de « mort-aux-rats » ou

l’emballage du produit,

cela aidera votre

vétérinaire à ajuster le traitement.

4.

Bien respecter

l’ord

onnance du

vétérinaire

Les rodonticides persistent jusqu’à un mois dans

l’organisme. Leur toxicité est inhibée par l’administration

journalière de l’antidote. L’animal semble donc guéri,

mais l’interruption ou l’arrêt prématuré du traitement

peut entraîner de graves rechutes.

Quelques faux a priori :

J’utilise des poudres de piste (raticides

en poudre), m

on anim

al ne risque rien.

FAUX. Les animaux familiers peuvent marcher ou

se rouler dans la poudre, puis en ingérer lors de leur

toilette. Même s’ils ingèrent seulement de petites

quantités, ils peuvent à la longue déclarer une

intoxication car les rodonticides s’accumulent dans

le foie.

Mon anim

al vient de manger quelque

chose de

suspect. Comme

il va bien,

j’attends de voir s’il aura des troubles.

FAUX.

Plus

une

intoxication est

traitée

précocement, meilleures sont les chances que tout

se termine bien. Certains troubles peuvent se

déclencher au bout de quelques jours, comme par

exemple des saignements pour les rodonticides.

Mon anim

al

présente une

plaie qui

saigne en

continu. Je fais un garrot pour

stopper l’hém

orragie.

FAUX. Le garrot a des conséquences irréversibles

car il coupe complètement la circulation du membre.

Mieux vaut appliquer un linge propre sur la plaie, que

l’on serre modérément pour arrêter le saignement.

Ensuite, emmener l’animal chez un vétérinaire.

En cas de doute

ou pour vous guider dans la conduite à

tenir en l’absence de troubles,

vous pouvez contacter votre vétérinaire ou le centre

antipoison vétérinaire.

Les dangers des

rodonticides :

qu

e fa

ire

en c

as

d’i

nto

xica

tio

n c

hez

les

an

ima

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de

com

pa

gn

ie ?

Si mon anim

al présente des troubles,

j’appelle m

on vétérinaire.

Pour obtenir des ren

seignem

ents sur le

risque toxique, je peu

x appeler le

Cen

tre Antipoison Anim

al :

04 78 87 10 40

24h / 24 – 7j / 7

Document réalisé par M. Roch

Avec le soutien de

- 131 -

Approche clinique des intoxications aux rodonticides anticoagulants chez les carnivores domestiques.

Les intoxications aux rodonticides anticoagulants constituent une dominante en

toxicologie vétérinaire. Elles représentent près de 20% des intoxications causées par les destructeurs de nuisibles (molluscicides, corvicides, taupicides, répulsifs, ...), soit environ 1% des causes d’intoxications toutes confondues. La fréquence des intoxications aux anticoagulants est en relation avec leur très large usage dans la lutte contre les rongeurs.

Bien connues des praticiens, ces intoxications représentent néanmoins 14% des appels reçus au centre national d’informations toxicologiques vétérinaires en 2007, la majorité des appels concernant la conduite thérapeutique chez les carnivores domestiques. Dans ce guide, nous décrivons dans un premier temps le risque toxique, la symptomatologie puis les anomalies rencontrées lors des examens complémentaires. Ensuite nous discutons du pronostic et de la démarche thérapeutique à mettre en œuvre.

Pour finir, testez vos connaissances à l’aide de trois cas cliniques corrigés !

Mécanisme d’action des rodonticides anticoagulants

Les rodonticides anticoagulants sont largement utilisés dans les campagnes de dératisation, car ils entraînent une mort différée du rongeur, évitant ainsi le phénomène d’aversion alimentaire pour le reste de la colonie. Ce délai est un avantage pour le praticien car il lui permet d’agir avant même l’apparition des symptômes.

Les rodonticides anticoagulants sont également appelés anti-vitamine K1. La vitamine K1 hydroquinone est utilisée par le foie comme cofacteur indispensable à la synthèse de quatre facteurs de la coagulation : les facteurs PPSB pour Prothrombine (facteur II), Proconvertine (VII), facteur de Stuart (X), et facteur anti-hémophilique B (IX). Une fois les facteurs PPSB activés, la vitamine K1 époxyde formée est régénérée en hydroquinone active grâce à une enzyme, l’époxyde réductase (Figure 1).

Figure 29: Cycle de la vitamine K1.

Les rodonticides anticoagulants dépriment les réserves hépatiques en vitamine K1 hydroquinone. Ils agissent par inhibition réversible au niveau des enzymes réductrices du cycle de la vitamine K1, grâce à leur analogie structurale avec le noyau naphtoquinone de la vitamine.

Lorsqu’un chien ou un chat ingère un raticide anticoagulant, les saignements spontanés n’apparaissent qu’après l’épuisement progressif du stock préalable de facteurs PPSB, c’est-à-dire en moyenne entre 48 et 72 heures. Ce délai est imposé par la courte demi-vie du facteur VII (6,2 heures contre 13,9 ; 16,5 et 41 heures pour les facteurs IX, X et II respectivement).

- 132 -

Evaluation du risque toxique

Dans certaines circonstances, les animaux peuvent ingérer une quantité dangereuse d’anticoagulant. Lors du recueil des commémoratifs, une éventuelle présence de rodonticides dans l’environnement de l’animal doit être recherchée.

Les intoxications aux rodonticides anticoagulants affectent les chiens à plus de 80% (toutes espèces confondues), et rarement les chats. Cette différence peut s’expliquer par le caractère curieux du chien et son comportement alimentaire opportuniste. La prévalence de ces intoxications est beaucoup plus faible chez le chat car celui-ci est nettement plus précautionneux dans ses choix alimentaires et encore sous-médicalisé dans certaines régions.

Circonstances d’intoxication Les intoxications peuvent être accidentelles, malveillantes ou de relais.

Les plus fréquentes sont les ingestions accidentelles d’appâts prêts à l’emploi (céréales, granulés, blocs paraffinés, …). Souvent, les appâts sont disposés dans l’environnement de l’animal par les propriétaires eux-mêmes. Les appâts conservent longtemps leur toxicité, surtout ceux à base de paraffine. Il existe également des rodonticides présentés sous forme de poudres de contact (anciennement appelées poudres de piste). Disposées sur le passage des rongeurs, elles souillent les poils et sont ingérées lors de la toilette. Cette présentation, de moins en moins utilisée, est plus rarement à l’origine d’intoxication accidentelle chez le chien. D’une manière générale, tout animal ayant accès à un jardin ou pouvant divaguer doit être considéré comme un consommateur potentiel.

Les actes de malveillance sont plus rares qu’on ne le pense, mais ne sont pas à négliger. Souvent préparés à base de concentrés huileux, à concentration toxique élevée, les appâts sont mis à disposition des animaux dans un but criminel (conflit de voisinage).

Concernant la toxicité de relais, le risque est extrêmement faible voire nul qu’un animal de compagnie s’intoxique suite à l’ingestion d’un rongeur. La quantité résiduelle de toxique présente dans l’estomac ou dans le foie des rongeurs est presque infime. Seuls des animaux ingérant quotidiennement et quasi-exclusivement des rongeurs intoxiqués peuvent à la longue présenter des symptômes, du fait de l’accumulation hépatique des rodonticides anticoagulants (cas des buses et des renards chassant sur des zones traitées).

Doses toxiques Le risque que l’animal ingère une quantité dangereuse dépend du dérivé en cause, de

la quantité ingérée, ainsi que l’état général du patient.

Tableau 27: Caractéristiques des différentes générations de raticides anticoagulants [d’après Buronfosse F., 1995].

* NB : la persistance hépatique correspond à celle prise en compte pour le traitement.

Première

génération :

Deuxième

génération :

Troisième

generation :

Risque toxique Consommation répétée sur plusieurs jours Ingestion unique Rémanence

hépatique*

Persistance de 7 à 15 jours

Persistance de 15 à 21 jours

Persistance de plus de 3 semaines

Molécules Chlorophacinone Coumafène Coumachlore Coumatétralyl Diphacinone

Bromadiolone Difénacoum

Brodifacoum Diféthialone Folcoumafène

- 133 -

Les rodonticides anticoagulants sont classés en trois générations, caractérisées par une toxicité et une rémanence hépatique croissantes (Tableau 1). Les molécules de première génération ont des doses létales plus élevées et sont toxiques par ingestion répétée. Le risque d’intoxication des carnivores domestiques est donc limité car ceux-ci s’intoxiquent généralement par l’ingestion unique d’une grande quantité d’appât. Par contre, pour les anticoagulants de seconde et troisième générations, les doses létales sont beaucoup plus basses, d’où une intoxication possible dès une ingestion modérée d’appât (Tableau 2).

Tableau 28: Doses toxiques chez les carnivores domestiques des principaux raticides anticoagulants incriminés dans les intoxications (classification par ordre décroissant d’importance) [d’après Murphy

M.J., 2002].

D’autre part, l’affinité hépatique des anticoagulants est une caractéristique majeure de

leur toxicité. Pour les carnivores comme pour les rongeurs, l’accumulation du toxique dans le foie est responsable d’une augmentation du risque toxique lors d’ingestions répétées, les doses létales en mg/kg/j étant 10 à 100 fois plus faibles que lors d’une ingestion unique. Une intoxication peut donc se déclarer à la longue, par ingestions répétées de petites quantités d’appâts. Ceci est d’autant plus probable avec les anticoagulants de nouvelles générations qui présentent une très longue rémanence hépatique.

Présentation clinique

Le piège d’une symptomatologie différée

Après ingestion de rodonticides anticoagulants, le délai d’apparition des signes cliniques est généralement de 48 à 72 heures, mais peut se prolonger jusqu’à 12 jours.

Ce long temps de latence peut induire les propriétaires en erreur : voyant leur animal en apparente bonne santé après l’ingestion de l’appât, ils considèrent le risque toxique comme écarté et négligent la surveillance de leur animal. Pour le praticien au contraire, l’expression clinique différée permet d’intervenir avant l’apparition des symptômes dans les meilleures conditions possibles.

Un syndrome hémorragique d’expression variable Les raticides anticoagulants provoquent des troubles de l’hémostase secondaire. En

fonction de la localisation des hémorragies, les symptômes varient, d’où des motifs de consultation très divers (Figure 2).

- 134 -

* Valeurs des principaux motifs de consultations indiquées en pourcentage des appels concernant les anticoagulants (au

dessus de 4%)

Figure 30: Motifs de consultation lors d'intoxications aux anticoagulants chez le chien, données du CNITV pour la période 2000-2007.

Selon la localisation de l’hémorragie, l’intoxication se présente sous une forme aiguë ou subaiguë. � Les intoxications aiguës aboutissent à une mort brutale, l’hémorragie concernant un organe vital, tel le cerveau, le péricarde ou le thorax. � Les intoxications subaiguës sont les plus fréquentes. En début d’évolution, les signes cliniques sont peu spécifiques : l’animal est abattu, prostré et/ou anorexique. Le tableau clinique du syndrome hémorragique apparaît plus tardivement avec des localisations variables en fonction du mode de vie de l’animal. Les principaux éléments symptomatiques rencontrés lors de ces intoxications sont : - Le tableau classique de l’hypovolémie se traduisant par des muqueuses porcelaines, un

temps de remplissage capillaire supérieur à 3 secondes, une tachycardie, une polypnée et de l’hypothermie.

- Des hémorragies intra-thoraciques, qui sont les plus fréquentes et probablement les premières à apparaître en dehors de tout contexte traumatique. Les mouvements permanents de la cage thoracique ainsi que la libération de radicaux libres dans les artérioles pulmonaires par certains rodonticides anti-vitamine K entraînent des hémorragies locales, causant dyspnée, toux et mauvaise hématose.

- Des saignements superficiels, notamment au niveau des gencives et des membres. - Des hématomes sous-cutanés ou musculaires aux sites de ponction veineuse ou de

traumatismes. - Des atteintes viscérales, pouvant se manifester par de l’hématémèse, de l’hémochézie ou

du méléna, de l’hématurie, ou encore des douleurs abdominales lors d’hémorragie viscérale et/ou d’hémopéritoine.

- 135 -

- Des signes éclectiques moins évocateurs peuvent également être observés, comme de la

boiterie, des atteintes neurologiques (convulsions, parésie), des hémorragies oculaires ou des avortements. Isolés, ces symptômes peuvent induire en erreur le praticien : l’absence du traitement adéquat entraîne une aggravation rapide de l’état général du patient.

Au stade final, un état de choc perfusionnel s’installe et conduit rapidement l’animal à la mort.

Démarche diagnostique

Diagnostic différentiel face à un animal qui saigne Bien que les anticoagulants occupent statistiquement une place prépondérante dans les

troubles aigus de l’hémostase, d’autres pathologies sont également susceptibles de provoquer un syndrome hémorragique.

Tout d’abord, il convient de différencier les troubles de l’hémostase primaire et secondaire. La distinction peut être faite cliniquement en fonction du type de saignement (Tableau 3).

Tableau 29 : Différenciation entre thrombocytopathies et troubles des facteurs de coagulation [d’après Littlewood J.D., 1995].

THROMBOPATHIES

(hémostase primaire)

DEFICIT EN FACTEURS DE

COAGULATION

(hémostase secondaire)

Signes cliniques

associés

- Pétéchies fréquentes - Hématomes rares - Sites hémorragiques multiples - Localisation préférentielle : muqueuses - Saignements superficiels - Suintement prolongé sur l’incision

- Pétéchies rares - Hématomes fréquents - Site hémorragique localisé - Localisation préférentielle : muscles et surfaces articulaires - Hémorragies profondes ou dans les cavités - Saignement/re-saignement allongé lors de plaies

Principales

étiologies

- Thrombopathies - Maladie de von Willebrand - Aplasie médullaire ou myéloprolifération - Lyse immunologique - Coagulation intra vasculaire disséminée

- Insuffisance hépatique modérée à grave - Intoxication par les anticoagulants - Hémophilie A - Hyperfibrinolyse primaire - Coagulation intra vasculaire disséminée (rechercher la pathologie sous-jacente)

Dans un deuxième temps, il faut établir l’étiologie de la coagulopathie affectant

l’hémostase secondaire. Une orientation diagnostique peut être donnée par le caractère héréditaire (hémophilie A et B) ou acquis (intoxication aux anticoagulants, insuffisance hépatique, coagulation intravasculaire disséminée, hyperfibrinolyse primaire) des saignements spontanés. Le recours à des tests biologiques plus spécialisés est néanmoins incontournable pour définir l’étiologie précise du syndrome hémorragique (temps de coagulation, dosage du fibrinogène, dosage des produits de dégradation de la fibrine).

- 136 -

Examens complémentaires Devant tout signe pouvant être rattaché à un syndrome hémorragique, une

intoxication aux anticoagulants doit être suspectée et recherchée.

Outre des examens d’imageries réalisés pour rechercher d’éventuels épanchements cavitaires, une numération formule sanguine et éventuellement un dosage des protéines peuvent être réalisés. En début d’évolution, les animaux intoxiqués par des rodonticides anticoagulants présentent généralement une légère thrombopénie (60000 à 145000/µL), permettant l’exclusion des troubles de l’hémostase primaire. Au contraire, lors de diagnostic tardif, une anémie régénérative normochrome normocytaire, une thrombopénie et une hypoprotéinémie sont présentes. Ces anomalies sont secondaires aux pertes sanguines importantes, d’où un intérêt diagnostique faible. Par contre, elles sont intéressantes pour affiner le pronostic et programmer une éventuelle transfusion. Les examens complémentaires les plus intéressants sont ceux explorant l’hémostase secondaire : le temps de Quick (TQ) explorant la voie exogène, le temps de céphaline avec activateur (TCA) explorant la voir endogène et le temps de thrombine (TT) explorant la fibrinoformation (Figure 3).

TQ : Temps de Quick ; TCA : Temps de Céphaline Activée ; TT : Temps de Thrombine

Figure 31 : Parties de la cascade de coagulation explorée par les principaux tests globaux (d’après Diquélou et al, 2006)

Le TQ est le premier paramètre de la coagulation sanguine a augmenté lors

d’une intoxication aux anticoagulants, et cela avant même l’apparition des signes cliniques. Il explore la voie exogène de la coagulation, qui fait intervenir le facteur VII (Proconvertine), facteur vitamine K dépendant ayant la plus courte demi-vie (6,2 heures). Son augmentation est considérée comme significative lorsqu’elle dépasse les 25% par rapport au témoin. Face à un animal symptomatique, le TQ et le TCA sont le plus souvent augmentés. Le TT n’est pas modifié, sauf en fin d’évolution lors de coagulation intra vasculaire disséminée ou d’hémorragies massives avec épuisement des capacités de coagulation. L’augmentation du

TQ isolé ou associée à celle du TCA constituent ainsi une forte suspicion diagnostique

(Tableau 4).

Système contact VII → VIIa

X → Xa

II → IIa

Fibrinogène → Fibrine

Voie endogène Voie exogène

TCA TQ

TT

Voie commune

IX → IXa

- 137 -

Tableau 30 : Variations pathologiques en faveur d’une intoxication aux anticoagulants [d’après Rodrigues J.P., 2006].

Numération-formule sanguine Anémie normochrome, normocytaire et régénérative, thrombopénie

Protéinémie Hypoprotéinémie Bilan de l’hémostase - Temps de Quick : > 25% / témoin

- Temps de Céphaline Activée : > 20% / témoin - Temps de Thrombine : normal sauf en fin d’évolution

Le diagnostic de certitude repose sur l’identification du rodonticide anticoagulant dans

le plasma. Le sang total doit être prélevé sur EDTA ou héparine, dans les 2 à 3 jours suivant l’ingestion de l’appât. Au-delà, les anticoagulants s’accumulent dans le foie et la concentration plasmatique devient indétectable. Chez l’animal mort, l’identification et le dosage des rodonticides anticoagulants s’effectuent sur le foie ou les reins. Les prélèvements doivent être acheminés au laboratoire sous couvert du froid (+4°C), dans un délai de 24 heures (Figure 4). A défaut, ils seront congelés.

Figure 32 : Etapes de réalisation d'un colis contenant des matières biologiques [Berny P., 2006]

4. Les prélèvements doivent être placés séparément dans un emballage individuel étanche, sans antiseptique ou conservateurs.

5. Les différents prélèvements sont ensuite emballés dans une substance absorbante (papier absorbant, papier journal).

6. Le conteneur final du colis doit être étanche, isotherme et solide.

7. Une fiche de commémoratifs doit obligatoirement accompagner les prélèvements à l’extérieur du colis et comporter : - le nom et l’adresse du vétérinaire et du propriétaire, - l’identification de l’animal : espèce, race, sexe et âge, - la nature, la date et l’heure de réalisation des prélèvements, - la date d’apparition des symptômes et/ou de la mort, ainsi que la description des

symptômes ou des lésions trouvées à l’autopsie.

Pronostic

En l’absence de traitement, la mort survient en moyenne 1 à 6 jours après l’apparition des premiers symptômes chez les carnivores domestiques. A l’inverse, le pronostic devient excellent dès qu’un traitement adéquat est mis en place, avec des moyennes de survie allant de 80 à 100%.

Le pronostic est cependant à moduler en fonction de plusieurs facteurs (Tableau 5). L’examen clinique de l’animal au moment de la consultation oriente fortement le pronostic. La présence d’un syndrome hémorragique touchant les organes vitaux (cerveau, cœur, poumon) ou d’une hypovolémie sévère sont des éléments péjoratifs. De même, face à un animal souffrant de dysfonctionnements hépatiques ou rénaux, ou de coagulopathies sous-jacentes, les propriétaires doivent être informés d’une récupération plus aléatoire. Enfin la capacité des propriétaires à administrer correctement et suffisamment longtemps le traitement doit également être prise en considération.

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Tableau 31 : Principaux facteurs pronostiques lors d'une intoxication aux rodonticides anticoagulants, classés par ordre décroissant.

Facteurs pronostiques Favorables Défavorables

Espèces

Syndrome hémorragique Hémorragies peu importantes - Hémorragies pulmonaires ou cérébrales, hémopéricarde - Hypovolémie majeure

Stade évolutif de

l’intoxication

- Animal asymptomatique - Intoxication débutante

- Animal symptomatique - Rechute

Maladies intercurrentes Absence Coagulopathie héréditaire, hépatopathie, néoplasie

Poids de l’animal Grand gabarit Petit gabarit NB : Pour les oiseaux, la sensibilité relative tient compte de leur mode d’alimentation ; le régime

charognard des rapaces les prédisposant aux intoxications de relais.

Et pour les autres espèces ?

Les rodonticides anticoagulants sont toxiques pour toutes les espèces. Cependant leur sensibilité est très variable (cf Tableau 5). La symptomatologie est identique à celle des carnivores, avec apparition différée d’un syndrome hémorragique. A noter que les bovins et les équidés s’intoxiquent souvent par l’ingestion d’un sac de céréales traitées : les signes de surcharge gastrique (acidose métabolique, fourbure) apparaissent rapidement, avant ceux de l’intoxication aux anticoagulants.

Le diagnostic et le traitement sont identiques aux carnivores. Pour les équidés, le TCA est le premier paramètre de la coagulation à augmenter. Concernant le traitement, la vitamine K1 est empiriquement administrée à 1 ou 2 mg/kg. On recommande par précaution de ne pas consommer le lait pendant 4 jours, et les œufs pendant 9 jours.

Conduite thérapeutique

La conduite thérapeutique est conditionnée par l’intervalle de temps entre l’ingestion du toxique et la présentation de l’animal au vétérinaire, ainsi que par la présence et la nature des signes cliniques. Si le patient est une femelle allaitante, la portée est ou sera également touchée par le syndrome hémorragique et doit recevoir un traitement individuel.

Animal asymptomatique En l’absence de symptômes, soit le toxique n’a pas encore été absorbé par le système

digestif de l’animal, soit il a déjà été absorbé mais les conséquences cliniques ne sont pas encore visibles.

Si l’animal est présenté dans les 3 heures suivant l’ingestion du raticide, le toxique est encore en grande partie dans l’estomac. L’induction de vomissements est alors réalisable par injection sous-cutanée d’apomorphine chez le chien (Apokinon® à 0,05 mg/kg) ou de xylazine chez le chat (Rompun® à 0,5 mg/kg). A défaut, de l’eau oxygénée à 10% peut être administrée per os (diluée de moitié, 5ml chez le chat et 5 à 20 ml chez le chien)]. A noter que

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certaines espèces sont physiologiquement incapables de vomir (rongeurs, lagomorphes, équidés, ruminants et oiseaux). Par ailleurs, les vomissements sont contre-indiqués chez des animaux inconscients ou en convulsion en raison des risques de fausses déglutitions.

Si le délai d’intervention dépasse les 3 heures après ingestion de l’appât, la vidange gastrique a déjà eu lieu et induire des vomissements est inutile. L’absorption digestive peut alors être limitée par administration de charbon activé (Charbon de Belloc®, 1 à 5 g/kg), de kaolin (Kaopectate®) ou de paraffine.

Dans tous les cas, un temps de Quick doit être réalisé 48 à 72 heures après l’ingestion supposée de raticides anticoagulants. Si le TQ est augmenté, il y a eu intoxication et un traitement à la vitamine K1 doit être immédiatement débuté.

Animal symptomatique Les intoxications aux anticoagulants provoquent des hémorragies spontanées. La prise

en charge des animaux symptomatiques est une urgence, les pertes sanguines conduisant invariablement à un choc hypovolémique.

Situations d’urgence

Lors d’une intoxication clinique évolutive, les animaux sont souvent présentés en détresse respiratoire, due à des hémorragies pulmonaires et/ou un épanchement pleural. Une oxygénothérapie doit immédiatement être débutée. En cas d’épanchement pleural, une thoracocentèse peut être réalisée pour soulager l’animal mais la ponction de liquide hémorragique doit être stoppée dès résolution de la dyspnée ; la pression engendrée par l’accumulation sanguine permettant une compression des brèches vasculaires. Aggravant la détresse respiratoire, il faut également gérer la douleur (morphine à 0,05-0,1 mg/kg chez le chat et 0,1-0,5 mg/kg chez le chien) et au besoin l’anxiété de l’animal (diazépam à raison de 0,2 à 0,5 mg/kg).

En cas de choc hypovolémique, la restauration du volume circulant est gérée dans l’urgence par des bolus à effet de cristalloïdes isotoniques (10 ml/kg sur 20 minutes de NaCl 0,9% ou de Ringer Lactate). Lors d’une crise hémorragique aiguë (hématocrite < 13% chez le chien et 11% chez le chat, ou hémoglobinémie < 5g/dL), il est vital de transfuser l’animal à raison de 10 à 20 ml/kg/h (Tableau 6). La transfusion sanguine corrige la volémie et apporte les facteurs de coagulation manquants. D’autres produits existent pour rétablir la coagulation sanguine mais ils sont peu ou pas disponibles en médecine vétérinaire (plasma frais, plasma frais congelé, complexe prothrombinique, …).

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Tableau 32 : Conditions pratiques nécessaires à la réalisation d'une transfusion chez les carnivores domestiques [d’après Couture A.M., 2007].

Traitement antidotique

Aux traitements symptomatiques d’urgence doit être associé le traitement spécifique des intoxications aux rodonticides anticoagulants. Il s’agit de l’administration de vitamine K1 à la posologie de 2,5 à 5 mg/kg. Le traitement débute par une ou deux injections espacées de 12 heures par voie intraveineuse lente ou par voie intrarectale pour les chiots et les patients hypovolémiques (Vitamine K1 injectable® TVM, 0,1 à 0,5 ml/kg). La vitaminothérapie est ensuite poursuivie par voie orale (Vitamine K1 comprimés®) pendant une durée de 3 à 5 semaines, déterminée en fonction de l’anticoagulant incriminé (Tableau 7). Pour une meilleure absorption intestinale, elle est administrée avec un repas riche en lipides ou une noisette de beurre.

Tableau 33 : Durée du traitement vitaminique en fonction du toxique incriminé [d’après Pouliquen H., 2001].

Nom de l’anti-coagulant Génération Durée du traitement per os

Brodifacoum 3ième 5 semaines

Bromadiolone 2ième 3 semaines

Chlorophacinone 1ième 3 semaines

Coumafène 1ième 2 semaines

Coumatétralyl 1ième 2 semaines

Difénacoum 2ième 4 semaines

Diféthialone 3ième 5 semaines

Diphacinone 2ième 5 semaines

Flocoumafène 3ième 5 semaines

Médicaments humains 3 semaines ou TQ pour contrôler

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Comme les nouvelles générations d’anticoagulants sont de plus en plus répandues, il est préférable de traiter d’emblée pendant 5 semaines lorsque la nature de l’anticoagulant ingéré est inconnue. Il est également envisageable de traiter pendant 3 semaines puis de réaliser un contrôle via un TQ 48 heures après l’arrêt du traitement.

Les saignements stoppent rapidement, généralement dans l’heure suivant l’injection de vitamine K1. Dans de rares cas, l’amélioration clinique n’est perceptible que 24 à 48 heures après le début du traitement.

A noter que certains médicaments peuvent interférer avec la vitamine K1. Pendant la durée du traitement vitaminique, il convient d’éviter l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, de cimétidine et de certains antibiotiques (chloramphénicol, sulfonamides-triméthoprime, métronidazole et néomycine). Leur taux de liaisons aux protéines plasmatiques est supérieur à celui des anticoagulants, d’où une augmentation du passage des anticoagulants de leur forme liée inactive à leur forme libre active.

Des rechutes peuvent également être observées et il convient d’en rechercher l’origine. Souvent, les propriétaires voyant leur animal en bonne santé oublient ou arrêtent le traitement. Les autres causes de rechute sont l’emploi de vitamine K3, inefficace car d’action plus lente et moins longue ; l’injection intramusculaire ou sous-cutanée de vitamine K1, qui engendre des hématomes et une mauvaise résorption de la vitamine ; l’administration concomitante d’adsorbant digestif (charbon, …) ou encore une nouvelle consommation d’appât.

Les intoxications aux rodonticides anticoagulants sont un classique en toxicologie

vétérinaire. Leur suspicion est quelque fois délicate en raison de l’apparition différée de

signes cliniques variés et pas toujours évocateurs d’un syndrome hémorragique. Une

démarche diagnostique rigoureuse et la mise en place rapide d’un traitement adéquat

(oxygène, transfusion, administration quotidienne de vitamine K1,…) représentent la

meilleure chance de survie pour les animaux intoxiqués.

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Cas cliniques : testez vos connaissances !

Trois cas cliniques vous sont présentés. Les scénarios ont été inventés à partir de la base de données du service d’urgence de l’Ecole vétérinaire de Lyon (SIAMU). Une approche diagnostique et thérapeutique vous est ensuite proposée.

Cas clinique I

Commémoratifs :

Jack est un chien caniche mâle stérilisé de 3 ans présenté à la consultation pour abattement et anorexie depuis 2 jours. La veille, une tache de sang en nature, probablement associée à de la salive, a été observée au sol par les propriétaires. La semaine précédente, Jack a été surpris avec une plaquette de raticides dans la bouche, que ses propriétaires ont « tout de suite enlevé ».

A l’examen clinique, les éléments symptomatiques majeurs sont un abattement très marqué, associé à un syndrome hémorragique : muqueuses pâles, saignements gingivaux, présence de nombreuses suffusions et ecchymoses sur la peau, ainsi qu’une tachycardie à 120 battements par minute.

Démarche thérapeutique :

Le vétérinaire exclut d’emblée l’hypothèse d’une coagulopathie congénitale, en considérant l’absence de complication lors de la castration et l’absence de saignements prolongés antérieurs. L’hypothèse majeure est alors une intoxication aux anticoagulants.

Induire des vomissements est tout à fait inutile voir même à proscrire face à un animal présentant un syndrome hémorragique. Si les raticides anticoagulants sont à l’origine des saignements, l’intoxication a alors eu lieu au minimum 48h auparavant, compte tenu de leur action différée. Au moment des signes cliniques, le toxique a déjà été complètement absorbé par la muqueuse digestive et par conséquent, les vomissements ne représentent plus une option thérapeutique, ni un prélèvement judicieux pour la recherche du toxique.

1. Des échantillons sanguins sont collectés pour réaliser un hémogramme de routine (tube violet

avec EDTA) et un profil de coagulation (tube bleu citraté). La numération sanguine révèle une anémie sévère, avec un hématocrite à 15% et un taux

d’hémoglobine à 6 g/dL, ainsi qu’une thrombopénie majeure (plaquettes à 29 m/mm3).

2. Un traitement antidotique est immédiatement instauré avec une injection intraveineuse lente de 5 mg/kg de vitamine K1. Cette thérapie pourra être stoppée si les résultats du laboratoire infirment l’hypothèse d’une intoxication aux anticoagulants.

Dans notre exemple, seul un temps de Quick a été réalisé. Il est supérieur à 38 secondes pour un

témoin de 7,2 secondes, ce qui confirme l’intoxication aux AVK.

3. Devant l’importance de l’anémie par perte sanguine et l’abattement marqué du chien, une transfusion est débutée au rythme de 10 ml/kg/h. Elle peut être associée à une oxygénothérapie, pour améliorer l’hématose.

Le lendemain, l’état général de Jack est amélioré, les saignements gingivaux sont stoppés et l’analyse

hématologique montre une correction de l’hématocrite et de l’hémoglobinémie. Jack peut alors

rentrer chez lui !

4. L’ordonnance de sortie comprend un traitement vitaminique de 5 mg/kg pendant une semaine, puis 3 mg/kg pendant les 2 semaines suivantes. Un contrôle des paramètres sanguins est préconisé à une semaine.

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Très souvent la nature de l’anticoagulant est inconnue. Sachant que les composés de dernière génération sont de plus en plus utilisés, il est judicieux d’instaurer d’emblée un traitement

antidotique long de 4 semaines minimum. L’idéal serait d’effectuer un temps de Quick 48h après l’arrêt du traitement. Le moindre allongement du temps de Quick impose une reprise du traitement vitaminique pour au moins 10 jours.

Cas clinique II

Commémoratifs :

Kyla est une chienne Doberman pinscher, non stérilisée et âgée de 6 mois, présentée à la consultation d'urgence pour des difficultés respiratoires et un œdème du membre pelvien gauche apparus soudainement dans la matinée. Elle vit dans une maison avec un accès surveillé au jardin.

A l’examen clinique, Kyla est en orthopnée et présente une respiration superficielle rapide. Une zone de matité est mise en évidence en région thoracique déclive. Pour l’appareil cardio-vasculaire, on note comme anomalies une auscultation assourdie et des muqueuses rose pâle. L'examen de la peau révèle un hématome au membre pelvien gauche, associé à un oedème qui s'étend du grasset jusqu'aux premières phalanges.

Démarche thérapeutique :

Le vétérinaire suspecte deux étiologies probables : un traumatisme important ou une coagulopathie.

1. Des échantillons sanguins sont prélevés pour réaliser un bilan d’hémostase et une numération formule.

2. Des clichés radiographiques pulmonaires sont réalisés. On observe une opacification

discrète diffuse de l’ensemble du thorax, avec des scissures interlobaires très marquées, un arrondissement des bords des lobes pulmonaires et un signe de la silhouette cardiaque positif. Ces images sont compatibles avec un épanchement pleural.

3. Une thoracocentèse bilatérale est réalisée, avec obtention d’un liquide hémorragique. La

thoracocentèse est immédiatement stoppée, car la pression exercée par l’épanchement peut aider à colmater les brèches vasculaires et contribuer ainsi à limiter l’hémorragie.

4. Un traitement à la vitamine K1 est débuté, avec deux injections intraveineuses de 5 mg/kg à

12 heures d’intervalle. Résultats des analyses complémentaires :

- Numération - formule sanguine : une anémie régénérative est observée (Hémoglobine à 8,2 g/dl ;

hématocrite à 27% ; réticulocytes à 2,2%, plaquettes à 408 x109/l).

- Bilan d’hémostase : coagulation sur tube sec augmentée à environ 1 heure, Temps de Quick très

augmenté (supérieur à 38,8 secondes) associé à une élévation du Temps de Céphaline Kaolin et un

Temps de Thrombine normal. Ce bilan est en faveur d’une intoxication par les anticoagulants.

Dès le lendemain, Kyla présente une amélioration de sa dyspnée et une régression de l’hématome du

membre pelvien. Un nouveau bilan d’hémostase montre une diminution des temps de coagulation, se

rapprochant de la normale, et une anémie en cours de résolution.

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5. L’ordonnance de sortie préconise un traitement à la vitamine K1 de 5 mg/kg/j par voie orale

pendant 3 semaines. Un contrôle chez le vétérinaire est recommandé 48h après l’arrêt du traitement, afin de réévaluer la durée de la vitaminothérapie à cette occasion.

Attention aux coagulopathies intercurrentes !

La présence d’une coagulopathie aiguë provoquée par les anticoagulants peut masquer un autre type de coagulopathie. Cela se traduit par un tableau clinique plus sévère.

Dans l’exemple précédent, les symptômes décrits étaient plus sévères qu’une simple exposition à des raticides anticoagulants. Le fait est que Kyla est un Doberman pinscher, race connue pour être prédisposée à la maladie de Von Willebrand, provoquant des troubles de l’hémostase primaire (allongement du temps de saignement). Il aurait été intéressant de réaliser un dosage du facteur de Von Willebrand pour investiguer la présence de cette anomalie autosomale récessive chez cette jeune chienne. Ci-dessous, un résumé des principales coagulopathies héréditaires et acquises vous est proposé. Leur diagnostic différentiel est expliqué dans la figure

Affections héréditaires :

• L’hémophilie A est la coagulopathie héréditaire la plus courante chez le chien. Le déficit en facteur VIIIc est causé par une mutation génétique récessive sur le chromosome X. La maladie touche ainsi préférentiellement les mâles. Le Berger Allemand est la race la plus touchée en France. Sur le bilan d’hémostase, on note un TQ normal et un TCA plus ou moins allongé. Le dosage du facteur VIII est le diagnostic de certitude.

• L’hémophilie B, moins fréquente, a la même présentation clinique. Il s’agit d’une maladie gonosomale récessive liée au facteur IX, celui-ci intervenant la même étape que le facteur VIII dans les réactions de la cascade de la coagulation. Les races prédisposées sont les Bull Terriers, Labradors, Lhassas Apso, Airedale Terriers. Le diagnostic est assuré par la constatation d’un TQ normal, d’un TCA allongé et d’un taux en facteur IX faible (de l’ordre de 1% par rapport à un témoin).

• La maladie de von Willebrand est une pathologie héréditaire autosomale récessive caractérisée par un déficit en facteur von Willebrand (FvW). Les races prédisposées à développer la maladie de von Willebrand sont le Doberman (50% de prévalence), le Berger Allemand et le Golden Retriever pour la majorité des cas ; et plus rarement le Pointer, le Drathaar, le Scottish Terrier et le Berger des Shetland. Le diagnostic repose sur un temps de saignement allongé, un TQ normal, et un TCA qui peut être légèrement allongé car le facteur von Willebrand transporte le facteur VIII, dont le taux diminue.

Affections acquises :

Les coagulopathies peuvent aussi être le fait de maladies affectant les organes producteurs des éléments intervenant dans l’hémostase (moelle osseuse et foie par exemple), ou être la conséquence d’une surconsommation de ces mêmes éléments : • Une grave affection hépatique peut se révéler à l’origine de troubles de l’hémostase, car le foie

produit la plupart des facteurs de coagulation. Cependant, bien qu’en laboratoire les troubles de l’hémostase puissent être mis en évidence chez les deux tiers des chiens présentant une affection hépatique, une hémophilie cliniquement établie est peu courante.

• La coagulation intra vasculaire disséminée (CIVD) se présente souvent comme une tendance hémorragique, faisant suite à un état d’hypercoagulabilité ayant causé la consommation des facteurs de la coagulation, des plaquettes et des inhibiteurs naturels comme l’antithrombine III. Une CIVD est toujours secondaire : elle se déclenche suite à un processus inflammatoire sévère (pyomètre, glomérulobéphrite, néoplasie), impliquant une vaste détérioration de l’endothélium vasculaire, ou suite à la présence de cellules anormales dans le réseau vasculaire (processus néoplasiques).

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Figure 33 : Démarche diagnostique des troubles de l’hémostase [d’après Rivierre C., 1996]

Hypofibrinogénémie

Dysfibrinogénémie

Insuffisance hépatique

grave

Héparinothérapie

Dysimmunoglobulinémie

Numération plaquettaire

Normale Thrombopénie

Temps de saignement gingival TQ, TT, TCK

Normal Augmenté Normaux Modifiés

PDF

augmentés

Moelle osseuse

Normale à hyperplasique

Hypoplasie CIVD

Défaut de

production

Thrombocytopathie

Affection vasculaire

Maladie de Von Willebrand

Rickettsiose

sérologique

Affection à

médiation

immune

Iatrogène

TCK augmenté TQ, TT normaux

Déficit en facteurs

XII, XI, IX ou VIII

TQ augmenté TCK, TT normaux

Déficit en facteur VII

Début d’intoxication

aux AVK

Insuffisance hépatique

TQ, TCK augmentés TT normal

Déficit en facteurs X,

II ou V*

Intoxication aux AVK

Affections hépatiques

TQ, TCK, TT augmentés

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Cas clinique III

Commémoratifs :

Archi est un chat européen mâle castré de 6 ans présenté pour une épistaxis unilatérale ininterrompue depuis le matin. Chez le vétérinaire, un hématome sous lingual de taille importante est également noté.

En questionnant le propriétaire, celui-ci rapporte une campagne de dératisation dans le quartier avec utilisation de rodonticide de seconde génération. L’hypothèse d’une intoxication aux anticoagulants étant privilégiée, Archi est hospitalisé et reçoit un traitement à base de vitamine K1. L’épistaxis s’arrête trente minutes après la première injection de vitamine K1 et Archi est rendu à son propriétaire le lendemain avec un complément oral de vitamine K1 pour une semaine.

Deux semaines après la première crise hémorragique, Raymond devient léthargique et refuse de s’alimenter. L’état du chat se dégradant rapidement, il est amené en urgence à la clinique vétérinaire. Cette fois-ci des échantillons sanguins sont collectés pour un hémogramme de routine et des tests de coagulation. Le temps de coagulation sur tube sec est supérieur à 30 minutes et le temps de Quick non évaluable. Devant la persistance de l’intoxication aux anticoagulants, le traitement antidotique à la vitamine K1 est repris pour trois semaines, avec contrôle des paramètres de la coagulation 48 heures après arrêt du traitement.

Démarche thérapeutique :

Ce cas clinique souligne l’importance de traiter les animaux intoxiqués pendant plusieurs semaines, afin de contrôler les effets à long terme des nouveaux rodonticides, plus toxiques et plus rémanents dans l’organisme. Les rechutes étant généralement plus graves, ce genre d’erreur peut s’avérer fatal pour le patient.

Lors d’intoxication aux anticoagulants, il est important : 1. D’obtenir un échantillon du rodonticide utilisé ou de questionner le PCO (pest control

operator, l’entreprise de destruction des nuisibles), afin d’identifier la nature exacte du rodonticide en cause. Ceci permettra de déterminer la durée du traitement vitaminique.

2. De collecter des échantillons sanguins pour les tests diagnostiques. L’exposition à un toxique anticoagulant peut être requise pour déterminer la responsabilité des parties dans le cadre d’un recours juridique. Il est donc important de prélever correctement les échantillons sanguins.

Pour des valeurs représentatives des tests de coagulation (TQ, TCA, et TT), la prise de sang doit être rapide, avec une ponction franche et un garrot pas trop serré afin d’éviter les stases prolongées. Le sang est ensuite rapidement transféré dans un tube citraté (bouchon bleu). Les résultats sont comparés à un témoin négatif.

Les temps de coagulation doivent être réalisés le plus rapidement possible à partir du plasma du patient. Dans l’idéal, le sang entier est immédiatement centrifugé après collecte et le plasma doit être congelé si les analyses sont différées. Les profils de coagulation peuvent être réalisés par la plupart des laboratoires d’analyses médicales.

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ANNEXE 1 : Toxicité des principaux anticoagulants pour différentes espèces (DL50 en mg/kg) (Huguet, 1998).

Troisième génération Seconde génération Première génération

Flocoumafèn

e

Diféth

ialone

Brodifa

coum

Difén

acoum

Diphacin

one

Bromadiolone

Coumatétra

lyl

Coumafèn

e

Chlorophacin

one

0,4

0,56

0,26 0,05-0,08 /j x 5j

1,8-7 0,16-0,18 /j x 5j

1,5-3

0,5-1,125 0,06-0,14 /j x 5j

5-25 0,3 /j x 5j

3-186 1 /j x 5j

2,1-3,5

Rat

1,29

0,4

0,8

140-340

0,99-1,75

331-374

1,16

Souris

0,2-0,3

2

35

1

10

800

50

Lapin

4

0,25-4

25-50

3-7,5 0,08-2 /j x 3j

10-25

35

20-200 2,3-5 /j x 5j

50-100 0,005 /j x 10j

Chien

16

25

100

14,7

25

50

6-50 1-3 /j x 5j

50-100

Chat

2

0,25-2

80-100

125-150

1 /j x 5j

1-50 3 /j x 5j

0,05-0,4 /j x 7j

25

Porc

2-20 1,5 /j x 6j

50-100 1,6 /j x 12j

1,4 /j x 12j

>3000

50 / j x 8j 10 /j x 12j

1000 10 /j x 5j

Canard : 100

Poulet

- 148 -

CENTRES ANTI-POISONS

ANGERS 02 41 48 21 21 NANCY 03 83 32 36 36 BORDEAUX 05 56 96 40 80 PARIS 01 40 05 48 48 LILLE 08 25 81 28 22 RENNES 02 99 59 22 22 LYON 04 72 11 69 11 STRASBOURG 03 88 37 37 37 MARSEILLE 04 91 75 25 25 TOULOUSE 05 61 77 74 47

CENTRES D’INFORMATION SUR LA TOXICOLOGIE Toxicologie humaine Réseau national de toxicovigilance animale

ASITEST (Association scientifique d’information toxicologique et d’études de la sécurité des thérapeutiques) Hôpital Fernand-Widal, Pavillon Duvoir 200, rue du Faubourg Saint-Denis 75010 PARIS Tél. 01 40 05 43 35

CNITV - Alfort Ecole vétérinaire d’Alfort 7, avenue du Général de Gaulle 94704 MAISONS-ALFORT Tél. 01 43 96 71 00 - Fax 01 43 96 71 25 http://www.vet-alfort.fr

Centre de recherches toxicologiques de l’UER, « Mécanismes d’action des médicaments et des toxiques » de l’Université René-Descartes 4, avenue de l’Observatoire 75006 PARIS

CNITV - Lyon Ecole vétérinaire de Lyon 1, avenue Bourgelat – BP 83 69280 MARCY L’ETOILE Tél. 04 78 87 10 40 - Fax 04 78 87 80 12 http://www.vet-lyon.fr

Institut National de médecine agricole 14, Auguste Comte 37000 TOURS Tél. 02 47 66 61 07 Email : contact@inma.fr http://www.inma.fr

Centre Antipoison Animal de l’Ouest Ecole vétérinaire de Nantes BP 40706 44307 NANTES CEDEX 03 Tél. 02 40 68 77 40 - Fax 02 40 68 77 42 CNITV - Toulouse

Ecole vétérinaire de Toulouse 23, chemin des Capelles 31076 TOULOUSE CEDEX 03 Tél. 05 61 19 39 40 - Fax 05 61 19 32 40 http://www.envt.fr

LABORATOIRE VETERINAIRE D’ANALYSES TOXICOLOGIQUES SPECIALISE

DANS LE DOSAGE DES ANTICOAGULANTS

Laboratoire de Toxicologie de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon 1, avenue Bourgelat 69 280 Marcy l’Etoile Tél. 04 78 87 26 30 – Fax 04 78 87 80 12

- 149 -

Approche clinique d’une intoxication aux raticides anticoagulants.

EXAMEN CLINIQUE :

• Symptomatologie différée de 2 à 12 jours par rapport à l’ingestion du toxique

• Signes généraux

abattement, anorexie • Syndrome hémorragique multifocal :

muqueuses pâles, saignements persistants (gencives, membres), hématomes, dyspnée, méléna/hémochésie, …

EXAMENS COMPLEMENTAIRES :

• Profil de

coagulation

• Numération

formule

• Imagerie

médicale

• Identification du

rodonticide

Sang prélevé sur tube

citraté (bouchon bleu) Sang prélevé sur tube

EDTA (bouchon violet) Exploration

d’épanchements internes

Confirmer l’exposition

au toxique, adapter la

durée du traitement

- Augmentation

isolée du TQ en début d’intoxication (dès 48h après ingestion) - puis augmentation conjointe du TQ et du TCA

- Anémie

normochrome, normocytaire et régénérative - Thrombopénie

- Thorax, lors de dyspnée - Abdomen lors d’hémorragies digestives (± iléus paralytique), d’hémopéritoine,…

- Vomissures : ingestion de moins de 3 heures

- Plasma - Lors d’une autopsie : foie (reins)

COMMEMORATIFS :

• Rechercher une possible exposition à des rodonticides • Se renseigner sur la nature exacte de l’anticoagulant

incriminé : notice d’utilisation du rodonticide, échantillon d’appât, …

• Maladies intercurrentes, surtout celles entraînant des coagulopathies : hémophilies, maladie de Von Willebrand, …

TRAITEMENT :

• Animal asymptomatique :

o Ingestion < 3 heures : � vomitifs (xylazine chez le chat, apomorphine chez le chien) � Adsorbant digestif aux 4 heures (charbon activé, kaolin ou paraffine) � Contrôle du TQ 48 à 72 heures après ingestion et vitamine K1 si augmentation

o Ingestion > 3 heures : adsorbant et contrôle du TQ à 48 heures • Animal symptomatique :

o Traitement antidotique :

� Premier jour : 2 injections intraveineuses ou intrarectales de vitamine K1 (2,5-5 mg/kg) � Puis continuer per os pendant 3 à 5 semaines en fonction de l’anticoagulant incriminé � Contrôler le TQ 48h après arrêt du traitement

o Traitements symptomatiques :

� Lutter contre l’hypovolémie : perfusion (cristalloïdes isotoniques), transfusion de sang frais en cas d’anémie sévère

� Lutter contre l’hypoxémie : oxygénothérapie, thoracocentèse au besoin

- 150 -

ROCH Marilène

INTOXICATIONS PAR LES RODONTICIDES

ANTICOAGULANTS CHEZ LES ANIMAUX : Synthèse

bibliographique et réalisation d’un guide vétérinaire sur la prise en

charge des animaux intoxiqués par les anticoagulants, à l’usage des

professions médicales.

Thèse Vétérinaire : Lyon, 10 septembre 2008

RESUME : Les intoxications aux rodonticides anticoagulants constituent une dominante en toxicologie vétérinaire. La fréquence des intoxications aux anticoagulants est en relation avec leur très large usage dans la lutte contre les rongeurs. Bien connues des praticiens, ces intoxications représentent néanmoins 14% des appels reçus au centre national d’informations toxicologiques vétérinaires en 2007, la majorité des appels concernant la conduite thérapeutique.

Dans cette étude bibliographique, la première partie est consacrée aux rodonticides anticoagulants, leur classification, le mécanisme toxique et le risque toxique pour les espèces non cibles. La seconde partie détaille toutes les étapes du diagnostic des intoxications aux anticoagulants, avec la description des signes cliniques, des examens complémentaires et du traitement.

L’objectif de ce travail est de fournir aux vétérinaires un support pratique récapitulant la gestion des animaux intoxiqués et d’agir en prévention au près du grand public. En collaboration avec la société Liphatech, un guide vétérinaire sur la prise en charge des animaux intoxiqués sera publié afin de donner aux praticiens tous les outils nécessaires au diagnostic et au traitement des intoxications aux anticoagulants. Un dépliant destiné au grand public complète ce travail en exposant les risques liés à l’utilisation des rodonticides et les mesures à prendre en cas d’ingestion accidentelle.

MOTS CLES : - Raticides

- Anticoagulants

- Vitamine K1

- Guide vétérinaire

JURY : Président : 1er Assesseur : 2ème Assesseur : Membre invité :

Monsieur le Professeur Jacques DESCOTES Monsieur le Professeur Philippe BERNY Monsieur le Professeur Etienne BENOIT Monsieur le Docteur en toxicologie Romain LASSEUR

DATE DE SOUTENANCE : 10 septembre 2008

ADRESSE DE L’AUTEUR : 1 chemin Saint Pierre, 57400 Sarrebourg