theme xii systeme endocrien

THEME XIISYSTEME

ENDOCRIEN

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2016-2017www.fmt.rnu.tn

PCEM 2

UNIVERSITE TUNIS EL MANARFACULTE DE MEDECINE DE TUNIS

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2 ANNÉEUNIVERSITAIRE2016-2017/THEMEXII:SYSTEMEENDOCRIEN/PCEM2

SOMMAIRE

3 BIOCHIMIE L’axethyréotrope 4 L’axecorticotrope 11 Leshormonessexuellesetdelagrossesse 18 Leshormonesdelamédullosurrénale 25 Leshormonesderégulationdelaglycémie 29 Leshormonesderégulationdumétabolismephosphocalcique 3541 HISTOLO-EMBRYOLOGIE Histologieetembryologiedesglandesendocrines 4257 PHYSIOLOGIE Généralitéssurlesglandesendocrines 58 Lesystèmehypothalamo-hypophysaire 63 Lathyroïde 69 Lessurrénales 74 Lamédullosurrénale 81 Régulationdelavolémie 83 Métabolismedesglucides,lepancréasendocrine 86 Métabolismephosphocalciqueetrégulationdelacalcémie 95


ANNÉEUNIVERSITAIRE2016-2017/THEMEXII:SYSTEMEENDOCRIEN/PCEM2 3

THEME XIISYSTEME

ENDOCRIEN

BIOCHIMIE

PCEM 2



L’AXE THYRÉOTROPE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1- Citer les constituants de l’axe thyréotrope2- Connaître la structure des hormones thyroïdiennes et de leurs précurseurs.3- Retenir les différentes étapes de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes.4- Connaître la structure et le métabolisme de la thyroglobuline.5- Préciser le mode de transport sanguin des hormones thyroïdiennes.6- Connaître la forme active et les voies de dégradation des hormones thyroïdiennes.7- Décrire le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes au niveau des cellules

cibles.8- Citer et interpréter les tests biologiques explorant l’axe thyréotrope en précisant l’indi-

cation de chaque test.

PLAN

I- INTRODUCTION II- LES CONSTITUANTS DE L’AXE THYRÉOTROPE

1-Lathyréolibérine:TRH2-Lathyréostimuline:TSH3-LeshormonesthyroïdiennesT3etT4

3-1-StructuredesHT3-2-BiosynthèsedesHT

3-2-1-Captationetconcentrationdesiodures3-2-2-Oxydationdesiodures3-2-3-Iodationdelathyroglobuline

a-Organificationdel’iodeb-Couplagedesiodotyrosines

3-2-4-Protéolysedelathyroglobuline3-2-5-Recyclageintrathyroïdiendel’iode

3-3-Lathyroglobuline3-3-1-Structure3-3-2-Biosynthèse3-2-3-Contenueniode

3-4-TransportsanguindesHT3-5-MétabolismepériphériquedesHT

3-5-1-Désiodation3-5-2-Catabolismepériphériqueterminal

3-6-Moded’actiondesHT

III- EXPLORATIONS DE L’AXE THYRÉOTROPE1-Examensappréciantlaqualitédufonctionnementthyroïdien

1-1-DosagedelaTSH1-2-DosagedesHT1-3-TestàlaTRH1-4-Dosagedesmarqueurspériphériques

2-Examensparticipantàl’enquêteétiologique2-1-Dosagedel’iodesanguineturinaire2-2-Rechercheetdosaged’auto-anticorpsantithyroïdiens

3-Examenpourlesuividescancersthyroïdiens différenciés

3-1-Dosagedelathyroglobulineplasmatique



I- INTRODUCTION

L’axethyréotropeestformépar:- Au niveau hypothalamique : la thyréolibérine ou thy-

rotropinreleasinghormone(TRH).- Au niveau de l’antéhypophyse : la thyréostimuline ou

thyroidstimulatinghormone(TSH).-Auniveaudelathyroïde:Leshormonesthyroïdiennes

(HT)triiodothyronine(T3)etthyroxine(T4).LaTRHstimulelasécrétiondeTSHparl’hypophysean-térieure.LaTSHàsontour,stimule laglandethyroïdequivasynthétiserlesHTT3etT4.T3etT4exercentunrétrocontrôlenégatifsur leurpropresécrétionenagis-santàlafoisauniveauhypothalamiquesurlasécrétiondeTRHetauniveaudel’hypophyseantérieuresurcelledelaTSH.Une atteinte de l’axe thyréotrope peut se faire à troisniveaux : hypothalamique, hypophysaire et thyroïdien.L’explorationbiochimiquedel’axethyréotropepermetdeconfirmercetteatteinteetprécisersonniveau.

II- LES CONSTITUANTS DE L’AXE THYRÉOTROPE

1-LA THYREOLIBERINE : TRHLaTRHestunehormonetripeptidiquedeformuleGlu-His-Pro-NH2,synthétiséeauniveaudel’hypothalamus.LaTRHarrivepar lacirculationportedans l’antéhypo-physeoùelleagitauniveaudesmembranesdescellulesthyréotropes.Elleselieàdesrécepteursmembranairesspécifiques de TRH. Son mécanisme d’action impliquel’activationtrèsrapidedelaphospholipaseC,l’hydrolysedu phosphatidyl inositol 4-5 diphosphate, la formationd’IP3etde1,2diacylglycérol,lamobilisationducalciumetl’activationdelaprotéinekinaseC.Ellestimulelasé-crétiondeTSH.

2-LA THYRÉOSTIMULINE : TSHLaTSHestunehormoneglycoprotéiquedePM28000Dasynthétiséeparlescellulesthyréotropesdel’antéhypo-physe.Elleestforméededeuxsousunitésalphaetbêtaassociéesdefaçonnoncovalente.Lasous-unitéalphaestidentiqueàcelledelaLH,FSHetHCG,lasous-unitébêtaestspécifiquedelaTSH.Ladissociationdessous-unitésalphaetbêtas’accompagned’unepertedel’activitébio-logique.LaTSHstimulelasynthèseetlasécrétiondesHTeninteragissantavecdesrécepteursmembranairesspécifiquesdelacellulethyroïdienne.Lesecondmessa-gerimpliquédanslatransductiondusignalestl’AMPc.LarégulationdelasécrétiondeTSHsefaitàlafoisparla TRH et par les hormones thyroïdiennes. En effet, letauxd’HTlibresplasmatiquestempèrel’activitédel’hy-pophyse selon un mécanisme de rétrocontrôle négatif.LorsqueletauxdesHTlibresaugmentedanslesang,lescelluleshypophysairesdeviennentréfractairesàl’actiondelaTRHetellescessentleurproductiondeTSH.Ils’ensuit une diminution de l’activité thyroïdienne. Inverse-ment,lorsqueletauxdesHTestinsuffisant,lescelluleshypophysairesdeviennentsollicitéesparlaTRHetellessécrètentlaTSH:l’activitéthyroïdienneaugmente.

3- LES HORMONES THYROÏDIENNES T3 ET T4Lesprincipaleshormonesthyroïdiennessont:- La thyroxine, également nommée T4 en raison du

nombre d’atomes d’iode porté par chaque molécule.Elleproviententièrementdelaglandethyroïde.

-Latriiodothyronine,nomméeégalementT3,provientenmajeurepartiedesitesextrathyroïdiens:métabo-lite de la thyroxine, elle est considérée comme l’hor-moneactive.

3-1- Structure des HT LesHTT3etT4sontdesacidesaminésiodés.Ellessontsynthétiséesàpartirdelatyrosine.La tyrosine peut être iodée par la peroxydase en posi-tion3ou5.L’iodationenposition3donnela3monoiodo-tyrosines(MIT).L’iodationenposition3et5donnela3,5diiodotyrosine(DIT).MITetDITsontlesprécurseursdesHTT3etT4.T3etT4sontformésdedeuxcyclesbenzéniquesreliésparunpontdiphényléther,etd’unechaînelatéraleala-nine(figure1).LaT4possède4atomesd’iodeenposition3,5,3’et5’,alorsquelaT3possèdetroisatomesd’iodeenposition3,5et3’(figure1).

3-2- Biosynthèse des HTLabiosynthèsedesHTse faitauniveaudesthyrocytesoucellulesfolliculaires.Elleestétroitementassociéeaumétabolismedel’iode.Ellesefaitauseindelathyroglo-bulineetellecomporteplusieursétapes(figure2).

3-2-1- Captation et concentration des ioduresL’iode est un oligoélément apporté principalement parl’alimentation (poissons, crustacés, laitages et sels io-dés).Ilpeutêtreégalementrécupéréàpartirdesméca-nismesdedésiodationpériphériqueetintrathyroïdienne(origineendogène).L’iodealimentaireestconvertienio-duredansl’estomacavantd’êtreabsorbéparl’intestin.

Figure1 : structure des hormones thyroïdiennes.



Lesbesoinseniodevarientselonl’âgeetl’étatphysiolo-gique:del’ordrede100µg/jchezl’enfant,100à150µg/jchezl’adolescentetl’adulteetde100à300µg/jdurantlagrossesseetl’allaitement.Lesiodures(I-)sontcaptésauniveaudupôlebasaldelacellulefolliculairedelathyroïdeparunmécanismeactifquimetenjeuunsymporteurNIS(cotransportNa+/I-).Ce symporteur fonctionne grâce à un gradient de Na+entretenu par une pompe Na+/K+ ATP-ase qui permetl’entréedeK+etlasortiedeNa+.Laconcentrationd’io-dure intrathyroïdienne obtenue par ce phénomène decaptationestenviron50foissupérieureàcelleduplas-ma.Certaines substances agissent comme inhibiteurs dutransport de l’iode par la glande thyroïde : des agentsinhibiteursdel’ATPaseNa+/K+dépendante(2,4-dinitro-phénol, ouabaïne) ou des inhibiteurs compétitifs (Bro-mure,thiocyanate,perchlorate).LaTSHstimulelacaptationdes iodures. Ilexisteaussiuneautorégulationparl’iodelui-même:Lacaptationdecedernierestd’autantplusforteetplusprolongéequelaglandeestpauvreeniode.Lasurchargeiodéeprovoqueunedoubleinhibitiondelafonctionthyroïdienne,celledel’organificationd’abord,auniveaudelathyroperoxydase(effetWolff-Chaikoff),puiscelledelacaptationdel’iode.

3-2-2- Oxydation des ioduresL’iodureconcentrédanslesthyrocytesvadiffuserlibre-mentverslacavitécolloïdeoùilseraoxydégrâceàuneperoxydase thyroïdienne (thyroperoxydase : TPO). C’estune enzyme spécifique des thyrocytes, ancrée dans lamembraneapicalequirequiertlaprésencedeperoxyded’hydrogène(H2O2)commesourced’oxygène.Elleestac-tivesousformetétramérique.

2I-+H2O2+2H+aI2+2H2O

I2a2I(I=radicallibred’iode)Cesontlesradicauxlibresd’iode,plusréactifs,quivontsefixersurlesmoléculesdetyrosinedelathyroglobuline.L’excès en H2O2 est détruit par l’enzyme supe-roxyde-dismutase, abondantedanslescellulesfolliculairesdelathyroïde.

3-2-3- Iodation de la thyroglobulineLa thyroglobuline (Tg), princi-paleprotéinedelacolloïde,estune glycoprotéine synthétiséedans les cellules folliculairespuis libérée dans la subs-tance colloïde. Elle est activesous formedimérique.Chaquesous-unitécontient140résidustyrosine.a - Organification de l’iodeC’est la fixation des radicauxd’iode sur les résidus tyrosinedelaTg.Ellesefaitsurlecar-bone 3 du cycle benzéniquepourdonnerla3monoiodotyro-sine(MIT).Lafixationd’undeu-

xièmeradicaliodesurlecarbone5ducyclebenzéniquedonnela3,5diiodotyrosine(DIT).C’estlaperoxydasethy-roïdienne(TPO)quicatalysecesréactions,enprésencedeperoxyded’hydrogène.MIT et DIT sont des peptides, précurseurs hormonauxinactifs.b – Couplage des iodotyrosines Le couplage des iodotyrosines, comme l’organificationde l’ioduresontsous ladépendancede la thyroperoxy-dase.Grâceàcetteenzyme:-Unrésidumonoiodotyrosineestcoupléàunrésidudiio-

dotyrosineformantlatriiodothyronine(T3).DIT+MIT a T3+ΔAlanine

-Unrésidudiiodotyrosineestcoupléàunautrerésidudiiodotyrosineformantlatétraiodothyronine(T4).DIT+DIT a T4+ΔAlanine

T4etT3restentaccrochéesàlaTgjusqu’àcequeleursécrétionsoitstimuléeparlaTSHsécrétéeparl’antéhy-pophyse.

3-2-4- Protéolyse de la thyroglobulineAprèsstimulationpar laTSH, laTgestabsorbéede lacolloïdeparendocytose.Danslecytoplasmedescellulesfolliculaires,lesvésiculesd’endocytosefusionnentavecleslysosomes.Lesendopeptidasesetlesexopeptidaseslysosomialessechargentde ladégradationde laTgetde la libération des hormones T3 et T4, mais aussi deDITetMIT.Lerendementduprocessusestestiméà4moléculesdeT4etunemoléculedeT3produitesparmoléculedeTg.

3-2-5- Recyclage intra thyroïdien de l’iodeLesrésidusMITetDITlibérésaprèshydrolysedelaTgsontrapidementdésiodéspar lesdésiodasesmicroso-miales.Approximativement,untiersdel’iodetotaldelaglandeestrecycléetservirapourl’iodationdenouvellesmoléculesdeTg.

3-3- La thyroglobuline La thyroglobulineest leprincipal constituantprotéiquedelacolloïde.Elleestsynthétiséeauniveaudescellules

Figure2 : étapes de biosynthèse des hormones thyroïdiennes



folliculairespuiselleeststockéedanslacolloïde.Lathyroglobulinepossèdeplusieursfonctions:-ElleestlamatricedesynthèsedesHTT3etT4-Elleestlelieudestockagedel’iode(MIT,DIT)-ElleestlelieudestockagedesHTT3etT4

3-3-1- Structure LaTgestuneglycoprotéinedimériquedePM660KDa.Chaquemonomèrecontient2748aadontenviron140ré-sidustyrosine.LaTgrenfermeselonlesespèces8à10%desucres.Deuxmotifshétéropolysaccharidiqesprincipauxpeuventsevoir:−L’uncontientdumannoseetduN-acétyl-glucosamine

(unitéA).−L’autre renferme,enplusdes résidusprécédents,du

galactose,dufructoseetdel’acidesialique(unitéB).LesmotifsglucidiquessontreliésàlachaînepeptidiquepardesliaisonsN-glycosidiquessurdesrésidusaspara-gine.ChaquemoléculedeTgrenferme7à8unitésA,22unitésB,unmotifdetypemucineetquelquesmotifsdetypechondroïtinesulfate.

3-3-2- Biosynthèse Le gène de la Tg humaine est localisé sur le chromo-some8.Latranscriptiondecegèneestsousladépen-dancedeplusieursfacteurstransrégulateursprincipale-mentlaTSH.Labiosynthèsecommencepar la fractionprotéiquedelaTgquiestsynthétiséeauniveaudupolebasalde lacellulefolliculairedansleREGàpartirdesaaprovenantdusang,puiselleestglycosyléeauniveaudel’appareildeGolgi.Les vésiculesgolgiennescontenant laTgga-gnentensuite lasurfaceapicaledelacelluleetparunmécanismed’exocytose,déversentlaTgdanslalumièrefolliculaire.CetteTgestencorenoniodée.L’iodationvasefaireauniveaudelacolloïde.

3-3-3-Contenu en iode LecontenueniodedelaTgestvariableselonl’espèce,le régime alimentaire et l’état physiologique ou pa-thologique.Chez l’hommeon trouveentre0,1et0,3%d’iodeparmoléculedeTg,soit8à25 tyrosines iodéesparmolécule.LaformationdesHTs’accompagned’unetransconformationetd’unestabilisationdelaformebi-caténaire de la Tg, la Tg iodée étant plus difficilementdissociableensesdeuxsous-unitésquelaTghypoiodée.Seulement7%desrésidustyrosinedelaTgparticipentàlasynthèsedesHT.

3-4- Transport sanguin des HTDanslesangplusde99%desHTsontvéhiculésverslescellulesciblesenassociationréversibleavecdesproté-inesplasmatiques:lesThyroxinBindingProteins(TBP).La fraction liée des HT est en équilibre avec une trèsfaiblequantitéd’HTlibresquielle-mêmeestenéquilibreavec le pool intracellulaire d’hormones. Très peu d’HTcirculentsousformelibredanslesang.CettefractionliéedesHTconstituelaformederéservecirculante.Chez l’homme,3principalesprotéinessont impliquéesdansletransportplasmatiquedesHT(T3etT4):−LaThyroxinBindingGlobulin(TBG):glycoprotéinequi

faitpartiedesα2-globulines,elleassureletransportde75%desHT.Ellepossèdelaplusgrandeaffinitépourles HT. Chaque molécule de TBG comporte 1 site defixationpourlesHT.

−La Thyroxin Binding Prealbumin (TBPA) : assure letransportde15%desHT.Ellepossèdedeuxsitesdeliaisonparmolécule.ElleauneaffinitéplusfaiblepourlesHTquelaTBG

−L’albumine:transporte10%desHTparplusieurssitesde fixation par molécule. Elle a la plus faible affinitépourlesHT.

CesmoléculesdetransportontuneplusgrandeaffinitépourT4quepourT3.Parconséquent,T3disparaîtdelacirculationplusvitequeT4(demi-viedeT4=6à9jours,demi-viedeT3=1jour).SeuleslesformeslibresdesHTsontbiologiquementac-tivesauniveaudescellulescibles.T4estsécrétéeenquantitéplusimportantequeT3.Ellereprésentelaformecirculantemajoritaire.Auniveaudescellulesciblespériphériques,T3,quiréagitàplusfaiblesconcentrationsetavecuntempsdelatencepluscourt,estgénéralementconsidéréecommelaformeactive.

3-5- Métabolisme périphérique des HTLecatabolismedesHTalieuessentiellementauniveaudufoie,durein,dumuscle,ducerveauetdel’antéhypo-physe.

3-5-1- Désiodation La désiodation de T4, mécanisme enzymatique micro-somial, occupe une place primordiale par rapport auxautresvoiesdedégradation.Selonl’emplacementdeladésiodationetl’étatnutrition-nel,deuxvoiessontpossibles:−Une voie d’activation catalysée par une 5’ désiodase

convertit laT4en3,5,3’triiodothyronine(T3).Cemé-canisme périphérique de production de T3 est quan-titativementplusimportantquesabiosynthèseparlathyroïde.Decepointdevue,T4estconsidéréecommeuneprohormonebienqu’elleprésenteuneactivitéhor-monalepropre.

−Une voie d’inactivation catalysée par une 5-désiodasequi transforme T4 en 3,3’, 5’ triiodothyronine ou ré-verseT3(rT3)dontl’activitébiologiqueesttrèsfaible(encasdejeun,T3plasmatiquediminueetrT3augmente).Lamonodésiodationpeutsepoursuivregrâceàdesdé-siodases spécifiques produisant trois types de T2 peuactives:3,5T2;3,3’T2;3’5’T2puisdeuxtypesdeT1(3ou3’monoiodothyronine)etenfinlathyroninenoniodée.

3-5-2- Catabolisme périphérique terminal - Le résidu alanine de la chaîne latérale des HT peutsubir une transamination suivie d’une désamination etd’une décarboxylation, soit indépendante, soit le plussouvent, couplée. Dans ce dernier cas, on obtient desdérivés acétiques : acide tétraiodoacétique (tetrac), etacidetriiodoacétique(triac).Cesréactionssedéroulentdanslesmitochondriesdufoie,desreins,dumuscleetducerveau,grâceàdesdécarboxylases,destransami-nases,etdesdésaminasesoxydatives.-LaconjugaisondesHTconcerneune faiblepartiede

T3etT4.LaT4estconjuguéesurtoutàl’acideglucuro-niqueauniveaudufoieetdureingrâceàuneglucuro-



nyl-transférasemicrosomiale.Laformeconjuguéeestsécrétée dans bile. Dans les intestins, l’hormone re-trouvesaformelibreparhydrolyse.Elleestensuiteenpartie réabsorbéepour rejoindre lacirculation.LaT3est conjuguéeà l’ionsulfate.Cette formeest rapide-mentéliminéedanslesurines.

-LesHTpeuventsubirlacoupuredupontdiphényléther(voiepeuimportantechezlesujetnormal)avecappa-ritionde laDIT.Cettevoieestmajoréedanslesétatsavecphagocytoseaugmentée(infections,leucémie…).

3-6- Mode d’action des HTLesHTsousleurformelibrepénètrentdanslescellulesciblesentraversantlamembranecellulairevuleurspro-priétéslipophiles.LaT3exercesonactionensefixantsurrécepteursnu-cléairesquiselientàl’ADNsuruneséquencespécifiqueappeléeélémentsderéponsesauxHT(TRE),avecpourconséquence,une inductionouune répressionde l’ex-pressiondesgènesdetouteunesériedeprotéines.LaT4selieaussiàcesrécepteurs,maisavecuneaffiniténettementinférieure.Desprotéines intrinsèquesde lamembranemitochon-drialeinternelientspécifiquementT3.Cesélémentsin-terviendraientdanslarégulationrapidedumétabolismeénergétique.C’estgrâceàcessitesque leshormonesthyroïdiennesexercentleureffetcommeactivatricesdelaphosphorylationoxydative.

III- EXPLORATIONS DE L’AXE THYRÉOTROPE

L’exploration biochimique de l’axe thyréotrope est utileaudiagnosticetàlapriseenchargedespathologiesthy-roïdiennes.

1-EXAMENS APPRÉCIANT LA QUALITÉ DU FONCTIONNEMENT THYROÏDIEN

1-1- Dosage de la TSHLedosagedelaTSHestconsidérécommel’indicateurleplussensiblepourévaluerundysfonctionnementthyroï-dien,notammentpardesméthodesdedosagesaffinées.Cesdernièresannées,lalimitededétections’estforte-ment abaissée, avec la commercialisation de troussesditesultra-sensibles,actuellement3egénération.Lorsquelafonctionhypothalamohypophysaireestnor-male, les concentrations de TSH sont corrélées à laconcentration de T4 libre de façon exponentielle : uneréduction de moitié de laT4 libre multiplie par 100 laconcentrationdeTSHetinversement.Ils’ensuitquedanslesstadesdébutantsd’undysfonctionnementthyroïdien,lesanomaliesdelaTSHsériqueprécéderontl’apparitiond’uneT4libreanormale,en raisonde la réponseexpo-nentielledelaTSHàdesmodifications,mêmeminimesdelaT4libre,alorsquecettedernièreresteencoredanslesnormesderéférence.LaTSHestdoncbeaucoupplusinformativequelaT4libredansledépistagedeshypo-ethyperthyroïdies.

1-2- Dosage des hormones thyroïdiennesC’estlafractionlibrequ’ilfautdoseretnonpaslafrac-tion « totale » qui correspond à une réserve inactive,fluctuantaveclesconcentrationsdesprotéinesvectricesdansdetrèsnombreusescirconstancesphysiologiques/grossesse ou pathologiques/hyperœstrogénie, insuffi-sancehépatique…LaT4libreétantlerefletmajeurdel’activitésécrétoiredelaglandethyroïde.UnevariationminimedelaT4en-traînedegrandesvariationsdeTSH.LaconcentrationdelaT4libreestunexcellentrefletdelaproductionthyroï-dienne.LaT3libreestlemarqueurpériphérique,carseulement20%sontd’originethyroïdienne.Savaleurdiagnostiquedansl’évaluationdelafonctionthyroïdienneestlimitée.LesvariationspathologiquesdelaT4libreetdelaTSHsontreprésentéesdansletableauci-dessous:

T4 libre TSH Interprétation

normale normale Euthyroïdie

diminuée augmentée Hypothyroïdiepériphérique

diminuée diminuée Hypothyroïdiecentrale

normale augmentée Hypothyroïdiefruste

augmentée diminuée Hyperthyroïdiepériphérique

augmentée augmenté Hyperthyroïdiecentrale

normale diminuée Hyperthyroïdiefruste

1-3- Test à la TRHLa régulation par l’axe hypothalamo-hypophysaire està la base de ce test dynamique qui consiste à injecterparvoieintraveineuse250µgdeTRHetdedoserlaTSHavantpuis30et60minutesaprèsl’injection.Laréponseestappréciéeparladifférenceentrelaconcentrationba-sale et le pic de sécrétion; elle est normalement infé-rieureà20mU/l.Les indications de ce test dynamique sont maintenantlimitéesdepuis l’apparitiondudosageultrasensibledelaTSH.Actuellement,cetestn’estplusutiliséquedansl’explorationdespatientsprésentantunepathologiehy-pophysaireouhypothalamique,pourévaluerlacapacitédel’hypophysedesécréterlaTSH.

1-4- Dosage des marqueurs périphériquesLeur but est de rendre compte indirectement du fonc-tionnement thyroïdien en évaluant certains effets péri-phériquesdesHT.Cestestsnepossèdentaucunevaleurdiagnostique.-Glycémie:lesHTontuneactionhyperglycémiantepar

accroissement de l’absorption intestinale du glucose.L’hyperthyroïdiepeutengendrerunehyperglycémie

- Cholestérol total : les effets des HT sur le métabo-lismelipidiquesontcomplexesavecuneaugmentationde la synthèseducholestérol,maiségalementdesadégradationhépatiqueetuneplusgrandeexpressiondesrécepteurspourleLDLcholestérol.Aufinal,ellesexercentuneffethypocholestérolémiant.Ainsi,l’hypo-thyroïdiepeutengendrerunehypercholestérolémie.



2- EXAMENS PARTICIPANTS A L’ENQUÊTE ÉTIOLOGIQUE

2-1- Dosage de l’iode sanguin et urinaireReprésenteunbonrefletdel’apportalimentaireeniode.Cedosageappréciedonclessurchargesetlescarencesen iode.Les tauxsontdiminuésencasd’hypothyroïdiepar carence alimentaire sévère et augmentés en casd’hyperthyroïdieparadministrationexogèned’iode.

2-2- Recherche et dosage d’auto-anticorps antithyroïdiensLesauto-anticorpsanti thyroïdienssontdesauto-anti-corps produits contre les différents éléments constitu-tifsdelathyroïde:protéines,enzymes(anticorpsantiTg,antiTPO),hormones(antiT3etantiT4),récepteurs(antirécepteur de la TSH). Leur dosage aide au diagnosticétiologiquedesaffectionsthyroïdiennesauto-immunes.LesantiTPO,antiTgetantiT3etT4sontdemandéspourle diagnostic étiologique des hypothyroïdies primaires.LesantirécepteursdelaTSHsontdoséspourrechercherunemaladiedeBasedow.

3- EXAMEN POUR LE SUIVI DES CANCERS THYROÏDIENS DIFFÉRENCES

3-1- Dosage de la thyroglobuline plasmatiqueLa thyroglobuline est exclusivement synthétisée par lathyroïde.Saconcentrationsanguineestproportionnelleàlamassedutissuthyroïdien.Chezlesmaladesatteintsdecancerthyroïdiendifférencié,letauxplasmatiquedelathyroglobulinedoitêtreindétectableaprèsthyroïdec-tomietotale.Laréascensiondesontauxsignel’existencedemétastases.



1. QROC Lethyrocyteconcentrel’iodureparuntransportquiest:A–passif B–affectépardesanionscompétitifsC–stimuléparlaTSH D–inhibéparuneforteconcentrationeniodeE–stimuléparuneaugmentationenT3et/ouT4.Réponse

QCR N° 2 :Lathyroglobuline:A–estundimèreglycosylé B–estsynthétiséeauniveaudufoieC–sasynthèseestréguléeparletauxdeTSHplasmatique D–estimpliquéedansletransportsanguindesHTE-estlelieudestockagethyroïdiendeshormonesthyroïdiennes.Réponse

QCR N° 3 :LesprotéinesplasmatiquesliantlesHTsontimpliquéesdans:A–letransfertdesHTdufluxsanguinàl’intérieurdescellules.B–lamiseenréservedesHT C–lemécanismed’actionintracellulairedesHTD–lemaintiend’unehoméostasiehormonalefaceàderapidesvariationsdutauxdeshormonescirculantesE–letransportspécifiquedesHTverslescellulescible.Réponse

QCR N° 4 :LaThyroxinBindingGlobulin(TBG):A–estuneprotéineglycosylée B–estundimèreC–assureletransportde75%desHT D–estsynthétiséeparl’hypophyseE-stimulelapénétrationdesHTdanslescellulescibles.Réponse

QCR N° 5 :Lesdésiodases:A–agissentsurlathyroglobuline B–sontprésentesdanslesthyrocytesC–interviennentdansl’actionpériphériquedesHT D–interviennentdanslecatabolismedesHTE–sontinhibésparlesionsbromures.Réponse

QCR N° 6 :T3estconsidéréecommel’hormoneactive,car:A–sonaffinitépourlerécepteuresttrèssupérieureàcelledeT4B–elleagitplusrapidementàplusfaiblesdoses C–ellen’estpasliéeauxprotéinessériquesD–elleinhibela5’désiodase E–sontauxplasmatiqueestplusimportantqueT4.Réponse

QCR N° 7 :LerécepteurnucléaireauxHT:A–reconnaitT3 B–reconnaitT3etT4C–setrouvedanstouslestissus D–estleseulsitedefixationspécifiquedeT3E–présenteuneaffinitéplusélevéepourlaT4Réponse

TESTS D’ÉVALUATION



QCR N° 8 :Lathyroperoxydase:A-stimulelacaptationdel’iodeauniveaudupôlebasaldelacellulefolliculaireB-estuneenzymecytoplasmique C-estactivesousformedimériqueD-nécessitelaprésencedeperoxyded’hydrogènecommesourced’oxygèneE-catalyselecouplagedesiodotyrosinesRéponse

QCR N° 9 :LeshormonesthyroïdiennesT3etT4:A-sontdeshormonesdérivéesdelatyrosine B-sonttransportéesdanslesangparlathyroglobulineC-sontsécrétéesenquantitéégaleparletissuthyroïdien D-ontlamêmeaffinitépourlerécepteurnucléaireE-subissentl’actiondesdésiodasesauniveaudestissuspériphériquesRéponse

Questions à réponse ouverte et courte : QROC Inscrire la réponse dans l’espace prévu.QROC N° 1 :IndiquerlavoieprincipaledumétabolismeextrathyroïdiendeT4.Réponse

QROC N° 2 :Concernantleshormonesthyroïdiennes:a-CiterlesétapesdeleurbiosynthèseRéponse

b-Indiquerparmicesétapescelle(s)catalysée(s)parlathyroperoxydase(TPO).Réponse

QROC N° 3 :Indiquerparmileshormonesthyroïdiennesa-CellequiestsynthétiséeenplusgrandequantitéparlesthyrocytesRéponse

b-CellequipossèdeuneaffinitéplusfaiblepourlesprotéinesdetransportplasmatiqueRéponse

QROC N° 4 :Indiquerlesmodesd’actionpossiblesdesHTauniveaudescellulescibles.Réponse

QROC N° 6 :CiterlesnomsdestroisprincipalesprotéinesimpliquéesdansletransportplasmatiquedesHT(T3etT4)Réponse

Classerdansl’ordredécroissantl’affinitédecesprotéinespourlaT4Réponse



L’AXE CORTICOTROPE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1- Citer les différents constituants de l’axe corticotrope.2- Décrire les voies de biosynthèse de chacune des hormones cortico-surrénaliennes.3- Connaître les modes de transport, de dégradation et d’action de chacune des hor-

mones cortico-surrénaliennes.4- Citer les dosages hormonaux de base utilisés pour l’exploration de l’axe corticotrope5- Connaître le principe et les applications de chacun des tests dynamiques utilisés pour

l’exploration de l’axe corticotrope

PLAN1-INTRODUCTION2-LES CONSTITUANTS DE L’AXE CORTICOTROPE

2-1-LaCRH2-2-L’ACTH2-3-Leshormonescortico-surrénaliennes

2-3-1-Lesglucocorticoïdesa-Biosynthèseb-Transport,dégradationetexcrétionc-Mécanismed’action

2-3-2-Lesminéralocorticoïdesa-Biosynthèseb-Transport,dégradationetexcrétionc-Mécanismed’action

2-3-3-Lesandrogènesa-Biosynthèseb-Transport,dégradationetexcrétionc-Mécanismed’action

3-EXPLORATION DE L’AXE CORTICOTROPE3-1-Dosageshormonauxdebase

3-1-1-Dosageducortisolsanguin3-1-2-Dosageducortisollibreurinaire3-1-3-Dosagedel’ACTHplasmatique3-1-4-Dosagedel’aldostéroneetdelarénineplasmatique

3-1-5-Dosagedesandrogènesplasmatiquesa-Androsténédioneb-Déhydroépiandrostéroneetsonsulfate

3-1-6-Dosagedesprécurseurs3-2-Testshormonauxdynamiques

3-2-1-Testsdestimulationa-Testausynacthène

a1-Testausynacthèneimmédiata2-Testausynacthèneretard

b-Testd’hypoglycémieinsuliniquec-TestàlaCRH

3-2-2-Testsdefreinagea-Freinageminuteb-Freinagestandardc-Freinagefort

4-APPLICATION DES EXPLORATIONS AUX DYSFONCTIONNEMENTS DE L’AXE CORTICOTROPE

4-1-Insuffisancesurrénalienne4-2-Hyperfonctionnementdescorticosurrénales

4-2-1-Excèsdecortisola-Testsdeconfirmationb-Testsdedéterminationdelacause

4-2-2-Excèsd’androgènes4-2-3-Excèsd’aldostérone

5-CONCLUSION



1-INTRODUCTION

L’axecorticotropecomprend:-Lacorticotropinereleasinghormone:CRHauniveau

hypothalamique.- L’hormone adrénocorticotrope : ACTH au niveau de

l’antéhypophyse.-Leshormonescorticosurrénaliennes,auniveauducor-

texsurrénalien.LaCRHstimulelasécrétiond’ACTHparl’hypophysean-térieure.L’ACTHàsontour,stimulelaglandecorticosur-rénaleetplusparticulièrementleszonesfasciculéesetréticuléesquifabriquentrespectivementlesglucocorti-coïdesetlesandrogènessurrénaliens.Lecortisolexerceunrétrocontrôlenégatifsursapropresécrétionenagis-santàlafoisauniveauhypothalamiquesurlasécrétiondeCRHetauniveauhypophysairesurcelledel’ACTH.Uneatteintedel’axecorticotropepeutsefaireàtroisni-veaux:hypothalamique,hypophysaireetcorticosurréna-lien.L’explorationbiochimiquedel’axecorticotropeper-metdeconfirmercetteatteinteetdeprécisersonniveau.

2-LES CONSTITUANTS DE L’AXE CORTICOTROPE

2-1-L’ACTHIls’agitd’unpolypeptidede39acidesaminés(AA)dontl’activitébiologiqueestportéeparles24premiersacidesaminés.L’ACTHestunproduitdeclivaged’unprécurseurcom-mun : la proopiomélanocortine (POMC), glycoproté-ineclivéepardesprotéinasesspécifiquesenplusieurspeptides.Larépartitiondecesprotéinasesn’estpaslamêmedanstouslestypesdecellules,detellesortequechacunfabriquedespeptidesdenaturedifférenteàpar-tirdumêmeprécurseur.Dans le lobeantérieurde l’hypophyse, laPOMCdonnenaissanceprincipalementàl’ACTHetàlaβLPH(Lipo-tropichormone).Desclivagessupplémentairesgénèrentenfaibleproportiondespeptidespluspetits,dontlesuns

ontuncaractèrehormonal :αMSH(αmelanocytessti-mulatinghormone)etd’autressontdesneurotransmet-teurs:βendorphine..(figure1).L’ACTHsefixesurdesrécepteursmembranairescorti-cosurrénaliensdehauteaffinité,activel’adénylcyclaseetaugmentelaproductiond’AMPc.Lasécrétiond’ACTHestpulsatileetprésenteunevaria-tion circadienne avec un pic de concentration plasma-tiqueversenviron8hetunminimumàminuit.Cettesé-crétionestconsidérablementaugmentéeparlestressetinhibéeparlecortisol.Onrencontreuneaugmentationdelasécrétionhypophy-saire d’ACTH dans les tumeurs hypophysaires et dansl’insuffisancesurrénalienneprimaire.Ilpeutyavoirunesécrétionectopiquepardestumeursnonhypophysaires.

2-2-LA CRHPeptide de 41 AA par lequel l’hypothalamus contrôlela synthèse et la sécrétion d’ACTH chez l’adulte. Il estsynthétisé sous la forme d’un précurseur de 196 AA.L’activitébiologiquedelaCRHestassociéeàlaportionC-terminale.Laséquenceminimalequigardetoutel’ac-tivitébiologiqueestlaséquenceCRH15-41.Lafixationde la CRH 41 active l’adénylatecyclase, accroît l’accu-mulation intracellulaire d’AMPc et augmente l’activitédeprotéine(s)kinase(s)AMPcdépendantes.LesactionshypophysairesduCRFparaissentselimiterauxcellulescorticotropes.Ellessetraduisentnonseulementparuneaugmentationdelasécrétiond’ACTHetd’autrespeptidesadénohypophysairesdérivésdelaPOMC,maisaussiparunestimulationdelasynthèseduprécurseurlui-même.Il semble que les concentrations de CRH varient aucours des 24 heures, mais ces variations compte tenudesfaiblesquantitéscirculantessontdifficilesàmettreenévidence.Sademi-vieestde60minutes.LaCRH,àladoseoptimalede1µg/kg,provoqueunpicdesécrétionquasi instantanéd’ACTH, suivi d’uneaug-mentation de la sécrétion en plateau maximale entre30et60minutesetdurant6à8heures.Laprincipalerégulationdesasécrétionestcelleexercéepar letauxcirculantdesglucocorticoïdes,particulièrement lecor-tisol.Lefreinageexercépar lecortisolsur laCRHagit

enquelquesminutes.Lasécrétiond’ACTHinduitepar la CRH est ainsi bloquée, mais la sécrétionbasalepersiste.

2-3-LES HORMONES CORTICOSURRÉNALIENNESLeshormonescorticosurrénaliennessontrepré-sentées par les glucocorticoïdes secrétés par lazonefasciculéedelacorticosurrénale,lesminé-ralocorticoïdessécrétésparlazonegloméruléeetlesandrogènessécrétéspar lazoneréticulée. Ils’agitd’hormonesstéroïdesquidériventducho-lestérol.

2-3-1-Les glucocorticoïdesa -BiosynthèseLa conversion du cholestérol en pregnénoloneest l’étape limitante de la biosynthèse du corti-sol;cetteconversioneststimuléeparl’ACTH.Labiosynthèse du cortisol à partir de la pregnéno-lonefaitinterveniruneréductase/isomérasespé-Figure 1-Clivage de la proopiomélanocortine



cifiqueettroishydroxylasesdifférentes.Desanomalieshéréditairesdetoutescesenzymesontétécaractérisées(figure2).

b-Transport, dégradation et excrétionLamajoritéducortisolplasmatique (environ80%)cir-culesousformefaiblementliéeàuneαglobulinespé-cifique:laCBG(CorticosteroidBindingGlobulin)encoreappeléetranscortine,10%ducortisolsonttransportéspar l’albuminealorsque les10%restantsse trouventsousformelibre.C’estcettedernièreformequiconstituelaformephysiologiquementactive.Lecortisolestinactivédanslefoie,oùilsubitunesériederéductionscatalyséespardesdéshydrogénases.Cesdérivésréduitsdesglucocorticoïdessontconjugués,auniveaudufoie,àl’acideglucuroniqueouausulfategrâceàdestransférasesspécifiques.Lesstéroïdesconjuguéssontdéversésdanslabile.Lamajeurepartieestréab-sorbéeauniveaudel’intestinetéliminéeparlesreins.Chez l’Homme,70%desstéroïdesconjuguéssontéli-minésparlesreins,20%parlesmatièresfécalesetlereste par la peau. Une partie du cortisol est excrétéedanslesurinessanstransformation.

c-Mécanisme d’actionLesglucocorticoïdesagissentparlebiaisd’unrécepteurspécifique appartenant à la famille des récepteurs auxstéroïdes.Lecortisolestunehormoneimportantequiagitsurdenombreuxtissusdel’organisme.Iljoueunrôlemétabo-liquemajeurenfavorisantladégradationdesprotéinesdans lesmuscles,ainsique la libérationduglycérolet

desacidesgraslibresàpartirdutissuadipeux.Ainsi,lecortisolapporte lessubstratsnécessairespour lanéo-glucogenèse,qu’ilfavorisedanslefoie.Lesglucocorticoïdesdesynthèseonttrouvédetrèsnom-breusesapplicationsthérapeutiques.

2-3-2-Les minéralocorticoïdesa -BiosynthèseLavoiemétaboliquedebiosynthèsedel’aldostéronecom-porteplusieursdesenzymesintervenantdanslabiosyn-thèseducortisol.Lazonegloméruléeestdépourvuedela17hydroxylaseetcomporteensupplémentla18hydroxy-lase et la 18 hydroxystéroïde déshydrogénase, enzymesnécessairesàlasynthèsedel’aldostérone(figure2).

b-Transport, dégradation et excrétionL’aldostéronecirculedanslesangprincipalementsousformefaiblementliéeàlasérum-albumine, lerestesetrouveàl’étatlibre.La dégradation de l’aldostérone a lieu dans le foie etdans lescellulescibles.Elledonne lieu,pardes réac-tionsderéductionsuccessivescomparablesauxgluco-corticoïdes,àdesdérivéstétrahydrogénés.L’aldostéronepeut aussi subir une oxydation de la fonction aldéhyde18enacidecarboxylique.Cecarboxyleestensuitecom-biné à une molécule d’acide glucuronique et le glucu-rono-conjuguéde la18carboxyaldostéroneestéliminédanslesurines.

c-Mécanisme d’actionL’aldostéroneagitparl’intermédiaired’unrécepteurty-piquedeshormonesstéroïdes.

Figure 2- Biosynthèse des hormones corticosurrénaliennes



L’action principale de l’aldostérone est la stimulationdelaréabsorptionrénaledesodiumauniveaudutubecontourné distal rénal, en échange de potassium etd’ionshydrogènes.Elle jouedoncunrôlecentralde larégulationdelavolémie.Elleestsécrétéeenréponseà l’angiotensineII,quiré-sultedel’activationdusystèmerénineangiotensinesousl’influence d’une diminution du flux sanguin rénal oud’autresindicateursdediminutionduvolumedeliquideextracellulaire(figure3).

La sécrétion de l’aldostérone est également stimuléedirectementparl’hyperkaliémie.L’ACTHn’apasderôlephysiologiquemajeurdanslasécrétiond’aldostérone.

2-3-3-Les androgènesLecortexsurrénalienproduitégalementdesandrogènes:androsténédione,déhydroépiandrostérone(DHEA)etsul-fatedeDHEA.Cescomposésdoiventprobablementleuractivité androgénique à leur conversion périphérique entestostérone. La corticosurrénale est une importantesourced’androgèneschezlafemme,maischezl’hommeadulte,cettesourceestinsignifianteparrapportàlapro-ductiondetestostéroneparlestesticules.

a-Biosynthèsea-1-Biosynthèse du DHA et du S-DHA Une17,20desmolasecoupelachaînelatéraleenC17dela17hydroxyprégnénolonedonnantleDHEA(figure2).LeSDHEAestsynthétiséàpartirdusulfatedecholestérol.a-2-Biosynthèse de l’androstènedione La17-20desmolasecoupelachaînelatéraleenC17dela 17 hydroxyprogestérone, donnant l’androstènedione(figure2).

b-Transport, dégradation et excrétion Dansleplasma,laplusgrandepartiedeceshormonescircule faiblement liée à une protéine appelée SHBG(SexualHormoneBindingGlobulin)ouSBP(SexualHor-moneBindingProtein).Ladégradationintéressel’androsténédionequisubituneréductiondeladoubleliaison,puisuneréductiondelafonctioncétone.Cesproduitssontensuitesulfoouglu-curonoconjugués,puiséliminésdans lesurines.DHEAetDHEASsontéliminéstelsquels.

c-Mécanisme d’actionLesandrogènesagissentparl’intermédiaired’unrécep-teurtypiquedeshormonesstéroïdes.

3-EXPLORATION DE L’AXE CORTICOTROPE

L’explorationbiochimiquedel’axecorticotropeestdesti-néeàmetteenévidenceunhypoouunhyperfonctionne-mentdesglandessurrénales.

3-1-DOSAGES HORMONAUX DE BASE3-1-1-Dosage du cortisol sanguinLeprélèvementesteffectuéàjeunà8hdumatin.Les concentrations plasmatiques du cortisol subissentunevariationcircadienneavecunpiclematinetunmini-mumàminuit(figure4).

Leprélèvementsanguinenvued’undosagedecortisolestgénéralementréaliséentre8het9h;toutefois,unéchantillonpeutêtreprélevéà23hpourmettreenévi-dencelarythmicitécircadienne.

3-1-2-Dosage du cortisol libre urinaire (CLU)Laconcentrationencortisollibre(etdonclaquantitédecortisolsusceptibled’êtreexcrétéesousformeinchan-géedansl’urine)esttrèsfaible.LaCBG(transcortine)estpresquetotalementsaturéeauxconcentrationsphysio-logiquesducortisol.Decefait,lorsquelaproductiondecortisolaugmente, la fractionprésentedans leplasmasousformelibre(etdonclaquantitéexcrétée),augmentedefaçondisproportionnéeparrapportà laquantitéto-tale.Pourcetteraison,ledosagedelacortisoluriede24h,sous réservede l’obtentiond’unéchantillonurinairecorrect, est une méthode de dépistage sensible d’uneaugmentation,delasécrétiondecettehormone.

3-1-3-Dosage de l’ACTH plasmatiqueUne fois prélevé, le sang doit être immédiatement misdans laglace,puiscentrifugéà+4°C.Ledosagedoitêtreimmédiat,sinonildoitêtreconservéà-20°C.

3-1-4-Dosage de l’aldostérone et de la rénine plasma-tiquesLedosageestréalisélematinàjeun,chezunpatientendécubitus dorsal strict depuis au moins une heure (Laconcentration plasmatique d’aldostérone varie avec laposture,d’oùl’intérêtdepréleverlemaladeenpositioncouchée).Lasécrétiond’aldostéroneeststimuléeparl’actiondelarénine;decefait, ilestsouventcontributifdemesurerl’activité rénine plasmatique au même moment que laconcentrationd’aldostérone.

3-1-5-Dosage des androgènes plasmatiquesLeprélèvementsefaitlematinentre8het9h.Chezla

Figure 3-Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone Figure 4-Variations nycthémérales du cortisol



femme,leprélèvementdoitêtrefaitenphasefolliculaireprécoce(1erjourducycle,auplustardle7ejourducycle).

3-1-6-Dosage de précurseursLa17hydroxyprogestéroneet le11désoxycortisolpeu-ventêtredosésdanslecadredel’explorationdel’hyper-plasiecongénitaledessurrénalespardéficitenzymatiqueen21hydroxylaseeten11hydroxylaserespectivement.

3-2-TESTS HORMONAUX DYNAMIQUESIln’estpastoujourspossibledediagnostiquerleshyperet les hypofonctionnements surrénaliens par l’examencliniqueetlesanalysesbiologiquescourantes.Lestestsdynamiquesconsistentàstimulerouàinhiberl’axeetàobserverlesréponseshormonalesquis’ensuivent.

3-2-1-Tests de stimulationLes tests de stimulation s’effectuent idéalement à 8hdumatin (aumomentoù lasécrétionphysiologiquedecortisolestmaximale).Unéventueltraitementparcor-ticoïdes(hydrocortisone)doitêtrearrêtédepuislaveille.

a-Test au synacthènea-1-Test au synacthène immédiatLesynacthènen’estautreque l’ACTH1-24qui stimuledirectementlacorticosurrénaleOnmesurelecortisolplasmatiqueautempst=0,puison injecte par voie intraveineuse ou intramusculaire250µgdesynacthèneordinaire.Ondoseensuitelecor-tisol 30 mn après l’injection (dans certains protocoles,unéchantillonsupplémentairedecortisolestprélevéà60mn).Chezl’individunormal,onobserveuneascensionducor-tisolplasmatique.a-2-Test au synacthène retardOninjecte1mgdesynacthèneretardparvoieintramus-culairetouslesjourspendant3joursetletestausynac-thèneimmédiatestrépétéle4ejour.

b-Test d’hypoglycémie insuliniqueCetestexplorelesdiversniveauxdel’appareilhypotha-lamohypophysairecorticotrope.Ilconsisteàadministrerune quantité suffisante d’insuline pour provoquer unstresshypoglycémique(glycémie<2,2mmol/l).Aucoursdecetest,lestresshypoglycémiqueinduitestutilisépourévaluerlasécrétiond’ACTHparl’hypophyse.Enpratique,ondosegénéralementlecortisolparcequeledosagedel’ACTHestpluscompliquésurleplantech-nique(celasupposequelessurrénalespeuventrépondrenormalementàl’ACTH).Chezl’individunormal,onobserveunpicdecortisolémie.Letestestpotentiellementdangereuxdufaitdesrisquesliésàl’hypoglycémie.Laprésenced’unmédecinestin-dispensabletoutaulongdesondéroulement.

c-Test à la CRHCetestconsisteàstimulerlasécrétioncorticotropeavecunecorticotropinrelasinghormonesynthétique.L’étudedelaréponsesefaitsurledosagedel’ACTHetducorti-solplasmatiques.

3-2-2-Tests de freinageLaprised’uncorticoïdedesynthèse,ladéxaméthasone

entraîneunfreinagedel’axecorticotropeetunabaisse-ment de la cortisolémie. L’importance du freinage estmoduléeparladosededéxaméthasoneadministrée. Ilpermetd’apprécierlasensibilitédel’axecorticotropeaurétrocontrôlenégatifparlescorticoïdes.Plusieurspro-céduressontpossibles:

a-Freinage minuteLetestconsisteàfaireprendreaupatient1mgdedexa-méthasone par voie orale à 23 h et à doser le cortisolsanguinlelendemainmatinà8ou9hchezl’individunormal,onobserveunebaissedelacorti-solémie.Leseuilendessousduquel,lecortisoldoittom-berestvariableselonleséquipes.

b-Freinage standard = freinage faibleOnrecueillelesurinespendant24hetlerecueilsepour-suitpendantles48hsuivantes,cependantque0,5mgdedexaméthasoneestadministrétoutesles6h(soit2mg/jpendant2jours).Chez l’individu normal, on observe une diminution duCLUlesecondjourdutest.

c-Freinage fortIl impliquel’administrationde2mgdedexaméthasonetoutesles6hpendant48h;lacortisolémieetéventuel-lementlacortisoluriesontdoséeslelendemainmatin.

4-APPLICATION DES EXPLORATIONS AUX DYSFONCTIONNEMENTS DE L’AXE CORTI-COTROPE

4-1-INSUFFISANCE SURRÉNALIENNEEllepeutêtreprimitiveousecondaireàuneinsuffisancehypothalamo-hypophysaire.L’insuffisancesurrénalienneaiguëestuneaffectionrarequi,nondiagnostiquée,peutêtrefatale.Autrefois,lades-truction des glandes surrénales était souvent due à latuberculose;aujourd’huicesontlesréactionsauto-im-munesquiconstituentlaprincipalecaused’insuffisancesurrénalienneprimitive.Lamajoritédessignescliniquesd’insuffisance surrénalienne est due au manque deglucocorticoïdesetdeminéralocorticoïdes.Les dosages aléatoires du cortisol ne sont pas totale-ment dénués d’intérêt dans l’évaluation initiale d’uneinsuffisancesurrénaliennesuspectée,maisilestnéces-saired’êtreprudentdansl’interprétationdesrésultatsetl’heureexacteduprélèvementdoittoujoursêtrenotée.La confirmation ou l’exclusion formelle d’une insuffi-sance surrénalienne nécessite un test au synacthèneimmédiat. Dans ce cas, une ascension significative ducortisolexclutlediagnosticd’insuffisancesurrénalienne.Uneréponseambiguëouinadéquateàcetest,peutné-cessiteruntestausynacthèneretard.Uneréponsenor-maleautestausynacthèneretard,exclutquasimentuneinsuffisancesurrénalienneprimitive.Ledosagedel’ACTHpeutrendresuperfluletestausy-nacthène retard. Une ACTH clairement augmentée enprésenced’unealtérationde laréponseausynacthèneimmédiatconfirmelediagnosticd’insuffisancesurréna-lienneprimitive.



4-2-HYPERFONCTIONNEMENT DES CORTICOSURRÉNALESL’hyperfonctionnement du cortex surrénalien peut êtrediscutéentermesdesurproductiondesestroisprinci-pauxproduits:lecortisol,lesandrogènessurrénaliensetl’aldostérone.

4-2-1-Excès de cortisol : hypercortisolismeL’expositionprolongéedestissusaucortisolouàd’autresglucocorticoïdes donne naissance aux caractéristiquescliniquesappeléessyndromedeCushing.Ellerésulteleplussouventd’unecorticothérapieprolongée(syndromede Cushing iatrogène). Plus rarement, elle est causéepar un adénome hypophysaire (maladie de Cushing).Il peut s’agir d’une production ectopique d’ACTH (syn-dromeparanéoplasique)oudetumeurssécrétantlecor-tisol(adénomeoucarcinomesurrénalien).

a-Tests de confirmationLarecherchedecortisollibreurinairedanslesurinesde24hestl’undespremierstestspratiquéchezunpatientsuspectéd’hypercorticisme.Letauxdecortisollibreuri-naires’élèvedanslesyndromedeCushing.Lesdosagesdecortisolà8het23hmontrentnormale-mentunrythmecircadienavecdesvaleursnocturnesin-férieuresauxvaleursmatinales.Cettedifférencen’appa-raîtgénéralementpasencasdesyndromedeCushing.Sil’administrationde1mgdedéxaméthasoneà23hneparvientpasàabaisserlacortisolémieà8hlelendemainmatin,c’estunélémentdeplussuggérant laprésenced’unsyndromedeCushing.L’absenced’augmentationdelacortisolémieaprèsunehypoglycémie induite par l’insuline est également unecaractéristiquedusyndromedeCushing.

b-Tests de détermination de la causeDanslesyndromedeCushing,lestestsutilisésàdesfinsdediagnosticétiologiquesontletestdefreinationfortàladexaméthasone,letestàlaCRHetledosagedel’AC-THplasmatique(tableau1).

Tableau 1-Résultats caractéristiques des tests dynamiques dans l’hypercortisolisme

Affections Cortisol basal Freination à la DXM fort Test à la CRH ACTH

MaladiedeCushing Elevé Freination Réponse Elevée

Tumeursurrénalienne Elevé Pasdefreination Pasderéponse Diminuée

Sécrétionectopiqued’ACTH

Fortementélevé Pasdefreination Pasderéponse Fortementélevée

4-2-2-Excès d’androgènesLestumeursdelacorticosurrénale,enparticulierlestu-meursmalignes(carcinomes)peuventproduireunexcèsd’androgènes.Lespatientsatteintsd’hyperplasiecongé-nitaledessurrénalespeuventégalementprésenterdessignesdesurproductiondesandrogènes.Ledosagedesandrogènessurrénaliensetdela17hy-droxyprogestéronesontpréconisésdanslediagnosticetlapriseenchargedel’hyperplasiecongénitaledessur-rénales.

4-2-3-Excès d’aldostéroneL’hyperaldostéronismepeutêtreprimaireousecondaire.L’hyperaldostéronismeprimaireestenrapportdansen-viron2/3descasavecunadénomedessurrénales.L’hy-peraldostéronismesecondaireestplus fréquentque laformeprimaireetpeutêtreassociéàungrandnombred’affections.Lesexamenspréliminairesdoiventinclureunbilanélec-trolytique.Lakaliémieserafaibleetlakaliurieaugmen-tée.Le diagnostic d’hyperaldostéronisme repose sur le do-sage de l’aldostérone et la mesure de l’activité rénineplasmatiquesurlemêmeéchantillon.

4-CONCLUSION

L’axecorticotropejoueunrôleessentieldanslemaintiende l’homéostasie et ainsi, la capacité de l’organisme àfaire faceauxsituationsdestress.Sonexplorationparle dosage statique et dynamique de chacun de ses in-tervenantspermetdemettreenévidenceleséventuellesperturbationsdesonfonctionnement.



LES HORMONES GONADIQUES ET DE LA GROSSESSE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1- Connaître les étapes de la biosynthèse des hormones stéroïdes testiculaires et ova-

riennes et citer les principales enzymes intervenant dans ces voies de biosynthèse.2- Citer les voies de dégradation des stéroïdes sexuels3- Décrire le mécanisme d’action des stéroïdes gonadiques au niveau des tissus cibles.4- Citer les hormones peptidiques synthétisées par les gonades.5- Décrire le schéma de biosynthèse des stéroïdes placentaires.6- Connaître les hormones peptidiques synthétisées par le placenta.

PLAN

1- INTRODUCTION

2- LES HORMONES TESTICULAIRES2-1-LESSTÉROÏDESTESTICULAIRES

a-Biosynthèsea-1-Testostéronea-2-Dihydrotestostéronea-3Lesœstrogènesa-4-Autresstéroïdes

b-Transportsanguinc-Catabolismedelatestostéroned-Mécanismed’actione-Variationsdelaproductiondetestostéroneenfonctiondel’âge

2-2-LesHORMONESPEPTIDIQUES

3- LES HORMONES OVARIENNES3-1-LESSTÉROÏDESOVARIENS

a-laprogestéronea-1-biosynthèsedelaprogestéronea-2-Transportsanguindelaprogestéronea-3-Métabolismedelaprogestéronea-4-Mécanismed’actiondelaprogestérone

b-Lesandrogènesc-Lesœstrogènes

c-1-biosynthèsedesœstrogènesc-2-Transportsanguinc-3-Métabolismec-4-Mécanismed’action

3-2-LESHORMONESPEPTIDIQUES

4- LES HORMONES DE LA GROSSESSE4-1-LESHORMONESSTÉROÏDES

a-Laprogestéroneb-Lesœstrogènes

4-2-LESHORMONESPEPTIDIQUESa-Lagonadotrophinechorioniquehumaine(hCG)

a-1-Structurea-2-Fonctionbiologique

b-Hormonelactogèneplacentaire(hPL)

5- CONCLUSION



1- INTRODUCTION

Lesgonadessontàl’originedlareproductionetleurbonfonctionnement est crucial pour la survie de l’espèce.Ellesassurentàpartirdelapubertéladoublefonctionde maturation des cellules germinales et de sécrétiondeshormonessexuelles.Lesovairesproduisentdesovulesetdeshormonessté-roïdes:œstrogèneetprogestérone.Lestesticulespro-duisentlesspermatozoïdesetlatestostérone(T).Lapro-ductiondeceshormonesestétroitementcontrôléeparuneboucle rétroactivequi fait intervenir l’hypophyseetl’hypothalamus. Ovaires et testicules produisent égale-mentdeshormonespeptidiquescapablesdemodulerlasécrétiondelaFSHparlescelluleshypophysaires.

2- LES HORMONES TESTICULAIRES

Lestesticulesont3fonctionsessentielles:- ilsdéterminentdurant la vie fœtale ladifférenciation

masculinedesorganesgénitaux,-ilsassurentlasynthèsedel’hormonemâle:latestos-

térone(fonctionendocrine),-ilspermettentàpartirdelapubertél’initiationpuisle

maintiendelaspermatogenèse(fonctionexocrine).La fonction exocrine du testicule est dévolue aux cel-lulesgerminalesdes tubesséminifères, tandisque lescellulesdeLeydiget lescellulesdeSertoliontunrôleendocrineetparacrine.Ainsi,lescellulesdeLeydigpro-duisentleshormonesstéroïdesdontlechefdefileestlatestostérone.LacelluledeSertoliàlaquelleonalong-tempsattribuéunsimplerôlemécaniquedesoutien,estenréalitéunecelluleglandulaireàpartentièrequisé-crètedeshormonespeptidiquesimpliquéesdanslaré-gulationendocrineouparacrinedutesticule.

2-1- LES STÉROÏDES TESTICULAIRESLastéroïdogenèsetesticulaire(etsurrénalienne)donnenaissanceàdenombreusesmoléculesquisontsoitdeshormonesfinies,soitdessubstratsintermédiaireslibé-rés par excès. Le cholestérol en est le précurseur im-médiat.

a- Biosynthèse a-1-TestostéroneElleestleprincipalstéroïdesécrétéparletesticule.Le cholestérol libre est d’abord transféré dans lamembraneinternedesmitochondries,oùilesthydroxy-lé en 20 et 22 puis transformé en prégnénolone sousl’influence de la 20-22 desmolase. Cette conversion ducholestérolenprégnenoloneest identiquedanslessur-rénales, les ovaires et les testicules. Cependant, danscesdeuxdernierstissus, laréactioneststimuléepar laLH,alorsqu’elleeststimuléeparl’ACTHdanslessurré-nales.Laconversiondelapregnénoloneentestostéronepeutsefaireselondeuxvoiesquiutilisenttoutesdeuxlesmêmesenzymes.LavoiedelaprogestéroneouvoieD4utiliselaséquence:3βhydroxystéroïdedéshydrogénase,Δ5,4isomérase,17αhydroxylase,17-20desmolase(17-20lyase),17βhydroxystéroïdedéshydrogénase(17bréduc-tase).Ladeuxièmevoieestappeléevoiedeladéhydroé-piandrostérone (DHEA) ou voie D5 qui utilise d’abord la

17 hydroxylase puis la 17-20 desmolase pour donner laDHEA.Celle-ciestensuitetransforméeenD4androsté-nédionesousl’influencedesdeuxenzymes,3β hydroxys-téroïdedéshydrogénase,Δ5,4isomérase(figure1).

Figure 1- Biosynthèse de la testostérone

a-2- DihydrotestostéroneLacelluledeLeydigpossèdeaussiune5αréductasequitransforme la testostérone en 5α dihydrotestostérone(DHT),quiconstituel’androgèneactifauniveaudessitespériphériques.La quantité de dihydrotestostérone testiculaire libéréedanslesangestmalconnue,maisestnégligeableaure-garddelaproductionparlestissuspériphériques.

a-3 Les œstrogènesLe 17 b œstradiol, œstrogène le plus actif, est secrétédirectementparletesticuleentrèspetitesquantités.Laproduction des œstrogènes chez l’homme a lieu princi-palementauniveaupériphérique(tissuadipeux,prostate.)sous l’influenced’unearomatasequi transforme la tes-tostéroneenœstradioletl’androtènedioneenœstrone.

a-4- Autres stéroïdesLetesticuleetlaglandesurrénalesecrètentdenombreuxstéroïdesaucoursdelasynthèsedesandrogènes.Cer-tainssontdesintermédiairesconnusdelastéroïdogenèseetd’autressontmalcaractérisés.Leurrôlephysiologiquechez l’homme est incertain et ne semble avoir un rôleeffectif qu’en cas de carence androgénique testiculaire.Le testicule relargue également dans la circulation desprécurseurs des androgènes tels que la prégnénolone,

Cholestérol

20 hydrocholestérol

20-22 dihydrocholestérol

3 b hydroxystéroïde déshydrogénase/isomérase

Prégnénolone Progestérone

17 hydroxylase

17 hydroxy-prégnénolone 17 hydroxy progestérone

17-20 desmolase

Déhydroépiandrostérone Androsténédione

17 hydroxystéroïde

déshydrogénase

Androstènediol Testostérone



la 17 hydroxyprégnénolone, la progestérone, la 17 hy-droxyprogestérone, la déhydroépiandrostérone et l’an-drosténédione(AD).

b- Transport sanguin La TeBG (testostérone binding globulin) représente laprincipale protéine de transport des stéroïdes testicu-laires.Ils’agitd’uneαglobulinehépatiquequiauneforteaffinitépourlaDHT,moindrepourlatestostéroneeten-coremoindrepourl’œstradiol.Parailleurs,latestostéroneestliéepour60%àlaTeBG,35%àl’albumineetpourleresteàd’autrestransporteursprotéiques,telsquelatranscortine.Seulement1%delatestostéronecirculedansleplasmasousformelibre,bio-logiquementactive.

c- Catabolisme de la testostéroneLatestostéroneestprincipalementcatalyséepar lavoiedes17cétostéroïdes.Cettevoiea lieuauniveaudu foieet conduit à des métabolites dont les plus importantssont l’androstérone et l’étiocholanolone. Ces composésseconjuguentavecl’acideglucuroniquepourformerdescomposéshydrosolublesexcrétésparlesurines.Unpourcentde la testostéroneestexcrétésous formeglucuronoconjuguéedanslesurines.d- Mécanisme d’actionLa testostérone agit par un mécanisme intracellulaire.Aprèsavoir franchipassivement lamembranecellulairedescellulescibles,latestostéronejouelerôledeprohor-mone,carelleestréduiteenDHTquiestunandrogènebeaucouppluspuissant.Quelquestissusfontl’exception,telsquelesmusclesetl’hypothalamusoùàleurniveaulatestostéroneagit,sansêtretransforméeenDHT.LaDHToulatestostéroneselientàunrécepteursolubleprésentdanslecytoplasme.Puislerécepteuresttrans-féréaunoyauoùilsefixesurdesséquencesspécifiquesd’ADN appelées éléments de réponse aux androgènes(ADR).Cettefixationapoureffetd’activerlatranscriptiondesgènesimpliquésdanslaréponseandrogénique.

e- Variations de la production de testostérone en fonc-tion de l’âgeAumomentdelanaissance,lestauxdetestostéronecir-culantesontélevés.Ilsdécroissentensuiteen5à10joursdevieextra-utérine,puisaugmententànouveaupourat-teindreunpicversle2emoisdelavie.Entrele6emoisdelavieetledébutdelapuberté,latestostéroneplasma-tiquerestebasse.La testostérone est plus basse chez le sujet âgé, maisresteenmoyennedansleslimitesnormales.Cettedimi-nutionest lerefletd’unfléchissementde lastéroïdoge-nèsetesticulaire.LestauxdeTeBGaugmententavecl’âge.Cetteaugmen-tations’accompagned’unediminutiondelatestostéroneplasmatiquebiodisponible.

2-2- LES HORMONES PEPTIDIQUESCeshormonessontsynthétiséesparlescellulesdeSer-toli.Ils’agitdeglycoprotéinesdimériquesconstituéesdedeuxsousunitésréuniespardespontsdisulfures.L’inhibine est un hétérodimère constitué par une sousunitéαetunesousunité β.Ilexistedeuxinhibines,qui

possèdentlamêmesousunité,αmaisdeuxsousunitésbdifférentes:βÀ:116acidesaminés(inhibineA)etβB:115acidesaminés(inhibineB).Iln’yapasdedifférencefonctionnelleentrelesdeuxinhibines.L’activineestunhomodimèredontilexisteaussideuxva-riétés:l’activineAforméededeuxsousunitésαetl’acti-vineBconstituéededeuxsousunitésβ.CespolypeptidessontdénommésselonleurcapacitédemodulerlasécrétiondelaFSHparlescelluleshypophy-saires,soitenl’inhibant(inhibine),soitenl’activant(acti-vine).Ellessontsécrétéesaussidansletubeséminifère,oùellesexercentdesactionslocales,soitsurlescellulesdeSertoli(fonctionautocrine),soitsurlescellulesdevoi-sinage(fonctionparacrine).

3- LES HORMONES OVARIENNES

Lesovairessécrètentdeuxtypesd’hormones:d’unepartleshormonesstéroïdesféminines(œstrogènesetproges-térone), d’autrepart leshormonespeptidiques (inhibineetactivine).

3-1- LES STÉROÏDES OVARIENSTouteslescellulesovariennespossèdentlesenzymesné-cessairesàlaproductiondeshormonesstéroïdes,cepen-dantlesproportionsdesdifférentesenzymesvarientd’ungroupedecellulesàl’autre:lestromaetlathèqueinterneproduirontpréférentiellementdesandrogènes,essentiel-lementl’androstènedioneetenmoindrequantité,lates-tostérone.Cesandrogènessontultérieurementtransfor-més en œstrogènes (principalement en œstradiol) danslescellulesdelagranulosatrèsrichesenaromatase.Lecorpsjaunesynthétiseprincipalementdelaprogesté-rone,maiségalementdesœstrogènesetdesandrogènesenfaiblequantité.

a- la progestéroneLa progestérone est la première hormone stéroïdiennesynthétiséeàpartirducholestérol.Substancepivotdelastéroïdogenèse,laprogestéroneestsynthétiséedanstouslesorganesproducteursd’hormonesstéroïdes,maisseullecorpsjauneensecrètedanslesangenquantitéssigni-ficatives.

a-1- biosynthèse de la progestéroneLe cholestérol est transformé en prégnénolone puis enprogestéroneparlesystèmeenzymatique3αhydroxysté-roïdedéshydrogénase/Δ5,4isomérase.

a-2- Transport sanguin de la progestérone Iln’existepasdeprotéinespécifiquechargéede lier laprogestérone.Danslesang,laprogestéroneseliesurtoutàl’albumineetunpeuàlaCBG(cortisolbindingglobulin).Lafractionlibrereprésenteentre2et10%del’hormonecirculante.

a-3- Métabolisme de la progestéroneLaprogestéroneestcataboliséedanslefoieendenom-breuxproduitsderéduction,éventuellementconjuguésàl’acide glucuronique et éliminés par voies biliaire et ré-nale.Leprégnanediolestlemétaboliteleplusabondant.



a-4- Mécanisme d’action de la progestérone Auniveaudescellulescibles,laprogestéronesefixesurunrécepteurcytoplasmique.Puis,lecomplexeprogesté-rone-récepteurmigreverslenoyauoùilmodulelatrans-criptiondesgènes.

b- Les androgènesChez la femme, les androgènes plasmatiques sont parordrecroissantd’abondance:laDHEA-S,laDHEA,l’an-drostènedione, et enfin la testostérone. La DHEA-S estproduiteexclusivementparlecortexsurrénalienalorsquel’androtènedione provient principalement de l’ovaire. Latestostérone,provientà25%del’ovaire,à25%ducortexsurrénalienetàenviron50%de laconversionpériphé-riquedel’androtènedioneetdelaDHEA.

c- Les œstrogènesLesœstrogènessontaunombredetrois:œstrone(E1),œstradiol(E2)etœstriol(E3).L’œstradiolestl’œstrogènequi présente la plus forte activité biologique. L’œstronedesoncôténesembleacquérirsonactivitéqu’aprèssatransformationenœstradiol.

c-1- biosynthèse des œstrogènesChezlafemme,lesandrogènesserventdesubstratàlasynthèse des œstrogènes. Sous l’action d’un complexeenzymatique appelé aromatase, l’androsténédione estdirectement transformé en œstrone et la testostéroneenœstradiol.L’ovairesécrètedavantaged’œstradiolqued’œstrone.Pourvusdesystèmed’aromatisation, letissuadipeuxetàmoindredegré,lemuscle,lefoie,lapeauetletissunerveuxsontlesprincipauxsitesdetransformationd’androgènesenœstradiol.Une17βhydroxystéroïdedéshydrogénase,contenuedanslescellulesdenombreuxtissus,permetlatransformationdel’œstroneenœstradiol.Chezlafemmeenpréménopause,uneproportionsigni-ficative d’œstradiol circulant est formée dans les tissuspériphériquesàpartirdel’androsténedionesécrétéeparlecortexsurrénalien.

c-2- Transport sanguinDansleplasma,l’œstradiol,toutcommel’œstrone,circuleenpresquetotalitéliéàdesprotéinesvectrices.L’œstra-diolselieenmajoritéàl’albumineetdansunemoindremesureàlaTeBG.Lafractionhormonalelibrenerepré-senteque1%à3%del’œstradiolcirculant.

c-3- MétabolismeL’œstradiolestinactivédanslefoieselondeuxvoiesma-jeures. L’hydroxylation (suivie ou non d’une méthylation)en C2 et l’hydroxylation en C16 qui donne naissance àl’œstriol.L’œstronesuitlesmêmesvoiesd’inactivationquel’œstra-diol.Lesmétabolitesainsiqueleshormonesnativessontconjuguésausulfateetàl’acideglucuroniqueetlesdéri-véssontéliminésparvoierénaleetaccessoirementparvoiebiliaire.

c-4- Mécanisme d’actionL’œstradiolcirculantestl’hormonebiologiquementactive.Elle est véhiculée par la TeBG jusqu’aux cellules ciblesoù la fraction librepénètredans lacellule.Àceniveau,

l’œstradiol se fixe sur des récepteurs cytoplasmiques,puis, le complexe œstrogène- récepteur migre vers lenoyauoùilmodulelatranscriptiondesgènes.La concentration des récepteurs de l’œstradiol varie aucoursducycle.Enphase folliculaire, l’œstradiolstimulelasynthèsedesespropresrécepteurs.Enphaselutéale,ilyadiminutiondunombredesrécepteursàl’œstradiolsecondaireàl’effetinhibiteurdelaprogestérone.

3-2- LES HORMONES PEPTIDIQUESL’inhibineetl’activinesontdespeptidesgonadiques,sé-crétésauniveauovarienpar lescellulesde lagranulo-sa,sousl’influencedelaFSH.Lerôledel’inhibineAetBestdifférent,maisrestepeuconnu.Lesinhibinesfavori-seraientlamaturationfolliculaire,enpartieviaunepro-ductionthécaled’androgènes.Lesactivinesseraientdesfacteursd’atrésie.Vers l’âgede40ans,parallèlementàl’élévationdelaFSH,ilyadiminutionnettedel’inhibine,avecuntauxeffondréàlapériodedeménopauseinstallée.

4- LES HORMONES DE LA GROSSESSE

Lagrossesseestunétatphysiologiquequirésultedelafécondation,delanidationdel’œuffécondédanslacavitéutérineetdudéveloppementdufœtusdansl’organismematernel.L’évolution normale de la grossesse dépend de la pro-duction des hormones essentiellement placentaires quiagissentsurletractusgénitaldelamèreetsurlessys-tèmesmétaboliquesmaterneletfœtal.

4-1- LES HORMONES STÉROÏDESPendant la grossesse, le placenta synthétise de trèsgrandes quantités de progestérone, d’œstradiol, d’œs-trone et d’œstriol. Ces stéroïdes sont sécrétés dans lecompartimentsanguinaussibienmaternelquefœtal.Leplacentaestuneglandeendocrinedontlefonctionne-mentn’estpasdutoutautonome.Lesstéroïdesqu’ilpro-duitsontdérivésdeprécurseursquiluisontfournisparlamèreoulefœtus:laprogestéroneàpartirducholesté-rolmaternel,l’œstradioletl’œstroneàpartirdeladéhy-droépiandrostéronematernelleetfœtaleetenfinl’œstriolàpartirde la16αhydroxydéhydroépiantrostérone (16OH-DHEA). Ces modalités particulières de biosynthèsedesstéroïdesparleplacentaexpliquentl’utilisationdelaterminologie d’unité foetoplacentaire ou encore d’unitématernofoetoplacentaire.

a- La progestérone Lecorps jauneest laprincipalesourcedeprogestéronedurantlessixàhuitpremièressemainesdelagrossesse.Au-delà,leplacentasechargedecettefonction.Mais,leplacentanedisposepasdescapacitésenzymatiquesné-cessairesàlasynthèseducholestérolàpartirdelamolé-culed’acétate.Ainsi,laprogestéroneplacentaireestsyn-thétiséeàpartirducholestérolprésentdanslacirculationsanguinematernelle.Parailleurs,lefœtusestdépourvudela3bhydroxystéroïdedéshydrogénasenécessairepourlabiosynthèsedelaprogestérone.Laprogestéronefœtaleseradoncfournieparleplacentaàtraverslacirculationfoetoplacentaire.



b- Les œstrogènesLeplacentaestincapabledesynthétiserdesœstrogènesàpartirducholestérol.Eneffet,sonéquipementenzyma-tiquedépourvude17hydroxylase,de17-20desmolaseetde16hydroxylaseselimiteàlatransformationdespré-curseursstéroïdiensfournisparlamèreetlefœtus.Lesprécurseurs majeurs des œstrogènes, pendant la gros-sesse,sontlaDHEA,la16DHEAetleursdérivéssulfatés.LaDHEAestsecrétéeparlessurrénalesmaternellesetfœtales, lapartpriseparcesdernièress’intensifiantaufildelagrossesse.DHEAetSDHEAsonttransformésendérivés16hydroxylésparlefoiefœtal,puisconvertisenœstriolparleplacenta.

4-2- LES HORMONES PEPTIDIQUESLeplacentaalacapacitédeproduiredesprotéinesspé-cifiques.Parmicelles-ci, ona identifié,aufildu temps,une série de polypeptides, qui possèdent des activitésbiologiques et des similitudes structurales voisines deshormoneshypophysairesouhypothalamiques.Ils’agitdel’hormonegonadotrophiquechorionique(hCG),l’hormonelactogèneplacentaire(hPL),lacorticotophinechorionique(hCC),l’hormonedecroissanceplacentaire…Parmiceshormones,lahCGetlahPLsontlesmieuxca-ractériséessurleplanstructuraletfonctionnel.

a- La gonadotrophine chorionique humaine (hCG)a-1- StructureLahCGestuneglycoprotéinede40à45KDa,constituéededeuxchaînesαetβréuniespardespontsdisulfures.LahCGαestconstituéeparunechaînepolypeptidiquede92acidesaminés,elleressembleàlachaîneαdelaLH,FSHetTSH,saprésenceest indispensablepourl’activi-tébiologiquedel’hormone.LahCGβcontient145acidesaminésetelleportelaspécificitéimmunologique.

a-2- Fonction biologiqueL’effetbiologiqueprincipaldelahCGestdemaintenirlecorpsjauneetsasécrétionstéroïdienneaucoursdupre-miertrimestrejusqu’àcequeleplacentalui-mêmepuisseassurerlerelaisencequiconcernelastéroïdosécrétion.CeteffetlutéinisantestsuperposableàceluidelaLHhy-pophysaire,àladifférenceprèsquelahCGaunedemi-vie6à8foispluslonguequelaLHdanslesangcirculant.LaconcentrationdelahCGaugmenterapidementaprèsl’implantationdel’œufsoitentrele9eetle10ejouraprèsla fécondation, atteint son maximum de concentrationvers10semainesdegestation,puiselledécroîtpoursemainteniràuneconcentrationnotableàpartirdela14esemainejusqu’auterme.b- Hormone lactogène placentaire (hPL)Ils’agitd’uneprotéinequicontient191acidesaminésavecdeuxpontsdisulfures.LahPLprésentedesanalogiesdestructureavec l’hormonedecroissance (STH)et lapro-lactine (PRL).LestauxsériquesmaternelsdehPLaug-mententaucoursdelagrossesse,dela5ejusqu’àla36esemainedegestation.Cetteaugmentationestproportion-nelleaupoidsduplacenta.

5- CONCLUSION

Les gonades assurent à partir de la puberté la doublefonctiondematurationdescellulesgerminalesetdesé-crétiondeshormonessexuelles,nécessairesàlarepro-duction et à la survie de l’espèce. Au cours de la gros-sesse,laproductiondeshormonessexuellesestrégieparune étroite collaboration entre mère, fœtus et placenta.L’étudedecesfonctionsestàlabasedelacompréhensiondelaphysiologieetdelapathologieassociéesàlafonc-tiondelareproduction.



Question 1 LeplacentaA-SynthétisedeshormonesdetypestéroïdesetpeptidiquesB-Présenteunéquipementenzymatiquedépourvudela3 βhydroxystéroïdedéshydrogénaseC-Synthétisel’œstradiolàpartirdel’androténédioneD-Transformelaprogestéroneen16(OH)DHEAE-Synthétiselecholestérolàpartirdesmoléculesd’acétateRéponse

Question 2L’hormonegonadotropechorionique(hCG)A-estuneglycoprotéineB-estunehormonequiaugmenteprécocementaucoursdelagrossesseC-soutientlecorpsjaunegestatifpourlasynthèsedesstéroïdesovariensD-présentedessimilitudesstructuralesaveclaLHE-présentedesanalogiesstructuralesavecl’hormonedecroissance(GH)Réponse

Question 3Parmilesandrogènessuivantsindiquercelui(ceux)quiest(sont)d’origineovarienneA-l’androsténédione B-lesulfatededéhydroépiandrotéroneC-dihydrotestostérone D-latestostéroneE-ladéhydroépiandrostéroneRéponse

Question 4Parmilesandrogènessuivants,indiquerceluiquiestleplusactifauniveaudestissuspériphériqueschezl’hommeA-l’androsténédione B-lesulfatededéhydroépiandrotéroneC-dihydrotestostérone D-latestostéroneE-ladéhydroépiandrostéroneRéponse

Question 5 Leplacentapossèdel’équipementenzymatiquenécessaireàlasynthèseA-ducholestérolàpartirdel’acétateB-del’œstriolàpartirdela16hydroxydéhydroépiandrostérone(16hydroxyDHEA)C-dela17hydroxyprogestéroneàpartirdelaprogestéroneD-delapregnénoloneàpartirducholestérolE-del’androsténédioneàpartirdeladéhydroépiandrostéroneRéponse

Question 6PROPOSITIONS RÉPONSES1-Provientdel’aromatisationdelatestostérone …………………2-Estunstéroïdeà18atomesdecarbone …………………3-Dérivedel’oxydationdelaprégnénolone …………………4-Estmétaboliséprincipalementenprégnanadiol …………………5-Provientdel’aromatisationdel’androsténédione …………………COMPLÉMENTSA-Progestérone,B-Œstradiol,C-Aucunedesdeux




Question 7Expliquerpourquoileplacentanepeutpassynthétiserlesandrogènesàpartirdelaprogestérone.Réponse

Question 8Schématiser(sansdonnerlesformules),lesétapesdelavoieΔ5impliquéesdanslabiosynthèsedelatestostéroneàpartirdelapregnénoloneenindiquantàchaqueétapel’enzymequiintervient.Réponse

Question 9CiterlaprincipalevoieducatabolismedelatestostéroneRéponse

Question 10CiterlemétaboliteprincipalducatabolismedelaprogestéroneRéponse



I- INTRODUCTION

Lamédullosurrénaleestuneglandeendocrinequisyn-thétise,stockeetsécrètelescatécholamines:Adrénaline(80%),Noradrénaline(16%)etDopamine(4%).Les catécholamines sont des substances qui possèdentunnoyaucatécholreliéàunechaîneaminéeetdiffèrententreellesparlanaturedelachaînelatérale.La médullosurrénale est formée de cellules dites chro-maffines en raison de l’affinité des granules cytoplas-miques contenant les catécholamines pour les sels dechrome.L’exploration biologique de la médullosurrénale a pourbut essentiel le diagnostic et le suivi des tumeurs quisécrètent les catécholamines en excès (phéochromocy-tomesetneuroblastome).

II- BIOSYNTHESE DES CATECHOLAMINES

Lasynthèsedescatécholaminesdanslacellulechromaf-finesefaiten4étapesàpartirdelatyrosine.Touslesen-zymessontcytoplasmiquessaufladopamineßhydroxy-lasequiestintragranulaire.La tyrosine est d’abord hydroxylée en dopa. La réactioninhibéeparl’adrénalineetlanoradrénalineestunsiteim-portantderégulation.Ladopaestensuitedécarboxyléeendopamine.Lachaînelatéraledeladopamineestensuitehydroxyléeennoradrénaline.Dansunedernièreétape,lanoradrénalineestméthyléeenadrénaline(figure1).

LES HORMONES DE LA MÉDULLOSURRÉNALE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1/ Connaître les principales étapes de biosynthèse des hormones de la médullosurrénale 2/ Connaître les étapes de dégradation des différentes hormones de la médullosurrénale3/ Connaître les principaux effets métaboliques des catécholamines4/ Connaître les principales explorations biologiques de la médullosurrénale

PLAN

I- INTRODUCTIONII- BIOSYNTHESE DES CATECHOLAMINESIII- STOCKAGE DES CATÉCHOLAMINESIV- LIBÉRATION DES CATÉCHOLAMINESV- INACTIVATION DES CATÉCHOLAMINESVI- EFFETS MÉTABOLIQUES DES CATÉCHOLAMINESVII- EXPLORATION BIOLOGIQUE DE LA MÉDULLOSURRÉNALEVIII- STRATÉGIE D’EXPLORATION

TYROSINE

DOPA(dihydrobioptérine + H2O)

DOPAMINE

NORADRÉNALINE ADRÉNALINE

Tyrosine hydroxylase(tétrahydrobioptérine + O2)

Étape limitante

DOPA-décarboxylase (Phosphate de pyridoxal)

Dopamine-bêta-hydroxylase (vit C, Cu2+, O2)

(S-adénosylméthionine)

Phényléthanolamine N-méthyl-transférase

Figure 1 : Biosynthèse des catécholamines



III – STOCKAGE DES CATÉCHOLAMINES

La médullosurrénale renferme des granules chromaf-fines, organites qui assurent la biosynthèse, la capture,lestockageetlasécrétiondescatécholamines.Cesgra-nules contiennent un certain nombre de substances enplus des catécholamines : ATP, Mg++, Ca++, dopaminebêtahydroxylaseetuneprotéine,lachromogranineA.Lescatécholamines sont concentrées à l’intérieur des gra-nulesparunmécanismeactifnécessitantATPetMg++.Il existe une fraction de catécholamines libres dans lecytoplasme, immédiatement disponible et sensible auxenzymesdedégradation.

IV– LIBÉRATION DES CATÉCHOLAMINES

La libération des catécholamines se fait par un méca-nisme d’exocytose par stimulation splanchnique suite àunehypoglycémie,unexercicemusculaire,hypothermie,stressouhypotension.Àcôtédecettesécrétiondéclen-chéeparstimulationsplanchnique,ilexisteunefuitepas-sivedecatécholaminesdesgranulesverslecytoplasme.Danslesconditionsderepos,unegrandequantitédeca-técholaminesestmétaboliséedanslacellulechromaffine.

V – INACTIVATION DES CATÉCHOLAMINES

L’inactivationdescatécholaminesesttrèsrapidecommeentémoigneleurduréedeviecourtedel’ordrede1mn.Àcôtédelafractionagissantauniveaudesorganescibles,fixéeauxrécepteursαetαadrénergiques,lescatéchola-minessontinactivéesparplusieursprocessus.

V.1 - RECAPTAGELamédullosurrénalepeutrecapterunepartiedesapropresécrétion.Demêmelescatécholaminescirculantespeu-ventêtreretenuesdanslaglande.Ellessontensuitecap-téesparlesgranulesdestockage.

V.2 - DÉGRADATION ENZYMATIQUEDèsleurpénétration,lescatécholaminessontmétaboli-séesparlesenzymesdedégradationdontlateneurvarieselonlestissus.Deuxsystèmesprincipauxinterviennentdansladégradationenzymatiquedescatécholamines:Lamonoamine-oxydase(MAO)etlacatéchol-O-méthyltrans-férase(COMT)(Figure2).

V-2-1- La monoamine-oxydase (MAO) Ilya2isoenzymesdeMAO,fixéessurlamembraneex-ternedesmitochondriesetprésentesengrandequantitédans le foie, le rein, les cellules chromaffines, les neu-rones catécholaminergiques et les plaquettes. La MAOcatalyse la désamination oxydative de la chaîne latéraledescatécholaminesdonnantnaissanceàunaldéhyde.C’estuneenzymequifonctionneàl’aidedel’ionCu++.L’aldéhyde formé peut être ensuite oxydé en acide car-boxyliqueouréduitenalcoolprimaire.

V-2-2- La catéchol-O-méthyltransférase (COMT)La COMT est une enzyme présente en grande quantitédanslefoie,lescelluleschromaffinesetdansdenombreux

tissus.Ilya2isoenzymesdeCOMT,laCOMTsolubleetlaCOMTliéeauxmembranesduréticulumendoplasmiquequiestlaprincipaleisoenzymepourl’O-méthylationdescatécholamines.LaCOMTutilisecommecoenzymelaS-adénosyl-méthio-nineettransfèresonméthylsurlafonctionphénolenpo-sition3,ilseformeainsiunradicaloxygène-méthyl.Ainsi laCOMTtransformel’adrénaline(A)etlanoradré-naline (NA) respectivement en métadrénaline ou mé-tanéphrine (MN) et en normétadrénaline ou norméta-néphrine(NMN)souventregroupées sous le terme de métanéphrines. La dopa-mine(DA)estconvertieparlaCOMTen3-méthoxydopa-mineou3-méthoxytyramine(3MT).MN,NMNet3MTconstituentlesdérivésméthoxylésouméthoxyamines. Les 2 enzymes MAO et COMT agissentdansunordreindifférentpourdonneràpartirdel’adré-nalineetdelanoradrénalineunmétabolitefinalcommunl’acidevanylmandélique(VMA)etàpartirdeladopaminel’acidehomovanillique(HVA).

V.3 - CONJUGAISONUne proportion importante de catécholamines et de leurs métabolites (plus des 2/3) est sulfoconjuguée sur la fonction phénol essentiellement au niveau des tis-sus gastro-intestinaux par une enzyme : la phénol-sul-fotransférase.Le VMA et le HVA ne subissent pas de conjugaison.

VI - EFFETS METABOLIQUES DES CATECHOLAMINES

Lescatécholaminesexercentleursactionsparl’intermé-diairedes récepteursmembranairesadrénergiques (αetβ)etdopaminergiques.Auniveaudufoie,ceshormonesactiventlaglycogénolyseetlanéoglycogenèseàpartirdesdérivésdesacidesami-nés:c’estunrôlehyperglycémiant.

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Ainsi la COMT transforme l’adrénaline (A) et la noradrénaline (NA) respectivement en métadrénaline ou métanéphrine (MN) et en normétadrénaline ou normétanéphrine (NMN) souvent regroupées sous le terme de métanéphrines. La dopamine (DA) est convertie par la COMT en 3-méthoxydopamine ou 3-méthoxytyramine (3MT). MN, NMN et 3 MT constituent les dérivés méthoxylés ou méthoxyamines. Les 2 enzymes MAO et COMT agissent dans un ordre indifférent pour donner à partir de l’adrénaline et de la noradrénaline un métabolite final commun l’acide vanylmandélique (VMA) et à partir de la dopamine l’acide homovanillique (HVA). Adrénaline Noradrénaline Acide dihyroxymandélique Métanéphrine Normétanéphrine VMA

MAO MAO

COMT COMT

COMT

MAO MAO

Dopamine

Acide dihydroxyphénylacétique 3 Méthoxytyramine

HVA

COMT

COMT MAO

MAO

Figure 2 : Dégradation des catécholamines



Auniveaudu tissuadipeux, lescatécholalinesaugmen-tentladégradationdestriglycérides,lamobilisationdesacidesgrasquigagnentlefoiepourêtreoxydés.Auniveaudumusclesquelettique,l’adrénalineaugmentela glycogénolyse et la glycolyse avec production de lac-tatessanshyperglycémie,ellefournitdel’énergieaumus-clequisecontracte.

VII - EXPLORATION BIOLOGIQUE DE LA MÉDULLOSURRÉNALE

VII-1- DOSAGES URINAIRES -Catécholamines:adrénaline,noradrénalineetdopamine-Dérivésméthoxylés:MN,NMN,3MT-VMAetHVALesurinesde24heuressontrecueilliessurmilieuacidepouréviterladégradationdescatécholaminesetdescata-bolitesetlesmesuressontrapportéesàlacréatinineuri-naire.Ilfautexcluredansles7joursprécédantledosagetouslesmédicamentspouvantinterféreraveclemétabo-lismedescatécholamines(bêtabloquants,méthyldopaetlévodopa,clonidine,antidépresseurstricycliques...).Évitertoutepriseexagéréedethé,cafépouvantaugmenterlali-bérationdescatécholaminesoud’alimentscontenantdescatécholamines (bananes, chocolat, prunes, noix, fruitssecs,tomates,agrumes...)

VII-2- DOSAGES SANGUINS-Noradrénaline,adrénaline,dopamine-Dérivésméthoxylés:MN,NMN,3MTLesconditionsdeprélèvementsontstrictes:-Patientàjeun,détenduetcalme,aurepos-Arrêterlestraitementspouvantinterféreraveclemé-

tabolismedescatécholaminesaumoinsunesemaineavantledosage

-PrélèvementsurtubehéparinéousurEDTA- Centrifugation et congélation rapide du plasma dans

l’heurequisuit- Autres dosages : chromogranine A et Neuron-speci-

ficenolase (NSE)marqueursde tumeursneuroendo-crines.

VIII -STRATÉGIE D’EXPLORATION

VIII-1- PHÉOCHROMOCYTOMELe phéochromocytome est une tumeur, généralementbénigne,descelluleschromaffines,capabledesécréterdes catécholamines en excès et de les métaboliser enmétanéphrines.Pourfairelediagnosticdecettetumeur,lesdosagesbiologiquesàréalisersont:- Le dosage des métanéphrines dans les urines de 24

heuresouledosagedesmétanéphrinesplasmatiques(sensibilitéetspécificitédiagnostiques+++)

- Éventuellement dosage des catécholamines plasma-tiques ou urinaires (moins sensible) et dosage de lachromogranine A (marqueur précoce de récidive desphéochromocytomes).

VIII-2- NEUROBLASTOMELeneuroblastomeestunetumeurmalignedusystèmenerveuxsympathique.Elle touchede l’enfantdemoinsde5ans.Lediagnosticbiologiquesefaitparledosagedeladopamine,HVAetVMAurinaires.LaNSEpermetlesuividesmalades.



Question 1 Lescatécholaminespossèdenttous:A-UnnoyaucatécholB-UnechaînelatéralehydroxyléeC-UnechaînelatéraleaminéeD-UnechaînelatéraleméthyléeE-UnechaînelatéralecarboxyléeRéponse

Question 2LaMAO:A-EstuneenzymemitochondrialeB-Nécessitelaprésenced’ionsZn++C-Catalyselaformationde2aldéhydesàpartirdel’adrénalineetdelanoradrénalineD-Catalyselaformationd’unaldéhydequiestoxydéenacidecarboxyliqueE-Catalyselaformationd’unaldéhydequiestréduitenalcoolRéponse

Question 3 :LaCOMT:A-EstuneenzymeubiquitaireB-Nécessitelaprésenced’ionZn++poursonactivitéC-CatalyselaméthylationdelachaînelatéraledescatécholaminesD-Catalyselatransformationdel’adrénalineenVMAE-Catalyselatransformationdeladopamineen3-méthoxytyramineRéponse

Question 4 :Quelleestl’étapelimitantlabiosynthèsedescatécholamines?Justifiezvotreréponse.Réponse

Question 5 :QuelestlecoenzymeintervenantdansladécarboxylationdelaDopaenDopamine?Réponse

Question 6 :Quellessontlesdeuxprincipalesenzymesintervenantdansladégradationdescatécholamines?Réponse




LES HORMONES DE RÉGULATION DE LA GLYCÉMIE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1- Citer les hormones de régulation de la glycémie2- Connaître la structure de ces hormones3- Décrire la biosynthèse de l’insuline et du glucagon 4- Indiquer le mode de dégradation de l’insuline et du glucagon 5- Préciser le mécanisme d’action de l’insuline et du glucagon6- Préciser les effets des hormones de régulation de la glycémie sur les métabolismes

glucidique, protidique et lipidique

PLAN

I- INTRODUCTIONII- LE SYSTÈME HYPOGLYCÉMIANT : L’INSULINE

1-Structure2-Biosynthèse3-Régulationdelasécrétion4-Transportsanguinetcatabolisme5-Mécanismed’action6-Effetsmétaboliques

II- LE SYSTÈME HYPERGLYCÉMIANT1-Leglucagon

1-1-Structure1-2-Biosynthèse1-3-Régulationdelasécrétion1-4-Mécanismed’action1-5-Transportsanguinetcatabolisme1-6-Effetsmétaboliques

2-Lecortisol2-1-Structureetbiosynthèse2-2-Transportsanguinetdégradation2-3-Mécanismed’action2-4-Effetsmétaboliques

3-L’hormonedecroissance3-1-Structureetbiosynthèse3-2-Transportsanguin3-3-Régulationdelasécrétion3-4-Effetsmétaboliques

4-L’adrénaline4-1-Structureetbiosynthèse4-2-Dégradation4-3-Mécanismed’action4-4-Effetsmétaboliques



I- INTRODUCTION

Le glucose joue un rôle capital dans le métabolismeénergétiquedel’organisme.Eneffet,lescellulesdel’or-ganismeutilisentpréférentiellementlaglycolyseàcettefin. La circulation sanguine distribue les molécules deglucoseauxdifférentescellulesselonlesbesoinsspéci-fiquesdechacuned’ellesetalimenteainsilaglycolyse.Alorsquelesentréesetlessortiesduglucoseduplasmasontàchaqueinstantdifférentes,laglycémievariedansdeslimitesrelativementétroiteschezlesujetnormalde0,7à1,1g/l(3,9à6,1mmol/l).L’hypoglycémieetl’hyperglycémiesontdesétatspatho-logiquesquipeuventêtretrèsdangereuxpourlasurviedel’individus’ilsseprolongenttroplongtemps.Unerégulationpréciseetefficacedelaglycémieafindemaintenirunapporténergétiqueconstantàtouslesor-ganes,s’avèredoncnécessaire.Cetterégulationfaitappelauxtissushépatiquesetextrahépatiquesd’unepartetàplusieurssystèmeshormo-naux d’autre part. Ces hormones sont des messagersprimairesquisefixentsurleursrécepteursetactivent,parl’intermédiairedediversescascadesdetransduction,les voies métaboliques impliquées dans la régulationde laglycémie (catabolismeetanabolisme).L’équilibreentrelesvoiesmétaboliquesconsommatricesetgénéra-tricesdeglucosesanguinestassurépardeuxsystèmesendocriniens antagonistes. Le système hypoglycémiantreprésentéparl’insulineetlesystèmehyperglycémiantreprésenté par tout un groupe d’hormones (glucagon,somatostatine,adrénaline,cortisolethormonedecrois-sance)faisantintervenirlepancréas,l’hypophyse,lacor-ticosurrénaleetlamédullosurrénale.

II- LE SYSTÈME HYPOGLYCÉMIANT : L’INSULINE

L’insulineest l’hormonemajeureducontrôleduméta-bolisme énergétique. Elle coordonne l’utilisation dessubstrats énergétiques. Ses effets sont anaboliques,favorisantlessynthèsesàsavoirlaglycogénogenèse,lalipogenèseetlasynthèsedesprotéines

1- STRUCTURE DE L’INSULINE L’insulineestunpolypeptidedepoidsmoléculaired’en-viron 6 kDa. C’est un hétéro dimère constitué de deuxchaînespolypeptidiques,lachaîneAetlachaîneB,re-liéesentreellespardeuxpontsdisulfures.Danslaplu-partdesespèces,lachaîneAcomporte21acidesaminésetlachaîneBencomporte30.Unpontdisulfureintraca-ténairerelielesacidesaminés6et11delachaîneA.Lastructureprimairedel’insulinehumaineetcellesdel’in-sulineporcineetdel’insulinebovinesonttrèsproches.Lesquelquesmodificationsd’acidesaminésnechangentpasl’activitébiologiquedelamoléculed’insuline.L’insulineexistesoustroisformesprincipales:-monomère:c’estlaformeactivedel’hormoneetc’est

souscetteformequeseprésentelamoléculed’insu-linedanslagammedesconcentrationsphysiologiquesetàpHneutre.

- dimère : La molécule d’insuline peut se dimériserspontanément, par formation de liaisons H entre lesextrémitésCterminalesdeschaînesB

-hexamère(3dimères+2atomesZinc):Leshexamèresd’insuline forment des cristaux qui représentent laformedestockagemajeuredel’hormonedanslesgra-nulesdesécrétion.

2- BIOSYNTHÈSE DE L’INSULINE (fig 1)Legènedel’insulineestsituésurlebrascourtduchro-mosome11,àproximitédugènedel’insulin-likegrowthfactor2(IGF-2).Cegènecontrôlelasynthèsed’unpré-curseurdehautpoidsmoléculaire, lapré-pro-insuline.LapartieN-terminaledecelle-cicomporteuneséquencede 25 acides aminés, majoritairement hydrophobes, lepeptide-signal,quifavoriselepassagedupeptideenfor-mationdanslalumièreduréticulumendoplasmique.Lepeptidesignalestalorsclivécequidonnelamoléculedepro-insuline.Après son passage dans le réticulum endoplasmique,la pro-insuline est transportée dans le Golgi où s’ef-fectue la conversion de la pro-insuline en insuline. Lapro-insulineestclivéeauniveaudel’extrémitéCtermi-naleendeuxdipeptides(Arg31-Arg32etLys64-Arg65)par 2 endopeptidases : les proconvertases 2 et 3. Unecarboxypeptidasehydrolyseensuite lesdeuxdipeptidespourlibérerlepeptideCetl’insuline.L’insulineetlepep-tideCcontenusdanslesmêmesvésiculessontsécrétésdefaçonéquimolaireparexocytose.LepeptideCnepossèdeaucunefonctionphysiologique;lamesuredesaconcentrationplasmatiqueestuneéva-luationdupotentielsécréteurdelacellule.

Figure 1 : Biosynthèse de l’insuline.

3- RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION D’INSULINELa production de l’insuline par les cellules β des îlotsdeLangerhansdupancréasestétroitementcoordonnéeàcelleduglucagonparlescellulesα.Larégulationdutauxrelatifdel’insulineetduglucagoncontrôlel’aptitudedufoieàmaintenirl’approvisionnementenglucosedestissuspériphériques.Laproductiondel’insulinerépondàunevariétédestimuliàsavoir leglucose, lesacidesaminés,leshormonesgastro-intestinalesetleglucagon.- Le glucose sanguin filtre à travers le capillaire dans

la lymphe interstitielleoùbaignent lescellulesβdesCe poly a ete telechargé depuis med-tmss.blogspot.com/2016/08/cours.html | Page Fb : www.facebook.com/Faculte.de.Medecine.TMSS


îlotsdeLangerhans.Laconcentrationdeglucoseau-tourdescellulesβestdonclamêmequedanslesang.LacelluleimporteleglucoseparuntransporteurnonsaturableGLUT2.LemétabolismeduglucosedanslacelluleβaugmentelerapportATP/ADP.Celainduitlafermetured’uncanalpotassiqueetl’ouverturedesca-nauxcalciquesetdéclenchel’exocytosedesvésiculescontenantdel’insuline.

Lasécrétiond’insulineenréponseàuneélévationsou-daineetsoutenuedelaconcentrationextracellulairedeglucose revêt un aspect biphasique : élévation immé-diateatteignantunpremierpicenquelquesminutessui-vid’unediminutionmalgré lapersistancedustimulus,puisd’uneremontéepluslentepouratteindreunniveausupérieurdesécrétion(fig2).

Figure 2 : Sécrétion d’insuline en réponse à une élévation soudaine de la glycémie

- Les acides aminés, résultant de l’hydrolyse des pro-téinesd’unrepas,entraînentunesécrétionaccruedel’insuline.L’acideaminéquisecomportecommelesti-mulusleplusefficaceestl’arginine.

-Leshormonesgastro-intestinales(sécrétine,cholécys-tokinine…)déclenchentàlasuited’unrepaslasécré-tiondel’insulineavantl’effetdel’élévationsanguineenglucose. Ceci permet d’expliquer la sécrétion d’insu-lineplusimportantepourunemêmequantitédeglu-coseadministréeparvoieoralequeparvoieveineuse.

- Le système nerveux sympathique : Les agonistes β adrénergiques la stimule alors que les agonistes α2adrénergiquesl’inhibent.Étantdonnélaprédominancedesrécepteursα2,l’effetglobalestinhibiteur.

-Lesystèmenerveuxparasympathique:l’odeur,lavuedesaliments…active lesystèmenerveuxparasympa-thique : c’est la phase céphalique de l’insulinosécré-tion.

-Leglucagonstimulelasécrétiond’insuline-LasomatostatinelibéréeparlescellulesDdupancréas

inhibelasécrétiondel’insuline.Soneffets’exerceparvoieparacrine.

4- TRANSPORT SANGUIN ET CATABOLISME L’insulinecirculesousformelibredansleplasmaàuneconcentrationde10à15mU/mlchezlesujetàjeun.Lademi-viedel’insulineestcourte(5mn).Son catabolisme est essentiellement hépatique sousl’action d’une glutathion insuline transhydrogénase qui

coupelespontsdisulfures.LeschaînesAetBlibéréessont dégradées par des protéases locales. Le catabo-lismerénalest faible,avecuneréabsorptionproximalepresque entière et une dégradation tubulaire. Il existeuneinsulinuriephysiologique.

5- MÉCANISME D’ACTION L’actiondel’insulinecommencequandl’hormoneselieàunrécepteurglycoprotéiquespécifiqueàlasurfacedela cellule cible. Le récepteur de l’insuline appartient àla superfamille des récepteurs à tyrosine kinase, ainsidénomméeparcequelapartieintracellulairecomporteunmoduleenzymatiquequiphosphoryleleschaînesla-téralestyrosinesdediverssubstratsintracellulaires,dé-clenchantlescascadesdesignalisation.Lerécepteurdel’insulineestunhétérodimèreformédedeuxsousuni-tésalphaextracellulairesetdeuxsousunitébêtatrans-membranaires,liéespardespontsdisulfures.Lafixationdel’insulineàlasous-unitéalphadurécep-teur déclenche un changement de conformation dessous-unités α. Ce changement se transmet aux sousunitésαcequivaentraînerlerapprochementdeleursdomaines cytoplasmiques et déclencher la phospho-rylation réciproque des sous-unités α sur des résidusde tyrosine aboutissant à l’autophosphorylation de lasous-unitébêtasurtroisdomainescontenantdesrési-dustyrosine.Lasous-unitébêtaainsiactivéeestcapablede phosphoryler des protéines intracellulaires sur desrésidus tyrosine et de transmettre le message hormo-nal par une cascade de réactions de phosphorylation/déphosphorylation.

6- EFFETS MÉTABOLIQUES DE L’INSULINE Ceseffetssonttrèsimportantssurtroistissus:lefoie,lemusclesquelettiqueetletissuadipeux.

6-1- Effets sur le métabolisme glucidique a- Effets stimulants - lacaptationduglucose :Leglucosepasse librement

danslescelluleshépatiques,leshématiesetlesneu-ronessansl’interventiondel’insuline,cesontdesor-ganesnoninsulinodépendants.Danslesautrestissus,lesmusclesetletissuadipeuxilyastimulationdelatranslocationdutransporteurduglucoseàlasurfacecellulaire(GLUT4)cequiapourrésultatl’augmentationdupassageduglucoseversl’intérieurdelacellule.

Auniveaudufoie,l’insulinen’agitpasdirectementsurlesGLUT2.Cependant,ellefavoriselapénétrationindi-rectementenactivantlaglucokinaseeteninhibantlaglucose -6-phosphatase. Il en résulteunediminutiondutauxdeglucosesanguind’oùl’effethypoglycémiantdel’insulinequidépendenoutredemodificationspor-tantsurunbonnombrederéactionsmétaboliques.

- Stimulation de la synthèse du glycogène à partir duglucose dans le foie : l’enzyme clé de cette synthèseest laglycogène-synthase.L’insulinestimule l’activitéenzymatiquedelaglycogènesynthase.

- Activation de la glycolyse : au niveau de la cellulemusculaireetadipeuse,l’insulinestimulelaglycolyseà court terme en augmentant la quantité de glucoseintracellulaireetenaugmentantàpluslongtermelasynthèsedesenzymesdelaglycolyseàsavoirhexoki-nase,phosphofructokinaseetlapyruvatekinase.



ElleactivelapyruvatedéshydrogénasepermettantainsilatransformationdupyruvateenacétylCoAetdiminuantlaproductiondelactates.b- Effets inhibiteurs - Inhibitionde laglycogénolyseauniveaudu foieetdu

muscle:l’insulineinhibelaglycogène-phosphorylase.- Réduction de la néoglucogenèse : Au niveau du foie,

l’insulineinhibel’actionnéoglucogéniqueduglucagon.Àpluslongterme,elleinhibelasynthèsedesenzymesde lanéoglucogenèse (glucose-6-phosphatase, fruc-tose 1-6 diphosphatase et phosphoénolpyruvate car-boxykinase). Au niveau des cellules musculaires etadipeuses, l’insulinediminuelaquantitédesubstratsdisponibles.

6-2- Effets sur le métabolisme lipidique a- Stimulation de la lipogenèse au niveau du tissu adi-peux L’insulineaugmenteladisponibilitéenacidesgrasintra-cellulairepar-unecaptationaccruedesacidesgrascirculantsgrâce

àuneactivationde la lipoprotéine lipasedescellulesendothélialesetdesadipocytesquihydrolysentlesli-poprotéinesrichesentriglycéridesaucontactdel’adi-pocyte(chylomicrons,VLDL)

- une activation de la pyruvate déshydrogénase favori-santainsilecycledeKrebs.L’excèsdecitraterésultantestacheminéverslasynthèsedesacidesgras.Àceni-veaul’insulineactivel’acétylCoAcarboxylasestimulantainsilabiosynthèsedesacidesgras.

-uneactivationdelavoiedespentosesphosphatesquirenddisponibleleNADPHnécessaireàlasynthèsedesacidesgras

L’insulinestimuleletransportintracellulaireduglucoseet augmente donc la disponibilité en α glycérol phos-phate,cequisetraduitparunestimulationdelarées-térificationdesacidesgras,lestriglycéridessynthétiséssontstockésdanslescellulesadipeuses.b- Diminution de la lipolyse Dansletissuadipeux,l’insulineinhibel’actiondelalipasehormono-sensible favorisant le stockage des graissesdanslesadipocytesetréduisantledéversementd’acidesgraslibresdanslacirculation.

6-3- Effets sur le métabolisme des protides L’insulineauneffetanabolisantprotidiquequiestlefait:- d’une captation accrue des acides aminés au niveau

descellulesmusculairesethépatiques- d’une augmentation de la synthèse des protéines en

particuliermusculaires- d’un effet inhibiteur sur les enzymes du catabolisme

cellulairedesprotéines

III- LE SYSTÈME HYPERGLYCÉMIANT

Ilcomportequatrehormonesdontl’actionestdefavori-serlaproductionhépatiqueduglucose.L’adrénalineetleglucagonagissentd’unefaçonsynergiquepourproduireunehyperglycémieimmédiateetimportante.Lecortisoletl’hormonedecroissancesontdeshormoneshypergly-cémiantesàlongterme.

1- LE GLUCAGON

1-1- Structure Le glucagon est une hormone polypeptidique de poidsmoléculaired’environ3KD,constituéd’uneseulechaînede29acidesaminés,synthétiséeparlescellulesαdesîlotsdeLangerhansdupancréas.Iln’estproduitparcescellulesquelorsqueletauxdeglucosedanslesangestau-dessousde0,65g/l.Contrairementàl’insuline,laséquencepeptidiqueestlamêmecheztouslesmammifères.1-2- Biosynthèse Leglucagonprovientd’unprécurseur : lepré-pro-glu-cagon qui comporte 179 résidus d’acides aminés. Laséquence signal de 20 résidus est clivée d’abord, puisdesprotéinasesspécifiquesséparentdespeptideshor-monauxdistincts,defaçondifférenteselonlescellulesformatrices:-glicentineetoxyntomodulinesontlibéréesparlescel-

lulesintestinales,laprotéolyselimitéedelaglicentinelibèreaussilepeptideGRPPquialesmêmesproprié-tésphysiologiquesquecettedernière.

-leglucagonforméenquantitéprédominantedanslescellulesαdesîlotsdeLangerhansaccompagnéparlepeptideGLP1(glucagonlikepeptide)

-Leminiglucagondériveduglucagonparprotéolyse.Ilcorrespondaux11résidusC-terminauxduglucagon

Le proglucagon est stocké dans des granulations desécrétion et n’est clivé en peptides actifs qu’au mo-mentdelastimulation.

1-3- Régulation de la sécrétion du glucagonLescellulesαrépondentàdesstimulivariés:-L’abaissementdu tauxdeglucoseplasmatiqueest le

premierstimuluspourlasécrétionduglucagon.-Aprèsunrepasricheenprotéines, lesacidesaminés

issusdeleurhydrolysestimulentàlafoislasécrétionduglucagonetcelledel’insuline.

-L’adrénalineetlanoradrénalineactiventlasécrétionduglucagonpendantlestressetlestraumatismes.

La sécrétion du glucagon est inhibée par une forteconcentrationduglucosedanslesangetpar l’insulineaprèsunrepasricheenglucides.

1-4- Mécanisme d’action Lesprincipalescellulesciblesduglucagonsontlescel-luleshépatiques,adipeusesetlescellulesβdesîlotsdeLangerhans.Lafixationduglucagonsursonrécepteurmembranaire spécifique déclenche, par l’intermédiaired’une protéine Gαs, la formation d’AMPc et par celuid’uneprotéineGαi,lalibérationd’inositol-trisphosphateetdel’ionCa++.

1-5- Transport sanguin et catabolisme La demi-vie du glucagon est de 3 à 6 mn. La majeurepartie du pool circulant de cette hormone est détruiteparleshépatocytesaprèsinternalisationducouplehor-mone-récepteur.Lescellulestubulairesrénalesdétruisentlesmoléculesrestantes par protéolyse. C’est la raison pour laquellel’insuffisancerénaleouhépatiqueprolonge lademi-vieduglucagon.



1-6- Effets métaboliques a- Effets sur le foie L’AMPc dans les cellules hépatiques, active une cas-cadedeprotéines-kinasesphosphorylantunedouzainedeprotéinesenzymatiquesafindelesrendreactivesetd’autrespourlesinactiver-Stimulationdelaglycogénolyse: leglucagonentraîne

unephosphorylationdelaglycogènesynthétaseetdelaphosphorylasekinase.Cettephosphorylationinhibela1reenzymeetactivelasecondeentraînantunein-hibition de la glycogénogenèse et une stimulation laglycogénolyse.

-Stimulationdelanéoglucogenèse:leglucagonstimulelanéoglucogenèsehépatiqueàpartirdulactate,dupy-ruvateetdesacidesaminésglucoformateurs,l’alanineenparticulier.Leglucagonstimulelaphosphoénol-py-ruvate carboxykinase et inhibe la pyruvate kinase. Ils’ensuit que le phosphoénol-pyruvate accumulé estacheminéverslavoiedelanéoglucogenèse.

Le glucagon stimule d’autre part la néoglucogenèseen diminuant la concentration en fructose -2,6-bis-phosphate activateur de la glycolyse par activation dela fructose -2,6-bis- phosphate phosphatase. La phos-phofructokinaseestinhibéeparl’abaissementdutauxdefructose-2,6-bis-phosphate,cequiralentitlaglycolyse.D’autresenzymessontaussiphosphoryléesparlessys-tèmes dépendant de l’AMPc, la fructose -1,6-bisphos-phataseetlafructose-6-phosphate-1-kinase.Toutes ces actions tendent à augmenter le taux deglucose des cellules hépatiques, donc à alimenter lesangenglucose,c’est-à-direàaccroîtrelaglycémie.

-Stimulationdelatranscriptionetdelatraductiond’en-zymes : Le glucagon relayé par le second messagerAPMc, stimule la transcription et la traduction desmêmesenzymeshépatiquesactivéesdirectementparleglucagon.L’effetdirectseproduitenquelquesmi-nutes,tandisquel’effetsurlatranscriptionnedébutequ’environunedemi-heureaprèsledébutdelastimu-lation.

b- Effets sur les cellules adipeuses L’effetprincipalduglucagonconsisteàl’activationdelatriglycéridelipase,quihydrolyselestriglycéridesengly-cérol et acides gras. Ces derniers sortent des cellulesadipeusesetsontutilisésparlefoie.Dansd’autrestypescellulaires l’HMGCoA réductase, première étape de labiosynthèsedecholestérolestinhibéeparleglucagon.

c- Effets sur les cellules β des îlots de Langerhans LafixationduglucagonsurlesrécepteursdescellulesαdesîlotsdeLangerhansprécèdel’élévationdelaglycé-mieetprovoquelaformationd’AMPcdanscescellules.Celui-cidéclenchelasécrétiond’insuline.Ainsilegluca-gonprovoquesimultanément lasortiedeglucosehorsdufoieetlastimulationdelasécrétiond’insuline,hor-monedestinéeàfaireentrerleglucosedanslesorganespériphériques. L’action des deux hormones à l’échelledel’organismeentierestharmonieusementcouplée,demanièreàstimulerl’utilisationpériphériquedeglucoseàpartirdesesréserveshépatiques.

2- LE CORTISOL2-1- Structure et biosynthèseLecortisolestunehormonestéroïdesynthétiséeàpar-tirducholestérolauniveauducortexdelaglandesur-rénale.Sonexcrétionestsousladépendancedel’ACTHhypophysaire.Laconversionducholestérolenpregné-noloneestl’étapelimitantedelabiosynthèseducortisol;cetteconversioneststimuléeparl’ACTH.Labiosynthèseducortisolàpartirdelapregnénolonefaitinterveniruneréductase/isomérase spécifique et trois hydroxylasesdifférentes.

2-2- Transport sanguin et dégradationLamajoritéducortisolplasmatique (environ80%)cir-culesousformefaiblementliéeàuneαglobulinespé-cifique:laCBG(CorticosteroidBindingGlobulin)encoreappeléetranscortine,10%ducortisolsonttransportéspar l’albuminealorsque les10%restantsse trouventsousformelibre.C’estcettedernièreformequiconstituelaformephysiologiquementactive.Lecortisolest inactivédans le foie,où ilsubitunesé-riede réductionscatalyséespardesdéshydrogénases.Lesdérivésréduitssontconjugués,auniveaudufoie,àl’acideglucuroniqueouausulfategrâceàdestransfé-rases spécifiques. Les métabolites conjugués sont dé-versésdanslabile.Lamajeurepartieestréabsorbéeauniveaudel’intestinetéliminéeparlesreins.Unepartieducortisolestexcrétéedans lesurinessans transfor-mation.

2-3- Mécanisme d’actionLecortisolagitauniveaudescellulesciblesensefixantsurunrécepteurnucléaire

2-4- Effets métaboliques-Auniveaudufoie,lecortisolstimulelanéoglucogenèse,en activant d’une part deux enzymes clés, la glucosephosphataseet laphosphoénolpyruvatecarboxykinaseetenaugmentantd’autrepart,l’affluxdesubstratsnéo-glucogéniquesauniveaudu foie. Ilstimule lasynthèsede glycogène et il inhibe sa dégradation. Il stimule lasynthèse de glucagon, principale hormone hyperglycé-miante.- Au niveau des cellules musculaires et adipeuses, le

cortisoldiminuelacaptationetl’utilisationduglucose.Ilinhibel’incorporationdesacidesaminésdanslescel-lules périphériques ce qui favorise leur afflux vers lefoieoùilsserontdestinésàlanéoglucogenèse.

- Au niveau du tissu adipeux, le cortisol stimule la li-polyse. La concentration sanguine des acides graslibresaugmente.CesAGLvontgagnerlefoiepourser-vircommesubstratpourlanéoglucogenèse.

3- L’HORMONE DE CROISSANCE : GHL’hormonedecroissanceousomatotropine,estunehor-monesécrétéeparlescellulessomatotropesdelapartieantérieuredel’hypophyse,quistimulelacroissanceetlareproductioncellulaire.

3-1- Structure et biosynthèse LaGHestforméeparuneseulechaînepolypeptidiquede191acidesaminés.Ellepossèdedeuxpontsdisulfures.Sonpoidsmoléculaireestde22000daltons.Sasynthèse



se fait au niveau des cellules somatotropes de l’hypo-physeantérieur.Lasécrétiondel’hormonedecroissanceestpulsatile:-Ilyadespicslorsdesphasesdesommeillentprofond,

où la concentration monte à 12 ng/ml environ chezl’adulte.

-Ilexisteaussidespicsdejourspontanésoufavoriséspardifférentsstimulus:stress,effortphysique,hypog-lycémie,froid,traumatismechirurgical…

3-2- Transport sanguin LaGHcirculedanslesangsousformelibreetliée.Laconcentrationplasmatiquebasaleestfaiblechezl’adulte(1à4ng/ml),plusélevéechezl’enfant(environ10ng/ml)etlenouveau-né(de30à70ng/ml).

3-3- Régulation de la sécrétion Larégulationdecettesécrétionestassuréepardeshor-mones hypothalamiques. La somatolibérine ou GHRH(Growth Hormone Releasing Hormone) stimule la sé-crétiondeGHetlasomatostatineouGHIH(GrowthHor-mone Inhibiting Hormone) l’inhibe. La somatolibérineeststimuléeparl’hypoglycémie,lesommeilprofond,lestressetl’exercice.LasécrétionpulsatiledeGHestdueà l’alternance de sécrétion de GHRH et GHIH. Il existeégalement un rétrocontrôle négatif par la GH sur ceshormoneshypothalamiques.Onobservenotammentunediminutiondesécrétionavecl’âge.

3-4- Effets métaboliquesCommelaplupartdeshormonespeptidiques,l’hormonedecroissanceagitensefixantsurunrécepteurspéci-fiqueà lasurfacedesmembranesplasmiques.Lesef-fetsdel’hormonedecroissancesontdetypeanaboliqueettouchenttouslesmétabolismes:-Métabolismedesglucides:laGHstimulelaglycogé-

nolysehépatiqueets’opposeàl’utilisationcellulaireduglucoseàdesfinsénergétiques.Elleélèvelaglycémie(action«diabétogène»)

-Métabolismelipidique:ellestimulelalipolyseetaug-mentelaquantitéd’acidesgraslibresdansleplasma(utilisésàdesfinsénergétiques).

-Métabolismeprotéique : l’hormonedecroissanceestnécessairepourlacroissancenormaleet lasynthèsedesprotéines.Elleagitàdiversniveauxdumétabolismedesacidesaminés,enpositivant lebilanazoté :aug-mentationdutransportdesAAàtraverslamembranecellulaireetdelasynthèseprotéiquedanslescellulesmusculaires,diminutiondelaquantitéd’AAlibresdansleplasma,diminutionducatabolismedesAA.

4- L’ADRÉNALINE L’adrénaline est une hormone appartenant à la familledes catécholamines. Elle est sécrétée par le systèmenerveuxsympathiqueetparlescelluleschromaffinesdelamédullosurrénale.

4-1- Structure et biosynthèseL’adrénaline est formée d’un noyau catéchol et d’unechaîne latérale aminée. Sa biosynthèse se fait à partirde la tyrosine (voir cours hormones de la médullosur-rénale).4-2- DégradationL’adrénaline a une brève durée d’action (de l’ordre de2minutes),carelleest rapidementdégradéepardeuxenzymes,lacatéchol-oxyméthyltransférase(COMT)etlamonoamine-oxydase(MAO).

4-3- Mécanisme d’actionLescellulesciblesdel’adrénalinesont leshépatocyteset les cellules musculaires. Le mécanisme d’action decesdeuxhormonesestlemêmequeceluiduglucagonsaufqu’ellespossèdentleursrécepteursspécifiquesdif-férentsdeceluiduglucagon.

4-4- Effets métaboliques-Auniveaudufoie,foiel’adrénalinestimulelaglycogé-

nolyseetlanéoglucogenèse,avecuneinhibitiondelaglycogènosynthèse

-Auniveaudumuscle,l’adrénalineaugmentelaglyco-génolyse.

-Auniveaudu tissuadipeux l’adrénalineentraîne l’hy-drolyse des triacylglycérols en activant la triglycéridelipase.



LES HORMONES DE RÉGULATION DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1- Citer les différentes hormones impliquées dans la régulation du métabolisme phospho-

calcique, ainsi que leur lieu de production.2- Connaître la nature biochimique et les particularités structurales de ces hormones.3- Décrire les étapes de la biosynthèse de chacune de ces hormones.4- Indiquer, quand il y a lieu, les voies de dégradation de ces hormones.5- Connaître leurs tissus cibles et leur mécanisme d’action au niveau cellulaire. 6- Saisir les interrelations de ces différentes hormones dans la régulation du métabolisme

phosphocalcique7- Citer les principaux paramètres biochimiques utilisés pour l’exploration des troubles

phospho-calciques.

PLAN

1. INTRODUCTION2. RAPPEL MÉTABOLIQUE

2.1. LE CALCIUMa.Apportsetabsorptionducalciumb.Répartitionducalciumdansl’organismec.Éliminationducalcium

2.2. LE PHOSPHOREa.Apportsetabsorptionduphosphoreb.Répartitiondansl’organismec.Éliminationduphosphore

3. LES HORMONES DE RÉGULATION DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

3.1. LA PARATHORMONE3.1.1.STRUCTUREETBIOSYNTHÈSE3.1.2.MÉTABOLISME

a.Auniveaudelacelluleparathyroïdienneb.Auniveaudufoiec.Auniveaudurein

3.1.3.ACTIONSBIOLOGIQUESa.Actionauniveaudel’osb.Actionauniveaudureinc.Actionauniveaudutubedigestif

3.1.4.MÉCANISMED’ACTION3.1.5.RÉGULATIONDELASÉCRÉTION

3.2. LA CALCITONINE3.2.1.STRUCTUREETBIOSYNTHÈSE3.2.2.MÉTABOLISME3.2.3.ACTIONSBIOLOGIQUES

a.Actionauniveaudel’osb.Actionauniveaudureinc.Actionauniveaudutubedigestif


3.3. LA VITAMINE D3.3.1.BIOSYNTHESEETMETABOLISME3.3.2.ACTIONSBIOLOGIQUES

a.Actionauniveaudel’intestinb.Actionauniveaudel’osc.Actionauniveaudurein


4. EXPLORATION BIOCHIMIQUE DE L’ÉQUILIBRE PHOSPHOCALCIQUE

4.1. BILAN DE BASE 4.2. EXPLORATIONS COMPLÉMENTAIRES



1. INTRODUCTION

Lerôleleplusévidentducalcium(Ca)etduphosphore(Pi)estdeconstituerl’essentieldelachargeminéraledusquelette. Mais ces deux éléments possèdent d’autresrôlesàtouslesniveaux:intracellulaire,membranaireetextracellulaire.Aubesoin,l’organismen’hésitepasàlespuiserdans le squelettepour réguler leursconcentra-tionssanguines.C’estainsiquelecalciumsousformeioniséeintervientdans l’excitabilité neuromusculaire, le fonctionnementde nombreux systèmes enzymatiques et transportsmembranaires, la coagulation du sang et l’action decertaineshormonescommesecondmessager.Lephos-phore intervient dans certains processus de régulationenzymatique,dans lacompositiondesubstancesorga-niquesindispensablesetlamiseenréservedel’énergiesousformed’ATP.Enraisondel’importancevitaledecesions,ilexisteuncontrôle hormonal étroit de leurs concentrations san-guinesenparticulierdelacalcémieionisée.Larégula-tiondumétabolismephosphocalciquefaitintervenirtroissites:letubedigestif,l’os,etlereinauniveaudesquelspeuvent intervenir trois hormones : la parathormone(PTH),lacalcitonineetlavitamineD.

2. RAPPEL MÉTABOLIQUE

2.1. LE CALCIUMa. Apports et absorption du calcium -Lecalciumestapportéparl’alimentationparl’intermé-

diairededérivéslaitiers.Lesbesoinssontévaluésenmoyenneà1g/jchezl’adulte.

-L’absorptionducalciumsefaitselon2mécanismespas-sifetactif.Elleintéresse30à60%ducalciumingéré.

*L’absorption passive s’effectue tout le long du grêle.Elle dépend des concentrations relatives de calciumentrelalumièreintestinaleetcelleduplasma.

-L’absorptionactivealieusurtoutdansleduodénumetlejéjunumproximal.Ellesefaitparl’intermédiaireducanalcalciumTRPV6(transientreceptorpotentialca-tionchannelsubfamilyVmember6)expriméauniveaude la bordure en brosse luminale de l’entérocyte. Lecalciumentrantdans lacellulese lieàuneprotéine,lacalciumbindingprotéine(CaBP)appeléeaussical-bindine9Kqui letransporteverslepôlebasolatéral.Le calcium quitte l’entérocyte via un échangeur Na+/Ca++ (3Na+sontéchangéscontre1Ca++)ouviauneCaATPase.

b. Répartition du calcium dans l’organismeb.1. Compartiment osseuxLetissuosseuxrenfermeplusde99%ducalciumtotaldel’organisme.Cecalciumdéposédanslamatriceos-seuse lors du processus de minéralisation existe sousformedecristauxd’hydroxyapatite(85%)etsousformedecarbonatedecalcium(15%).b.2. Compartiment intracellulaireLa majeure partie du calcium intracellulaire se trouvedans lesorganites intracellulaires,mitochondrieet ré-ticulum endoplasmique, réalisant les pools calciquesintracellulaires.

b.3. Compartiment extracellulaireLecalciumextracellulairereprésente0,1%ducalciumtotalde l’organisme.Lecalciumplasmatiquesetrouvesous3formes:-Uneformeliéeauxprotéines(40%),enmajoritéàl’al-

bumine.- Une forme libre (50 %) : c’est le calcium ionisé qui

constituelecalciumphysiologiquementactifetquisu-bitlarégulationhormonale.

-Uneformecomplexéeàdesanions(10%).

c. Élimination du calciumL’éliminationducalciumestfécaleeturinaire.L’élimina-tionfécaleestconstituéeducalciumalimentairequin’apasétéabsorbé,augmentéducalciumcontenudanslesdifférentssucsdigestifs.Pourl’éliminationurinaire,seullecalciumultrafiltrablefiltreàtraverslegloméruleré-naletenviron95%sontréabsorbésdanslestubulesré-naux.Lamajeurepartie(50à60%)ducalciumfiltréestréabsorbée dans le segment proximal du néphron pardeuxmécanismespassifetactif.Laréabsorptionactivefait intervenir des canaux calciques, permettant la pé-nétrationdecalciumauniveaudelamembraneapicale,unéchangeurNa+/Ca++etuneCa++-ATPasepermettantla sortie du calcium au niveau de la membrane baso-latérale. La branche ascendante large intervient pour20 % dans la réabsorption tubulaire du calcium. Cetteréabsorption serait à la fois passive et active. Le tubecontournédistalest responsablede la réabsorptionde10%ducalciumfiltré.L’absorptioncalciqueàceniveauestexclusivementactive.Elleestsoumiseàunerégula-tionhormonaleétroite.Laréabsorptioncalciquedansletubecollecteurestmo-deste,1à3%ducalciumfiltré,selonunfluxpassif,sansrégulationhormonale.

2.2. LE PHOSPHOREa. Apports et absorption du phosphoreLephosphoreestapportéparl’alimentation(lait,viande,œufs,céréales.).Lesbesoinschezunadultesontde1g/j.60à80%duphosphoreingérésontabsorbés.L’absorp-tionsefaitessentiellementauniveaudujéjunumetdel’iléonselondeuxmécanismes,passifetactif.- Le mécanisme passif ne dépend que des concentra-

tions relatives de phosphore entre la lumière intesti-naleetcelleduplasma.

-Lemécanismeactif fait intervenirunsystèmedeco-transportsodium/phosphoreauniveaudupôleapicalde la cellule intestinale. Au niveau du pôle basal, lephosphorequittel’entérocytepardiffusionpassive.

b. Répartition dans l’organismeEnviron85à90%duphosphoredel’organismesontin-tégrésdansletissuosseuxet jouentunrôlestructuralen association avec le calcium sous forme de cristauxd’hydroxyapatite;10à15%sontcontenusdanslescel-lulesdestissusmouset1%danslesliquidesextracel-lulaires.Dansleplasma,lephosphoreexistesousdeuxformes, organique et minérale (inorganique). Le phos-phoreorganiqueest représentépar lesphospholipidesetlesestersphosphoriques(ATP,ADP…).Lephosphoreminéral,aupHsanguinphysiologiqueexistesousformedivalente (80 %) = HPO42- et sous forme monovalente



(20%)=H2PO4-.C’estlephosphoreminéralquiestdosésouslenomdephosphorémie.10%duphosphoreinor-ganique sont liés aux protéines, donc environ 90 % duphosphoreminéralsontultrafiltrables.

c. Élimination du phosphoreL’éliminationduphosphoreestessentiellementurinaire,par filtration glomérulaire et réabsorption tubulaireproximale,limitéeparuneréabsorptionmaximaleouTmphosphate.EllecomporteuneentréeduPipar lepôleapicaldescellulestubulairesparunmécanismedeco-transportNa+/Pi,untransferttranscellulaireetunesor-tieparlamembranebasolatéralepardiffusionpassive.L’éliminationfécaleestconstituéeduphosphorenonab-sorbé, augmenté du phosphore contenu dans les sucsdigestifs.

3. LES HORMONES DE RÉGULATION DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

3.1. LA PARATHORMONEC’estunehormonepolypeptidiquesécrétéeparlescel-lulesprincipalesdesglandesparathyroïdes.Ellerepré-sentel’hormonerégulatriceessentielledumétabolismephosphocalcique

3.1.1. STRUCTURE ET BIOSYNTHÈSELa parathormone native correspond à un polypeptidemonocaténairede84acidesaminés(AA)dePM9500detdontl’activitébiologiqueestportéeparles34premiersacidesaminés.La parathormone (PTH) est synthétisée sous la formed’unprécurseur:lapréproparathormonede115AA.Ceprécurseurpassedansleréticulumendoplasmiqueoùilsubitl’actiond’uneenzymeprotéolytiquespécifiquequidétacheraunepremièreséquencede25AAN-terminauxpourdonnerlaproparathormone(proPTH),quiaencoreuneextensionN-terminalede6résidusd’AAenplusdelaséquencehormonale.LaproPTHpassedansl’appa-reildeGolgioùellesubitunedeuxièmeprotéolysequidétacheles6résidussupplémentaires.Libéréedel’appareildeGolgi,laPTHpeutavoirplusieursdestinées:-Stockagedansdesgranulesdesécrétion-Dégradation-Sécrétionimmédiate3.1.2. MÉTABOLISME DE LA PTHa. Au niveau de la cellule parathyroïdienneUnegrandepartiede laPTHnouvellementsynthétiséeestdégradéepardigestionprotéolytiquedanslacelluleparathyroïdienne elle même. Cette dégradation génèredes fragments NH2 terminaux (PTH1-36, PTH1-34) etdesfragmentsCOOHterminaux(PTH37-84,PTH35-84).LesfragmentsNH2terminauxpeuventencoreêtredé-gradésendiettripeptides.Cesdifférentesformesmo-léculairessontsécrétéesdanslesangoùonretrouve:-L’hormoneintacte,laPTH1-84.-DesfragmentsNH2terminaux.-Desfragmentscarboxyterminaux.

b. Au niveau du foieLa PTH1-84 intacte ayant échappé au catabolisme pa-rathyroïdien, subit un métabolisme au niveau des cel-lulesdeKüpfferdu foieoùelleesthydrolyséeen frag-mentsNH2terminauxetcarboxyterminaux.c. Au niveau du reinLesfragmentscarboxyterminauxprovenantdeladégra-dationparathyroïdienneouhépatiquedelaPTH1-84sontexcrétésauniveaudurein.La demi-vie des fragments carboxy terminaux est trèslongue,parcontre lademi-viedesfragmentsNH2ter-minauxestpluscourte.L’importancequantitativedechaqueformecirculanteestfonctiondelacalcémie.C’estainsiqu’ondétectedavan-tagedeformesbiologiquementactiveslorsquelacalcé-mieestbasse.

3.1.3. ACTIONS BIOLOGIQUES LaPTHest,parexcellence,l’hormonedelanormocalcé-mie.Toutessesactionstendentàaccroître lesmouve-mentsdesionsCa++versleliquideextracellulaire,afindemaintenirunecalcémiestable.Elleagitsurl’os,lereinetindirectementsurl’intestin.a. Action au niveau de l’osLaPTHstimulelarésorptionosseuseinduisantunfluxdecalciumetdephosphoredel’osverslesang,eneffetelle:-stimuleladifférenciationetl’activitédesostéoclastes

matures.L’effetdelaPTHsurl’ostéoclasteestindirectetsetraduitvial’ostéoblastequi,aprèsstimulationparlaPTHproduitdesfacteursdecroissanceactivateursdesostéoclastes.L’osestalorsrésorbésousl’effetdesenzymeslysosomiauxlibérésparcesderniers.

- augmente l’activité ostéolytique des ostéocytes quisécrètent une collagénose qui dégrade le collagèneosseux. Les cristaux de phosphate tricalcique ancréssur lesfibresdecollagènesontainsiplus facilementdétruits.

b. Action au niveau du reinElleaugmente la réabsorption tubulaireducalciumenaugmentantsontransportactif.Letubecontournédis-talconstituelesiteprincipalderégulation.LaPTHsti-mulel’entréeapicaledecalciumparl’activationdesca-nauxcalciques;ellestimulel’échangeurNa+/Ca++desmembranesbasolatéralesetaugmentel’affinitépourlaCa++-ATPasedestubulesdistaux.LaPTHestleprincipalfacteurderégulationdelaréab-sorptiontubulairedesphosphates.Elleaugmente l’éli-minationduphosphoreurinaireeninhibantsaréabsorp-tionpardiminutiondel’efficacitéduco-transportNa+/Piauniveauproximal.LaPTHaugmentel’activitédela1αhydroxylaserénaled’oùaugmentationdesynthèseducalcitriol.c. Action au niveau du tube digestifElleaugmenteindirectementl’absorptionducalciumenstimulantlasynthèserénaledecalcitriol.

3.1.4. MÉCANISME D’ACTION DE LA PTH LesactionsdelaPTHnécessitentsaliaison,parsonex-trémitéN-terminale,àunrécepteurspécifique(figure1).Ils’agitd’uneprotéineappartenantà lafamilledesré-cepteurscouplésauxprotéinesG.Lastimulationdecerécepteur dans les cellules cibles, entraîne l’activation



de plusieurs voies effectrices de la signalisation intra-cellulaire, la voie de l’adénylate cyclase et de la phos-pholipaseC.L’activation de l’adénylate cyclase induit la formationd’AMPc responsable d’une série de phosphorylations,modulantainsidiversesactivitésenzymatiques.La phospholipase C activée, agit sur un phospholipidemembranaire, le phosphatidyl inositol pour donner lediacylglycéroletl’inositoltriphosphate.Cederniersefixesurcertainsorganitesintracellulairesetpermetl’ouver-turedecanauxcalciquesd’oùl’augmentationducalciumintracellulairequiactiveunesériedeprotéinescalciumdépendantes.

Fig.1. Mécanisme d’action de la PTH au niveau de l’ostéo-blaste

3.1.5. RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION- La calcémie ionisée est le déterminant majeur de la

sécrétiondePTH.Toutediminutionducalciumioniséstimulelasécrétionhormonaleetinversement.

Lescellulesparathyroïdiennesetlescellulestubulairesrénalespossèdentdansleursmembranesplasmiquesun récepteur sensible au calcium (Calcium-SensingReceptor :CaSR)dont lecalcium ioniséest le ligandphysiologique. Le rôle de ce récepteur est d’adapterla sécrétion parathyroïdienne de PTH et la réabsorp-tionducalciumparlescellulestubulairesrénalesàlaconcentrationducalciumioniséplasmatique.

Ainsiuneélévationdelacalcémieioniséeactiveleré-cepteur et entraîne une inhibition de la sécrétion dePTH,etdoncdelamobilisationducalciumosseuxetde la réabsorption tubulaire rénale de calcium, dansle but de corriger l’hypercalcémie. Inversement, unebaissede lacalcémie ionisée inactive le récepteuretentraîneuneaugmentationdelasécrétiondePTH,etuneaugmentationdelaréabsorptiontubulairerénaledecalciumdanslebutdecorrigerl’hypocalcémie.

-LecalcitriolauneffetinhibiteurdirectsurlasynthèseetlasécrétiondePTHparuneffetgénomique.

3.2. LA CALCITONINEIls’agitd’unehormonesécrétéeparlescellulesparafol-liculairesoucellulesCducorpsthyroïde.

3.2.1. STRUCTURE ET BIOSYNTHÈSE La calcitonine est un polypeptide comprenant 32 AA.L’activitébiologiquenécessitelamoléculeentièredecal-citonine.Comme de nombreuses hormones polypeptidiques, lacalcitonine est synthétisée sous la forme d’un précur-seur la préprocalcitonine, transformée après clivagessuccessifsencalcitonine.

3.2.2. MÉTABOLISMELa dégradation de la calcitonine se fait principalementauniveaudurein,maisaussiauniveaudufoie.

3.2.3. ACTIONS BIOLOGIQUES Lerôleprincipaldecettehormoneestdestimulerlesca-pacitéscorporellesàs’adapteràunesurchargecalcique.a. Action au niveau de l’osL’ostéoclasteestlacellulecibledelacalcitonineauni-veauduquel:-Ellediminuelamotilité.- Elle diminue la libération des enzymes lysosomiauxresponsablesdelarésorptionosseuse.b. Action au niveau du reinEllediminuelaréabsorptiontubulaireducalciumetduphosphore.Elleinhibela1αhydroxylaserénaled’oùdiminutiondesynthèseducalcitriol.c. Action au niveau du tube digestifL’actiondelacalcitonineauniveaudutubedigestifrestedouteuse.

3.2.4. MÉCANISME D’ACTION DE LA CALCITONINELerécepteurdelacalcitonineaunestructurehomologueauxrécepteursdelaPTH.LasignalisationintracellulairedecerécepteurimpliquelecouplageàdesprotéinesGetsemblemettreenjeudeuxvoiesprincipalesdetrans-duction:stimulationdel’adénylatecyclaseavecproduc-tion d’AMPc et stimulation de la phospholipase C avecproductiondephosphoinositidesetmobilisationduCa++intracellulaire.

3.2.5. RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION Leprincipalrégulateurdelasécrétiondelacalcitonineest le calcium ionisé plasmatique. Une hypercalcémieaiguëentraîneuneaugmentationdelasécrétiondecal-citonineetunehypocalcémieaiguëa l’effet inverse.Lecalcitriolaugmentelesconcentrationsplasmatiquesdecalcitonine;sonactionseraitgénomiqueparaugmenta-tiondelatranscriptiondugènedelacalcitonine.

3.3. LA VITAMINE DLa1,25(OH)2D3,encoreappeléecalcitriolestleprinci-palmétaboliteactifdelavitamineD.Ils’agitd’unehormonestéroïdedérivéedelavitamineD3oucholécalciférol.

3.3.1. BIOSYNTHESE ET METABOLISMELa synthèse cutanée du cholécalciférol est la sourceprincipale de vitamine D de l’organisme; elle provient



delaphotosynthèsed’undérivéducholestérol,le7-dé-hydrocholestérol, sous l’action des rayons ultraviolets.L’apportalimentairedevitamineDestquantitativementmoinsimportantetcomportelavitamineD2ouergocal-ciférol,d’originevégétaleetlavitamineD3.LetransportdelavitamineD3etdesesmétabolitesdanslesangsefaitparuneliaisonnoncovalenteàuneprotéineporteusespécifique (DBP : Vitamin D Binding Protein). La vita-mineD3estcaptéeparlefoieoùunepremièrehydroxy-lationestréaliséeavecformationde25OHvitamineD3,quiselieàlaDBPetconstituelaformecirculanteprinci-pale.La25OHVitD3forméedanslefoie,esttransportéeverslereinoùellesubitunenouvellehydroxylation,sousl’action d’une 1ααhydroxylase, aboutissant à la forma-tionde1,25(OH)2VitD3(figure2).L’activité 1a hydroxylase est principalement observéedansletubecontournéproximal.

3.3.2. ACTIONS BIOLOGIQUESL’effet principal de cette hormone est de fournir desquantitéssuffisantesdecalciumetdephosphoreauni-veaudel’ospourpermettresaminéralisation.a. Action au niveau de l’intestinLecalcitriolaugmente l’entréeducalciumdans lacel-lule, il stimule lasynthèsedeCaBPet favorise lasyn-thèsedeCa-ATPaseauniveaudupôlebasal.Il stimule également l’absorption intestinale du phos-phore.b. Action au niveau de l’osLe calcitriol augmente la résorption ostéoclastique del’osancien,pourfournirducalciumàl’osnouveau.Lecalcitriolaugmenteaussilaminéralisationducolla-gène.c. Action au niveau du reinLecalcitriolaugmente laréabsorptiontubulairedistaledecalciumettubulaireproximaleduphosphore.

3.3.3. MÉCANISME D’ACTION DU CALCITRIOLLecalcitriol,hormonestéroïde,agitparuneactiones-sentiellement génomique impliquant un récepteur nu-cléaire.Le calcitriol diffuse à travers la membrane plasmiqueetselieàsonrécepteurintracellulairedemanièresté-

réospécifique. Ce complexe migre dans le noyau et selieàl’ADNauniveaud’élémentsderéponsespécifiques(VDRE:VitaminDresponsiveelement)situésdanslaré-giondupromoteurdugènecible.Cetteinteractionabou-titàlamodulationdelatranscriptiondecertainsgènes.3.3.4. RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION DU CALCITRIOLLarégulationdelasécrétiondecalcitriolsefaitauniveaudela1ααhydoxylaserénale.Celle-ciestactivéeparlaPTH,l’hypocalcémie,l’hypophosphatémie,l’hormonedecroissance(GH)etlaprolactine.Aucontrairel’hypercal-cémie,l’hyperphosphorémieimportanteetlacalcitonineinhibentl’activitédel’enzyme.

4. EXPLORATION BIOCHIMIQUE DE L’ÉQUILIBRE PHOSPHOCALCIQUE

Elle revêt une importance fondamentale en particulierdans les affections squelettiques, car les renseigne-mentscliniquesetradiologiquessontsouventpeusug-gestifs.L’explorationbiochimiquecomporteunbilandebaseetdesexplorationscomplémentaires.

4.1. BILAN DE BASEIl comprend le dosage de la calcémie, calciurie, phos-phorémieetphosphaturie*Calcémietotale Lesvaleursnormalesvariententre

2,2et2,6mmol/l(88à104mg/l)Lacalcémietotaleestuneapprocheacceptableàcondi-

tiondes’assurerquel’albuminémieestnormale.* Calcémie ionisée : Le prélèvement doit se faire en

anaérobiose, ledosageest réaliséparune techniquespécialisée(VN:1,17-1,30mmol/l)

*Phosphorémie:lesvaleurschezl’adultesont:0,80–1,45mmol/l(25–45mg/l)

* Calciurie : est mesurée sur les urines de 24 heures.Le rapport Ca urinaire/créat urinaire mesuré sur unéchantillond’urineprélevépendant2heuresestunboncomplément.

*Phosphaturie:mesuréesururinesde24heures.Elledépenddesapportsalimentairesetdelaréabsorptionrénale.

68

7 déhydrocholésterol de la peau

Cholécalciférol Alimentation

(Vit D3) (Vit D2, Vit D3)

DBP Foie : 25 hydroxylase

25 (OH) D3

Rein : 1a hydroxylase

1-25 (OH)2 D3 : calcitriol

Figure 2. Métabolisme de la vitamine D

4. EXPLORATION BIOCHIMIQUE DE L'EQUILIBRE PHOSPHO-CALCIQUE Elle revêt une importance fondamentale en particulier dans les affections squelettiques car les renseignements cliniques et radiologiques sont souvent peu suggestifs. L’exploration biochimique comporte un bilan de base et des explorations complémentaires.

4.1. Bilan de base Il comprend le dosage de la calcémie, calciurie, phosphorémie et phosphaturie * Calcémie totale Les valeurs normales varient entre 2,2 et 2,6 mmol/l (88 à 104 mg/l) La calcémie totale est une approche acceptable à condition de s’assurer que l’albuminémie est normale. * Calcémie ionisée : Le prélèvement doit se faire en anaérobiose, le dosage est réalisé par une technique spécialisée (VN : 1,17- 1,30 mmol/l) * Phosphorémie : les valeurs chez l’adulte sont : 0,80 – 1,45 mmol/l (25 – 45 mg/l) * Calciurie : est mesurée sur les urines de 24 heures. Le rapport Ca urinaire/créat urinaire mesuré sur un échantillon d’urine prélevé pendant 2 heures est un bon complément. * Phosphaturie : mesurée sur urines de 24 heures. Elle dépend des apports alimentaires et de la réabsorption rénale.

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4.2. LES EXPLORATIONS COMPLÉMENTAIRES

4.2.1 Dosages hormonauxCes dosages hormonaux (dosage de la PTH, de la vi-tamine D et de la calcitonine) sont demandés selon lecontextecliniqueetlesrésultatsdelacalcémieetdelaphosphorémie.a. Dosage de la PTH LedosagedelaPTHs’effectueparunetechniqueimmu-nologique et permet de déterminer les taux de la PTHintactec’est-à-direlaPTH1-84,dufragmentNterminaletdufragmentCterminal.Lerésultatestàinterpréterenfonctiondelacalcémie,delavitamineDetdelafonctionrénale.Cedosageper-metdoncdefaireladifférenceentreleshypercalcémiessecondairesàunehyperparathyroïdiedanslesquelleslaPTHestaugmentée,etleshypercalcémiesduesàlasé-crétiond’unePTH-relatedpeptide(hypercalcémiespara-néoplasiques)quiontuntauxbasdePTH.

b. Dosage de la vitamine DLetauxsériquedela25OHD3estlemeilleurparamètrepourdéfinirlaréserveenvitamineDdel’organisme,carileststablesurplusieurssemainesetn’estpasrégulé.Lavaleurrecommandéeestsupérieureà30ng/ml.La1,25(OH)2D3(calcitriol)estdoséeendeuxièmeinten-tion.Ledosagede la25OHD3etducalcitriolpermetdefaireladifférenceentreleshypocalcémiesduesàundéfautd’apportoud’ensoleillement(25OHD3bas)etleshypocalcémiesduesàundéfautdumétabolismede lavitamineD(25OHD3normaletcalcitriolbas).c. Dosage de la calcitonineEstréalisédanscertainslaboratoiresspécialisés.

4.2.2. Dosage de l’AMP cyclique néphrogéniqueL’AMPc urinaire est constitué de l’AMPc filtré et nonréabsorbé,augmentédel’AMPcsécrétéparlescellulestubulaires rénales sous l’influence de la PTH (AMPcnéphrogénique).Letauxdel’AMPcnéphrogéniqueestunbonrefletdelasécrétiondePTH.Intérêtdesondosage:hypercalcémieparanéoplasiqueavecsécrétiondePTHr-p.Danscecas,PTHnormaleoudiminuéeetAMPcnéphrogéniqueaugmentée.



THÈME XIISYSTEME

ENDOCRIEN

HISTOLOGIE – EMBRYOLOGIE

PCEM 2



HISTOLOGIE ET EMBRYOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES

Prérequis - Tissus épithéliaux, tissus conjonctifs et embryologie générale (thème 3) - Vaisseaux sanguins (thème 9)

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Préciser les arguments morphologiques, structuraux et ultrastructuraux permettant de

conclure au caractère endocrinien d’une glande.2. Décrire à l’aide de schémas annotés l’organisation architecturale des différentes glandes

endocrines.3. Décrire les principales caractéristiques structurales et ultrastructurales des différentes

glandes endocrines en associant leur rôle histophysiologique4. Décrire l’origine embryologique des différentes glandes endocrines.5. Citer les principales techniques histologiques qui permettent de reconnaître les diffé-

rentes cellules endocrines en indiquant l’intérêt et les limites de chaque technique.6. Décrire à l’aide de schémas annotés les relations morphologiques entre hypothalamus

et hypophyse. En déduire l’importance histophysiologique7. Citer les caractéristiques ultrastructurales permettant de différencier les cellules en-

docrines élaborant des polypeptides de celles élaborant des stéroïdes8. Définir le système endocrinien diffus9. Reconnaître sur lames et sur diapositives les différentes glandes endocrines

PLAN

1. GÉNÉRALITÉS 2. LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 3. LE PANCRÉAS ENDOCRINE

4. LES SURRÉNALES

5. LA THYROÏDE

6. LES PARATHYROÏDES

7. LE SYSTÈME ENDOCRINIEN DIFFUS

8. L’ÉPIPHYSE



1. GÉNÉRALITÉS

1.1. DÉFINITION :Le système endocrinien est constitué par des organesoudesregroupementscellulairesspécialisés,élaborantdeshormones.Ceshormonesagissentsurdescellulescibles,pouvantêtresituéesàdistancedulieudefabrica-tiondel’hormone.Les hormones sont libérées dans le milieu extracellu-laireetvéhiculéesparlesang.Leréseaucapillaireac-compagnantlescellulesendocrinesestainsitrèsdéve-loppé.

a. Classification des glandes endocrines

1.2.1. Selon la morphologie des glandes, on distingue 3 groupes :a)lescellulesendocrinesconstituentdesorganesbien

définis. Parexemple,l’hypophyse,lessurrénales,lesparathy-

roïdesoùlescellulesendocrinessontagencéesessen-tiellement en cordons. Dans la thyroïde, les cellulessontregroupéesenvésicules.

b)lescellulesendocrinesconstituentdesformationsauseind’organesayantaussiunefonctionnonendocrine.

Différentsaspectsarchitecturauxsont réaliséspar leregroupementdescellulesen− îlots : lepancréasendocrineestconstituépar l’en-sembledesîlotsdeLangerhans,dispersésauseindupancréas.−Petits amas cellulaires:cemodeestréaliséauni-veaudelaglandeinterstitielledutesticulesituéeentrelestubesséminifères.−Thèques:lesfolliculesovariensévolutifsetcertainsfolliculesinvolutifscomportentuneorganisationpéri-phériqueenthèques.−masse pleine:c’estlecasdescorpsjaunesproges-tatifetgestatif.− villosités placentaires (aspect particulier : cf.thème3).

c)Denombreusescellulesendocrinessontdisséminéesauniveaudesstructuresépithélialesdeplusieursor-ganes.

Lesmuqueusesdigestivesetrespiratoiressontparmilesplusriches.Cesdifférentescellulesendocrinesdis-séminéesontétéregroupéessousletermede«Sys-tèmeEndocrinienDiffus».

L’identification de la nature de la (des) sécrétion(s)élaborée(s) par chaque type de cellule endocrine abénéficiédudéveloppementdestechniques immuno-histo-chimiques.

1.2.2. Selon le système de contrôle :La plupart des glandes endocrines sont sous contrôleantéhypophysaire : thyroïde, surrénales, ovaires, testi-cules. Seules les glandes parathyroïdes et le pancréasendocrine semblent « indépendants » de l’antéhypo-physe.

2. LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIREL’hypothalamusformelesparoisetlefonddutroisièmeventriculeetestsituéentrelechiasmaoptiqueenavant,

etlescorpsmamillairesenarrière.Ilestsurmontéparlethalamus.L’hypophyse est constituée par l’accolement de deuxpartiesdistinctesquidiffèrentparleurorigineembryolo-gique,leurstructureetleursfonctions:•l’antéhypophyse ou adénohypophyse : elle répond à

tous les caractères d’une glande endocrine et com-prendunlobeantérieur,unlobetubéraletunlobein-termédiaire.

•Laposthypophyseouneurohypophyse:ellecorrespondàdutissunerveux,sesitueencontinuitédirecteavecl’hypothalamus et comprend un lobe postérieur, unetigepituitaireetuneéminencemédiane.

Lesrapportsanatomiqueset fonctionnelsentre l’hypo-thalamusetlesdeuxpartiesdel’hypophyseexpliquentlanécessitédeprésenterlecomplexehypothalamo-hypo-physairedansunmêmechapitre.

2.1 EMBRYOLOGIE (fig 1)Dèsledébutdela4esemainedudéveloppementapparaîtauniveauduplafonddustomodaeum,justeenavantdelamembranepharyngienne,uneévaginationendoigtdegant:lediverticuledeRathke(d’origineépiblastique).Cediverticuleinduitàsoncontactuneévaginationduplan-cherdudiencéphale: l’infundibulum(d’origineneurec-toblastique,lediencéphalesedéveloppantauniveaudelapartieantérieuredutubeneural).LediverticulesedéveloppeetformelapochedeRathke.Cettepocheestd’abordattachéeaupharynxparleca-nalpharyngo-hypophysaire.Cederniernetarderapasàs’oblitérer,détachantainsiversla8esemaine,lapochedeRathkedesonfeuilletd’origine.Ilpeutpersisterdesvestigesducanalpharyngo-hypophysaire.Ces vestiges



sont susceptibles de donner une tumeur rare appelée«craniopharyngiome».La neurohypophyse se différencie après l’adénohypo-physe.LapochedeRathkecomprendunfeuilletantérieur,unfeuilletpostérieuretunecavité.•chez l’Homme, le feuilletantérieurdonnera les lobes

antérieuret tubéral.Le feuilletpostérieurdonnera lelobeintermédiaire.Lacavité,quandellepersiste,don-neralafentehypophysaire.

•Ledéveloppementse faitsurtoutauxdépensdu lobeantérieurgrâceàlapénétrationdebourgeonsvascu-lairesdansle feuilletantérieur.Lefeuilletpostérieur,par contre, du fait d’une vascularisation insuffisante,formera,chezl’Homme,unlobeintermédiairedetailleréduite.

•Le feuillet antérieur est aussi à l’origine du lobe tu-béral en donnant deux expansions latérales qui vonts’étendreverslabasedudiencéphale.

•La fente hypophysaire disparaîtra avec l’âge, ne lais-sant subsister que de petites formations vésiculaireskystiques.

L’infundibulum s’étire de façon progressive parallèle-mentàlaformationdelapochedeRathke.LarégiondemeuréeencontactaveclefeuilletpostérieurdelapochedeRathkeserenflepourdonnernaissanceaulobepostérieur,tandisquelazoned’étirementdonnenaissanceàl’éminencemédianeetàlatigepituitaire.

2.2 HISTOLOGIE DE L’ADÉNOHYPOPHYSE 2.2.1 Le lobe antérieur (fig3)Il représente 70 % de l’hypophyse et la presque totali-tédel’adénohypophyse.Ilestconstituéd’épaiscordonscellulairesanastomosés,limitésparunelamebasaleetséparéslesunsdesautresparunmincefeutrageréti-culinique.Auniveaudecedernier,onretrouvedenom-breuxcapillairesdetypefenêtré(àpores),àlamebasalecontinue.Denombreusestechniquesontétémisesenœuvreafindedistinguerlescelluleslesunesdesautres.•Lescolorationsusuellespermettentdedistinguertrois

typesdecellules:-descelluleschromophilesacidophiles-descelluleschromophilesbasophiles-des cellules chromophobes, peu ou pas colorées, à

cytoplasmeclair.

•LatechniqueautétrachromedeHerlantpermetd’ajou-teruntypedecellulesacidophiles:-descellulesacidophilesorange(lesplusacidophiles)-descellulesacidophilesrouges-descellulesbasophilesbleuesàviolettes-descelluleschromophobes-leréseaudefibresdecollagèneestcoloréenbleupar

lebleud’aniline•LacolorationauPASpermetdemettreenévidenceles

cellulesélaborantleshormonesglycoprotéiques(PASpositives).

•L’étudeultrastructuralepermetdedécrire,pourchaquevariétédecellulesendocrines,saforme,sataille,l’as-pectetlalocalisationdesesgrainsdesécrétionetsonéquipementenorganites.

•L’immunohistochimie, en utilisant des anticorps di-rigés contre les différentes hormones hypophysairesconnues,permetdepréciserladensitéetlalocalisa-tion de chaque variété de cellules endocrines. C’estaussiparimmunohistochimiequeladémonstrationdel’élaborationdedeuxhormonesparunemêmecellule(LHetFSH)aétéfaite.

Outrelescinqtypesdecelluleshypophysairesélaborantlessixhormoneshypophysairesprincipales,existent,aucentredescordons,descellulesdites« folliculaires»,vraisemblablementnonendocrines.

a) les cellules gonadotropes:Ellesélaborentdeuxhormonesglycoprotéiques,laFSHou hormone folliculo-stimulante et la LH ou hormonelutéinisante.Cesdeuxhormonesstimulentlesfonctionsendocrines et exocrines de l’appareil génital dans lesdeuxsexes.Cesontdescellulesarrondies,prochesdescapillaires,disperséesouassembléesenpetitsamasdanslaglande.EllessontfaiblementPASpositives.En microscopie électronique, leurs grains sont disper-sés.Lecalibre(environ200nm)etladensitéauxélec-tronsdecesgrainssonttrèsvariables.L’ergastoplasmeetl’appareildeGolgisontbiendéveloppés.

b) les cellules thyréotropes:Elles élaborent une hormone glycoprotéique, la TSH,hormonethyréostimulante.Ellessontconcentréesaucentredu lobeantérieur.Cesont de grandes cellules de forme irrégulière, plus ou



moinsétoilées,etsouventgroupées.EllesnesontPASpositives.Ellessontsouventsituéesaucentredescor-dons cellulaires, mais restent en contact avec la lamebasalepardelonguesexpansionscytoplasmiques.Leurs grains de sécrétion sont relativement rares, pe-tits(100à150nm)etenpériphérieducytoplasme.L’er-gastoplasmeetl’appareildeGolgisontbiendéveloppés.

c) les cellules somatotropes:Elles élaborent une hormone protéique, la GH ou hor-monedecroissance.Cesontlesplusnombreusesdescelluleshypophysaires(50%).Ellessiègentpréférentiellementdanslesrégionslatéralesdelaglandeettoujoursàlapériphériedescor-donscellulaires.Leurs grains de sécrétion sont ronds, très denses auxélectrons,dispersésdanstoutlecytoplasmeetdetaillemoyenne(300à400nm).

d) les cellules à prolactine:Laprolactineestunehormoneprotéiquelactogènequiréguleégalementlesfonctionsexocrinesetendocrinesdesorganesgénitauxdanslesdeuxsexes.Chezl’hommeetchezlafemmeendehorsdelagros-sesse,ellessontpeunombreuses,etpréférentiellementlocalisées dans les zones latérales de la glande. Ellesontuneformeenfuseauetleursgrainssontpeunom-breuxetpetits(200nm).Àpartirduquatrièmemoisdelagrossesse,cescellulesdeviennentdeplusenplusnombreuses.Aprèsl’accou-chementellesdeviennenttrèsactives,leursgrainssontnombreux,volumineux(de200à700nm),deformeirré-gulière.L’ergastoplasmeetl’appareildeGolgisonttrèsdéveloppés.Aprèslesevrage,lenombredecescellulesdiminuerapidement.

e) les cellules cortico-mélano-lipotropes: Ellessynthétisentunprécurseurdont le clivagedonnel’ACTH(hormonecorticotrope),laLPH(«hormonelipo-trope»)etlaMSH(hormonemélanotrope).LaLPHestscindéeendeuxpeptides,lesenképhalinesetlesendor-phines,connuespourleuractionsurlesystèmenerveuxcentral.Les cellules cortico-mélano-lipotropes sont nom-breuses.Ellesprédominentet sontmêmepresqueex-clusivement situées dans la région médiane et posté-rieuredelaglande.EllesnesontPASpositivesenraisondelanatureglycoprotéïqueduprécurseur.Ellessontdepetitetaille,groupées;leursgrainssontpetitsetdispo-sésdirectementsouslamembraneplasmique.

f) les cellules folliculaires:Ellessontsituéesverslecentredescordonsetgardentuncontactaveclalamebasalegrâceàdelongsprolon-gements. Elles limitent la paroi des follicules à conte-nu « colloïde » qui peuvent se rencontrer dans le lobeintermédiaire.Lescellulesfolliculairessontpauvresengrains,richesenglycogène,enlysosomesetenmicro-filaments.Leurrôlen’estpasbienéclairci;ellespour-raient avoir un rôle macrophagique et constituer unstockdecellulescapablesdegénérer lesautres typescellulaires.

2.2.2 Le lobe intermédiaireIlesttrèspeureprésentéchezl’homme,contrairementàd’autresanimaux.Dansl’espècehumaine,lescelluleshormonogènes sont éparpillées ou en petits amas. Onpeut aussi noter de petites formations folliculaires àcontenu«colloïde»,parfoiskystique,quiaugmententennombreetentailleavecl’âge.Lescellulessontessen-tiellementcortico-mélano-lipotropes.



2.2.3 Le lobe tubéralChez l’homme, le lobe tubéral est essentiellementconstitué par un tissu conjonctif soutien es vaisseauxsanguins irriguantlelobeantérieur.Lescellulesendo-crinessontpeunombreuses,représentéesenmajoritépardescellulesgonadotropes.Lafonctiondecelobetu-béralsembleêtrelesupportdelavascularisation.

2.3 HISTOLOGIE DE L’HYPOTHALAMUS ET DE LA NEUROHYPOPHYSE (fig 4)Comme tout tissu nerveux, ils sont constitués de neu-rones, de cellules gliales (jouant de nombreux rôles :soutien, nutrition, phagocytose…) et de vaisseaux san-guins.L’hypothalamusrenferme,àcôtédeneuroneséla-borant des neuromédiateurs classiques (acétylcholine,noradrénaline,dopamine,sérotonine),desneuronesquisynthétisentdeshormones.Cesneuronessontgroupésetformentdes«noyauxhypothalamiques»;cesontdescellules«neuroendocrines».Leshormonessontsyn-thétisées dans le corps cellulaire des neurones, ache-minées le longde l’axoneet libéréesdans lesespacescapillairesauniveaudesynapses.

2.3.1 L’hypothalamus Ondistinguedeuxsortesdenoyauxhypothalamiques:2.3.1.1 Les noyaux parvocellulaires:Aunombredecinq,cesnoyauxsontconstituésdeneu-rones à petit corps cellulaire. L’axone se dirige versl’éminencemédiane,etsetermineaucontactdesansescapillaires du premier réseau du système porte hypo-physaire.Leshormonesquiysontlibéréesbloquentoustimulentlessécrétionshypophysaires:ellessontditesfacteursouhormones«hypophysiotropes».Parmilesfacteursbloquants,citons:-lasomatostatineouSRIFquibloquelescellulesàGH-lePIFbloquantlescellulesàprolactineParmilesfacteursactivateurs,citons:-leTRHquiactivelescellulesthyréotropes

-leGnRHouLHRHquiactivelescellulesgonadotropes-leCRHquiactivelescellulescorticoopiolipotropes-leGRHquiactivelescellulessomatotropes-lePRHquiactivelescellulesàprolactine

2.3.1.2 Les noyaux magnocellulaires:Ilssontaunombrededeux,lenoyausupraoptiqueetlenoyauparaventriculaire,etrenfermentdesneuronesdegrandetaille.Cesneuronessynthétisentsoitl’ocytocine,soitlavasopressineouhormoneantidiurétiqueetleursprotéines transporteuses, les neurophysines. Les deuxhormonessontsynthétiséesdanslesdeuxnoyaux,maisilexisteplusdeneuronesàocytocinedanslenoyaupa-raventriculaire,etplusdeneuronesàvasopressinedanslenoyausupraoptique.Lescorpscellulairessontsituésdanslesnoyauxetlesaxonestraversentl’éminencemédiane,circulentlelongdelatigepituitairepouratteindrelelobepostérieurdel’hypophyse.Lesproduitssontdéversésaucontactdescapillairesquiirriguentcelobepostérieur.Àcôtédecesneuronesexistentégalementdesneuronesplus petits élaborant des facteurs hypophysiotropes(SRIF, CRF, GnRH), des neuromédiateurs (dopamine,sérotonine)etmêmedel’ACTH,desendorphinesetdesenképhalines.

2.3.2 La neurohypophyseC’estuntissunerveuxquinecontientpasdecorpscel-lulairedeneurones.a) l’éminence médiane et la tige pituitaire :L’éminence médiane est caractérisée par l’existence denombreuses anses capillaires périphériques et paral-lèles,aucontactdesquelsseterminentlesaxonestrans-portantlesfacteurshypophysiotropes.Lesespacesentrelesfibresnerveusessontoccupéspardescellulesgliales.Latigepituitaireestlelieudepassagedesaxonesdesneuronessynthétisant l’ocytocineet lavasopressineendirectiondulobepostérieurdel’hypophyse.



b) le lobe postérieur :Ilestconstituéparunricheréseaucapillairedetypefe-nêtré,associéauxaxonesdesneuronesàocytocineetàvasopressine.Cesaxonesprésentent,surleurtrajet,deszonesdedilatationsvisiblesaumicroscopeoptiquesousformedeflaquescoloréesamorphes,appeléescorpsdeHerring.C’estàceniveauqu’eststockéleneurosécrétatavantd’êtrelibéréenfonctiondesbesoinsdansleses-pacespéricapillaires.Entre les fibres nerveuses se trouvent des cellulesgliales. Certaines sont de banals astrocytes; d’autressontparticulièresàl’hypophyseetnomméesdes«pitui-cytes».Cesdernièresontdesdimensionsetdesformesvariables. Elles contiennent des inclusions lipidiques,desvacuoles,unappareildeGolgidéveloppéetdesly-sosomes.Leou lesrôlesdecespituicytesnesontpasclairementétablis.

2.4 VASCULARISATION ET HISTOPHYSIOLO-GIE DU SYSTÈME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE (fig 5) :L’hypophyseest irriguéeàpartirdescarotidesinterneset lesangveineuxestdrainépar les veines jugulaires.De la carotide interne partent une artère hypophysairesupérieure destinée à l’adénohypophyse et une artèrehypophysaireinférieuredestinéeàlaneurohypophyse.L’artèrehypophysairesupérieuresecapillariseauniveaude l’éminence médiane et du lobe tubéral. Ce premierréseaucapillairesedrainedansunsystèmefaitdeplu-sieursveinesportesquicheminentdanslelobetubéralpouratteindrelelobeantérieur.Àceniveau,lesveinesportessecontinuentparundeuxièmeréseaucapillaire.

Cedernierserésoutenundeuxièmetypedeveinespourlacirculationduretour.La régulation des sécrétions hypophysaires s’expliqueparlemodedevascularisation,enparticulierlesystèmeporte hypophysaire. Le sang qui arrive à l’adénohypo-physe a traversé l’éminence médiane et contient doncdeshormonesd’originehypothalamiqueetquisonthy-pophysiotropes.Lesdeuxartèresinférieurespénètrentdanslelobepos-térieur.Leursbranchesdonnentnaissanceàunricheré-seaucapillairequireçoitleshormoneshypothalamiquesocytocineetvasopressine.Leréseaucapillaireserésoutenveinesquirejoignentlacirculationderetour.

3. LE PANCRÉAS ENDOCRINE

3.1 GÉNÉRALITÉS :Lepancréasendocrineestreprésentéparl’ensembledesîlots de Langerhans éparpillés au sein du parenchymepancréatique.Chaqueîlotestunepetiteformationsché-matiquementsphérique,mesurant100à200micronsdediamètre. Le nombre des îlots de Langerhans est trèsvariablesuivantlesindividus(200000à1800000).L’ensembledesîlotsconstitueenviron1%delamassetotaledupancréas.Ilssontplusnombreuxauniveaudelaqueuequ’auniveauducorpsetdelatêtedupancréas.

3.2 EMBRYOLOGIE HISTOGENÈSESeulel’embryologiedelapartieendocrinedupancréasest traitée ici.Lamiseenplacedupancréasdanssonensemble et les malformations correspondantes sont

traitéesaveclethème14.Au cours du développementembryonnaire, 2 générationssuccessives d’îlots se différen-cientdanslepancréas: - Les îlots primaires ou îlots de Laguesse :Ilsprennentnaissanceàpartirdes parois des canaux excré-teurs. Ils se forment entre letroisièmeet lequatrièmemoisde la vie fœtale et sont carac-térisésparl’associationdecel-lules endocrines et de cellulesganglionnaires réalisant descomplexes neuro-insulaires.Au cours du 7e mois, ces îlotsprimairesdégénèrentpuisdis-paraissententièrement.- Les îlots secondaires ou îlots de Langerhans :Ilsprennentnaissanceàpartirde la paroi des canaux excré-teursetdesacini.Cesîlotscel-lulairessontaccompagnésd’unriche réseau capillaire. Ils sedifférencient dès le 4e mois delaviefœtale.L’histogenèse des îlots se poursuit après la naissance.



3.3 HISTOLOGIE (FIG. 6, 7, 8)Surunecoupehistologiquecoloréeàl’hématoxyline-éo-sine,lesîlotsdeLangerhanssereconnaissentaisémentà leur teinte beaucoup plus claire que le parenchymeexocrineetà leur richevascularisation.Lescapillairessontdetypefenêtré.Lesîlotssontentourésd’unfinré-seauréticulinique.Les cellules sont polyédriques ou arrondies pourvuesd’un noyau central nucléolé. L’étude ultrastructuralemontre des organites développés (en rapport avec lasynthèsed’hormonespolypeptidiques),denombreuxmi-crofilamentsetmicrotubules(enrapportaveclesphéno-mènesd’extrusion)etdesgrainsdesécrétion.Certaines techniques histochimiques sont d’un intérêtcertainpourl’analysecellulairedèsîlots,cependantl’im-munohistochimie,utilisantdesanticorpsanti¬hormones

pancréatiques,estactuellementlaméthodelapluspré-cise.Surdesargumentsimmunohistochimiques,ondécrit4typescellulaires:

3.3.1. Les cellules A ou cellules à glucagon :Ellessontraresdanslesîlotsdelatêtedupancréasetsont,parcontre,nombreusesauniveauducorpsetsur-toutdelaqueue.Ellessedisposentenpériphériede l’îlot, réalisantunesortedecouronnepériphérique.En ME on retrouve de nombreux organites cellulaires.Les grains de sécrétion (grains alpha) limités par unemembranemesurentenmoyenne230nm.Ilsprésententunezonedenseauxélectrons,souventexcentrée,entou-réed’unezonepériphériqueplusclaire.

3.3.2. Les cellules B ou cellules à insulineEllessontretrouvéesdanstouslesîlotspancréatiques.Elles sont les plus nombreuses et se localisent préfé-rentiellementdanslazonecentraledesîlots.Leurcyto-plasmesecoloreélectivementenvioletparlacolorationàlafuscineparaldéhyde.EnME,lesgrainsdesécrétion(grainsbêta)limitésparunemembrane,mesurentenmoyenne270nmdedia-mètre.Leplussouvent,ilsprésententuncontenuirrégu-lier,d’aspectcristallinentouréparunespaceplusclair.

3.3.3. Les cellules D ou cellules à somatostatineEllessontretrouvéesdanstouslesîlots.Ellessontpeunombreuses, éparses et siègent préférentiellement enpériphériedesîlots,souvententrecellulesàglucagonetcellulesàinsuline.Ellesagissentparparacriniesurcesdeuxtypesdecellulespourmodulerleursécrétion.EnME,lesgrainsdesécrétion(grainsdelta)limitésparune membrane, mesurent en moyenne 330 nm. Leurcontenuesthomogèneetdefaibledensitéauxélectrons.Certainsauteursontmontréquecescellulesélaborentégalementdelagastrine.

3.3.4. Les cellules PP (à polypeptide pancréatique)Cescellulesserencontrentauniveaudelatêtedupan-créasetsontabsentesdanslecorpsetdanslaqueue.Ellessiègentpréférentiellementenpériphériedesîlots.EnME, leursgrainsdesécrétion (grainsPP)sontpluspetits(diamètremoyen150nm).Leurcontenuestdenseetentouréparunhaloclair.

Fig7 : Répartition des cellules endocrines dans l’îlot de Langerhans

Fig 6 : ilôt de Langerhans

Fig 8 : Aspect des grains de sécrétion en ME



4. LES SURRÉNALES

4.1 GÉNÉRALITÉSLesglandessurrénalessontdesorganesaplatis,situésauxpôlessupérieursdesreins.Àlacoupe,ondistinguemacroscopiquement:- une zone périphérique ferme, jaunâtre, le cortex oucorticaleoucorticosurrénale-unezonecentralemolle,grisâtre,lamédullaireoumé-dullosurrénale.

4.2 EMBRYOLOGIE DES SURRÉNALES (Fig. 9)L’ébauche corticale est d’origine mésodermique. Elleprovient,dèslafindupremiermois,d’uneproliférationde l’épithélium cœlomique située entre le mésentèredorsal et l’ébauche gonadique. Les cordons cellulairess’enfoncentdanslemésenchyme,puissedétachentdel’épithéliumcœlomique.L’ébauche médullaire est d’origine neurectoblastique.Elle provient des ébauches sympathiques (futureschaînes latéro-vertébrales) issuesdescrêtesneurales.Del’ébauchesympathiquemigrentdescellules,lessym-pathogonies qui viennent en contact avec les cordonsmésodermiquesdel’ébauchecorticosurrénalienne(àsixsemainesdedéveloppementenviron).Puis les éléments mésodermiques, qui se développentplus rapidement, vont entourer complètement lesgroupesdesympathogoniesetconstituerlecortexfœtalformédegrandescellulesacidophiles.Au troisième mois, une deuxième poussée de l’épithé-liumcœlomiqueviententourerlecortexfœtaletseraàl’origineducortexpermanentdéfinitif.Durantlapériodesuivante,lecortexfœtalinvoluealorsquelecortexpermanentsedéveloppeetachèvesonor-ganisationdéfinitiveen3zones.Troismoisaprès lanaissance, lecortex fœtala totale-mentinvolué.Pendantlavieintra-utérine,lecortexfœtalestfonction-nel.Ilsynthétisedescorticostéroïdesetdesandrogènessurrénaliens.L’aldostéronen’estsynthétiséequ’àlafindelagestation.

4.3 HISTOLOGIE ET HISTOPHYSIOLOGIE DE LA CORTICOSURRÉNALE :La corticosurrénale est entourée par une épaisse cap-suleetestconstituéede3zones.Laplusexterneestlazoneglomérulée,àlaquellefaitsuitelazonefasciculée,beaucoupplusépaisse.Laplusinterneouzoneréticuléeestaucontactdelamédullaire(Fig.10).

4.3.1. Le squelette conjonctifLacorticosurrénaleestentouréed’unecapsuleconjonc-tivericheen faisceauxdecollagèneetcomportantdesfibroblastesetquelquesfibresmusculaireslisses.De la capsule partent des travées conjonctives peuépaissesquis’enfoncentdans larégioncorticalesous-jacente.Unfeutrageconjonctifs’appuiesur lestravéesfibreusesetaccompagnelesvaisseaux.Cetissuconjonc-tiflâcheestricheenfibresderéticulineetcontientdes

fibroblastesetdeshistiocytes.Àlajonctioncorticomédullaire,onobserveparfoisunemincecondensationconjonc-tive.

4.3.2. La zone glomérulée Elleestpeuépaisse, constituéedemas-sifscellulairesplusoumoinssphériques,séparéslesunsdesautresparunfinré-seau conjonctif renfermant de nombreuxcapillairessanguinsdepetitcalibre.Lescellulessontrelativementpetites(10à15microns).Lecytoplasmeestfaiblementchromophile et contient quelques petitesvacuoleslipidiques.Lenoyauestgénéra-lementpetit,arrondietcentral.EnME(Fig.11),lescellulesdelacortico-surrénale présentent, outre l’appareil deGolgi, l’ergastoplasme et les polysomes,unaspectcaractéristiquedecelluleséla-borantdesstéroïdes:

Fig 9 : Schéma d’une coupe d’embryon montrant l’origine des surrénales



-leréticulumlisseestabondantetprésenteunaspecttubulaire

-lesmitochondriessonttrèsnombreusesetpossèdentdescrêtestubulairesouvésiculaires

-lecytoplasmecomportedesliposomes(peufréquentsdans la zone glomérulée). Ce sont des vacuoles lipi-diques de taille variable, non limitées par une mem-brane.

Lasynthèsedeceshormonesalieuauniveaudesmito-chondriesetduréticulumlisse.

4.3.3. La zone fasciculée C’est lazone laplusépaisse.Elleest forméede longscordons cellulaires plus ou moins anastomosés entreeuxperpendiculairesàlasurfaceetséparéspardesca-pillairesdontlecalibreaugmenteenserapprochantdela médullaire. Les cellules sont plus volumineuses (25à35microns).Lenoyauestrelativementpetit,souventarrondietcentral.Le cytoplasme est caractérisé par sa richesse en va-cuoles lipidiques (liposomes). Cet aspect vacuolaire afait donner à ces cellules le nom de spongiocytes. Lapartieexternedelazonefasciculéeestplusricheenli-posomesquelapartieinterne.LavitamineCestretrou-véeenabondance.En ME, les caractéristiques de cellules stéroïdogènessontretrouvéesavecunerichesseparticulièreenréticu-lumlissetubulaireetenliposomes.

4.3.4. La zone réticulée Elle est formée de cordons cellulaires anastomosés,réalisantunréseauquiménagedesespacesrichesencapillaires.Lescellulessontpluspetitesquecellesdelazonefasciculée.Lenoyauestrelativementdense,sou-ventcentral.

Lecytoplasmeprésenteunechromophilieplusmarquéeetunepauvretéenvacuoleslipidiques.Unpigmentjaunebrundetypelipofuscineestprésentdanslecytoplasmechezl’adulte,aprèslatrentaine.Lachromophilieducyto-plasmes’expliqueenparticulierparsarichesseenARN.EnME,onretrouvelescaractéristiquesdescellulessté-roïdogènes avec cependant 3 particularités : richesseenpolysomes,pauvretéenliposomes,présencedepig-mentsdelipofuscine

4.3.5. Aperçu histophysiologiqueLa zone glomérulée élabore des minéralocorticoïdes,corticostéroneetsurtoutaldostérone.Leszonesfasciculéeetréticuléesynthétisentlesgluco-corticoïdes(cortisoletcortisone)etlesandrogènessur-rénaliens.La biogenèse des hormones corticostéroïdes dépend

desactivitésenzymatiquesquisontrépartiesentrelestroiszones (la18hydroxylaseestprésenteà tous lesniveaux;la17ahydroxylaseestabsentedelazoneglo-mérulée).Larépartitiondesenzymesentreréticulumlisseetmitochondriesestlasuivante:

-11bhydroxylaseet18hydroxylasesontmitochondriales-17ahydroxylaseet21hydroxylasesontauniveaudu

réticulumlisse.Lalibérationdeshormonescorticosurrénaliennessefait

parsimplediffusionàtraverslesmembranes.

4.4 HISTOLOGIE ET HISTOPHYSIOLOGIE DE LA MÉDULLOSURRÉNALE :4.4.1. Structure de la médullosurrénale (Fig. 12)Lamédullosurrénaleprésenteunearchitectureencor-donscellulairesirréguliers,accompagnésd’unricheré-seauvasculaireenparticulierveineux.Cescordonspré-sententunnetpolymorphismecellulaire.Lescellulesmédullosurrénaliennessontplusoumoinschargées de grains colorés en brun par une réactionhistochimique appelée réaction phéochrome (car elleutilisedesselsdechrome);d’oùlenomdecellulesphé-ochromesdonnéesauxcellulesdelamédullosurrénale.Ondistingueà l’aidedecette technique, 2 types cellu-laires :-Le premier typeestconstituédecellulesglobuleuses,

ànoyaucentraletàcytoplasmeclair,faiblementcolorépar lescolorationsusuelles.Laréactionphéochromemontreuncytoplasmetrèsricheengrains,d’oùlenomdecellulesrhagiochromes.Cescellulesonttendanceàformerdeslobulescompacts.

Fig 11 : Cellule de la corticosurrénale en MEL:gouttelettelipidiqueN:noyauREL:reticulumendoplasmiquelisseM:mitochondrieàcrêtestubulairesG:appareildeGolgiP:lipofuschineLy:lysosome

Fig 12 : Cellules de la médullosurrénale (A : à adrénaline ; N : à noradrénaline)



-Le deuxième type comprenddescellulesplusgrandes prismatiques, polarisées. Le noyau est situéaupôlebasal,tandisquelepôleapicalestencontactavecunversantveineux.Lecytoplasmesecolorebienparlescolorantshabituelsetestrelativementpauvreengrainsparlatechniqueauxselsdechrome,d’oùlenomdecelluleshyalochromes.Cescellulesont ten-danceàconstituerdesrangéespalissadiques le longdescapillaires.

Ces deux aspects sont liés à des stades différents del’activitéglandulaire.EnME,lescellulesmédullosurrénaliennescontiennentles organites habituels. On identifie deux types de cel-lules, qui diffèrent par l’aspect de leurs grains de sé-crétion (limités par une membrane). Les cellules quiélaborent le noradrénaline ont des grains osmiophilesbordésparunhaloclair;cellesquiélaborentl’adréna-lineontdesgrainsosmiophileshomogènes.Onobservedessynapsesdetypecholinergiqueentrelesterminaisonsnerveusesdesnerfssplanchniquesetlescellulesdelamédullosurrénale.Onretrouveparfoisentre lescellulesglandulairesmé-dullosurrénaliennesun-troisième type de cellules:lescellulesganglionnaires

sympathiques, reconnaissables à leur très grandetaille,àleurcytoplasmetrèsbasophileetàleurvolu-mineuxnoyauxnucléolé,central(cesontdevéritablesneurones).

4.4.2. Aperçu histophysiologique :Lescellulesdelamédullosurrénaleélaborent lanora-drénaline et surtout l’adrénaline. Outre la tyrosine, lamédullosurrénaleestcapabled’incorporerlesdifférentsprécurseurs,dopa,dopamineetnoradrénalinepourlestransformer en adrénaline. Les activités enzymatiquessedéroulenttoutesdanslehyaloplasme,saufl’oxydationdeladopamineennoradrénalinequiaétélocaliséedanslesgrainsdesécrétion.Cetteoxydationnécessitelapré-sencedeglucocorticoïdes.Dufaitdelavascularisationtrèsparticulièrede la surrénale (voir ci-dessous), 10à20 % des cellules de la médullosurrénale ne reçoiventpasdeglucocorticoïdesenprovenancedelazonefasci-culée.Elleslibèrentdoncdelanoradrénaline.C’est par l’intermédiaire de la stimulation des nerfssplanchniquesquesefaitlaréponsedelamédullosurré-naleenlibérantsescatécholamines.Les cellules de la médullosurrénale sont l’équivalent de neurones post-ganglionnaires sympathiques.Lerenouvellementhormonalesttrèsrapideetlalibéra-tiondescatécholaminesse fait vraisemblablementparexocytose.

4.5 VASCULARISATION DES SURRÉNALES (Fig. 13)L’apportsanguinestassurépartroisartèrescapsulaires,quiformentunplexusdanslacapsuledelaglande.Lesystèmevasculairedelacorticaleestconstituéparunréseauanastomosédecapillairessinusoïdesirriguésparlesbranchesdesplexuscapsulaires.Lessinusoïdescir-culententrelescordonsdecellulesglandulairesjusquedanslamédullaire,etsedrainentdansdepetitesveinesquiconvergentverslaveinecentraledelamédullaire.

D’autrepart,quelquespetitesartèrespartentduplexuscapsulaire,traversentlacorticaleetseramifientenunréseaudecapillairesdilatésdanslamédullaireavantdesedrainerverslaveinecentraledelamédullaire.Ainsi, la majorité de la médullosurrénale est irriguée par du sang qui a reçu auparavant les hormones corti-cosurrénaliennes (ce qui est important pour la méthy-lation de la noradrénaline en adrénaline pour 80 à 90 % des cellules de la médullaire).Danslazonecorticalecommedanslamédullaire,lesca-pillairessontdetypefenêtré

5. LA THYROÏDE

5.1 GÉNÉRALITÉSLathyroïdepèse20à30gchezl’adulte.Elleestconsti-tuée de 2 lobes latéraux réunis par un isthme et estplaquée contre les 2e et 3e cartilages trachéaux. Del’isthme, se détache souvent la pyramide de Lalouettequis’élèvesurlafaceantérieuredularynx.Laglandethyroïdeestorganiséearchitecturalementenfollicules ou vésicules. Elle est responsable de la syn-thèse:- des hormones thyroïdiennes synthétisées par les

thyréocytes(outhyrocytes,oucellulesfolliculaires).-etdelacalcitonine(hormonehypocalcémiante)synthé-

tiséeparlescellules«C»oucellulesclairesoucel-lulesparafolliculaires.

5.2 EMBRYOLOGIE-HISTOGENÈSE5.2.1. Développement normalL’ébauchethyroïdienneapparaîtà la fin de la 3e semaine du développement embryonnaire. Il s’agit d’un bour-geonnementendodermiquemédiansedéveloppantdansle plancher de l’intestin pharyngien au niveau du futurforamen cæcum(Cf.Thème14Embryologie).Lebourgeonendodermique,initialementpleinetenchâs-sé dans le mésenchyme sous-jacent (tubercule thyroï-dien),vasecondairementsecreuserréalisantunepoche(poche de Bochdalek)quirestereliéeàl’épithéliumparunpédiculecreux,lecanalthyréoglosse(Fig.14).Les parois de cette poche prolifèrent et bourgeonnent,réalisant l’aspect bilobé de la thyroïde. Cette ébauche



thyroïdiennes’enfoncedanslemésenchymesous-jacentetmigreduplancherpharyngienverssapositionanato-miquedéfinitiveen suivant l’axe médian(enavantdula-rynxetdelapartieinitialedelatrachée).Cettemigrationest accompagnée d’un allongement du canal thyréo-glosse.Lapositionanatomiquedéfinitiveestatteintevers la 7e semaine (Fig. 15). Le canal thyréoglosse s’oblitère etse transformeenun tractus thyréoglossequidisparaît après« fragmentation».LapyramidedeLalouettecor-respondàundérivédel’extrémitéinférieuredececanalthyréoglosse.Descellulesoriginairesdescrêtesneurales,ayantcolo-niséles2corpsultimo-branchiaux droit et gauche (développésà partir des versants ventraux des 4espoches entobranchiales), vont migrer ets’incorporer à l’ébauche thyroïdienne,pour constituer les cellules parafollicu-lairesoucellules«C»(Fig.16).Lacomposanteconjonctivo-vasculairedelaglandethyroïdedérivedumésenchyme.

5.2.2. Développement anormala) L’agénésie thyroïdienne :Absence de développement de l’ébauchethyroïdienne.b) Les troubles de la migration thyroï-dienne :*Lathyroïdelingualerésultedel’absence

demigrationde l’ébauche thyroïdienne.Cette dernière se développe sur place,c’est-à-dire au niveau du foramen cæ-

cum,sanssubirdemigration.Elleseradoncsituéesurlafacesupérieuredelabasedelalangue,auniveaudusommetduVlingual.Ellepeutreprésenterleseultissuthyroïdienretrouvéchezlepatient.

* Une migration déviée explique la thyroïde intratra-chéale,quiseréduithabituellementàquelquesamasdevésiculesthyroïdiennesauseindelaparoitrachéale.

*Lathyroïde plongeanterésulted’unemigrationplusmarquée,atteignantlalogeantéro-supérieuredumé-diastin.

c) La persistance du canal thyréoglosse :estàl’originedeskystesmédiansducououkystesdutractusthyréoglosse,quisiègenttoujourssurletrajetdelamigrationdel’ébauchethyroïdienne.Lekystemesurequelquefoisplusieurscmdediamètre. Il est volontiersencontactavecl’oshyoïdeetimposel’ablationdecetos,lorsdelakystectomie.

5.2.3. Histogenèse L’histogenèsethyroïdiennedébuteàla3esemainedudé-veloppementetcomprendschématiquement2étapes:- un stade préfolliculaire:lesélémentsendodermiques

Fig 14 : Formation et évolution du tubercule thyroïdien

Fig 15 : Migration de la thyroïde à partir du foramen cæcum

Fig 16 : Schéma du développement des poches branchiales : embryogenèse des cellules C de la thyroïde et des cellules endocrines de la parathyroïde



se présentent sous forme d’amas cellulaires pleins,accompagnésdetissumésenchymateux.

- un stade folliculaire:aucentredesamascellulaires,unesubstancecolloïdeseforme,indiquantledébutdel’activitédesynthèsehormonale.

5.3.HISTOLOGIELa glande est enveloppée par une capsule conjonctivequi envoie de minces travées conjonctives, cloisonnantleparenchymeglandulairesanslesubdivisernettementen lobules. Ces travées conjonctives renferment desvaisseauxsanguinsetlymphatiquesainsiquedesfiletsnerveux.

5.3.1. Le parenchyme glandulaireLa glande thyroïde est constituée essentiellement defolliculesthyroïdiens.Lefollicule(ouvésicule)estl’unitémorphologiqueetfonctionnelledelaglande.Lesfolliculesthyroïdienssontdesformationsschémati-quementsphériques,detailletrèsvariable(50à500mi-cronsdediamètre).Ilssontconstituésparunépithéliumfolliculaire périphérique, entourant une cavité centralequi renferme une substance appelée colloïde. La tailledes follicules, l’aspect de l’épithélium et de la colloïdevarientselonl’étatfonctionneldelaglande.Nousdécri-ronslefolliculeenactivitémoyenne.

5.3.1.1 l’épithélium folliculaire (Fig. 17 et 18)IIestséparédutissuconjonctifenvironnantparunelamebasaleetcomprenddeuxtypescellulaires:lacellulefol-liculaireetlacelluleparafolliculaire.a) La cellule folliculaire ou thyréocyteC’est la cellule principale de l’épithélium folliculaire.Elleestàlafoisexocrine(thyroglobulineexcrétéedanslalumière)etendocrine(hormonesthyroïdiennes).Ilen

résulteunepolaritétrèsmarquée:pôleapicalaucontactaveclacolloïde;pôlebasalaucontactaveclalameba-saleetenrapportétroitaveclescapillaires.Enmicroscopiephotonique, la celluleaune formecu-bique ou légèrement cylindrique. Le noyau est arron-di,centraloulégèrementbasaletpourvud’unoudeuxnucléoles.LepôleapicalpossèdedesgouttelettesPASpositivescommelacolloïde.Lecytoplasmerenfermedenombreusesenzymes:phosphatases,peroxydases,dé-siodases,enzymesprotéolytiques....L’étudeultrastructuralepermetdeconfirmerlapolaritédelacellule:- lepôleapical est caractérisépar laprésencedemi-

crovillosités, de vésicules d’exo et d’endocytose, delysosomes, de peroxysomes et de nombreux microfi-lamentsetmicrotubules.Unàdeuxcilssontretrouvésparcellule.

-l’ergastoplasmeprédominedanslarégionbasale-lescomplexesgolgienssontsupranucléaires- les mitochondries sont dispersées dans tout le cyto-

plasme-lamembraneplasmiqueducôtébasaldécritdenom-

breusesinvaginations- lescellulessontuniesentreellespardescomplexes

dejonction.b) la cellule parafolliculaire ou cellule C Lacelluleestglobuleuse,àcytoplasmeclairetànoyausouventcentral.Elleestdifficileàidentifierparlestech-niquesclassiques.L’étudeultrastructuralemontre:-desjonctionsdetypedesmosomeentrelesthyréocytes

etlescellulesC-lacelluleCestsituéeentrelalamebasaleetlesthyré-

ocytesetn’aaucuncontactaveclacolloïde- les caractères de cellules fabriquant des peptides :

ergastoplasme et Golgi abondants, et deux types degranulesdesécrétionlimitésparunemembraneetàcontenudenseauxélectrons.

L’étudeimmunohistochimiqueamontréquelesgranulescytoplasmiquescontiennentdelacalcitonineetdelaso-matostatine.L’élévationdelacalcémieentraîneunedé-granulationdescellulesCetladiminutiondelacalcémieuneaccumulationdesgranulesdesécrétion.LescellulesCsontsituéespréférentiellementàlapartiemoyennedes2lobesthyroïdiens.

5.3.1.2 La colloïdeElleestplusoumoinsabondanteetprésentedesaffini-tés tinctoriales variables. Elle peut être éosinophile oufaiblementbasophile.Dans les folliculesenactivité,onnotedesvacuolesclairesappeléesvacuolesderésorp-tion,situéesenpériphériedelacolloïde,justeaucontactdesthyréocytes.Lacolloïdeestconstituéepour70%dethyroglobuline.LafractionglucidiqueestresponsableducaractèrePASpositifdelacolloïde.Leresteestreprésentépardespro-téinesiodéesetnoniodées.

5.3.2. La composante conjonctivo-vasculaire et l’innervation Letissuconjonctifestpeuabondant.Ilcomportedesfi-broblastes, des mastocytes, des fibres de collagène etdesfibresderéticuline.

Fig 17 : Thyroïde en microscopie optique - Flèche : cellule parafolliculaire

Fig 18 : Follicule thyroïdien en microscopie électronique1 : cellule folliculaire 2 : cellule parafolliculaire



La vascularisation est très développée. Les capillairessanguinsformentunréseaudenseautourdesfolliculesetsontenmajoritédetypefenêtre.Le parenchyme thyroïdien comporte des lymphatiquesdrainésparlesganglionssatellites.L’innervation est essentiellement vasomotrice. Il existeaussi des terminaisons sympathiques et parasympa-thiquesaucontactdescellulesfolliculaires.

5.4. HISTOPHYSIOLOGIE

5.4.1. Les variations morphologiques Les follicules thyroïdiens peuvent prendre des aspectsvariablesenfonctiondeleuractivité.Dansuneglandeenactivité normale, des follicules sont au repos, d’autresenhyperactivité,lamajoritéayantuneactivitémoyenne.Danslesstadesextrêmesdeglandeau«repos»etdeglandeenhyperactivité,lamajoritédesfolliculesontlamêmeactivitéetdonclemêmeaspect.Maistouteslessituationsintermédiairespeuventévidemmentexister.a) Glande au repos ou en hypoactivité :La glande est constituée en majorité de follicules pré-sentantlescaractéristiquessuivantes:-Lesfolliculessontdegrandetaille,àépithéliumaplati

etàcolloïdeabondante,denseetéosinophile-Lesvacuolesderésorptionsontabsentes-Lenoyaudesthyréocytesestpetit,àchromatinedense-Lesorganitescytoplasmiquessontennombrenette-

mentréduit-pasdegouttelettesPASpositivesaupôleapical.b) Glande en hyperactivitéLa glande est constituée en majorité de follicules pré-sentantlescaractéristiquessuivantes:-Lesfolliculessontdepetitetaille,àépithéliumprisma-

tiquehautetàcolloïdepeuabondante,pâle,basophile.-Lesvacuolesderésorptionsontnombreuses.-Lenoyaudesthyréocytesprésenteunechromatinefine

etunnucléoleproéminent.-Lesorganitescytoplasmiquessonttrèsdéveloppés-Lepôleapicalestparticulièrementricheenmicrovil-

losités,enlysosomes,envacuoleseten«gouttelettesdecolloïde».

5.4.2. Les étapes de l’activité des thyréocytes Le thyréocyte sécrète les hormones thyroïdiennes : T3(triiodothyronine) et T4 (thyroxine). Leur formation ré-sultedel’hydrolysedelathyroglobuline.L’activité des thyréocytes comprend schématiquementlesétapessuivantes:-Lasynthèsede la thyroglobulinese faitauniveaude

l’ergastoplasme- La fixation glucidique est très précoce, dans l’er-

gastoplasme,etsepoursuitdansl’appareildeGolgi.-Lamoléculed’iodureI-estcaptéedansle liquide in-

terstitielparune«pompeàiodure»,protéineintégrée(symportNa+/I-).Cetransport,àtraverslamembraneplasmique,nécessitedel’énergie.L’iodureestinstan-tanémentacheminéverslepôleapicaldelacellule.

-L’iodureI-estoxydéenI+etfixésurlesrésidustyrosylsdelathyroglobulineauniveaudelamembraneapicale(étaperéaliséeparunethyropéroxydase).Aumêmeni-veaus’effectuentlesdernièresétapesdelamaturationdelathyroglobulineiodée:lesrésidustyrosylsseréor-

ganisentpourformerlesmoléculesdeT3etdeT4auseindelathyroglobulineiodée.

-Lathyroglobulineeststockéedanslacolloïdeplusoumoins longtemps selon l’activité de la glande. Le re-nouvellementestplusrapideencasd’hyperactivité.

-Larésorptiondelathyroglobulineiodéeparlesthyré-ocytess’effectueparendocytoseLesvésiculesd’endo-cytosefusionnentavecdeslysomesdonnantdespha-golysosomes.

-LesenzymeslysosomaleseffectuentlaprotéolysedelathyroglobulineiodéelibérantdelaT3etdelaT4.Cesdeuxhormonessontlibéréesdanslescapillairessan-guinsaprèspassageàtraverslamembraneplasmiqueducôtébasal.

5.4.3. Les facteurs régulant l’activité glandulaireDeux facteurs sont essentiels pour la régulation de lathyroïde:laTSH(hormonehypophysaireréguléeparleTRH hypothalamique) et la concentration sanguine eniodure.

6. LES PARATHYROÏDES

Les parathyroïdes sont généralement au nombre de 4,unesupérieureetuneinférieure,accoléesàlafacepos-térieure de chaque lobe thyroïdien. Les glandes para-thyroïdessontpetites.Ellespèsent50mgenmoyenne.Ellessontindispensablesàlavie.Ellessécrètentlapa-rathormone(hormonehypercalcémiante).

6.1. EMBRYOLOGIE (FIG.16)Aucoursdelaquatrième-cinquièmesemainedudéve-loppement, lesparois latéralesde l’intestinpharyngienémettentdesévaginations,lespochesentobranchiales,d’origineendodermique.Chaque3epocheentobranchiale(droiteetgauche)formeunamasdorsal,ébauched’uneparathyroïdeinférieure,etunamasventral,ébauched’unlobethymique.Chaqueébauche parathyroïdienne inférieure va accompagnerpartiellementlelobethymiquecorrespondantlorsdesamigration et va s’accoler à la partie postéro inférieurehomolatéraleducorpsthyroïde.Chaque4epocheentobranchialeformeunamasdorsal,l’ébauchedelaparathyroïdesupérieure.Cetteébauchevamigrerpourgagnerlapartiepostérosupérieureho-molatéraleducorpsthyroïde.Ces données embryologiques expliquent la possibilitédetrouverdesparathyroïdesaccessoiresàl’intérieurducorpsthyroïdeouduthymus.

6.2. HISTOLOGIE6.2.1. Le squelette conjonctifChaqueparathyroïdeestrecouverted’unemincecapsuleconjonctive. De fines cloisons conjonctives partent delacapsulesansdélimiterdeslobules.Ellesrenfermentégalementdenombreuxadipocytesdontlenombreaug-menteavecl’âge.

6.2.2. Le parenchyme glandulaire (Fig. 19)IIseprésentesous l’aspectdecordonsépithéliauxen-tourésd’un riche réseaucapillaire.Laglandeparathy-roïdedel’adultecomporte2typescellulaires:Ce poly a ete telechargé depuis med-tmss.blogspot.com/2016/08/cours.html | Page Fb : www.facebook.com/Faculte.de.Medecine.TMSS


a) Les cellules principalesCesontdeloinlesplusnombreuses.Ellesélaborentlaparathormone. Elles sont fréquemment agencées enpseudo-folliculesautourd’uncapillairecentral.Ellessontdepetitetaille(10à12micronsdediamètre),de formepolyédrique,ànoyaucentral et à cytoplasmesombreouclair.Deuxsous-variétésdecellulesprinci-palesontétédécrites:- Les cellules principales sombresL’aspectsombreducytoplasmeestdûàlarichesseenorganitesetengrainsdesécrétion.L’ergastoplasme,lespolysomes,lesmitochondriesetlescomplexesgolgienssontlesorganiteslesplusreprésentés.Lesgrainsdesé-crétionontundiamètrede200nmetsontdélimitésparunemembrane.Ilyapeudeglycogène- Les cellules principales clairesLeur cytoplasme chromophobe est nettement pluspauvre en organites et en grains de sécrétion et ren-fermedenombreusesvacuoles.Cescellulessontplusrichesenglycogènequelescellulesprécédentes.Ces2sous-variétés(sombresetclaires)semblentcor-respondreàdesétatsfonctionnelsdifférentsd’unmêmetypecellulaire.Laprésencedecellulesàunstadeinter-médiairevientappuyercetteinterprétation.

b) Les cellules oxyphilesEllessontnettementmoinsnombreusesetplusvolumi-neusesquelescellulesprincipales.Ellessontabsenteschezlefœtuset l’enfantetaugmententaveclevieillis-sement.Enmicroscopieoptique,ellesprésententunnoyaucen-tral très chromophile et un cytoplasme pourvu de trèsnombreux«grainséosinophiles».L’étudeultrastructuralemontreunegranderichesseenmitochondriesexpliquantl’aspectgranulaireenmicros-copieoptique,alorsquelesautresorganitessontréduits.L’activitédescellulesoxyphilesn’estpasmodifiéeparlesvariationsdelacalcémie.Leurrôlen’estpasélucidé.

6.3. APERÇU HISTOPHYSIOLOGIQUELesparathyroïdessécrètentlaparathormonedontlerôleestdemobiliserlecalciumdutissuosseuxetd’augmen-ter la calcémie en stimulant l’activité ostéolytique desostéoclastes.Ellediminueégalement l’excrétionrénaleducalciumetstimulesonabsorptionparl’épithéliumin-testinal.L’activitédescellulesprincipalesparathyroïdiennesestdirectementcontrôléeparletauxdecalciumdumilieuextracellulaire.

7. LE SYSTÈME ENDOCRINIEN DIFFUS

Ilexistedenombreusescellulesneuroendocrinesdisper-séesquiproduisentdeshormonessousformed’aminesbiogènes(sérotonine…)oudespeptidesactifsagissantàdistance(endocrinie),oulocalement(paracrinie).Les cellules sécrétant des hormones sous formed’amines biogènes sont, pour la majorité, capables decapterdesprécurseursd’aminesetdelesdécarboxyler.Ellesontétéregroupéessous ladénominationdesys-tème APUD (Aminé Precursor Uptake Decarboxylation)quinereprésentequ’unepartiedusystèmeendocriniendiffus.Il existe une très grande diversité morphologique et fonctionnelle du système endocrinien diffus et plus de 20 types de sécrétions ont été décrits.Lescellulesfaisantpartiedecesystèmesontdissémi-néesdansdiverstissusetorganes.Ellesseprésententsousformedecellules isoléesouregroupéesenpetitsamas,habituellementdifficilesàreconnaîtreaveclesco-lorationsusuelles.Cescellulessontdeformetrèsvariable(triangle,poire,bouteille)etsontcompriméesentredeuxcellulesépithé-liales du tissu hôte. Elles reposent sur la même lamebasaleque lescellulesvoisines.Généralement, lepôleapicaldecescellulesneprésentepasderapportaveclasurfaceépithéliale.Leurcytoplasmeestsouventclair.Ellespeuventêtreenrelationavecdesfibresnerveusesréalisantdescomplexes(oucorps)neuro-épithéliauxen-docrinescommedansl’arbretrachéobronchique.Pourmettreenévidencelescellulesdecesystème,onpeututiliserdifférentestechniques:-des techniquesargentiquesouaubichromatedepo-

tassium-l’étudeultrastructuralemetenévidencedesgrainsde

sécrétionlimitésparunemembrane,àcontenudenseauxélectronsentouréparunhaloclair.L’aspectet latailledecesgrainsdesécrétionsontvariablesetcarac-téristiquesdelacatégoriecellulaire(de100à800nm).

- les techniques immunohistochimiques permettentd’identifieravecprécisioncescellulesparleursécré-tionhormonale.Citonsparmicessécrétions,laséroto-nine,lagastrine,lasomatostatine,leVIP,lasubstanceP,laCCK,lasécrétine,laglicentine,labombésine…

Elles sont très nombreuses dans l’appareil digestif,l’appareil respiratoire, la thyroïde, dans la vessie et laprostate.Appartiennentàcegroupe,lescellulesCdelathyroïde,lescellulesàréninedel’appareiljuxtagloméru-

Fig 19 : Parathyroïde en microscopie optique



laire.Lesparaganglionsdusystèmenerveuxautonomeappartiennentaussiàcesystèmeneuroendocrinien.Onen trouveessentiellementaucontactdescarotides,del’aorteetilsseraientsensiblesàlapressionartérielleenoxygèneetaupH.Lescellulesdusystèmeendocriniendiffusdériventdescrêtesneurales.

8. L’ÉPIPHYSE OU GLANDE PINÉALE

C’est une petite glande située au niveau du toit du 3eventricule,verslecervelet.Elle est constituée de lobules de cellules spécialiséesséparéspardesseptumsconstituésdecellulesglialesetrenfermantdesfibresnerveusesamyéliniquesetdescapillairessanguins.Lescellulesspécialisées,ou«pinéalocytes»sontdesneuronesquisynthétisentlamélatonineetl’acheminentpar leur axone au niveau de capillaires sanguins. Aveclevieillissements’accumulentdesconcrétionscalciquesappelées«sablepinéal»quel’onretrouvesurdescli-chésradiographiques.Cetteglandereçoitdessignauxenprovenancedelaré-tine et joue un rôle important dans les rythmes biolo-giques,enparticuliercircadiens.



THÈME XIISYSTEME

ENDOCRIEN

PHYSIOLOGIE

PCEM 2



GÉNÉRALITÉS SUR LES GLANDES ENDOCRINES

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Décrire le rôle du système endocrinien.2. Comparer les systèmes endocriniens et nerveux3. Définir un messager hormonal. 4. Décrire le rôle d’une protéine de transport5. Décrire les propriétés de la liaison hormone & récepteur.6. Indiquer les stimuli de la sécrétion hormonale 7. Définir la notion de feed-back 8. Schématiser la boucle de feed back négatif9. Décrire les régulations des récepteurs

PLAN

INTRODUCTION

1. DÉFINITION

2. CLASSIFICATION DES HORMONES2.1CLASSIFICATIONCHIMIQUE2.2CLASSIFICATIONFONCTIONNELLE

3. MÉTABOLISME3.1BIOSYNTHESEETSECRETION3.2TRANSPORTHORMONAL

4. RÉCEPTEURS HORMONAUX4.1NOTIONDERÉCEPTEURSHORMONAUX4.2SIÈGEDESRÉCEPTEURS4.3CARACTÉRISTIQUESDELALIAISONHORMONE&RÉCEPTEUR4.5CONTRÔLEDEL’INTERACTIONHORMONE&RÉCEPTEUR

5. RÉGULATION ENDOCRINE5.1STIMULIDELASÉCRÉTIONHORMONALE5.2PRINCIPEDEFEED-BACKENPHYSIOLOGIEENDOCRINIENNE5.3NOTIONSFONDAMENTALESENPHYSIOLOGIEENDOCRINIENNE.



INTRODUCTION

Lefonctionnementharmonieuxd’unorganismepluricel-lulaire nécessite une coordination entre les différentstissusetorganes.Cettecoordinationse faitprincipale-mentpardeuxvoiescomplémentaires:unevoierapideassurée par le système nerveux végétatif et une voielenteassuréeparlesystèmeendocrinien.Lesystèmeendocrinienassure:1.l’homéostasiedumilieuintérieur:maintiendansdes

limitestrèsétroitesdelaglycémie,delapressionarté-riellemoyenne,delavolémie,delacalcémie…

2. le développement et la croissance : hormones decroissance.

3.lareproductionetlapérennitédel’espèce:hormonessexuelles.

4. la luttecontrelestresset l’adaptationàl’environne-ment:catécholaminesetglucocorticoïdes

1. DÉFINITION

L’hormoneestunemolécule informativeextracellulaireappeléeégalementmessagerchimiquequiestsynthéti-séeparungroupedecellulesouuneglandeendocrine.Elleestdéverséedanslemilieuintérieuretagitsurdescellules cibles possédant des récepteurs spécifiques.Lesproduitsdelaneurosécrétiontelsqueles«Hypotha-lamicReleasingFactors»(hormoneshypothalamiques)sont considérés comme de véritables hormones parcequ’elles sont transportées dans le sang bien que seu-lementsurunecourtedistanceentrel’hypothalamusetl’hypophyseCettemoléculesignalpeutagir:-Surlacellulequil’aproduite:voieautocrine.Exemple:

insuline-Àdistance:voieendocrine.Exemple:hormonesthy-

roïdiennes.-Localement(surlescellulesvoisines):voieparacrine.

Exemple:somatostatine.Plusieursstructuresanatomiquesfontpartiedesglandesendocrines,maisseulementunpetitnombresontde«vé-ritables»glandesendocrines,c’est-à-diredesstructuresspécialiséesuniquementdanslasécrétiondeshormones.Parmiles«véritables»glandesendocrines,onpeutci-ter : l’hypothalamohypophyse, la thyroïde, les parathy-roïdes,lesglandessurrénales,lepancréasendocrine,lesgonades,l’épiphyseetleplacenta.D’autresorganessontcapablesd’assurerà la foisunefonctionendocrineetunautrerôlephysiologique;ils’agitparexempledel’hypothalamus,ducœur,desreins,dufoieoudesgonades...Lesystèmeendocrinienaunfonctionnementcomplexe.Ainsi:- une glande endocrine peut sécréter plusieurs hor-

mones,exemplelepancréasendocrine.- unehormonedonnéepeutavoirdeseffetsdifférents

sur différentes cellules cibles. Elle est appelée hor-mone ubiquitaire : exemple : les catécholamines cir-culantes.

-unprocessusphysiologiquepeutêtrecontrôléparplu-sieurshormones.Exemple:lacroissance.

-Ilestfréquentquelesdifférentesglandesendocrines

agissentlesunessurlesautresafindemodulerleursfonctionnements mutuels. Exemple : hormones del’axeHypothalamo–Hypophysaire(cfcoursaxehypo-thalamo-hypophysaire).

2. CLASSIFICATION DES HORMONES

Onpeutenvisagerdeuxclassifications :uneclassifica-tionchimiqueetuneclassificationfonctionnelle.

2.1 CLASSIFICATION CHIMIQUE(cfbiochimie)

2.2 CLASSIFICATION FONCTIONNELLELeshormonespeuventêtreclasséesenfonctiondeleurrôlephysiologiqueexp:•Hormones de la croissance : GH, Hormones thyroï-

diennes,etc.•Hormones hyperglycémiantes : Glucagon, catéchola-

mines,etc.•Hormonesdelareproduction:Œstrogènes,testosté-

rone,etc.•Hormonesdel’équilibrehydroélectrolytique:Aldosté-

rone,ADH,etc.•Hormones thermorégulatrices : Hormones thyroï-

diennes,catécholamines,etc.Leshormonespeuventêtreclasséesselonleursited’ac-tion:•Hormonesàactionubiquitaire:glucocorticoïdes,hor-

monesthyroïdiennes,hormonedecroissance,insuline.•Hormonesà«actionrestreinteouréservéeàcertains

tissus ou organes; les hormones antéhypophysairespourlesglandesendocrinescibles,l’hormoneantidiu-rétiqueetlesminéralocorticoïdespourlerein.

Lecaractèreubiquitaireoulocalisédel’actiond’unehor-monedépendenfaitdelaprésencederécepteurs.Parexemple, tous les tissus disposent de récepteurs pourleshormonesthyroïdiennes.Quelquestissusspécialiséscontiennent des récepteurs à la prolactine ou aux an-drogènes.C’estladifférenciationcellulairequiconfèreàl’hormonesaspécialisationfonctionnelle.

3. MÉTABOLISME GÉNÉRAL D’UNE HORMONE

3.1 BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION(cf.BIOCHIMIE)

3.2 TRANSPORT HORMONAL Une fois libérées, les hormones sont déversées dansl’espacepéricellulaired’oùellesgagnentgénéralementlacirculationpouratteindre lescellulescibles.Laplu-partdeshormonesdepetitpoidsmoléculairecirculentsousformesliéesàl’albumineouàdesprotéinesspéci-fiquestellesquelecortisolàlatranscortineoucortisolbindingglobulinouCBG,lathyroxineàlaThyroxinBin-dingGlobulinouTBG, la testostéroneà laSexBindingglobulinouSBP.Lesprotéinesdetransport:1.facilitent le transport des hormones liposolubles

qu’ellesrendenttemporairementhydrosolublesCe poly a ete telechargé depuis med-tmss.blogspot.com/2016/08/cours.html | Page Fb : www.facebook.com/Faculte.de.Medecine.TMSS


2.retardent la perte de petites molécules hormonalesparlemécanismedefiltrationrénale.

3.ce qui diminue la perte d’hormones accessible, déjàprésentedanslacirculationsanguine.

4.fournissentuneréserved’hormones

4. RÉCEPTEURS HORMONAUX

4.1 NOTION DE RÉCEPTEUR HORMONALLe récepteur est une structure de nature protéique ouglycoprotéiquequiselieàl’hormone.Lerapprochementphysiquehormone&récepteurdéclencheunecascaded’événements à l’origine de la réponse biologique. Parailleurs, cette réponse ne dépend pas uniquement dumessagerhormonal,maiségalementdurécepteurdelacellulecible.Exemple:récepteursαetβdescatéchola-mines.

4.2. SIÈGE DES RÉCEPTEURSa. récepteurs intracellulairesIlsconcernentleshormoneslipidiquescommelessté-roïdes ainsi que les hormones thyroïdiennes. Ces hor-mones lipophiles passent à travers la membrane parunmécanismepassif.Unefoisàl’intérieurdelacellule,les hormones continuent leur trajet puisqu’elles fran-chissent la membrane nucléaire et interagissent viades récepteurs protéiques avec le génome (hormonesstéroïdes et thyroïdiennes) ces hormones stimulent ouinhibentlasynthèsedeprotéinesspécifiques(enzymes,transporteurs….. ) dans les cellules cibles. Cet impactnécessite quelques heures pour se développer, maisl’effetestdurable.

b. Les récepteurs transmembranairesLes récepteurs transmembranairesoudesurfacesontdesprotéineslocaliséesauniveaudelamembraneplas-mique de la cellule cible. Ce sont les récepteurs deshormones hydrophiles à savoir les glycoprotéines, lesprotéineset lespeptides, lesmonoamineset lespros-taglandines.Leshormonesensefixantsurunsitespécifiqueduré-cepteur induisent la formation de seconds messagers(AMPc,Ca++;IP3,GMPc…...)quiàleurtourgénèrentuneséried’événementsàl’originedelaréponsebiologique.Il est importantdesignalerqu’àpartird’unemoléculesignal ou premier messager on forme de milliers voirdesmillionsdemoléculesdesubstrat:c’estlephéno-mèned’amplificationquiexpliqueengrandepartiequedefaiblesconcentrationshormonalessuffisentpourob-teniruneréponsebiologique.

4.3 CARACTÉRISTIQUES DELA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR Laliaisonhormone&récepteursecaractériséepar:•la spécificité:unrécepteurestspécifiqued’unehor-

mone ou d’un groupe d’hormones. Les récepteurshormonauxreconnaissentunehormonedefaçonhau-tementspécifique.Cecirésultedestructurescomplé-mentairesdel’hormoneetdurécepteur.

Ainsi,pluslesiteestspécifiquepluslesconcentrationshormonalesrequisespouravoiruneffetbiologiquesontfaibles.

•la saturabilité:définitletauxd’occupationdesrécep-teurs.lenombrederécepteursétantlimité,laquantitésaturanteestlaquantitéd’hormonequiaboutitàuneoccupationde100%desrécepteurs.Uneffetphysio-logiquealieudanslaplupartdescasàdestauxd’oc-cupationinférieursà1OO%.lesrécepteursinoccupéssontappelésrécepteursderéserve.

• l’affinité:c’estunepropriétéquidécritlaforcedeliai-sonentreleligandetlaprotéineréceptrice(récepteur).Elledéterminelaprobabilitéqu’aunligandliédequit-terlasurfacedurécepteuretderetourneràl’étatlibre.Cette propriété assure l’occupation du récepteur enprésencedeconcentrationhormonalefaible.

•la réversibilité est une propriété qui met fin aux ef-fets physiologiques de l’hormone. Elle indique que laréactiondeliaisonn’estpasàsensuniqueetqu’àtoutmomentilexisteuneprobabiliténonnégligeabledesé-parationspontanéeducomplexehormonerécepteur.

Lasaturabilitéet la réversibilité représententunepro-tectioncontreunenvahissementmassifdelacelluleparl’hormone.

4.4 NOTION D’AGONISTE ET D’ANTAGONISTEa. L’agoniste : c’estunesubstancechimiquequiselieaurécepteuretluifaittransmettrel’effethormonalaussibienquel’hor-monenaturelle.

b. L’antagoniste : c’estunesubstancequioccupeavecunegrandeaffinitélesitede liaison,maisnestimulepas lesétapesulté-rieures. Ainsi, non seulement il est inactif, mais il an-tagonisel’actiondel’hormonenaturelleenoccupantlerécepteur.

4.5 CONTRÔLE DE L’INTERACTION HORMONE & RÉCEPTEURL’expositiondescellulesciblesàdesconcentrationshor-monalesimportantesoufaiblesestcapabledemodifierle nombre de récepteurs fonctionnels voire même lenombretotalderécepteurs.Ainsi,pouroptimaliserlaréponsebiologique;labaissede la concentration hormonale, entraîne une augmen-tationdunombrederécepteurs :« up regulation»ourégulation à la hausse alors que l’augmentation de laconcentrationhormonalediminue lenombrederécep-teurs:« down regulation»ourégulationàlabaisse.Cetterégulationà labaisseouà lahaussedunombrederécepteurspeutêtrehomologuedépendantdel’hor-moneelle-mêmeouhétérologuedépendantd’uneautrehormone.

a. Régulation homologue• Régulation homologue à la baisse (Down Regulation)Larégulationhomologuenégativepassepardesdiffé-rentesétapesallantde ladésensibilisationà l’interna-lisation.- Désensibilisation : c’estunphénomèneréversiblesi

l’agonisteestrapidementretirédulieu.Lenombreto-talderécepteursnediminuepas.

- Séquestration : Au-delà de la désensibilisation, sousl’effetdesagonistes,lesrécepteurssetrouventpiégésdans des vésicules. Ce phénomène ne comporte pas



ladégradationdesrécepteursdontlenombretotalnevariepas.Ilestainsipossiblederéafficherlesrécep-teursà lasurfacede lacellulecibledès le retraitdel’agoniste.

-Internalisation:Lecontactprolongé(plusieursheures)avecl’agonistediminuelenombretotalderécepteursquisetrouventenglobésdansdesvésiculesd’endocy-toseetquisubissentunedégradationenzymatique.

•Régulation homologue à la hausse (up Regulation)Elleestplusrareetsemanifesteparuneaugmentationrapide et transitoire du nombre de récepteurs suite àl’applicationdel’hormoneelle-même.

b. Régulations hétérologues

- Régulation hétérologue à la hausse* PermissivitéL’effet d’une hormone sur une cellule cible nécessiteuneexpositionantérieureousimultanéeàd’autreshor-monesafind’augmenterlaréponsedelacellulecible.* PotentialisationLaréponsebiologiqueobtenuequandleshormonesxetysontadministréessimultanémentestsupérieureà lasommedesréponsesséparées.Ceteffetpassegénéra-lementparuneaugmentationdunombrederécepteursde l’hormone x suite à l’application de l’hormone y : yentraîneunehypersensibilitétissulaireàx.

- Régulation hétérologue à la baisse* DésensibilisationL’administrationsimultanéededeuxhormonesxetydonneuneréponsebiologiqueinférieureàcelleobtenuelorsdel’applicationdexseule.On dit que y désensibilise le tissu cible à x (ydiminuelenombrederécepteursdexauniveaudutissucible).

5. RÉGULATION ENDOCRINIENNE

5.1 STIMULI DE LA SÉCRÉTION HORMONALEa. NerveuxLesystèmenerveuxinnervelesglandesendo-crineset contrôleainsi leniveaudesécrétionhormonaleExemple:lesystèmenerveuxsympathiquesti-mulelasécrétiondeglucagon.

b. HormonalUne hormone peut contrôler sa propre sécrétion ou lasécrétiond’uneautrehormone.Exemple:Leglucagonstimulelasécrétiond’insuline.

c. HumoralLetauxsanguind’unparamètrebiologiquepeutmodulerlasécrétionhormonale.Exemple:l’augmentationdelacalcémieinhibelasécré-tiondeparathormone.La sécrétion hormonale, quelle soit déclenchée par un mécanisme nerveux, humoral ou hormonal est contrô-lée par un mécanisme de Feed Back ou rétrocontrôle

5.2 PRINCIPE DE RÉTROCONTRÔLE OU FEED-BACK EN PHYSIOLOGIE ENDOCRINIENNEa. Définition :C’estunprocessusparlequellaréponseàunmessageousignal,influenceparvoiederetour,lastructureémet-tricedecesignal.Lemécanismedebaseestlarétroactionoufeed-back.Cemécanismeconsisteàmainteniràunevaleurdéter-minée une variable biologique en comparant sa valeuractuelleàlavaleurprescrite(valeurdeconsigneouderéférence) et en utilisant la différence entre ces deuxvaleurspouractionnerundispositifqui tendàcorrigercettedifférence.

b. Notion de feed back négatifLesystèmederétroactionnégative : lepluscourant, ils’agit d’un système dans lequel une augmentation ouune diminution de la variable régulée entraîne des ré-ponsesquitendentàamenerlavariabledansunedirec-tionopposéeàcelleduchangementinitial.c. notion de feed back positifLa perturbation du système déclenche une successionde phénomènes qui amplifient davantage la perturba-tionoularéponsedonclesignalinitialcequiaboutitàuneréponseelle-mêmeamplifiée.Exemple :sécrétiond’ocytocineaucoursdel’accouchement.Cemécanismedecontrôle,schématiséparlabouclefi-gurantci-dessous,comprend:

-Uneentréed’informationsàpartirdelavaleurrégléequi est considéréecommeuneentréeen retour,unerétroaction.

-Danscesystèmeàrétroaction,lemécanismeestfinali-sé,cettefinalitéétantdéfinieparlavaleurdeconsigneouvaleurderéférence.

-Lavaleurdeconsignepeutêtrefixéeet l’onparledemécanismerégulateur,ouvariéparprogrammationetl’onparledeservomécanisme.

-La différence entre la variable régulée à un instant tetlepointdeconsignedéclencheunsignald’erreuràl’origined’unemodificationduniveaudesécrétionhor-monale(signaldecorrection).



5.3 NOTIONS FONDAMENTALES EN PHYSIOLOGIE ENDOCRINIENNE•Lessystèmesderégulationhoméostatiquesnepeuvent

pasmaintenirlaconstancecomplètedetouteslesca-ractéristiquesdumilieuintérieur.Parconséquenttoutevariablerégléeàunegammeplusoumoinsétenduedevaleursnormalesselon lesconditionsde l’environne-ment.

•Lepointderéglagedecertainesvariablesrégléesparlessystèmesde régulationhoméostatiquespeutêtreréajustée,c.-à-d.qu’ilpeutêtreélevéouabaissédefa-çonphysiologique.

Lessystèmesderégulationhoméostatiquesnepeuventpasmaintenirlaconstancecomplètedetouteslesca-ractéristiquesdumilieuintérieur.Parconséquenttoutevariablerégléeàunegammeplusoumoinsétenduedevaleursnormalesselon lesconditionsde l’environne-ment.

•Lepointderéglagedecertainesvariablesrégléesparlessystèmesde régulationhoméostatiquespeutêtreréajusté,c.-à-d.qu’ilpeutêtreélevéouabaissédefa-çonphysiologique.

•Il n’est pas possible aux systèmes de régulation ho-méostatiquesdemaintenirconstammenttouteslesva-riablesdansdeslimitesétroitessibienquelaconstancedecertainesvariablesestmodifiéedefaçonàmainte-nird’autresvariablesrelativementconstantes:notiondeprioritésphysiologiques.

•Lesconditionsdumilieuintérieurnesontévidemmentpas stables : l’apport des nutriments est discontinu.Mais en plus, les besoins de l’organisme varient enfonctiondel’état(croissance,sommeil,agression).Laproduction hormonale va donc devoir s’adapter à cesconditions.

•L’augmentationde lasécrétionhormonalepeutaussiêtre produite en réponse à des signaux provenant del’environnement. Un environnement menaçant pro-voque la libérationdeshormoneshypophysaires (GH,ACTH.) et surrénaliennes (cortisol, catécholamines).Dansdetellesréponsesauxstimuliexternes,uncom-posantsensorieldusystèmenerveuxdétectelestimu-lusetlasécrétionestaffectéed’unefaçonsimilaireàunsimpleréflexe.Iln’yapasderétroactionnégative,maislasécrétionhormonaleestarrêtéeaveclacessa-tiondustimulusexterne.



1 INTRODUCTION

Lecerveaunecommuniquepasseulementavecl’orga-nismepar l’intermédiairedenerfs,maisaussipardesentréesetsortieshormonalesquisefontauniveaud’unestructureforméeparlaglandehypophyse(pituitaire)etune zone située à la base du cerveau, l’hypothalamus.L’ensemble constitue le système hypothalamo-hypo-physaire.Cesystèmeassurelacoordinationetlarégu-lation de la fonction de différentes glandes endocrinespériphériques:thyroïde,gonades,surrénales…L’hypothalamuscontientdesneuronessécrétoiresetunensembledestructuresquiinterviennentdanslarégu-lation des fonctions végétatives et des comportementsquileurssontassociés(faim,soif,sexualité…).Ilestdi-rectementsensibleauxmodificationsdumilieuintérieur(pression, volume, température, compositionchimique)grâce à la présence de récepteurs spécifiques et agitsur l’organisme grâce aux systèmes neuroendocrinienetnerveuxvégétatifsdontilcontrôlelefonctionnement.L’hypothalamus dont le poids ne dépasse pas 1 % dupoidsducerveauestunestructureindispensableàl’ho-méostasiedumilieuintérieur.

L’hypophyse est reliée à l’hypothalamus par l’infundi-bulumoutigepituitaire.Chezl’homme,l’hypophyseestforméededeuxlobes:- l’antéhypophyse ou adénohypophyse,reliéeindirecte-

mentàl’hypothalamuspardesneurohormoneshypo-thalamiquesacheminéesparunsystèmeveineuxportehypothalamo-hypophysaire.

-La posthypophyse ou neurohypophysedérived’untis-sunerveux.Leshormonesdelapost-hypophysesontsynthétiséesauniveaudecertainsnoyauxhypothala-miques,rassembléesdansdesgranulesdesécrétionset cheminent le long des axones pour être stockéesdanslapost-hypophyse.

2. LES HORMONES HYPOTHALAMIQUES

Des neurones hypothalamiques différents de ceux quisynthétisent les hormones libérées par la post-hypo-physesécrètentdeshormonesquicontrôlent lasécré-tion de toutes les hormones antéhypophysaires. Ceshormones hypothalamiques sont appelées : hormoneshypophysiotropesoulibérinesoureleasinghormones…

LE SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Définir le système hypothalamo hypophysaire2. Décrire le principe de fonctionnement de l’appareil hypothalamo hypophysaire.3. Citer les différentes hormones hypophysiotropes.4. Citer les hormones antéhypophysaires.5. Décrire le rôle physiologique de chaque hormone antéhypophysaire. 6. Indiquer les facteurs qui régulent la sécrétion de chacune de ces hormones.7. Décrire le rôle physiologique de l’hormone antidiurétique.8. Indiquer les facteurs qui régulent la sécrétion de l’hormone antidiurétique. 9. Décrire le rôle de l’ocytocine.10. Indiquer les facteurs qui régulent la sécrétion de l’ocytocine

PLAN

INTRODUCTIONHORMONES HYPOTHALAMIQUESHORMONES ANTEHYPOPHYSAIRESHORMONES POST HYPOPHYSAIRESLA PROLACTINEL’HORMONE DE CROISSANCELA VASOPRESSINEL’OCYTOCINE



Exception faite d’une hormone : la prolactin inhibitinghormone (PIF), toutes les hormones hypophysiotropessontlepremiermaillond’unechaînedetroishormones:une hormone hypophysiotrope (1) contrôle la sécrétiond’une hormone antéhypophysaire (2) qui, à son tour,contrôlelasécrétiond’unehormoned’uneglandeendo-crine périphérique (3). Cette dernière agit sur ses cel-lules cibles. La valeur adaptative de ce type de chaînerésidedanslefaitqu’ellespermettent:•Plusieursrétrocontrôleshormonaux•L’amplification de la réponse en partant d’un petit

nombredeneuroneshypothalamiquespouraboutiràunsignalhormonalpériphérique

2.1 THYROLIBÉRINE OU THYROTROPIN RELEASING HORMONE (TRH) Premièredeshormoneshypophysiotropesisoléeetpuri-fiéeen1969.LaTRHestsécrétéeessentiellementdansla région périventriculaire et ventrobasale de l’hypo-thamussuiteàdesstimulationsnerveusesprovoquéespar la sensation de froid ou par des réflexes d’originemétabolique.Libéréedans lesangporte-hypophysaire,laTRHse lieàdesrécepteursmembranairesdescel-lules thyréotropes et lactotropes déclenchant ainsi lalibérationde l’hormone thyréotrope (TSH)etde lapro-lactine.LaTRHestégalementsécrétéedansletubedigestif,lepancréasetletesticule.

2.2 SOMATOLIBERINE OU GROWTH HORMONE OU RELEASING HORMONE(GH - RH) Elle est secrétée de façon assez diffuse dans l’hypo-thalamus, elle augmente la sécrétion de l’hormone de

croissanceouGH.LasécrétiondeGH-RHdanslesangportehypophysaireest rythmiqueetsynchroniséeaveccelledelaGHhypophysaire.Elleestsécrétéependantlesommeillentprofond.Sensibleàlaglycémie,l’hypogly-cémiestimulelasynthèseetlasécrétiondeGHRHalorsquel’hyperglycémielafreine.L’exercicephysiquestimuleégalementlasécrétiondeGHRH.

2. 3 SOMATOSTATINE OU GROWTH IN HIBITING RELEASING HORMONE (GH-RIH)Elleestprésentedanslesystèmenerveuxcentraletpé-riphériqueainsiquedansdenombreuxorganesoutis-sus, particulièrement le pancréas (cellules D des îlotsdeLangerhans),letractusgastro-intestinaletcertainesglandesannexes.Lasécrétionspontanéedesomatosta-tineestcycliqueetencontrastedephaseaveccelleduGH-RH.LaGH-RIHexerce,surlalibérationhypophysairedeGH,uneinhibitiontoniquedontlemaximumcorres-pondaunadirdescyclesdelGH-RHetGH.

2.4 CORTICOLIBERINE OU CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE (CRH)Libérée dans l’éminence médiane, on en trouve aussidanslesystèmedigestifet leplacenta.Elleentraînelasécrétiondecorticotropine(ACTH)parlescellulescor-ticotropesantéhypophysaires.Elleestàl’originedesva-riationsnycthéméralesetdesvariationsenréponseauxagressionsdel’ACTHetducortisol.

2.5 GONADOLIBERINE OU GONADOTROPIN RELEASING HORMONE (GNRH)Synthétisée surtout dans l’aire pré optique, sécrétéedans l’éminence médiane, elle stimule la sécrétion del’hormone lutéïnisante (LH) et folliculo-stimuline (FSH)



descellulesgonadotropesantéhypophysaires.Lasécré-tionpulsatiledeGnRHest indispensableà lasécrétiondeFSHetLH.

2.6 PROLACTIN INHIBITING FACTOR (PIF)LePIFestenfaitladopaminequiinhibedefaçontoniquelasécrétiondeprolactineparlescelluleslactotropesdel’antéhypophyse.

3. HORMONES ANTEHYPOPHYSAIRES

Àladifférencedelapost-hypophysequilibèredeshor-mones synthétisées dans l’hypothalamus, l’hypophyseantérieure synthétise elle-même les hormones qu’ellesécrète dans le sang. Différents types de cellules pro-duisentsixhormonespeptidiques.

3.1 HORMONE THYREOTROPE (THYREOSTIMULINE, TSH) Elleaunrôletrophiquesurlaglandethyroïdeetstimulelasynthèseetlasécrétiond’hormonesthyroïdiennes.

3.2 HORMONE SOMATOTROPE (HORMONE DE CROISSANCE, STH, GH) Ellejouelerôleestfondamentaldanslacroissancenor-male.LaGHstimule lasécrétionhépatiqued’unehor-mone peptidique appelée facteur de croissance homo-logueàl’insulineoufacteurdecroissanceinsulinelikeouIGFI.LaGHjoueunrôleimportantdanslesmétabo-lismesintermédiaires.

3.3 HORMONES CORTICOTROPE (ADRENO-CORTICOTROPINE, ACTH), HORMONE DE STIMULATION DES MÉLANOCYTES (MSH), LES Β LIPOTROPINES ET LES β ENDORPHINES Elles dérivent toutes d’un précurseur unique, la proopiomélanocortine (POMC). L’ACTH a un rôle trophiquesurlecortexsurrénalienetstimulelasynthèsedeshor-mones stéroïdes et la libération du cortisol. Tous cesmessagersconcourentàlaluttecontrelestress.

3.4 HORMONES GONADOTROPES (FSH, LH) Elles jouent des rôles différents en fonction du sexe.Chezlafemme,FSHetLHsontsécrétéesdefaçoncoor-donnéepourassurer lacroissancedufollicule, l’ovula-tionetlamaintenanceducorpsjaune.LaFSHstimulelasécrétiond’œstrogènesparlagranulosaetlaLHstimulelasynthèsed’androgènesparlescellulesdelathèqueetdelaprogestéroneparlagranulosalutéinisée.Chezl’homme,contrairementàlafemme,iln’existepasdecyclesdesécrétiondeFSHetLHetleursconcentra-tions plasmatiques moyennes restent constantes d’unjourà l’autre.LaLHstimule laproductiondetestosté-roneparlescellulesdeLeydigetlaFSHstimulelasper-matogenèse.

3.5 LA PROLACTINEla prolactine est la seule hormone antéhypophysairedontlaprincipalefonctionn’estpaslecontrôledelasé-crétiond’unehormoneparuneglandeendocrine.

4. LA POST-HYPOPHYSE

Les hormones post hypophysaires sont au nombre dedeux, toutes deux peptidiques et de structure voisinel’unedel’autre.Lapremièreestappeléevasopressineouhormoneantidiurétique (ADH).Lasecondeestappeléeocytocine.Labiosynthèsedecesdeuxhormonesa lieuauniveaudesnoyauxsupra-optiques.Letransportaxonaldecesdeuxhormonesalieugrâceàdesprotéinesdetransportappeléesneurophysines.

5. LA PROLACTINE

5.1. SÉCRÉTIONElleestsécrétéeparlescelluleslactotropesdel’antéhy-pophyse.Saconcentrationplasmatique,mesuréeparra-dio-immunologieestvoisinede6ng/mlchezl’enfantetl’hommeadulteetde9ng/mlchezlafemme.Lademi-viedelaprolactineestd’environ30minutes.Elleaugmentetoutaulongdelagrossessepouratteindreuneconcen-trationde200ng/mlenfindegrossesse.Elles’abaisseprogressivement durant les jours et les semaines dupost-partum jusqu’à lanormalisationetapparitiondespremièresrègles.Durantlapérioded’allaitement,laté-téeprovoqueàchaquefoisuneélévationde10-20foisdelaconcentrationplasmatiquedeprolactine.

5. 2. EFFETS PHYSIOLOGIQUESLaprolactinecontrôlelamontéelaiteuseaprèsl’accou-chement.Cettemontéeestprécédéed’unepréparationdelaglandemammairepar:lesœstrogènes.laproges-térone,lecortisoletl’insuline…L’action de la prolactine est directe sur la glande mam-mairedontlesconduitsgalactophoresontproliférépuisontsubiundéveloppementlobulo-alvéolairesuivid’unehyper-plasieaucoursdelagrossesse.Laprolactineaugmentelenombredesespropresrécepteurspuisactivelaformationd’ARNmspécifiquedelacaséine,l’unedesprincipalespro-téinesdulait.Elleactiveégalementlasynthèsedeslipidesdu lait.Àdesconcentrationsélevées, laprolactine inhibelapulsatilitédeGnRHetbloqueainsi l’ovulationchez lafemmeetlaspermatogenèsechezl’homme.

5. 3. RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION DE PROLACTINE5. 3.1 LES FACTEURS INHIBITEURSL’hypothalamusexerceuneffetinhibiteurtoniquesurlasécrétiondeprolactineparl’hypophyse.Eneffet,décon-nectéedel’hypothalamusettransféréesouslacapsulerénaleoudansunmilieudeculturel’hypophysesécrèteabondammentlaprolactine.-Ladopamineetlesagonistesdopaminergiquesrédui-

sentinvivocommevitrolasynthèseetlasécrétiondeprolactine.

-Laprogestéroneparcontre,stimule laproductiondedopamineetatténuedonc l’élévationde laprolactinependantlagrossesse.

- L’acide gamma aminobutyrique (GABA) et la gona-dotropin releasing hormone associated peptid (GAP)inhibentaussilasécrétiondeprolactineparuneactiondirecteetspécifique.



5. 3.2 LES FACTEURS STIMULATEURS- Les réflexes neuroendocriniens:lasécrétiondepro-lactineestaugmentéepardiversstimulipériphériquestelsquelasucciondumamelonaucoursdelatétéeetlastimulationducolutérin.L’élévation de la prolactinémie qui accompagne la sti-mulationdumamelonn’estplusobservéeaprèsdéner-vation mammaire. La quantité de prolactine sécrétéedépend de la durée et de l’intensité de la stimulationmammaireaucoursdelatétée.Lesinfluxnerveuxsen-sitifsenprovenancedumamelongagnentlacornedor-saledelamoellepuisviadesfibresmédullairesletronccérébraletl’hypothalamusoùplusieurspeptidesetneu-romédiateurssontmobiliséspouraboutiràlalibérationconcomitantedeprolactine,quientretientlasécrétiondelait,etd’ocytocinequiassuresonéjection.

-La thyrolibérine (TRH)stimule invivocommeinvitrolasécrétiondeprolactine.Leshormonesthyroïdiennes(T3etT4)influencentlaréponsedescellulesàlaTRH.Celle-ciestaffaiblieparl’hyperthyroïdieetaugmentéeparl’hypothyroïdie,enraisond’uneffetinhibiteurdelaT3surlatranscriptiondugènedeprolactine.

- Les œstrogènessontcapablesdemodulerl’actiondeladopaminesurlescellulesàprolactineendiminuantlenombrederécepteursdopaminergiques.Laconsé-quence étant une augmentation de la prolactinémiecomme on le constate en période préovulatoire. Lestauxélevésd’œstrogènespendantlagrossessesontenpartieresponsablesdel’élévationrégulièredelapro-lactinémieaucoursdecettepériode.

- Le Vaso Intestinal Peptide(VIP)estunpuissantstimu-lateurdelasécrétiondeprolactine.

- L’ocytocineprésentedanslesangportehypophysaireetlaneurohypophysestimuledirectementlasécrétionde prolactine. L’immunoneutralisation de l’ocytocineendogèneretardeetatténuel’élévationdelaprolacti-némieinduiteparlatétée.

- Les peptides opioïdes,principalementlaαendorphine,augmentent la sécrétion de prolactine probablementen inhibant lasécrétiondedopamineetenstimulantsimultanémentlasécrétiondesérotonine.Celle-ciin-hiberaitàson tour la libérationdedopaminedans lesangportal,maisstimuleraitcelledelaTRHetduVIP.

- L’angiotensine II stimule aussi la sécrétion de pro-lactineparactiondirectesur lescellules lactotropes.Lesméthodes immunohistochimiquesontpermisdelocaliser la rénine, l’angiotensinogène et l’enzyme deconversiondanslescelluleslactotropes.Cesobserva-tions suggèrent l’existence d’une possible régulationautocrinedelasécrétiondeprolactineparunsystèmerénine-angiotensinelocal.

Contrôle de la sécrétion de prolactine

5.4. ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION DE PROLACTINE

5.4.1 LES HYPOPROLACTINEMIESElles’observeenparticulierchezlafemmelorsdelané-croseischémiquedel’hypophyse(syndromedeSheehan)au coursd’unaccouchementhémorragiqueaccompa-gnéd’unétatdechoc.5. 4.2 LES HYPERPROLACTINEMIESElle peut être secondaire à une lésion hypothalamiqueouàunetumeursécrétantlaprolactine.Chezlafemme,ellesemanifesteparunelactationper-sistante et une aménorrhée : syndrome galactorrhéeaménorrhée.Chez l’homme, elle se manifeste par une impuissanceavectroubledelalibido.



6. L’HORMONE DE CROISSANCE

L’harmonie de la croissance dépend de facteurs géné-tiques, de certaines pathologies (cardiopathies congé-nitales, achondroplasie…), du milieu dans lequel vit lesujet,defacteursnutritionnelsetdufonctionnementdesglandesendocrines(hypophyse,thyroïde,surrénale).Eneffet,plusieurshormonesparticipentàlarégulationdela croissance corporelle principalement l’hormone decroissanceousomathormone(GH).Ainsi, toutepertur-bationdelasécrétiondelaGHs’accompagnedegravestroublesdelacroissance.LaGHjoueunrôleessentieldanslacroissance,maisparticipeégalementauxrégu-lationsmétaboliques.(ThèmeXV)

7. LA VASOPRESSINE (À D H)

Lavasopressineestl’appellationanciennedel’ADH,carcettehormoneaétédécouvertegrâceàsonpouvoirva-soconstricteur(hypertenseur)àforteconcentration.

7.1. SÉCRÉTIONLaliaisonentreneurophysineetADHestrompuedanslesang.Lademi-viedel’ADHest10à20minutes(do-sageradioimmunologique).Letauxd’ADHplasmatiqueàl’étatnormalestentre1et3pg/ml.Leslieuxdedes-tructiondel’hormonesontlereinetlefoie.

7.2. EFFETS PHYSIOLOGIQUESL’ADHagitsurdeuxtypesderécepteurs:V1(vaisseaux,foie.)etV2(reins).

- au niveau du rein L’ADHagitsurlesportionslesplusdistales(canalcol-lecteur)dunéphronoùelle favorise laréabsorptiondel’eau.Eneffet, l’urinearrivantauniveaudu tubedistalesthypoosmotiqueparrapportauplasma.Enabsenced’ADH,cetteurineresterahypoosmotique,lecanalcol-lecteurétantimperméableàl’eau.Enprésenced’ADH,ilyamodificationdelastructuredelamembraneapicaleetlaperméabilitéàl’eauestrétabliesibienquel’urinepeutsemettreenéquilibreaveclemilieuinterstitieltrèsconcentré(cfcoursconcentrationdesurines:thèmeX).Ellefavoriseégalementlaréabsorptiondel’uréeauni-veau de la partie terminale du canal collecteur. C’estdoncdanslecanalcollecteurques’effectuelaconcen-trationgrâceaugradientétabliparl’ansedeHenlé.

7.3. RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION DE L’ADHTroismécanismesrèglentlasécrétiondel’hormonean-tidiurétique:l’osmolarité,levolumedesliquidesextra-cellulaires,l’angiotensineII.

7.3.1 L’OSMOLARITE PLASMATIQUEL’injection de NaCl hypertonique dans la carotide en-traînedesantidiurèsesimportantes.Physiologiquement,c’estdoncladéshydratationquienaugmentantl’osmo-laritédesliquidesextracellulairesentraînelasécrétiond’ADH.Ilexistedescellulesosmosensiblesauniveaudel’hypothalamusquidétecteenpermanencelesfluctua-tionsdel’osmolaritéplasmatique.L’élévationdel’osmolaritéplasmatiquestimulecesos-morécépteursetdéclenchelasécrétiond’ADH.Enmêmetempselledéclenchelasensationdesoif.

7.3.2 LE VOLUME DES LIQUIDES EXTRACELLULAIRESUnediminutionduvolumedesliquidesextracellulairesentraîne une sécrétion importante d’ADH alors quel’expansion du volume plasmatique produit une polyu-rieavecdiminutiondelasécrétiond’ADH.Lasécrétiond’ADHalieugrâceàunréflexeneuroendocrinien(réflexedeGauerHenry)quiprendnaissanceauniveaudesbaroetdesvolorécepteurssituésauniveaudessystèmesàhauteetbassepression.Ladiminutionduvolumesan-guinintrathoraciqueentraîneunelibérationd’ADHalorsquel’augmentationduvolumeintrathoraciquel’inhibe.

7.3.3 LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINEL’injection intraveineuse ou intrahypothalamique d’an-giotensineIIestcapabled’augmenterlasécrétiond’ADHet déclenche une sensation de soif. Par ailleurs l’ADHpourraitinhiberlasécrétionoulalibérationderénine.

7. 3.4 LES FACTEURS NON SPÉCIFIQUES• La sécrétion d’ADH est stimulée par :

−Lanicotine−lestresstelquel’hypoglycémie



−lesnauséesetvomissements−lachaleur

• La sécrétion d’ADH est inhibée par :−lefroid.−l’alcooléthylique

7.4. ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION D’ADH

7.4.1 LES HYPOSÉCRÉTIONSUnmanqued’ADHestàl’originedudiabèteinsipidequisetraduitparunediurèseanormalementélevéeetdesurineshypoosmolaires.

7.4.2 LES HYPERSÉCRÉTIONS Se manifestent par une diurèse faible avec des urinesconcentréesetunetendanceà l’hyponatrémie.C’est lesyndromedesécrétioninappropriéed’ADH(SIADH).

8. L’OCYTOCINE

8. 1. SÉCRÉTIONLa concentration plasmatique de l’ocytocine est dequelquespg/ml.Lademi-vieestdel’ordredequelquesminutes.

8. 2. EFFETS PHYSIOLOGIQUESChezlesmammifèresfemelles,l’ocytocineagitsurl’uté-rusetlaglandemammaire.

- sur l’utérusElleentraînelacontractiondumuscleutérin,enparti-culierlorsdel’expulsion,c’estpourquoicettehormoneest largement employée en thérapeutique lorsque lescontractions utérines sont insuffisantes. La sensibilitédel’utéruscroîtaucoursdelagestationpouratteindresonmaximumàl’accouchement.Elleestdoncfonctiondel’imprégnationenprogestéroneetœstrogènes.

- sur la glande mammaireElle entraîne une contraction des cellules myoépithé-lialesdesacinietdesfibresmusculairesdescanauxex-créteurs,cequiprovoquel’éjectiondulait.Enl’absencedesuccion,lelaitestretenudanslaglandemammairepardesélémentssphinctériensdumamelon.

8. 3. RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION C’estparvoienerveusequesefaitlecontrôledelasé-crétiond’ocytocine,àpartirde l’utérusetde laglandemammaire. Pour l’utérus, les récepteurs se trouventdans laparoiduvaginetducolutérin.Pour laglandemammaire,ilssontsituésàlabasedumamelon.Delà,l’influx gagne la moelle puis l’hypothalamus : réflexe neuroendocrinien.CettesécrétionestcontrôléeparunmécanismederétrocontrôlepositifouFeedBackPositif.L’éjectiondulaitestunphénomèneréflexequisurvientenréponseàlastimulationtactiledumamelon.Lesstimuliauditifsouvisuelsenrelationaveclasuccionpeuventli-bérerlelaitparunréflexeconditionné.Sionbloquel’influxnerveuxpardénervationouanesthésie locale, le réflexeestbloqué.L’ablationdelaneurohypophyseabolitl’éjec-tiondulait.Lesétatsémotionnelstelsquel’anxiétéetladouleurpeuventaussiinhiberlalibérationd’ocytocine.



INTRODUCTION

Laglandethyroïdeestsituéejusteendessousdularynx.Elleestresponsabledelasécrétiondesdeuxhormonesthyroïdiennes(HT):latriiodothyronine(T3)etlathyroxine(T4).Ceshormonesaccélèrentlatranscriptiondenom-breuxgènesetdoncentraînentunaccroissementdiffusdel’activitéfonctionnelledel’ensembledel’organisme.Lasynthèseetlasécrétiondeshormonesthyroïdiennessonttributairesdel’hypophyseantérieuredontl’effetsti-mulants’exercevial’hormonethyréostimulante(TSH).Àla11esemainedelavie,lefœtuspeutsynthétisersespropreshormonessous l’effetdesapropreTSH.Cettesécrétion est indispensable au développement du sys-tèmenerveuxcentraletdelamaturationosseusedufœ-tus,carilnepeutrecevoirquedetrèsfaiblesquantitésd’hormonesmaternelles.L’absencedecetteglandeousoninsuffisancefonction-nelle engendre un nanisme dysharmonieux avec destroublesgravesdelamaturationdusqueletteetdusys-tèmenerveuxcentral(crétinisme).Chezl’adulte,onob-serve un ralentissement intellectuel et une diminutiondumétabolismebasal.À l’inverse, l’excès d’hormones thyroïdiennes s’accom-pagne d’une activation des processus métaboliques etd’uneaugmentationdelaconsommationd’oxygène.La thyroïde est faite d’un grand nombre de folliculesremplisd’unesubstancecolloïdeetbordésdescellulesprincipales.Leprincipalconstituantdelasubstancecol-

loïdeest la thyroglobulinequicontient lesHT.Deplus,lasynthèsedesHTdépenddel’apportexogèneeniode,oligoélémentraredontletauxdanslarationalimentairepeutvarierd’unjouràl’autre.Outre les cellules folliculaires responsables de la sé-crétiondesHT,lathyroïdecontientdescellulesépithé-lialesplusgrandesappelées :cellulesclaires (cellulesC) qui synthétisent et secrètent la calcitonine. Celle-ciintervientdans larégulationdumétabolismephospho-calcique.

1. FONCTION THYROÏDIENNE :

Lathyroïdeaunedoublefonctionsécrétoire:uneexocrine(exocytose de la thyroglobuline dans la lumière follicu-laire)etl’autreendocrine(sécrétiondesHTdanslesang).

1.1 LA THYROGLOBULINE (TGB) :LaTgbest leconstituantprotéiqueprincipalde la thy-roïde.ElleestleprécurseurdanslequelseformentlesHT,ellemigrevers lepôleapicaloùelleapparaîtsousforme de vésicules puis passe dans la lumière follicu-laire.LaTgb joueun rôleessentieldans l’homéostasiehormonale thyroïdienne. Grâce à sa structure particu-lière,ellepermetl’utilisationdel’iodurepourlasynthèsedesHT.Elleassure lestockagedeshormonessousune formenon active dans la lumière folliculaire. La thyroïde

LA THYROÏDE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Décrire le cycle de l’iode 2. Préciser le rôle de l’iode dans la biosynthèse des ht3. Expliquer les effets physiologiques des ht4. Décrire la boucle de régulation de la sécrétion des HT5. Indiquer les anomalies de la fonction thyroïdienne6. Expliquer la cinétique de l’iode7. Décrire les tests qui permettent d’explorer l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien

PLAN

INTRODUCTION1. FONCTION THYROÏDIENNE2. EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES HT3. RÉGULATION DE LA FONCTION THYROÏDIENNE 4. ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION DES H.T5. EXPLORATION FONCTIONNELLE



contientainsiassezd’hormonesoud’iodepourassurerun état euthyroïdien pendant deux mois sans nouvellesynthèse et compenser les inconvénients d’un apportalimentairealéatoire.

1.2 ORIGINE ET ABSORPTION DE L’IODE :Degrandesvariationsquotidiennesougéographiquesdel’apporteniodepeuventêtreobservées.Danslesrégionsàhautdéficit,l’ingestionpeutêtreinférieureà0,05mg/j,alorsquedanscertainspays,ellepeutatteindre1mg/j.La quantité optimale nécessaire à l’Homme est de0,2mg/j.Lamajeurepartiedel’iodealimentaireestsousforme d’iodure, les autres formes sont transforméesdansl’intestineniodure.Cependant, l’iode peut être introduit dans l’organismepourdesraisonsthérapeutiquesoudiagnostiques.Ils’yajoutel’iodeendogènelibéréparlemétabolismedesHT.Cesioduresontunedemi-viecourtede8heuresetsontéliminéspardeuxvoies:soitcaptésparlathyroïdesoitéliminésparvoierénale.

1.3 BIOSYNTHÈSE ET LIBÉRATION DES HORMONES THYROÏDIENNES :Lacaptationdel’iodeparlathyroïdeestréguléeparlaTSHetparunepompeintrathyroïdienne.ElleaugmentelorsquelaglandeeststimuléeparlaTSHoulorsquelesréservesenhormonesdiminuent.L’iodecaptéestalorsoxydé.Ainsiactivé,l’iodesefixesurlatyrosinedonnantlesiodotyrosinesdontlacondensa-tionconduitàlasynthèsedesHT.ToutescesréactionssontactivéesparlaTSH.Danslesconditionsnormales,l’hormoneforméeestes-sentiellementlathyroxine(T4=3,5,3’,5’tétra-iodothyro-nine).LasécrétiondeT4s’accompagned’unepetitefrac-tiondemono-iodothyronine(MIT)etdedi-iodothyronine(DIT)biologiquement inactives.Enpériphérie, laT4esttransforméeenT3quiestbiologiquementlaplusactive.

1.4 MÉCANISME D’ACTION DES HORMONES THYROÏDIENNES :LamiseenévidencedesrécepteursspécifiquesauxHTdans le noyau des cellules cibles a considérablementfacilitélacompréhensiondumécanismed’actioncellu-lairedeceshormones.Lamiseenévidencedecerécep-teurreposesurlesdonnéesexpérimentalessuivantes:•L’affinitédusitenucléaireàl’hormonedépenddeson

activitémétabolique.Eneffet,l’affinitéestplusimpor-tantepourT3quepourT4

•Il existe une corrélation entre la stimulation de laconsommationd’oxygènepar lesHTauniveaudedi-vers organes et le contenu des sites de liaisons nu-cléaires(larateetlestesticulescontiennentunequan-tité très faible de récepteurs contrairement au foie,l’antéhypophyse,lerein,lecœurquiensontbeaucoupplusriches)

•IlexisteunecorrélationentreletauxdesaturationdessitesnucléairesdelaT3etl’intensitédeseffetsbiolo-giques.

Àl’inversedeshormonesstéroïdes,letransfertintranu-cléairedesHTnemetpasen jeudesrécepteurscyto-soliques.L’accèsdesHTestextrêmementrapideaprèsl’addition d’hormones au milieu d’incubation in vivo ouinvitro.

2. EFFETS DES HORMONES THYROÏDIENNES :

LesHTontdeseffetsmultiples,métaboliquesettissu-laires.Ellesrèglentledéveloppementetladifférentiationde l’organisme. Tous les tissus répondent d’une façonoud’uneautreàleuraction.Ellesstimulentouinhibentl’activitéd’ungrandnombred’enzymes.Lacinétiquedel’effetdesHTestparticulièrementlente:l’effetd’unedoseuniqued’HTadministréàunanimalhy-pothyroïdienestprécédéd’untempsdelatence.Deplus,l’effet métabolique ou tissulaire se poursuit plusieursjoursaprèsl’injection.Enfin, lesHTmodifient,engénéraldans lesensd’unepotentialisation, l’effet de nombreuses hormones enparticulierlescatécholamines, leglucagon, laGH,l’in-suline…

2.1 EFFETS SUR LE DÉVELOPPEMENT :Ceteffets’observesurlacroissanceetladifférentiation.Lacroissanceestdéfiniecommeuneaugmentationdelamassetotaledel’organisme.Ellepeutrésultersoitdel’augmentationdelatailledescellulesdueàlasynthèsedesprotéinesoudematérielderéservessoitàuneaug-mentationdesmitosescellulaires.Ladifférentiationcor-respond à l’ensemble des modifications complexes quiconduisentàladiversificationdelastructureetdesfonc-tionscellulairesetàlamorphogenèsedel’organisme.

a. Période fœtale :Lacroissance fœtalenenécessitepas lesHT.Eneffet,lepoidsetlatailledenaissancedesnouveau-néshypo-thyroïdienssontnormauxdemêmequelesfœtusanen-céphales.Par contre, la différentiation et la maturation osseusedépendentétroitementdelaprésencedesHT.Eneffet,l’absence des HT entraîne un retard d’apparition despoints d’ossification épiphysaire et si ces points appa-raissent, ilssontdysgénésiquesavecdeszonesd’ossi-ficationsanarchiques.

b. Période post natale :Pendantcettepériode,lamaturationetladifférentiationosseuserestentdépendantedesHT.LefaitnouveauestlanécessitedesHTpourlacroissance.Eneffet,lesHTontunrôledirectsurlamaturationdeschondrocytesetindirectpar l’intermédiairede l’hormonedecroissance(GH)dontellesaugmentent lasécrétionet lasynthèseetpotentialisentsonactionauniveaudescartilagesdeconjugaison. La suppression de la fonction de l’une decesdeuxhormonesapermisl’analysedeseffetspropresdechacuned’ellessurlecartilagedeconjugaison.LaGHfavorisesurtoutl’ostéogenèseàpartirdeschondrocytesalorsquelesHTpréparentleschondrocytesàl’actiondelaGH.LerôledesHTestbeaucoupplusmodestesurlesosplatsalorsqu’ilestprépondérantsurlesoslongsetledéveloppementdesdents.Enfin, les HT ont un rôle général de stimulation de lacroissance cellulaire qui se marque probablement surtouslestissusetc’estàcetitrequelesHTfontpartiedesfacteursdecroissance.Eneffet,àlasuitedel’ablationdelathyroïdechezlejeune,onobserveunralentissementdelacroissanceavecunnanismedysharmonieuxparce



quelesoscessentdes’allongerpardéfautdeproliféra-tionducartilagedeconjugaison.Parcontre,l’ossificationpériostéeestmoinsatteinteetdecefait,lesosplatsontundéveloppementpresquenormalsibienque lesujetestpetitavecunetêtedetaillenormaleetdesmembrescourts.

2.2 EFFET SUR LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL :Les HT sont indispensables au développement et à lamaturationdusystèmenerveux.Déslanaissance,l’en-fanthypothyroïdienprésenteuncomportementanormal.Ilestléthargiqueavecunralentissementdetouslesré-flexes.LesHTfavorisentlamyélinisationdesfibresnerveusesetstimulentledéveloppementetlacroissancedesaxones,descorpscellulairesetdesdendrites.LesHTontunrôleorganisateurdéfinitifdanslesystèmenerveuxsibienque toutdéficit thyroïdiendurant la viefœtaleouàlanaissanceentraîneradesanomaliesirré-versibles du développement nerveux. Dans les déficitsplus tardifs, la qualité du développement neurologiqueultérieurestdirectement liéeà laprécocitéde l’apportdesHT.

2.3 EFFET SUR LES MUSCLES SQUELETTIQUES :LacarenceenHTentraîneuneaugmentationduvolumeetdelaconsistancedesmusclessquelettiquesdont lacontraction est ralentie alors que dans l’hyperthyroïdiecettecontractionsefaitàunevitessepresquenormale,mais est relativement inefficace. L’administration à unhypothyroïdiendefaiblesdosesd’HTaugmentel’efficaci-tédutravailmusculaire,alorsquedefortesdosesladi-minue.Cesanomaliescliniquestrouventleurtraductiondanslamesuredutempsderelaxationdelacontractiondumuscle.

2.4 EFFET SUR LE SYSTÈME CARDIO VASCULAIRE :Lesmodificationscardiovasculaires induitesparlesHTpermettentderépondreauxbesoinsaccrusenoxygèneetennutrimentsdestissusenétatd’hypermétabolisme.Les HT exercent des effets chronotrope, dromotrope,inotrope et lusitrope positifs sur la fonction cardiaque.Ilenrésulteuneaccélérationdurythmecardiaque,uneaméliorationdelaconductivité,delacontractilitéetdela fonction diastolique respectivement. Ces effets sontdirectsetsecondairesàunepotentialisationdel’actiondescatécholaminessurlecœur.L’effetcardiaqueestcoupléàunevasodilatationpériphé-riquedueàl’augmentationdumétabolismedetouslestissusetàlacalorigenèse.L’augmentationdudébitcardiaqued’unepart,etladimi-nution des résistances vasculaires de l’autre font qu’endéfinitive, la pression artérielle moyenne n’est que peumodifiée au cours de l’hyperthyroïdie. En revanche, aucoursdel’hypothyroïdie,lapressiondiastolique,refletdesrésistancesvasculaires,estfréquemmentaugmentée.Depointdevueélectrophysiologique,lesHTaugmententdirectement la dépolarisation diastolique ce qui aug-mentelafréquencecardiaque.

2.5 EFFET SUR LE SYSTÈME DIGESTIF :LesHTaugmententlamotricitéintestinale,ledébitsan-guinintestinal,laconsommationd’oxygèneetl’absorp-tionintestinale.

2.6 EFFET SUR LE SYSTÈME HÉMATOPOÏÉTIQUE :La masse globulaire tend à augmenter par un apportd’HT et diminue en cas de carence. L’effet des HT surlemétabolismedu feret lasynthèsede l’hémoglobineparaîtmodéréetindirect.

2.7 EFFET SUR LA FONCTION RÉNALE :LesHTaugmententletauxdefiltrationglomérulaireetle débit sanguin rénal. Cependant, en excès, elles di-minuent lacapacitédeconcentrationhydriquedurein.Elles maintiennent donc une diurèse hydrique. L’hypo-thyroïdie s’accompagne d’opsiurie, parfois associée àunehyponatrémie.

2.8 EFFET SUR LES MÉTABOLISMES :LesHTaffectenttouslesprocessusmétaboliques.L’ad-ministrationd’HTaugmentelaconsommationd’oxygène,laproductiondechaleuretaccélèrelemétabolismeglu-cidique,protidiqueetlipidique.L’effetcalorigènedesHTestfacilementdémontréparlamesuredelaconsommationd’oxygènesoitsurl’animalentiersoitsurdescellulesenculture.Laconsommationd’oxygènedediverstissusestaffectéedefaçondifférenteparlesHT.Lecerveau,lesgonades,lesvésiculessémi-nales,lesganglionslymphatiques,larate,lethymusain-si que le derme ne montrent aucune augmentation delaconsommationd’oxygèneaprès traitementpar laT4alorsquecetteconsommationestmultipliéepar1,5enmoyennedanstouslesmusclesycomprislecœurainsiquelefoieetletractusdigestif.

a. Calorigénèse:LerôledesHTdans laproductiondechaleuret la ré-gulationdelatempératurecorporelleestprédominant.L’expositionaufroid(4°C)d’unanimalthyroïdectomiséestmortellealorsquelesanimauxnormauxs’adaptentparfaitement.L’effet calorigène des HT passe par une augmentationdelaconsommationd’oxygèneparl’organismeetparlapotentialisationdel’actiondesautreshormonescalori-géniques(GH,glucagon,catécholamines).

b. Métabolisme protidique :LesHTsontanabolisantesàdosephysiologiqueetca-tabolisantesàdoseexcessive.L’effetglobaldesHTsurlemétabolismeprotidiqueestmarquéparuneaugmen-tationdelasynthèsedesprotéines.CesHTaffectentlasynthèsedenombreuxenzymes.

c. Métabolisme glucidique :ÀdosephysiologiquelesHTstimulentlasynthèsedugly-cogèneetl’inhibentàfortedose.Concernantl’équilibreglycémique,l’apparitiond’unehyperglycémiepostpran-dialeexcessiveencasd’hyperthyroïdiepermetdesus-pecterunrôlediabétogèneauxHT.Cetteanomaliepeutêtredueàl’augmentationdel’absorptionintestinaledu



glucose,àladiminutiondutauxdesécrétiondel’insulineetl’accélérationdesadégradation.Cette action hyperglycémiante des HT en excès est àla foisdirecteet indirecteparpotentialisationde l’effetd’autreshormoneshyperglycémiantes.

d. Métabolisme lipidique :L’effet des HT affecte aussi bien les triglycérides, lesphospholipides que le cholestérol. Les HT sont lipoly-tiquesdirectementetenpotentialisantl’actiondesautreshormoneslipolytiques.Lesacidesgrasdeviennentl’unedessourcesprincipalesd’énergieunefois lesréservesdeglycogèneetdesprotéinesépuisées.

3. RÉGULATION DE LA FONCTION THYROÏDIENNE :

Cettefonctiondépenddel’hypothalamus,del’hypophyseetdel’apporteniode.

3.1 CONTROLE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE:a. Hormone hypophysiotrope : TRHLaTRHouthyrotropinreleasinghormonestuntripeptidesynthétiséauniveaudel’hypothalamus.Ilestalorsdé-versédansleplexusveineuxdusystèmeportehypotha-lamo-hypophysairedel’éminencemédianeetatteintain-silelobeantérieurdel’hypophyseoùilexercesonactionstimulantesurlescellulesthyréotropespouraugmenterlalibérationdeTSHetinduiresasynthèse.LadopaminediminueleseffetsdeTRHetentraîneunediminutiondelasécrétiondeTSH.b. Thyréostimuline hormone : TSHLaTSHestuneglycoprotéinesynthétiséeparlescellulesthyréotropesdel’hypophyseantérieure.Larégulationdela sécrétion de TSH se fait à la fois par la TRH et parlesHT.Eneffet,lesHTdiminuentlasécrétiondeTSHettoutediminutiondeleurtauxentraîneuneaugmentationdu tauxplasmatiquedeTSH.C’estainsiquede faiblesvariationsdelaconcentrationplasmatiquedesHTmo-dulentlaréponsedelaTSHàlaTRH.UneaugmentationdesHTatténueouabolitlaréponsedel’hypophyseàlaTRHtandisqu’unediminutionentraîneunepotentialisa-tiondelasécrétiondeTSHsousl’actiondeTRH.PlusieurshormonesinterviennentdanslarégulationdelasécrétiondeTSH.Ainsi,lesœstrogènespotentialisentleseffetsdeTRHsurlalibérationdeTSHetempêchentpartiellement l’effet inhibiteur des HT. Les glucocorti-coïdesetlasomatostatinediminuentlasécrétiondeTSHàl’étatbasalousousstimulationparlaTRH.LaTSHadeseffetsmultiplessurlaglandethyroïde.Ellestimuletouteslesétapesdesynthèse,delibérationdesHT.Deplus,laTSHàfortedoseauneffetsurlacrois-sancedelaglandethyroïde:levolumedelaglandeetl’aspectdesfolliculessemodifientdanslesensdel’hy-perplasie.Ànoter,quedanscertainescirconstancespathologiques(maladiedeBasedow),ilexistedansleplasmadesma-lades une immunoglobuline G ayant la même fonctionquecelledeTSH,maisplusprolongéenommée : longactingthyroidstimulator(LATSouTSAbouTRAK).

3.2 IODE :Des faiblesdosesd’iodureadministréesd’unemanièreaiguën’ontpasd’influencesurlacaptationthyroïdiennedel’ioderadio-actif.Parcontre,uneélévationimportantedel’iodureplasmatiqueprovoqueuneinhibitiondel’or-ganificationd’iodedanslathyroïdeetunediminutiondela synthèse des HT. Ainsi, la glande thyroïde se trouvecapable de s’opposer quantitativement à l’apport aigude forte dose d’iodure empêchant ainsi l’augmentationmassivedelaformationdesHT.Lesmécanismesdeceseffetsrégulateurssontmalconnusetcomplexes.

3.3 LES ANTITHYROÏDIENSCescomposésbloquentlasynthèsedesHTdufaitqu’ilsabaissent la concentration des HT dans la circulationconduisant ainsi à la formation d’un goitre réactionnelparaugmentationde lasécrétiondeTSHet sontdoncgoîtrogène.Lesagentsantithyroïdienssontclassésen2groupesse-lonqu’ilsinhibent:•Letransportthyroïdiendel’iodure•La transformationde l’iodureen iodeorganiqueet le

couplagedesiodotyrosines.Dans lepremiergroupe,on trouve lesanionsmonova-lents,dontlethiocyanatedepotassiumetleperchlorate.Leuractionestbloquéepardefortesdosesd’iodure.Parmilescomposésappartenantau2egroupe, lepluspuissantest lepropyl-thiouracile. Ilsagissentcompéti-tivementaveclaperoxydasethyroïdienne.L’iodationdesrésidustyrosinesetlecouplagedesrésidusd’iodotyro-sinesontinhibés.

4. ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION DES HORMONES THYROÏDIENNES

4.1 HYPOTHYROÏDIE :Toute anomalie anatomique ou fonctionnelle de la GTaboutissantàuneinsuffisancedelasynthèseetdelasé-crétiond’HTdétermineraunétathypothyroïdien.Laper-turbationpartielleoutotaledelasynthèsedesHTparlaGTentraîneuneaugmentationdelasécrétiondeTSHetlaformationdegoitrecompensateur.Le tableau clinique de l’hypothyroïdie est caractérisépar:•Augmentation des substances mucoproteiques de la

peauetdutissucellulairesous-cutané.Cetteinfiltra-tionmucoïdedonneunépaississementdestraitsetunaspectbouffiduvisaged’oùlenomdemyxœdèmedon-néàcetyped’hypothyroïdie.

•Asthénieetfrilosité•BradycardieetHTA•Bradypsychieavectendancedépressive•Constipation•Chezl’enfant:unnanismedysharmonieuxaveccréti-

nisme

Biologiquement :•Hypercholestérolémie•Anémie•hypoglycémie



4.2 HYPERTHYROÏDIE :L’hyperthyroïdiesedéfinitparl’élévationdutauxplasma-tiqued’HTlibres.Elleestresponsabledemanifestationscliniquesregroupéessousletermedethyrotoxicose.Onreconnaît 2 grandes variétés : L’adénome toxique et legoitretoxiquemultinodulaired’unepart,legoitrediffustoxiqueoumaladiedeBasedowd’autrepart.Letableaucliniquedel’hyperthyroïdieestlerefletdelastimulationdumétabolismeprovoquéeparl’excèsd’HT.

Ainsi,onobserve:•Amaigrissementetthermophobie•Tachycardie avec élargissement de la pression diffé-

rentielle•Troublesducomportementavecagitationetirritabilité•Fatigueetamyotrophie

Biologiquement :•Hypercalcémie•hypocholestérolémie•letauxd’HTcirculantesesttrèsélevé,laTSHestindé-

tectableouàlalimiteinférieuredesvaleursnormales.•Présence des anticorps anti-récepteurs de la TSH

(TRAK)danslamaladiedeBasedow



LES SURRÉNALES

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Décrire les différentes modifications survenant après ablation de la glande surrénale ou

suite à une Insuffisance surrénale.2. Décrire les symptômes de l’hypersécrétion surrénalienne.3. Décrire les effets physiologiques des glucocorticoïdes. 4. Expliquer la régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes (cortisol)5. Citer les différents tests statiques permettant l’exploration de la sécrétion des Gluco-

corticoïdes.6. Citer les différents tests dynamiques d’exploration de la sécrétion des glucocorticoïdes.7. Décrire les effets physiologiques de l’aldostérone.8. Indiquer l’effet d’une administration prolongée de l’aldostérone.9. Expliquer le rôle du peptide atrial natriurétique.10. Décrire la régulation de la sécrétion d’aldostérone.11. Citer les conditions et les tests permettant d’explorer la fonction minéralocorticoïde.

PLAN

1. IMPORTANCE DES HORMONES SURRÉNALIENNES1.1INSUFFISANCESURRÉNALIENNELENTE1.2INSUFFISANCESURRÉNALIENNEAIGUË

2. LES GLUCOCORTICOÏDES2.1EFFETSPHYSIOLOGIQUES2.2RÉGULATIONDELAFONCTIONCORTICOTROPE2.3ANOMALIESDELASÉCRÉTIONDECORTISOL2.4EXPLORATIONSFONCTIONNELLES

3. LES MINERALOCORTICOIDES3.1EFFETSPHYSIOLOGIQUES3.2EFFETSDEL’ADMINISTRATIONPROLONGÉED’ALDOSTÉRONE3.3RÉGULATIONDELASÉCRÉTIOND’ALDOSTÉRONE3.4ANOMALIESDELASÉCRÉTIOND’ALDOSTÉRONE3.5EXPLORATIONSFONCTIONNELLES



Lesdeuxglandessurrénales,droiteetgauche,sonten-châssées dans une capsule graisseuse au-dessus dechacundesreins.Chaqueglandesurrénaleestfaitededeuxglandesendocrinesdont l’uneentoure l’autre.Lapartie interne, la médullosurrénale, sécrète les caté-cholamines, la zone périphérique, la corticosurrénalesécrète différentes hormones stéroïdes. Leur origineembryologiqueestdifférenteetellessécrètentdeshor-monesappartenantàdesfamilleschimiquesdifférentesetdontlesrôles,lesmodesd’actionetlecontrôlen’ontriendecommun.

LA CORTICOSURRÉNALE

Laglandecorticosurrénaleestconstituéepartroiszones:- Une zone glomérulée externe sécrétant les minéra-

locorticoïdes,dontleprincipalestl’aldostéronequiin-tervientdanslemétabolismehydrominéral.

-Unezonefasciculéeintermédiaireestlaplusépaisse,sécrétant lesglucocorticoïdesdont leprincipal est lecortisol qui intervient essentiellement dans le méta-bolismeglucidiqued’oùappartenanceàlafamilledesglucocorticoïdes.

-Unezoneréticuléeinterne,sécrétantlesandrogènes.Toutes leshormonescorticosurrénaliennesdériventducholestérol(cf.biochimie).

1. IMPORTANCE DES HORMONES CORTICOSURRÉNALIENNES Lescorticosurrénalespeuventêtrelacibledecertainespathologies (tumeurs, tuberculose, maladies auto-im-munes, traumatisme lombaire…) conduisant à une ca-rence en hormones corticosurrénaliennes. Cette ca-rencepeuts’exprimerdefaçonprogressive(insuffisancesurrénaliennelente)oudefaçonaiguë.

INSUFFISANCE SURRÉNALIENNE LENTE :Ellesemanifestepar:•Uneasthénie•Descrampesmusculaires•Unamaigrissement•Unehypotensionartérielleavectendanceauxlipothy-

mies•Destroublesdigestifs(anorexie,diarrhée,nausées…)•Dessigneshypoglycémiques•Une fragilité vis-à-visdes infectionsviralesetmicro-

biennes•Unemélanodermie

INSUFFISANCE SURRÉNALIENNE AIGUË :C’estuneurgence médicalequisemanifestepar:•Un collapsus cardiovasculaire : pâleur, sueurs, pouls

filant,hypotensionartérielle•Destroublesdigestifsassociésàunedouleurabdomi-

nale.•Descrampesmusculaires•Des manifestations neurologiques (convulsions,

coma…)•Uneopsiurie•Dessignesbiologiques:hypoglycémie,hyponatrémie,

hyperkaliémie,acidosemétabolique.…

2. LES GLUCOCORTICOÏDES Lecortisolestunehormoneindispensableàlavie.Seseffets biologiques sont multiples et concernent essen-tiellement les métabolismes : glucidique, lipidique etprotidique. Le cortisol, circulant est essentiellementsous formeliée (cortisolbindingprotéine),agitcommetoutesleshormonesstéroïdessurunrécepteurintracel-lulaire(cfbiochimie).

2.1 EFFETS PHYSIOLOGIQUESa. sur le métabolisme glucidique Ils s’exercent au niveau du foie et des tissus périphé-riques:•Au niveau du foie

−Lecortisolstimulelasynthèsedeglycogèneenacti-vantlaglycogènesynthétase.Parallèlement,ilfreinesa dégradation en inhibant la qlycoqène phosphory-lase.−Stimulelanéoglucogenèseenactivantd’unepartdeuxenzymesclefs,laglucosephosphataseetlaphosphoenolpyruvatecarboxykinase(PECK)etenaugmentantd’autre part, l’afflux de substrats néoglucogéniquesauniveaudufoie.−Ilaccroîtlasécrétiondeglucagonprincipalehormonedelanéoglucogenèse

•Au niveau des tissus périphériques :Enplusdesonactioncatabolisante,lecortisoldiminuelacaptationetl’utilisationduglucoseauniveaudesadi-pocytes et des cellules musculaires. Cet effet est lié àuneinhibitiondelatranscriptiondugènecodantpourlasynthèsedestransporteursduglucose(GluT4).Au total, à l’exception de son activité stimulante de laglycogéno-synthèse, le cortisol s’oppose à l’action del’insuline. À fortedose lecortisol induitune insulino-résistanceetgénèreparconséquentundiabèteappelécommunémentdiabète stéroïdien.



b. Effets du Cortisol sur le métabolisme protidique L’undeseffetsprincipauxducortisolsurlemétabolismeprotidiqueest la réductiondustockageprotéiquedanspresque toutes les cellules de l’organisme à l’excep-tiondescelluleshépatiques(effetanabolisant).Cephé-nomène est provoqué à la fois par la diminution de lasynthèseprotéiqueetdel’augmentationducatabolismedesprotidesexistantdanslescellulesextrahépatiques.Ceseffetscatabolisantsducortisolsontnetsauniveaudutissulymphoïdeetdelapeau.Àl’étatphysiologique,l’effet catabolisant du cortisol est contrecarré par l’ef-fetanabolisantde l’insulinequi joueainsiunrôletam-pon.Ainsi,lerapportdestauxplasmatiquesdecesdeuxhormones[insuline] p/[cortisol] p joue un rôle fonda-mental dans l’orientation métabolique (catabolisme ou anabolisme).À côté de son effet catabolisant, le cortisol inhibe l’in-corporation des acides aminés dans les cellules péri-phériquescequifavoriseleuraffluxverslefoielàoùilsserontdestinésàlanéoglucogenèse.

c. Effets du cortisol sur le métabolisme lipidiqueLecortisol induitégalement lamobilisationdesacidesgrasàpartirdutissuadipeux:ilstimulelalipolyseparuneffetdirectetuneffetpermissifsurlalipolyseinduitepard’autreshormones(catécholamines,glucagon,hormonedecroissance).Cephénomèneaugmentelaconcentra-tiondesacidesgraslibresplasmatiqueslesquelsserontorientésverslefoie(néoglucogenèse).L’hypercorticismechroniqueentraînechez l’hommeundépôtdegraissesauniveaudelafaceetdutroncetunepertedelamassegraisseuseauniveaudesextrémités:aspectcushingoïde.d. Effets du cortisol sur le métabolisme hydrosodéÀ l’état physiologique le cortisol inhibe l’expression dugènedel’ADHcequiexpliqueenpartiel’opsiurie(retardà l’élimination d’une charge hydrique) de l’insuffisantsurrénalien.Lecortisol,exerceuneactivitéhydroélectrolytiquesimi-laireàcelledesminéralocorticoïde,maisbeaucoupplusfaibleenagissantsurletubuledistaletlestubescollec-teursrénauxenaugmentantlaréabsorptionhydrosodée.Il faciliteégalement l’éliminationdes ionsK+etH+,cequiexpliquelarétentionhydrosodée(hypervolémieethy-pertensionartérielle)encasd’hypercorticisme.

e. Effets cardiovasculairesLecortisolexerceuneffetinotropepositifetuneffetva-soconstricteur.Ceseffetssontà la foisdirectset indi-rects,carlecortisolpotentialiseleseffetscardiovascu-lairesdescatécholaminesetde l’angiotensine II (AgII).Ceciexpliqueenpartiel’hypertensiontensionartérielleobservéeencash’hypercorticisme.

f. Effets hématologiques du cortisolCetteactionestsurtoutlefaitdedosepharmacologiquedeglucocorticoïdes.•Lesglucocorticoïdeslysentletissulymphoïdeetdimi-

nuentlenombredeslymphocytescirculants.•Les glucocorticoïdes inhibent également l’accumula-

tiondesneutrophiles,des lymphocytes,monocytesetpolynucléairesauniveaudessitesd’inflammation

•Par ailleurs, pour des raisons inconnues, le cortisolaugmentelaproductiondeglobulesrougesetdespla-quettessanguines.Lorsque lecortisolestsécrétéenexcèsparlesglandessurrénales,unepolyglobuliesur-vient,etinversementencasdecarenceencortisol,onobservesouventuneanémie.

g. Effet anti-inflammatoire du cortisol Laplupartdestissusdel’organismeréagissentauxlé-sions tissulaires par un mécanisme appelé inflamma-tion, que les lésions proviennent d’un simple trauma-tismeoud’uneaffectioncellulairequelconque.Eneffet,lesglucocorticoïdes:•Inhibent lamargination leucocytaire le longdes vais-

seauxsanguinsetl’agrégationplaquettaire.•Inhibentladiapédèsecellulaireetl’affluxleucocytaire

auniveaudelalésion.•Stabilisentlamembranedeslysosomes.•Diminuent la formation de bradykinine substance à

hautpouvoirvasodilatateurquiapparaîtdanslestissusinflammés.Ilsentraînentdoncunevasoconstrictiondulitvasculaire(cortisolpotentialisel’effetdescatéchola-minesquiontuneffetvasoconstricteurpériphérique).

•Diminuent laperméabilitéde lamembranecapillaireendiminuantleseffetsdel’histaminequiprovoqueunevasodilatationetuneaugmentationdelaperméabilitécapillaire.

h. Effet immunosuppresseur du cortisolL’administration de fortes doses de cortisol provoqueune atrophie importante de l’ensemble du tissu lym-phoïdedel’organisme,enparticulierduthymus,cequipar ailleurs diminue la libération des anticorps à par-tir du tissu lymphoïde. Il en résulte une diminution del’immunitéhumoralevis-à-visdetouslesenvahisseursétrangersdel’organisme.

i. Effets du cortisol sur le système nerveux centralL’Insuffisance corticosurrénale s’accompagne parfoiscliniquementd’agitationetd’insomnie.Surleplanélec-tro-encéphalographie, on constate un ralentissementdutracé.Lecortisolabaissedonc leseuild’excitabilitéducerveau.L’excèsdecortisolentraîneparailleursuneeuphorie,uneexcitationquipeutêtreàl’originedesyn-dromes psychiatriques aigus essentiellement chez lessujetsprédisposés.

j. Effets du cortisol sur le métabolisme osseux et la croissanceUne sécrétion cortisolique satisfaisante est indispen-sableàlacroissanceosseuse,lecortisolactivelatrans-criptiondugènedelaGHetlasynthèsedesrécepteursà laGHRH.Chez le fœtuset lenouveau-né, lecortisolaccélèrelacroissanceetladifférenciationdenombreuxtissusparexemple:poumon.Unexcèsdecortisols’opposeaudéveloppementducar-tilage et entraîne un amincissement du cartilage épi-physaireetune interruptionde lacroissance.Chez lesenfants soumis à un excès endogène ou exogène deglucocorticoïdes, ilyauneperturbationde lasynthèsede la matrice protéique de l’os et une diminution desdépôts calciques. Les glucocorticoïdes entraînent unediminutiondel’absorptioncalciqueintestinale(paranta-



gonismeavecl’actiondelavitamineD)etuneaugmen-tationdel’éliminationcalciqueurinaire

k. Effets du cortisol sur le tube digestifL’administration chronique de glucocorticoïdes de syn-thèse augmente la sécrétion acide gastrique. Elle di-minue lemucusgastriqueetaugmente l’incidencedesulcèresgastriques.

2.2 RÉGULATION DE LA FONCTION CORTICOTROPE a. Contrôle de la sécrétion de cortisol par l’hormone corticotrope : ACTHLa sécrétion de cortisol est sous la dépendance de lacorticotrophine ou ACTH. En activant les récepteursmembranairesspécifiquescouplésausystèmeadényl-cyclase/AMPcyclique,l’ACTHaugmentelasécrétiondecortisol.L’actiondel’ACTHesttrèsrapideetsemanifesteenquelquesminutes. Des injectionsrépétéesd’ACTHentraînentunehyperplasiedelaglandealorsquel’ab-senced’ACTHentraîneuneatrophie.L’ACTHagitégalementsurlesautressécrétionssurré-naliennes : elle augmente la sécrétion d’androgène etd’aldostérone par activation des voies de biosynthèsecommune. Cette action n’est pas très importante enparticulierencequiconcernel’aldostéronepuisqu’uneinsuffisance de sécrétion d’ACTH n’entraîne pas detroubleshydrominéraux.L’ACTHestsécrétéedefaçonpulsatilecequiestàl’ori-ginedurythmecircadiendelasécrétionducortisol.

b. Contrôle hypothalamique de la sécrétion d’ACTH •IlexisteunreleasingfactorouCRFquicontrôlelasé-

crétion d’ACTH. Le CRF est le sécrétagogue majeurpourlescellulescorticotropesdel’adénohypophyse

•Lavasopressinestimulelasécrétiond’ACTH,etpoten-tialisentl’effetduCRFsurlescellulescorticotropes

•L’adrénalineetlanoradrénalineseulesouassociéesauCRFstimulentlasécrétiond’ACTH

•L’angiotensineIIstimuledirectementlasécrétiond’AC-TH.

c. Contrôle périphérique de la fonction corticotrope•La commande hypothalamo-hypophysaire obéit à un

mécanismede rétrocontrôlenégatifémanantducor-tisol. Toute élévation de la cortisolémie entraîne unebaissedelasécrétiond’ACTH.Parcontre,labaissedelacortisolémieauneffetinverse.

•Leblocagedela11hydroxylaseparlamétopironear-rêtelasynthèsedesstéroïdesaustadedu11désoxy-

cortisolque l’on trouveen trèsgrandesquantités,dufait de l’élévation de la sécrétion d’ACTH. À l’inverse,l’administrationdecortisoloud’analoguessynthétiquecommeladéxaméthasoneinhibelasécrétiond’ACTH

•Lerétrocontrôlenégatifducortisols’exerceauniveaudel’hypophyseantérieureetdel’hypothalamus

2.3 ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION DE GLUCORTICOIDES

a. Carence en glucocorticoïdes (maladie d’ADDISON)Voirparagraphes1.1et1.2.

b. Excès en glucocorticoïdes (Syndrome de Cushing)LesyndromedeCushinqsecaractérisepar:•la mobilisation des graisses à partir des parties in-

férieures de l’organisme coïncidant avec un dépôt degraissesauniveaudelarégionthoraciqueetabdomi-naleentraînantcequ’onappelle»untorsedebuffle».

•Lasécrétionexcessivedesstéroïdesdonneauvisageuneapparenceœdémateuse,et lepouvoirandrogènedecertaineshormonesentraînel’apparitiond’acnéetundéveloppementpileuxexcessifauniveaudelaface.

•Surleplanmétabolique:hyperglycémie(diabètesté-roïdien), protéolyse (fonte musculaire, fragilité cuta-née…)etuneélévationcholestérolplasmatique(risqueathéromatose).

3. LES MINERALOCORTICOIDES

L’aldostéroneestunminéralocorticoïdesé-crétéparlescellulesgloméruléesducortexsurrénalien.Si lecortisolapparaîtcommelestéroïdedustress,l’aldostéroneestceluiduremplissagevasculaire.

L’aldostéronejoueunrôleessentieldanslarégulationdel’homéostasiesodiqueetpo-tassique.L’hyperaldostéronisme aboutit à une hy-pertensionartérielle(rétentionsodée),etàunehypokaliémie.Alorsquel’hypoaldosté-ronismepeutdevenir incompatibleavec lavieenraisondelapertedeseletdelaré-

tentiondepotassium.

3.1 EFFETS PHYSIOLOGIQUES DE L’ALDOSTÉRONE Siplusieursorganessontsensiblesàl’actiondel’aldos-térone,l’actionessentielledecettehormones’exercesurlerein.

a. Effet rénalL’aldostéroneagitsurlespartiesterminalesdunéphron

pourprocéderauxajustementsfinauxdel’excrétiondesodium,depotassiumetd’hydrogène.Ceteffetesttrèsapparentlorsqu’onmesurelerapportNa+/K+urinaire.L’effet de l’aldostérone s’exerce au niveau du tubecontournédistaletducanalcollecteurcortical initial.Lescellulesciblessont:

•Lescellulesprincipalespourcequiconcernel’échangeNa+/K+,avecréabsorptiondeNa+.

L’aldostéroneentraîneàceniveau:−uneactivationducanalsodiqueapical.



−uneaugmentationdel’activitéetdelasynthèsedelapompesodium,potassiumATPasebasolatérale.−uneaugmentationdelaformationd’ATPparlesmito-chondries.

•Lescellulesintercalaires«A»pourl’échangesodiumethydrogène.

b. Effet sur les glandes salivaires L’aldostérone diminue le rapport sodium/potassium delasalive.c. Effet sur l’intestin L’aldostéroneagitauniveauducôlonenfavorisantl’ab-sorptiondusodium.

d. Effet sur les glandes sudoripares L’aldostéronediminuelateneurensodiumdelasueur.Iln’existepasdephénomèned’échappement.

e. Effet sur le cœur L’aldostéroneexerceuneactioninotropepositivedirectesurlemusclecardiaque.

f. Effet sur la musculature lisse L’aldostérone augmente le transport passif de sodiumà travers lamembrane,et le transportactif, favorisantainsiladépolarisationdelacellulemusculairelisse.

3.2 EFFET DE L’ADMINISTRATION PROLONGÉE D’ALDOSTÉRONE En cas d’administration prolongée d’aldostérone (oud’autres minéralocorticoïdes) chez l’homme ou l’ani-mal, la balance sodée est positiveaudébut, induisantunerétentionsodéeavecune hypokaliémie,traduisantune excrétion potassique. Rapidement, un phénomène d’échappement aux minéralocorticoïdes rétablit la ba-lance sodée alors que le débit d’élimination de Potas-siumdemeureélevé.Lephénomèned’échappementrénals’expliquepardif-férentsmécanismescompensateursincluant:•L’augmentationdelapressiondeperfusionrénale•L’augmentationdelapressionhydrostatiquepéritubu-

laireresponsabled’unediminutiondelaréabsorptionproximaledesodium.

•L’augmentationdelasécrétiondupeptideatrialnatriu-rétique(ANP)enrapportavecl’augmentationdelavo-lémie.

•L’activation d’un inhibiteur endogène de la pompeNa/+K+ATPase.

Rôle du facteur atrial natriurétique (FAN)L’administration d’aldostérone entraîne une rétentionsodiquequis’accompagned’uneexpansiondesvolumesextracellulaires.Cetteélévationdelavolémieprovoqueune distension auriculaire, qui déclenche la libérationdanslacirculationsystémiqueduFANquiestunpeptidesécrétéparlesmyocytesauriculairesdroitsetgauches.Ilauneactionvasodilatatriceetilaugmentel’excrétiond’eauetdesodiumparplusieursmécanismes:•augmentationdelafractionfiltréepar:

−augmentationducoefficientd’ultrafiltrationgloméru-laire−augmentation de la pression capillaire glomérulaire

liéeàunevasodilatationdesartériolesafférentespréglomérulairesassociéeàunevasoconstrictiondesar-tériolesefférentespostglomérulaires

•diminutiondelaréabsorptiontubulairepar:−blocagedescanauxtransmembranairesdupoleapi-caldescellulesdutubecollecteur−inhibition de l’antiport Na+/H+ du tube contournéproximal−augmentationdufluxsanguinrénaldesvasarecta

•inhibitiondelasynthèsedel’aldostérone•inhibitiondelasécrétionderéninedoncd’AII•inhibitiondelalibérationd’ADH•inhibitiondelasensationdesoifainsiquelesentiment

debesoindesel

3.3 RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION D’ALDOSTÉRONELa sécrétion d’aldostérone par la corticosurrénale estsouslecontrôledeplusieursfacteursd’importanceiné-gale. Néanmoins on peut distinguer 2 groupes de fac-teurs.• Facteurs à action directe:L’angiotensineIIetIII,laka-

liémie,l’ACTHetlaLPH.• Facteur à action indirecte : La balance sodée. Le

rôledesdeuxprincipauxfacteursphysiologiquesserad’abordenvisagé.

a. système rénine angiotensine (SRA)C’estleprincipalsystèmerégulateur.Les composants du SRA :Larénine:c’estuneenzymeprotéolytiquesécrétéeparlescellulesmyoépithélialesjuxtaglomérulaires.La rénine transforme au niveau du rein et de la circu-lation,l’angiotensinogèned’originehépatiqueenundé-capeptide : l’angiotensine I. Celle-ci est coupée en unoctapeptidel’angiotensineIIparl’enzymedeconversiond’originepulmonaireetvasculaire.L’angiotensineIIsti-mulelaproductiond’aldostérone.

Mise en jeu du SRALeSRAestmisenjeuencasde:•diminution de la pression artérielle (orthostatisme,

hémorragie.)entraînantunediminutiondudébitsan-guin rénal. Les cellules myoépithéliales de l’artérioleafférentedel’appareiljuxtaglomérulairesecomportentcommedesbarorécepteursetdéclenchentlasécrétionderénine.Eneffet,unesténosedel’artèrerénaleestsuivied’uneélévationdelasécrétionderénine.



•balancesodéenégative:unbilansodénégatifstimulelescellulesdelamaculadensaquisecomportentalorscommedeschémorécepteursetémettentunsignalàl’originedelalibérationderénine.

•le système nerveux sympathique : la stimulation dusystèmenerveuxsympathique(hémorragiedéshydra-tation,passagedelapositioncouchéeàlapositionde-bout)entraîneunesécrétionderénine(effetβ1).

Effets physiologiques de l’Angiotensine II (À II)L’AIIagitsursesorganesciblesparl’intermédiairedesaliaisonàdes récepteursmembranaires.Deux typesderécepteursdel’AIIontétédécrits.- Lerécepteurdetype1 seretrouveessentiellement,

voireexclusivement,surlacellulemusculairelisse,leshépatocytesetlecortexsurrénalien,sonactivationparl’AIIestcoupléeàlaphospholipaseCetàlaproductiondephosphoinositols.

-LerécepteurdetypeIIseretrouvesurtoutdanslecer-veau,lamédullosurrénaleetdansl’utérus.Sonsecondmessagerintracellulaireestinconnu.

• Effet hypertenseur de l’A IIL’AII est une puissante hormone vasoconstrictrice elleaugmentelapressionartérielleparélévationdesrésis-tancespériphériques.Àceteffetvasoconstricteurdirects’ajoute la potentialisation de l’action des catéchola-mines.L’AIIstimuleégalementlasécrétiond’aldostéroneparlacorticosurrénale.Or,l’aldostéroneaugmentelaréab-sorption de sodium donc d’eau. Cette rétention hydrosodéeaugmentelavolémiedonclapressionartérielle.• Effets rénaux de l’AIlLeseffetsdel’AIIsurlereinsefontauniveau:- de l’hémodynamique intrarénale : l’AII entraîne une

vasoconstriction des artérioles afférente et efférentedugloméruleentraînantainsiuneaugmentationdelafractionfiltrée.

- du flocculus glomérulaire, l’AII diminue le coefficientd’ultrafiltration et augmente la production de prosta-glandinesintrarénales.

-dutubule,l’AIIaugmentelaréabsorptionproximaledeNa+enstimulantl’antiportNa+/H+.

• Effets sur le cœurL’actiondel’AIIsurlemusclecardiaqueestdirecteetin-directe.-L’effet indirectest liéauxeffetsrénauxetvasculaires

périphériquesdel’AII,c.a.d.surlapressionartérielle(post-charge) et sur la rétention hydrosodée (pré-charge). Sur le muscle cardiaque humain, les effetsindirectssontplusimportants.

-L’effetdirectestdûàl’existencederécepteursdel’AIIsur les cardiocytes ventriculaires, auriculaires et surle tissu de conduction; l’AII a des effets chronotrope,inotropeetlusitropepositifs.

• Effet sur le système nerveux centralEllestimulelecentredelasoif,lasécrétiond’ADHetlesystèmenerveuxsympathique.• Effet sur l’appareil juxtaglomérulaireElleexerceunrétrocontrôlenégatifsursapropresécré-tioneninhibantlasécrétionderénine.• Effet sur la zone glomérulée L’AIIestunpuissantstimulateurdelasécrétiond’aldos-térone.InteractionentreleSRAetlesystèmekallicréinekinineL’enzyme de conversion intervient également dans unsystème de régulation aux propriétés physiologiquesopposées,lesystèmekallicréine-kinine.Cesystèmeen-zymatiqueproduitdans leplasmaunpeptidevasodila-tateur,labradykininerésultantdel’hydrolysedekinino-gène par les kallicréines plasmatiques. L’enzyme deconversiondégradelabradykinineplasmatiqueenfrag-mentsinactifs.Soninhibitionconduitparconséquentàuneaccumulationdelabradykinineplasmatiquevasodi-latatrice.

b. la kaliémieC’estunfacteurquiintervientdirectementsurlacelluledelaglomérulée:l’élévationdelakaliémieestunpuis-sant stimulateur de la sécrétion d’aldostérone. L’élé-mentimportantestletauxintracellulairedepotassium.

Libération, action et dégradation de l’aldostérone



Ceteffetdirectdupotassiumestbiendémontréchezlessujetsbinéphrectomisés.

c. L’ACTH et les facteurs hypophysairesL’ACTH a un rôle modeste dans la sécrétion d’aldosté-rone.Néanmoins,lesvariationsnycthéméralesd’aldos-térone, observées, sont en partie sous la dépendancedesvariationsnycthéméralesd’ACTH.Desfacteurshypophysaires,autresquel’ACTH,peuventaussimodulercettesécrétion:LipotropineetlaGH.

3.4 ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION D’ALDOSTÉRONE

a. Carence (maladie d’ADDISON) Voirparagraphe1.1et1.2.

b. Excès de la sécrétion d’aldostérone (syndrome de CONN)L’hyperaldostéronismesemanifestepar:-Unehypertensionartériellepermanente-Desparésiesneuromusculaires-Unehypoexcitabilitémusculaire-UneRétentionsodée-Unealcalosemétabolique-Unehyperkaliurie



1. INTRODUCTION

Lamédullosurrénale(MS)appartientenfaitausystèmesympathique. Elle est assimilée à un pseudoganglionsympathique (SNα), au sein duquel les neurones postganglionnaires se sont différenciés en cellules endo-crinesappeléescelluleschromaffines.Commelesneu-rones post ganglionnaire sympathiques, la MS sécrètela noradrénaline, mais surtout l’adrénaline. La quanti-té de noradrénaline sécrétée par la MS est trop faiblepour avoir des effets sur les cellules cibles. Ainsi, onpeutconsidérerqueleseffetsdusystèmenerveuxsym-pathique sont dus à son neurotransmetteur : la nora-drénalineetceuxde lamédullosurrénalesontpresqueuniquementdusà l’hormone :adrénaline.L’adrénalineagitenrenfortdusystèmenerveuxsympathiqueetadeseffetsmétaboliquespropres.L’ensemblelesystèmeSNαetl’adrénalinedelaMSmo-bilisent les ressources de l’organisme lors d’exercicesphysiques très intenses. Toute stimulation du SNα estaccompagnéed’uneaugmentationdel’activitédelaMS.QuandleSNαestactivéencasdepeuroudestress,ilyaenmêmetempsunepousséedesécrétiond’adréna-

linedontlaconcentrationdanslesangaugmentejusqu’àtrois cent fois. L’effet global de la stimulation sympa-thique et de la sécrétion d’adrénaline est de préparerl’organismeàfairefaceàunesituationd’urgence.

2. METABOLISME DES CATECHOLAMINES

2.1 BIOSYNTHÈSE (cfcoursdebiochimie)

2.2 RÉGULATION DE LA BIOSYNTHÈSE ET LA SÉCRÉTIONLabiosynthèsedescatécholaminesestsoumiseàdiffé-rentstypesderégulation.

a. régulation hormonaleLecortisolstimulelasynthèsedephényléthanolamineNméthyltransférase.LecortisolatteintlaMSparlesys-tèmeportesurrénalien.

b. régulation nerveuseLesystèmenerveuxnesemblepasnécessaireàlabio-synthèsedel’adrénaline,puisquelaMSprivéedetoutessesconnexionsnerveusessynthétisel’adrénaline,maistoutefoislesystèmenerveuxjouelerôledemodulateur.En effet, la stimulation prolongée des nerfs splanch-niques augmente la synthèse des trois enzymes de lavoiedebiosynthèse:•Latyrosinehydroxylase•Ladopamineαhydroxylase•LaphényléthanolamineNméthyltransféraseLedébitdesécrétiondescatécholaminesvariesousl’in-fluencedusystèmenerveuxsympathique.c. régulation localeL’activitédecertainesenzymesdelabiosynthèseestin-hibéeparcertainsintermédiairesouproduitsdesréac-tionsdesynthèse.C’estlecasdelatyrosinehydroxylaseparl’adrénaline.

LA MÉDULLOSURRÉNALE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Citer les différents récepteurs des catécholamines2. Décrire les effets physiologiques des catécholamines3. Expliquer la boucle de régulation de la sécrétion de catécholamines4. Citer les différents tests qui explorent la glande médullosurrénale.

PLAN

1. INTRODUCTION2. METABOLISME DES CATECHOLAMINES

2.1BIOSYNTHÈSEETSÉCRÉTION(cf.coursdebiochimie)2.2RÉGULATIONDELABIOSYNTHÈSEETDELASÉCRÉTION

3. CONTROLE DE LA SECRETION DES CATECHOLAMINES4. EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES CATÉCHOLAMINES

4.1CLASSIFICATIONDESRÉCEPTEURS4.2LES EFFETS TISSULAIRES

5. ANOMALIES DE LA SECRETION DE CATECHOLAMINES6. EXPLORATIONS FONCTIONNELLES

6.1TESTSSTATIQUES6.2TESTSDYNAMIQUES



3. CONTROLE DE LA SECRETION DES CATECHOLAMINES

DanslaMS,lescatécholaminessontstockéesdansdesgranules.Lasécrétiondecatécholaminesdanslesangsefaitparunmécanismed’exocytose.Cettesécrétionestbasseauxconditionsbasales,maisdurant lesommeil il yaunebaisseadditionnellede lasécrétion des catécholamines. L’augmentation de lasécrétion médullo-surrénalienne est un des élémentsde la décharge sympathique diffuse qui survient dansles situations d’urgence, un phénomène que CANNONaqualifiéde« fonction d’urgence du système sympa-thico-surrénalien ». De nombreux stimuli intégrés auniveaudel’hypothalamus,dutronccérébraletdubulbeetempruntantlesnerfssplanchniques,augmentecettesécrétion.Lesafférencessollicitésaucoursdelamiseen jeuduSN∑prennentnaissanceauniveaud’uncertainnombrede récepteurs : barorécepteurs, thermorécepteurs,no-cicepteurs….

4. EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES CATÉCHOLAMINES

4.1 CLASSIFICATION DES RÉCEPTEURSOn distingue quatre principaux types de récepteurs :α1,α2, β1 et β2 différentiables selon leur sensibilité àl’adrénaline, lanoradréna-line ainsi qu’à leurs ago-nistes ou antagonistes.Alors que l’adrénaline agitsur tous lesrécepteurs, lanoradrénaline n’agit qu’auniveau des récepteurs :α1,α2,β1. L’isopréna-line par exemple n’activeque les récepteurs β et laphentolamine n’agit quesur les récepteurs α. Touslesadrénorécepteurssontactifs par l’intermédiaired’uneprotéineG.

4.2 LES EFFETS TISSULAIRESBien que la concentrationcirculanted’adrénalinesoitbasse (30pg/ml), elle peutaugmenter dans diversessituations.Ainsi,lorsdelastationdebout,dustresshé-morragique ou hypoglycémique elle peut atteindre 100voire 1000 pg/ml. Ces taux sont parfaitement compa-tiblesavecdeseffetstantmétaboliquessurlaglycémieoulalipolysequecardiovasculaire.a. effets métaboliques L’adrénalineaugmentelaglycémieen:•Stimulantlaglycogénolyseparl’intermédiairedesré-

cepteursα1,α2•stimulant la néoglucogenèse par l’intermédiaire des

récepteursβ.C’estégalementunehormone lipolytique.Ceteffetest

médiéparlesrécepteursβ1, β2 ouβ3selonl’espèceoule tissuadipeuxconsidéré.Dans le tissuadipeuxbrun,elleaugmentelasynthèsedelaprotéinededécouplagedelarespiration,parl’intermédiairedesrécepteursβ3.b. effets cardiovasculaires L’action globale des catécholamines résulte d’effets α ouβ adrénergiques. La noradrénaline, un agonisteα1,augmentelapressionartériellemoyenneetentraîneunevasoconstrictiondelaplupartdeslitsvasculaires,àl’ex-ception des vaisseaux coronaires et cérébraux. L’adré-naline,unagonisteβ2 entraîneunevasodilatationdesvaisseauxmusculaires.Lescatécholaminesexercentleurseffetscardiaquesparl’intermédiaire des récepteurs β1 (cf cours physiologiecardiovasculaire,thème9):•effetchronotropepositif•effetinotropepositif•effetbathmotropepositif•effetdromotropepositif

c. effet sur le muscle lisse viscéralL’adrénalinerelâchelemusclelissegastro-intestinalparl’intermédiaire des récepteursα. Cependant, le musclelissedessphincterssecontracteenréponseauxcaté-cholamines par l’intermédiaire des récepteurs α1. Parcontre,enagissantsurdesrécepteursdetypeα2,l’adré-nalineentraîneunerelaxationdesmusclesde laparoibronchique,del’utérus,delavessieetdelavésiculebi-liaire.

5. ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION

Excès de catécholamines (Phéochromocytome)Cesontdestumeurssynthétisantdescatécholaminesetdéveloppéesàpartirdescelluleschromaffinesdelamé-dullosurrénale.Lessymptômessont:céphalées,pâleur,sueurs excessives, palpitations, nausée et TA élevée,crampesmusculairesdouloureuses,douleurthoraciqueouabdominale…

139

c. effet sur le muscle lisse viscéral L’adrénaline relâche le muscle lisse gastro-intestinal par l’intermédiaire des récepteursβ. Cependant, le muscle lisse des sphincters se contracte en réponse aux catécholamines par l’intermédiaire des récepteurs α1. Par contre, en agissant sur des récepteurs de type β2, l’adrénaline entraîne une relaxation des muscles de la paroi bronchique, de l’utérus, de la vessie et de la vésicule biliaire.

5. ANOMALIES DE LA SECRETION Excès de catécholamines (Phéochromocytome) Ce sont des tumeurs synthétisant des catécholamines et développées à partir des cellules chromaffines de la médullosurrénale. Les symptômes sont : céphalées, pâleur, sueurs excessive, palpitations, nausée et TA élevée, crampes musculaires douloureuses. douleur thoracique ou abdominale…..

NORADRENALINE ADRENALINE

Récepteur �1

Récepteur �2

Récepteur �1

Récepteur �2

Hyper-polarisation

↑ Ca++ ↓ Ca++ Hyper-polarisation

↑ Ca++ ↓ Ca++

Stimulation cardiaque Libération de rénine

Inhibition de la sécrétion : Glandes salivaires lnsuline Nad Acétylcholine

Contraction : vaisseaux bronchioles sphincters utérus

Inhibition de la motilité digestive

Dilatation : vaisseaux bronchioles utérus



1. INTRODUCTION

Le fonctionnement de l’organisme nécessite dans lemêmetempsunapprovisionnementdescellulesetuneélimination de leurs déchets métaboliques. Il impliquedoncunéchangepermanententrelescellulesetlemi-lieuambiant.À l’échelledesorganismespluricellulaires, ladiffusionau sein du liquide interstitiel ne permet pas toujoursd’assurerefficacementcesopérationsd’approvisionne-mentetd’élimination.Parconséquent,lasolutionfonc-tionnelleauproblèmedeséchangesdoitpasserpar lamiseencirculationdesliquidesinternes.Lacirculationestrenduepossibleparl’existencedel’appareilcardio-vasculaire qui comporte un ensemble de pompage (Lecœur)etdedistribution(lesgrosvaisseaux)amenantunliquidecirculant(lesang)jusqu’àdetrèsfinsvaisseaux(lescapillaires)oùseréalisent leséchangesavecleli-quideinterstitielbaignantlescellules.Lemaintienduvolumesanguindansdeslimitesétroitesestessentielpourl’organisme,carilconditionne le dé-bit cardiaqueetindirectementlapressionartérielle,quisontliésparlaloidePOISEUILLE.

P AM = Qc X RPT

PAM=pressionartériellemoyenneQc=débitcardiaqueRPT=résistancespériphériquestotales

Àl’étatphysiologique,les volumes extracellulaires sont étroitement dépendants du bilan sodé.Ainsi,touteva-riation de la natrémie génère une variation de l’osmo-laritéàl’origined’unemodificationduvolumeextracel-lulaire (mouvements d’eau entre compartiments intraet extra cellulaires). L’osmolarité est ainsi considéréecommeunparamètrehoméostatiqueettoutécartdeceparamètre, des valeurs normales agit sur le niveau desécrétiondel’hormoneantidiurétique(ADH)afindecor-rigercetteperturbation.

2. RÉGULATION DE LA VOLÉMIE

Lemaintiendel’homéostasiedelavolémierequiertglo-balementl’interventiondedeuxsystèmes:unpremier,àactionrapideetunsecond,agissantàmoyenet long

RÉGULATION DE LA VOLÉMIE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Expliquer la relation volémie & pression artérielle moyenne et volémie & osmolarité2. Décrire le rôle du système nerveux sympathique et des catécholamines circulantes dans

la régulation de la volémie.3. Décrire le rôle du système rénine angiotensine aldostérone et de l’hormone antidiuré-

tique dans la régulation de la volémie.4. Expliquer le rôle de peptide atrial natriurétique5. Décrire les mécanismes régulateurs mis en jeu en situation d’hypovolémie6. Décrire les mécanismes régulateurs mis en jeu en situation d’hypervolémie

PLAN

1. INTRODUCTION2. RÉGULATION DE LA VOLÉMIE

2.1RÉGULATIONNERVEUSE2.2RÉGULATIONHORMONALE2.3LASOIF

3. QUELQUES SITUATIONS PHYSIOLOGIQUES ET/OU PHYSIOPATHOLOGIQUES

3.1ORTHOSTATISME/CLINOSTATISME3.2HÉMORRAGIE

4. CONCLUSION



terme. Les principaux effecteurs de ce système sont,pourlespremiers,lecœuretlesvaisseaux,etpourlesseconds,lerein.

2.1 RÉGULATION NERVEUSE Unelégèremodificationdelavolémiemetenjeudesba-rorécepteursditsàbassepression.Cesrécepteurssontlocalisésdanslazonecardio-pulmonaire,plusprécisé-mentdanslesoreilletteset lesvaisseauxpulmonaires.Ilssontsensiblesàl’étirement,maisétantdonnéqu’ilssont localisés dans les régions à basse pression, leursensibilité est davantage orientée vers la détection delapressionveineusecentralequeverscelledelaPAM.Ainsiunevariationlégèredelavolémieestrapidementcorrigéegrâceàl’interventiondecesbarorécepteursetla PAM reste préservée et ne sera affecté que lors dechangementssignificatifsdelavolémie.L’activation de ces barorécepteurs cardio-pulmonairessurvenant en réponse à une augmentation du volumeplasmatiqueestà l’origined’une inhibitiondusystèmenerveux sympathique. Inversement, une baisse du vo-lumeplasmatiquefreinelesinfluxnerveuxafférentsenprovenancedecesbarorécepteursetlèvel’inhibitionsurlesystèmenerveuxsympathique.UnemodificationsignificativedelavolémieentraîneunevariationdelaPAMetmetenjeulesbarorécepteursdusystèmeàbasseetàhautepression.Ainsi,lorsd’uneaugmentationdelapressionartérielle,les barorécepteurs augmentent leur fréquence de dé-charge dans les fibres afférentes. Ces impulsions at-teignentlebulbeparl’intermédiairedesnerfsvagueetglosso-pharyngien. Les fibres afférentes se terminentdanslenoyaudutractussolitairequireçoitdoncl’infor-mationenprovenancedesbarorécepteurs.Àpartirdecenoyaupartentdesrelais(interneurones)versdeuxautreszonesbulbaires:lenoyaudorsalduvague(centrevagal,centrecardiomoteur)etlarégionventro-latéraledubul-bedénomméeclassiquement«centrevasomoteur».Une modification initiale de la pression dans le sensd’unebaissevaproduiredeseffetsinverses:lesbaroré-cepteursontunefréquencededéchargeplusfaible,d’oùune absence de stimulation du noyau du vague et unelevéedel’inhibitionsurlecentrevasomoteur.

2.2 RÉGULATION HORMONALEL’arcréflexemettantenjeulesbarorécepteurspeutagirsurlavasomotricitéetledébitcardiaqueparl’intermé-diaire du système nerveux sympathique. En réponse àunehypovolémie,cetteactivationsympathiqueprovoqueégalement une stimulation de la médullosurrénaleconduisant à une libération de catécholamines circu-lantes(adrénalineetnoradrénaline).

a. Les catécholamines circulantes Lanoradrénaline,etdansunemoindremesurel’adréna-line,sontdepuissantsvasoconstricteurs.Ceshormonesparticipentauxdifférentsréflexesquiinterviennentdanslarégulationdelavolémieetdelapressionartérielle.Outre leurseffetscardiovasculairesprécédemmentdé-veloppés (cf. cours médullosurrénale), les catéchola-mines,augmententlaréabsorptionduNa+auniveaudutubeproximal.L’actiondescatécholaminespermetdoncdecompléter

etdeprolongerleseffetsdubaroréflexedanslecadredelaréponseàunehypovolémie/hypotensionartérielle.Àce titre, le système adrénaline-noradrénaline constitueunélémentdusystèmesympathiquederégulationdelavolémieetdelapressionartérielle.

b. l’hormone antidiurétique (ADH)L’ADHestsécrétéeencasd’hypovolémieoulorsquelesosmorécepteurs hypothalamiques détectent une aug-mentation de la pression osmotique. Elle perméabiliselecanalcollecteurdunéphronàl’eauetdiminueainsi,ladiurèse.Ladiminutiondeladiurèseréduitlessortiesrénalesetparticipeàlacorrectiondelavolémiejusqu’àsavaleurd’équilibre.c. Le système rénine angiotensine (SRA)IlintervientactivementdanslarégulationdelavolémieetdelaPAM.Cesystèmeestsollicitédansdesétatsphy-siologiques(effort,stress,réductiondesapportsd’eauetdesel),maisilconstitueaussiunsystèmedecompensa-tiondanscertainespathologies(insuffisancecardiaque)oulorsdeprescriptiondecertainsdiurétiques.

d. l’aldostéroneL’aldostéroneillustrebienl’interdépendancedesbouclesderégulationdelapressionartérielleetdelavolémie.D’une part elle participe à la régulation de la volémiepuisqu’elleestsécrétéesousl’influencedeparamètresdepressionartérielleetd’autrepart, leseffetsde l’al-dostérone s’exercent sur le rein où elle induit initiale-mentuneréabsorptiondesionsNa+etd’eau.e. Le Peptide Atrial Natriurétique (ANP)LeANPestsecrétéparlecœurenréponseàuneaug-



mentation du volume sanguin. L’augmentation de latensionauriculaire,induiteparl’élévationdecevolume,stimule lesmécanorécepteursauriculairesetprovoquelalibérationdePANquienretour,stimulelanatriurèseetdoncladiurèse.Sonactionvasodilatatricepermetunediminutiondelapressionartérielle.

2.3 LA SOIFLacompensationdespertesd’eaudel’organismes’ef-fectueessentiellementparlaboisson.Celle-ciestrégléepar lemécanismecomplexede lasoifet fait intervenirlessystèmesendocrinienetnerveuxcentral.Lasensationdesoifestdéclenchéeprincipalementpar:•L’hyperosmolarité du milieu extracellulaire lors de

transpirationsexcessives,ingestiondesel…•L’hypovolémiequipeutêtredueàunehémorragie,une

diarrhée…

3. QUELQUES SITUATIONS PHYSIOLO-GIQUES ET/OU PHYSIOPATHOLOGIQUES

3.1 ORTHOSTATISME/CLINOSTATISMELe passage de la position couchée (clinostatisme) à lapositiondebout(orthostatisme)s’accompagned’uneva-riationdepressiondanslecircuitveineuxsuiteàl’actiondelapesanteur.Danscecas,uneredistributiondesangseproduit;ainsi,400à600mlsonttransférésdesvais-seauxintrathoraciquesverslesvaisseauxdesmembresinférieurs.Ilenrésulteunediminutionduretourveineux,de la pression veineuse centrale, du volume d’éjectionsystoliqueetparconséquentdudébitcardiaque.LesréponsessontcellescorrespondantàunebaissedelaPAMactivationdusystèmenerveuxsympathique.Enabsencedecorrectionimmédiate,onassisteàunemiseenjeuSRAAetdel’ADH.Parailleurs, la redistributiondesdébitsne touchepasnotablementlacirculationcérébralesaufdanscertainscasoùilestdoncpossibled’observerdessyncopes,ditesorthostatiques. Cette situation survient en particulierchezleshypotenduschroniqueschezlesquelsl’hypoten-sionsurvenantlorsdupassagedelapositioncouchéeàlapositiondeboutse«surajoute»àlafaiblepressionquiexistedéjàenpositioncouchée.

3.2 HÉMORRAGIELapertedesangprovoqueunediminutionduretourvei-neux,delapressionderemplissageetdoncduvolumed’éjectionsystolique(loideFranckStarling).Lesrégula-tionscirculatoiresfonctionnentdefaçonsiefficacequeles variations de pression sont bien compensées pourdespertesdel’ordrede500à600mldesang.Danscecas, l’évolution des phénomènes correcteurs est assezcomparableàcelleobservéedans lecasde l’orthosta-tisme.Parailleurs,lesmécanismesrégulateursàmoyenetcourttermesontplusdéveloppés.Cependant, si l’hémorragie est plus sévère (de l’ordrede1l),onassisteàunephasededécompensationavechypotensionmalgrél’augmentationdelafréquencecar-diaqueetdesrésistancespériphériques.Enabsencedecorrection, cette hypotension évolue inéluctablementverslecollapsuscardiovasculaireetlamort.

4. CONCLUSION

Larégulationdelavolémieest indispensableaumain-tiendelastabilitédePAM.Cettehoméostasieestréali-séegrâceàl’intégrationdephénomènesneuro-hormo-naux.Ainsi,distingue-t-on:•Unerégulationàcourt termedominéepar lebaroré-

flexe.Cettecorrectionimmédiateapourbutlasauve-gardeprioritairedelacirculationcérébrale.

•Desmécanismesrégulateursàeffetdifféré,maispro-longéquiprennentlerelaisàlarégulationnerveuseetassurentlecontrôleduremplissageducompartimentà basse pression. Cette régulation fait intervenir lesmessagershormonaux:SRAA,ADHetANF.

•Larégulationdel’hypovolémiemetenjeuunsystèmeplurihormonal,carellecomprometl’irrigationdester-ritoires nobles principalement le cerveau et le cœur,alorsquelarégulationdel’hypervolémienefaitinter-venirqu’uneseulehormone:lepeptideatrialnatriuré-tique.



METABOLISME DES GLUCIDES, LE PANCRÉAS ENDOCRINE LA REGULATION DE LA GLYCÉMIE

ET EXPLORATIONS FONCTIONNELLES

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Décrire les compartiments glucidiques2. Décrire le métabolisme des glucides en situation post prandiale et au cours du jeûne3. Expliquer le rôle du foie dans le métabolisme des glucides.4. Expliquer les mécanismes intervenant dans le transfert du glucose entre les différents

compartiments5. Indiquer les facteurs qui modulent dans l’insulinosécrétion 6. Indiquer les facteurs qui modulent la sécrétion de glucagon. 7. Décrire les effets physiologiques de l’insuline8. Décrire les effets physiologiques du glucagon9. Citer les différents éléments de la boucle de régulation de la glycémie.10. Expliquer les mécanismes régulateurs intervenant dans les trois situations suivantes : Jeûne, post prandiale et exercice physique11. Décrire les différentes méthodes d’exploration du métabolisme glucidique.

PLAN

MÉTABOLISME DES GLUCIDES1. INTRODUCTION2. COMPARTIMENTSGLUCIDIQUESETÉQUILIBREDUTAUXDEGLUCOSE3. LESÉTATSNUTRITIONNELS4. ENTRÉECELLULAIREDUGLUCOSE

PANCREAS ENDOCRINE ET HOMÉOSTASIE GLUCIDIQUE1. MISEENÉVIDENCEDELAFONCTIONENDOCRINEDUPANCRÉAS2. RAPPELHISTOLOGIQUEDUPANCRÉASENDOCRINE3. L’INSULINE4. GLUCAGON

REGULATION DE LA GLYCÉMIE1. INTRODUCTION2. LABOUCLEDERÉGULATIONETSESÉLÉMENTS3. EXEMPLESDERÉGULATION

EXPLORATIONS FONCTIONNELLES DU MÉTABOLISME GLUCIDIQUE1.LAGLYCÉMIE2.LAGLUCOSURIE3.DOSAGEDESCORPSCÉTONIQUES4. HYPERGLYCÉMIEPROVOQUÉEPARVOIEORALE5. DOSAGEDEL’INSULINE6. DOSAGEDUPEPTIDEC7. DOSAGEDEL’HEMOGLOBINEGLYCOSYLEE

CONCLUSION



MÉTABOLISME DES GLUCIDES

1. INTRODUCTIONAdapter en permanence l’apport énergétique (ATP) quipermettait de satisfaire avec précision aux besoins ex-trêmementchangeantsdel’organismeestfondamentalpourlemaintiendelaviecellulaire.Ces apports énergétiques, constants pour certainsgroupescellulairescommelecerveauet trèsvariablesdansd’autressecteurscommelefoie,lemuscle,letis-su adipeux, sont parfaitement adaptés aux besoins dechaqueinstantgrâceàunsystèmerégulateur.Les cellules de l’organisme ont besoin d’un approvi-sionnementcontinuenglucosepar cequecelui-ci re-présente le principal substrat dans la production del’énergiecellulairec’est-à-diredel’ATP.Certainstissuscommelesystèmenerveux,larétine,lesendothéliumsvasculaires,lesglobulesrougesutilisentpresqueexclu-sivementleglucosecommesourced’énergie.Lescellulescérébralesutilisentàpartirdel’âgedetroisquatreans,environ5gdeglucose/hsoit110à120gdeglucose/jour.Toutest réglédans l’organismepourqueces cellules essentielles (cérébrales), qui ne consom-mentenpratiquequeduglucosesaufaucoursdeslon-guespériodesdejeûneoùlescorpscétoniquespeuventêtre utilisés, reçoivent à chaque instant la quantité deglucosedontellesontabsolumentbesoin.Malgré les fluctuations d’apport alimentaire, les tauxsanguins de glucose varient dans des limites compa-tiblesaveclaviemettantl’organismeàl’abridescompli-cationsliéesàl’hyperglycémie(coma,déshydratation…)etl’hypoglycémie(comahypoglycémique).Ceciestpos-siblegrâceàlamiseenjeudedeuxsystèmesrégulateursendocriniens impliquant les hormones pancréatiques :insulineetglucagonainsiqued’autreshormoneset lesystèmenerveuxvégétatif.

2. COMPARTIMENTS GLUCIDIQUES ET ÉQUILIBRE DU TAUX DE GLUCOSELeglucoseestunesubstancequin’existequ’enquantitérelativement faible dans l’organisme. On peut considé-rerqu’àuninstantdonné,ilyaenviron35grammesdeglucoseprésentsousformelibredansl’organismed’unadulte.Lamajeurepartiesetrouvedanslemilieuinté-rieur.Ilyaégalementunequantitéfaibleetvariabledeglucosedanslerein,cetorganelefiltrantetleréabsor-bantenpermanence.Le glycogène représente une réserve glucidique au ni-veaudufoieetdumuscle.Cetterépartitionn’estpasfigéeetleglucosepeutpasserd’unétatdedisponibilitéàunautre;lafractionextracel-lulaire rapidement disponible représente un état inter-médiaireentrelesdeuxautres.Deuxvoiesprincipalespermettentuneaugmentationdelaquantitédeglucose:ellessontreprésentéesparlesapports endogènes (synthèse) et par les apports exo-gènes(absorptionintestinale).Les voies de sortie qui induisent une perte nette duglucose immédiatement disponible, sont également aunombrededeux.Lapertepeutêtred’originemétaboliquequandlasubstanceestmodifiéechimiquementdefaçonnonréversible,maisellepeutégalementseproduirelorsdel’excrétion,danscertainscaspathologiques.

3. LES ÉTATS NUTRITIONNELS

L’équilibreenvisagépeutêtremodifiéparlavariationdel’unedesvoiesdécritesprécédemment.Leglucosepré-sentdansl’organismeauneorigineessentiellementali-mentaireetl’intermittencedesapportsva,decefait,in-duiredesvariationsponctuellesdel’équilibreglucidique.

3.1 L’ÉTAT POST PRANDIAL Àlasuitedel’absorptionintestinale,lesnutrimentsre-joignent le foie via la veine porte entéro-hépatique. Lepassageobligatoireparlefoieestuneétapeclépourledevenirdesacidesaminésetdesglucides.Lorsdel’étatpostprandial,lesacidesaminéstransitentpar le foie, mais les cellules hépatiques n’en captentqu’une faible partie. Les acides aminés restants sontdistribuésdirectementauxcellulesdesautrestissusetenparticulierauxcellulesmusculairesoùilsservirontàlasynthèsedesprotéinesstructurales.Le foien’utilisepas leglucoseàdesfinsénergétiqueslorsdelaphasepostprandiale(nipendantlaphasedejeûne,d’ailleurs),ilenmetlamajeurepartieenréservesouslaformedeglycogène.Toutefois, lescapacitésdestockagehépatiqueduglycogènesontlimitées.Le glucose en excès est transformé en glycérol et enacidesgrasquidonnerontensuitedestriglycérides.Unepartiedeslipidessynthétisésdanslefoieeststockéesurplace,maislamajoritéestagrégéeàdesprotéinesspé-cifiquespourformerdeslipoprotéinesàtrèsfaibleden-sité(VLDL=verylowdensitylipoprotein).Ceslipoproté-inessontdéverséesdans lesanget rejoignent le tissuadipeuxpourunstockageultérieurdanslesadipocytes.Unefractionduglucoseabsorbénepénètrepasdanslescelluleshépatiquesetrestedanslecompartimentplas-matique.Durantlaphasepostprandiale,leglucosecir-culantestutilisécommesourceénergétiqueparpresquetous les tissus, mais il est également stocké sous laformedeglycogènedanslemuscleoutransforméenré-serveslipidiquesdansletissuadipeux.Ainsi,aprèsunrepas, laglycémies’élèvemodérément,cequientraîned’importantesmodificationsdanslasé-crétiondeshormonespancréatiques:celledel’insuline(signal anabolique) augmente, celle du glucagon (si-gnal catabolique) diminue. Survenant en même tempsque l’augmentation des nutriments, ces modificationshormonales favorisent leur mise en réserve sous troisformesprincipales:glucidique,protidiqueetlipidique.

3.2 L’ÉTAT DE JEUNE Durant la phase de jeûne, l’apport extérieur est nul etl’organismedoitpuiserdanssesréservespourassurerson fonctionnement et surtout son métabolisme éner-gétique.

a. réserves glucidiques hépatiques et musculaires•Leglycogènehépatiqueestlaformederéservelaplus

rapidementmobilisable,lefoiepossédantl’équipementenzymatiquepourletransformerenglucoselibre.

•Lemuscleétantincapabledetransformerdirectementleglycogèneenglucoselibre,c’estlefoiequirécupèreles produits de dégradation du glycogène musculaire(lactateetpyruvate)pourresynthétiserduglucose(néo-glucogenèse),lequelseradéversédanslacirculation.



b. réserves lipidiquesLesréserveslipidiquessontaussimobilisées,ladégra-dationdestriglycéridesproduitduglycéroletdesacidesgras.Leglycérolestcaptéparlefoiepourreformerduglucose(néoglucogenèse).L’utilisationdescorpscétoniquesetdesacidesgraspourlesbesoinsénergétiquesdelaplupartdestissuspermetde différer la consommation du glucose et représentedoncuneépargnedecedernier.Le glucose est un élément clé du métabolisme éner-gétique aussi bien lors de la phase post prandiale, où il est le principal fournisseur d’énergie, que lors de l’état de jeûne où l’orientation se fait préférentiellement vers sa synthèse et son économie avec « l’objectif » de ravitailler les tissus pour lesquels il est indispensable (cerveau+++, rétine…). L’équipement enzymatique des cellules hépatiques est tel qu’il permet la transformation des molécules orga-niques et fait de cet organe une plaque tournante du métabolisme intermédiaire.

4. ENTRÉE CELLULAIRE DU GLUCOSEElle se fait à l’aide de transporteurs qui existent danstoutes les cellules. On distingue au moins cinq typesclassésselondescritèresdestructure,de localisationetd’affinitépourleglucose.Lestransporteurslesplusimpliquéssont:lesGluT2(foie…),GluT4(muscle,tissuadipeux).

4.1 LES ENZYMES QUI INFLUENCENT LES TRANSFERTS CELLULAIRES DU GLUCOSE Lescelluleshépatiquessontlesseulesàcontenirdelaglucokinase,lesautrescellulesphosphorylentleglucoseenutilisantdel’hexokinase.

a. L’hexokinase (muscle, tissu adipeux) C’estuneenzymedontlefonctionnementestinhibéparleproduitdelaréaction:ellenepeutdoncphosphorylerqu’une quantité limitée de glucose. La pénétration duglucoseestlimitéeparlesbesoinsdelacellule.

b. La Glucokinase (foie) Ellen’estpas inhibéepar leproduitdesa réaction, cequiprovoqueuneentréedeglucoseproportionnelleàlaquantitécirculanteetrelativementindépendantedesbe-soinsdelacellulehépatique.

c. La glucose 6 phosphatases (foie et rein)Lorsque le glucose franchit la membrane plasmique,il estpiégédans lecytosol. Il estphosphorylédèssonentréedanslacellule:or,lamembraneplasmiqueestimperméableàtouslesestersd’acidephosphoriqueeten particulier au glucose -6-phosphate, les réactionsquisuiventsontalorsorientéesvers ladégradationoulestockageduglucose.Ilexistecependantunepossibili-tédelibérationduglucosedanslemilieuextracellulaireparlescelluleshépatiquesetrénales.Lefoieetlereinpossèdentuneglucose-6-phosphatasequidéphospho-ryleleglucose-6-phosphate.Cesdeuxorganesontdonclacapacitédelibérerleglucosedanslesang.

PANCRÉAS ENDOCRINE ET HOMÉOSTASIE GLUCIDIQUE

1. MISE EN ÉVIDENCE DE LA FONCTION ENDOCRINE DU PANCRÉAS Àcoterdufoie,lepancréasjoueunrôleclédanslarégu-lationdelaglycémie.Lesétudesdecaspathologiquesetlesexpériencesd’ablationont,depuislongtemps,permisdefaireunlienentrelaglycémieetlepancréas.

1.1 PANCRÉATECTOMIE TOTALELa pancréatectomie totale réalisée expérimentalementinduitchez l’animaluneséquenced’événements inter-connectés qui en absence de tout apport insuliniqueaboutitinéluctablementverslecomaetlamort.L’ensemble des anomalies observées caractérise le« diabète sucré»quiestunemaladiemétaboliquequisemanifestedanssaformelaplusfranchepar:•Unehyperglycémie•Unepolyurieavecglucosurie•Unepolydipsie•Unepolyphagiecontrastantavecunepertedepoids•Unecétose

1.2 EXPÉRIENCE DE PANCRÉATECTOMIE PARTIELLESilapancréatectomieestpartielle,lediabèten’apparaîtpasimmédiatementtantque10à12%dupancréasestintact.Cependant,sil’animalestsoumisàunealimen-tationricheenglucides,l’apparitiondudiabèteestpro-gressiveetinévitable.

1.3 EXPÉRIENCES DE DESTRUCTION ÉLECTIVE DU PANCRÉAS ENDOCRINE

Ledéficiteninsulinepeutêtreproduitparl’administra-tiond’alloxanecomposérelativementtoxiquepourlefoieetlesreins,maisquiprovoqueunedestructionsélectivedescellulesBdesîlotspancréatiques,quandilestadmi-nistréàdosesappropriées.Onréalisecequ’onappellele«diabète alloxanique».L’animal qui a reçu l’alloxane, peut encore sécréter depetites quantités d’insuline, insuffisantes pour empê-cherlediabète,maispouvantcertainementenmodifierl’évolutionouleretarder.L’hyperglycémieetlaglycosuriepeuvent être accrues du fait de l’intervention d’un fac-teur pancréatique épargné par l’alloxane : le glucagonquiesthyperglycémiant(lasécrétiondeGlucagonn’estpluscontrecarréeparlasécrétiond’insuline).

2. RAPPEL HISTOLOGIQUE DU PANCRÉAS ENDOCRINELes techniques d’immunofluorescence ont montré quele pancréas endocrine est formé de quatre types decellules : les cellules A (α2) sécrétant le glucagon, lescellulesB (β)sécrétantl’insuline,lescellulesD(δ1)sé-crétantlasomatostatineet lescellulesPPsécrétantlepolypeptidepancréatique.Laproximitéentrecellulesdedifférents types permet d’envisager des effets de typeparacrine.

3. L’INSULINE L’insulineestunpolypeptidede51acidesaminésformédedeuxchaînes:unechaîneAde21aaetunechaîne



B de 30 aa reliés par deux ponts disulfures. Le seg-mentpeptidiquequirelieleschaînesAetB,lepeptidedeconnexionoupeptideC.Cepeptideestlibérédanslacirculationenquantitééquimolaireavecl’insulineetsondosagesanguinreflètel’insulinémie.3.1 RÉGULATION DE L’INSULINOSECRETIONa. Le glucose Leglucoseestleseulmétabolitecapable,àdosephysio-logique,destimuler lasécrétiond’insuline.Leglucoseentredans lescellulesβ via lesGluT2.Une foisentré,leglucoseestmétabolisé.Lesproduitsdumétabolisme(ATP…)entraînentunecascaded’événementsquidépo-larisentlamembranecellulaireetdéclenchentl’insuli-

nosécrétion.

Lasécrétiond’insulineenréponseàuneélévationsou-daine et soutenue de la concentration extracellulaire

de glucose au-dessus de 1 g/L revêt un aspect bipha-sique : élévation immédiate atteignant un premier picen quelques minutes suivi d’une diminution malgré lapersistancedustimulus,puisd’uneremontéepluslentepouratteindreunniveausupérieurdesécrétion;l’arrêtdelastimulationestsuivid’unretouràlasécrétionba-sale.

b. Autres facteurs humorauxLesautresmétabolitesinsulinosécrétagoguessont:lesacidesaminésenparticulierlaleucineetl’arginine,lesacidesgrasetlescorpscétoniques.

c. les facteurs nerveux•Le système nerveux sympathique : Les agonistes α

adrénergiques la stimule alors que les agonistes α2adrénergiquesl’inhibent.Étantdonnélaprédominancedesrécepteursα2,l’effetglobalestinhibiteur.

•Lesystèmenerveuxparasympathique:l’odeur,lavuedesaliments…active lesystèmenerveuxparasympa-thique : c’est la phase céphalique de l’insulinosécré-tion.

d. Facteurs hormonaux •Les hormones digestives : Le passage du glucose

dans le tubedigestif induitpar luimêmeet indépen-dammentdelaglycémiequifaitsuiteàl’absorptionduglucose ingéré une augmentation de l’insulinosécré-tion qui préparant l’organisme à l’arrivée du glucoseetquiconstituel’axeentéroinsulinaire.Leshormonesimpliquéessont:lasécrétine,leGIP(gastricinhibitorypolypeptide),lacholécystokinine…

•Leglucagonstimulelasécrétiond’insuline•LasomatostatinelibéréeparlescellulesDdupancréas

inhibelasécrétiondel’insuline.Soneffets’exerceparvoieparacrine.

•Uneexpositionàdesconcentrationsexcessivesd’hor-monesdecroissance,decortisol,d’hormonelactogèneplacentaire, d’œstrogènes et de progestérone aug-menteégalementlasécrétiond’insuline.

3. 2 EFFETS PHYSIOLOGIQUES DE L’INSULINELeseffetsphysiologiquesdel’insulines’exercentsurlaquasi-totalitédestissus(hormoneubiquitaire).Seulslecerveau,lesgonadesetleshématiessontinsulinoindé-pendante.Cependant,leseffecteursprincipauxdel’insulinesont:lefoie,letissuadipeux(TA)etlemuscle.L’insuline libéréedans lacirculationagitsurunrécep-teurde type tyrosinekinase.L’interactionhormone ré-cepteurdéclenchedesréactionsdephosphorylations–déphosphorylationsdediversesprotéinescellulaires.Lenombreetl’affinitédesrécepteurspeuventêtremodifiésparl’insulineoupard’autreshormones.

a. Effet sur le métabolisme glucidique•Ellestimuledelapénétrationduglucosedanslescel-

lules.Dansletissuadipeuxetlemuscle,laconcentra-tion intracellulaireenglucoseest relativementbasseetl’utilisationdecesubstratestlimitéeparlescapa-cités de transport de la cellule. L’insuline a la capa-



citéd’induireun recrutementdesGluT4c’est-à-direune translocation rapide des transporteurs vers lamembraneplasmique.

Auniveaudufoie,L’insulinen’agitpasdirectementsurlesGluT2.Cependant,ellefavoriselapénétrationindi-rectementenactivantlaglucokinase.Les processus d’entrée du glucose dans les cellulessontrenforcésparl’actioninhibitricedel’insulinesurlaglucose-6-phosphatase.•Elle favorise l’utilisation intracellulaire du glucose :

quelquesoitletissucibleconsidéré(essentiellementlefoie,lemuscleetletissuadipeux),l’insulineapoureffet de réduire la concentration intracellulaire deglucose,parsonutilisationaussibienpourdesréac-tionsdesynthèse(glycogénogenèse)quepourdesré-actionsdedégradation(glycolyse).

Ellefavoriseégalementlaglycolyseparstimulationdesenzymesdelaglycolyse(phosphofructokinaseetlapy-ruvatekinase…).Danslemêmetemps,ellestimulelavoiedespentosesphosphates.

•Elle inhibe la formation de glucose de novo (néo-glucogenèse).Endiminuantlasynthèseetl’activitédelaphosphoénolpyruvatecarboxykinase(PEPK)etdelafructose1-6diphosphatase(F1-6diPse).

•Ellefavoriselamiseenréserveduglucosesousformedeglycogènedanslefoieetlesmuscles(glycogénoge-nèse),enstimulantlaglycogènesynthétaseeteninhi-bantlaglycogènephosphorylase.

L’ensemble de ces effets de l’insuline sur le métabo-lisme glucidique tend donc vers une diminution des concentrations du glucose libre intracellulaire et ex-tracellulaire.

b. Effet sur le métabolisme des lipidesLesactionsdel’insulinesurlemétabolismelipidiquesemanifestentprincipalementauniveaudesadipocytesetdeshépatocytes.•EllestimulelalipogenèseauniveaudufoieetduT.A.

Sousl’influencedel’insulineleglucosesetransformeen glycérol et acides gras (A.G). L’insuline stimule lasynthèsedesTGen:

−Augmentantlacaptationduglucoseetd’A.Gparletis-suadipeux.−Stimulantégalementlalipoprotéinelipase

•Elleinhibelalipolyseeninhibantlatriglycéridelipase(enzymelimitantedelalipolyseadipocytaire),l’insulineauneffetantilipolytiquedirectdontlerésultatestunediminutiondelaconcentrationdesA.G.Ldansleplas-maetuneréductiondel’affluxdeceux-civerslefoie.

•Elle inhibe la cétogenèse : du fait desoneffet antili-polytiqueet inhibiteurdesenzymesdelacétogenèse,l’insulineestlaseulehormoneanticétogènedel’orga-nisme.

c. Effet sur le métabolisme protidiqueLesactionsde l’insulinesur lemétabolismeprotidiquesemanifestentessentiellementauniveaudufoieetdumuscle.•L’insuline favorise la captation des acides aminés en

stimulantleurstransporteurs.•Ellestimulelasynthèsedesprotéines.•Elleinhibelaprotéolyse.

d. Effet sur la croissanceL’effetanabolisantprotéiqueetanticatabolisant faitdel’insulineunehormonedecroissance.Lediabètesucrénonéquilibréchez l’enfantentraîneunretarddecrois-sance.

e. Effets sur les mouvements ioniquesEllestimulel’entréeintracellulaireduK+:ceteffetex-plique l’hyperkaliémie observée en cas de carence eninsuline

3.3 ANOMALIES DE LA SÉCRÉTION D’INSULINEa. carence en insuline • Métabolisme glucidiqueLedéficiteninsulineentraîneunehyperglycémiesecon-daireà:-unediminutiondel’utilisationpériphériqueduglucose-uneaugmentationhépatiqueetmusculaire-uneaugmentationdelanéoglucogenèseLorsque la glycémie s’élève au-dessus du seuil rénalpourleglucose,uneglucosurieapparaîtetunediurèseosmotiques’installe.Cecisemanifesteparunepolyuriecaractérisantlediabèteetquiàl’origined’uneperteuri-naired’eaud’électrolytes.L’absenced’apportinsuliniquepeutaboutiràunedéshy-dratationavecunehémoconcentration.Àl’extrême,unedéfaillancecirculatoirepériphériques’installeenraisondelaréductionmarquéeduvolumedusangcirculant.Ilen résulte,unehypotensionsuivied’unediminutiondelacirculationrénalequipeutprogresserjusqu’àl’anurie.Une anoxie tissulaire généralisée avec comme consé-quenceundéplacementverslemétabolismeanaérobieentraîneuneaugmentationdelalactacidémie.Uncomaapparaît quelque temps après l’apparitionde la défail-lancecirculatoirepériphérique.Lamortestinévitableenl’absencedetraitement.• Métabolisme des lipides Le manque en insuline et la diminution de l’utilisationduglucoseparlestissusadipeuxdel’organismeabou-tissentàunemobilisationdesgraissesquisemanifesteparuneaugmentationdutauxd’AGlibresetdescorps



cétoniques dans le sang. L’acétonémie a deux consé-quences:-Elleconduitàuneacidosemétaboliqueprogressive,qui

à son tour déclenche une respiration caractéristiqueprofondeetrapidequiestd’ailleursl’undessignesdudiagnosticdel’acidosediabétique(respirationdeKus-mall).

-Lescorpscétoniquesdiminuentlabasefixedel’orga-nisme.Ilssontéliminésdanslesurines(cétonurie)en-traînantaveceuxlesionsNa+.

• Métabolisme protéique Lemanqued’insulines’accompagne:-d’unediminutiondel’anabolismeprotéique-d’une augmentation du catabolisme protéique (fonte

musculaire,retarddecroissance…)-unbilanazoténégatif-uneaugmentationdel’uréogenèse• Mouvements de K+Ledéficiten insulines’accompagned’unesortiecellu-lairedeK+avectendanceàl’hyperkaliémie.CettefuitecellulairedeK+entraîneuneperted’eauetd’électrolytesparlacelluleàl’origined’unedéshydratationintracellu-laire.Cettehyperkaliémieestàl’originedetroublescar-diaquesetdigestifs.

b. Excès de sécrétion d’insuline Ilpeutêtred’origineexogène (surdosageen insuline…)ouendogène (insulinome.). Il semanifesteessentielle-mentparunehypoglycémiequiestgrave,carellepeutaboutiràuncomahypoglycémiquequimetrapidementenjeulepronosticvitalenabsenced’apportglucidique.L’hypoglycémie, considérée comme une urgence médi-calesemanifesteessentiellementpar:•Sueursfroides•Tremblement•Sensationdefaimdouloureuse•Crampesmusculaires•Tachycardie•Perte de conscience avec risque de coma hypoglycé-

mique.

4. LE GLUCAGON Leglucagonestunpolypeptidelinéairede29acidesami-nés.Àl’échellecellulaire,ilagitsurdesrécepteurscou-plésàuneprotéineGsactivantuneadénylatecyclaseetentraînantainsiuneaugmentationdel’AMPC.

4.1 RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION DE GLUCAGON Leglucoseestlefacteurprincipalquicontrôlelasécré-tiondeglucagon.Lesmécanismesdedétectiondelagly-cémienesontpasbienconnus.Lesautresfacteursquiinfluencentlasécrétiondugluca-gonsonténumérésdansletableauci-après.

Facteurs stimulants Facteurs inhibant

Acidesaminés(alanine,sérine,glycine,cystéineetthréonine)CCK,gastrineCortisolExerciceInfectionsAutresstressAgonistesβadréner-giquesThéophyllineAcétylcholine

↑ Glucosesanguin

SomatostatineSécrétineAGL(acidesgraslibres)CétonesInsulineAgonistesαadréner-giquesGABA

4.2 LES EFFETS PHYSIOLOGIQUES DU GLUCAGON Leglucagona,globalement,deseffetsopposésàceuxdécritspourl’insulineauniveaudufoieetdutissuadi-peux.•ilstimulelaglycogénolysehépatique:sonactionma-

jeure va dans le sens d’une production hépatique deglucose et met essentiellement en jeu les voies gly-cogénolytiques. Le glucagon stimule la glycogénoge-nolyseenaugmentantl’activitéduglycogènephospho-rylase.

•Enparallèle,illimitelaglycogénogenèseparinhibitiondelaglycogènesynthétase.

•Stimule la néoglucogenèse hépatique : le glucagonaugmente l’activité de la phosphoénolpyruvate car-boxykinaseetcellede la fructose1-6diphosphatase.Leglucagonréprimelavoieinverse(glycolyse)parin-hibitiondelapyruvatekinase,cetteinhibitionporteàlafoissurl’activitéetsurlasynthèsedel’enzyme.

•Leglucagoninduitdoncunediminutiondel’utilisationdu glucose et une augmentation de sa concentrationsanguine.

•Stimulelacétogenèsehépatique.•Stimulelalipolyse:leglucagonstimulelesenzymesde

lalipolyseessentiellementlaTGlipase.•Stimulel’insulino-sécrétion.

En conclusion : l’orientation métabolique dépend étroi-tement des niveaux sanguins respectifs de l’insuline et du glucagon et de leur rapport molaire ([Insuline] p/[Glucagon] p).

RÉGULATION DE LA GLYCÉMIE

1. INTRODUCTIONLaglycémieestletauxdeglucosecirculantdanslesang.Chezunindividuendébutdejeûne,c’est-à-direchezquil’absorption intestinale est terminée, la glycémie estnormalement voisine de 5 mmol (0,9 g.L-1), mais ellepeutvarieraucoursdela journée.Danslesconditionsphysiologiques, ces variations sont relativement fortes(jusqu’à30%),comparéesàcellesd’autressubstances(1%pourlecalcium).L’hypoglycémieetl’hyperglycémiesontdesétatspatho-logiquesquipeuventse révéler trèsdangereuxpour lasurviedel’individus’ilsseprolongenttroplongtemps.



L’organisme se trouve donc confronté à deux impératifs opposés. Il faut, d’une part, que la quantité de glucose plasmatique soit suffisamment élevée pour alimenter les tissus glucodépendants et, d’autre part, qu’elle soit suffisamment basse pour éviter une déshydratation cellulaire et une chute de la pression artérielle. L’in-tégrité de l’organisme et de son fonctionnement passe donc par la nécessité d’une régulation de la glycémie.

2. LA BOUCLE DE RÉGULATION ET SES ÉLÉMENTS

2.1 PRESENTATAION GÉNÉRALE DE LA BOUCLELarégulationdelaglycémieobéitauprincipederétro-contrôle négatif. La glycémie étant un paramètre ho-méostatique,toutevariationdeceparamètredéclenchedesréponsescorrectricesdanslesensopposédelaper-turbation.Labouclederégulationseprésentecommesuit:-unevariableréguléeestlaglycémie,-lescapteurs:cellulesAetBdesîlotsdeLangerhanset

celluleshypothalamiques.-organes régulateurs : pancréas endocrine, hypotha-

lamus,hypophyse,surrénales…-leseffecteurssont : le foie, lemuscleet le tissuadi-

peux.Onsituelepointd’inversiondusystèmeàlaphased’ac-tiondeshormonessurleseffecteurs.Cepointestrepré-sentéparlefaitqueletissuconsidéréva,sousl’actiondel’hormone,provoquerunemodificationdelaglycémieopposée à la modification initialement produite par laperturbation.

3. EXEMPLES DE RÉGULATION

3.1 JEUNE L’arrêtdetoutapportalimentaireexogèneentraîneunelégèrehypoglycémiequi,aussitôtdétectée,enparticulierauniveaudupancréasetdel’hypothalamus,déclenchetouteunesériedemodificationshormonales :diminu-tiondelasécrétiond’insuline,augmentationdelapro-ductiondeshormonesantagonistes,hyperglycémiantes,ditesdecontrerégulation,parmilesquellesleglucagon,d’origine pancréatique, et l’adrénaline provenant de lamédullosurrénale,occupentlapremièreplaceetconsti-tuentainsi lapremière lignededéfense.Si le jeûneseprolonge,l’hypothalamuslibèredesreleasinghormonessollicitant la libération des glucocorticostéroides et del’hormonedecroissance.Grâce à ces modifications hormonales se mettent enplace des mécanismes régulateurs qui concourent àmaintenir une glycémie subnormale en augmentant laproductionendogèneetendiminuantlaconsommationdeglucose.L’activation de deux voies métaboliques utilisant desréserves énergétiques permet une augmentation de laproductionendogène (glycogénogenèseetnéoglucoge-nèse hépatiques) et en diminuant la consommation deglucose.

3.2 EN POST PRANDIALLesréponsesanticipatrices(axecéphaliqueetentéroin-sulaire)nepeuventêtreréellementconsidéréescommedes réponses régulatrices. Cependant, l’hyperglycémiepostprandialedéclencherapidementunestimulationdelasécrétiond’insulineetuneinhibitiondelasécrétiondeglucagon. L’augmentation du rapport [Ip/Gp] oriente le



2. LA GLUCOSURIELa recherchedeglucosurieaperduson intérêtdepuislamiseaupointdelaglycémiecapillaire.Laglucosuriesignifie que la glycémie dépasse généralement 1,8 g/l(10mmmol/l)quiestle«seuilrénal»etquelediabèteestmalcontrôlé.L’interprétationdelaglucosurieestdif-ficileencasdeseuilrénalbas(grossesse,diabèterénal,1,4g)ouélevé(sujetâgé;insuffisancerénale,≥2g/l).

3. DOSAGE DES CORPS CÉTONIQUESLeurrecherchepeutsefairedanslesurinesetdanslesang.Onpeutlesobserverdansdeuxcirconstances:lediabètesucrédécompenséouencasd’hypoglycémiesi-gnifiantdanscecasunecétosedejeune.4. HYPERGLYCÉMIE PROVOQUÉE PAR VOIE ORALE Sonindicationn’ad’intérêtquelorsquelediagnosticdediabèteestdouteux:glycémieàjeuncompriseentre1,10et1,26g/l(7mm/l).Au-dessousetau-dessusdecesvaleurs, l’HGPOest inutile.Son interprétationdoit tenircompte de certaines causes d’erreurs : absorption demédicaments(commelescorticoïdes),maladiesenévo-lution(traumatisme,agressions),restrictionalimentaireprécédantletest.Surleplanpratique,onadministre75gdeglucoseàunsujetaurepospendanttoutelajournéedel’épreuveetayantreçuunealimentationnormalelestroisjoursprécédantl’épreuve.Ellepeutêtreutileaus-sichezlessujetsàrisque.C’est-à-direprédisposésaudiabète:hérédité,obésité,maladiesendocriniennesparexemple.

5. DOSAGE D’INSULINE (MÉTHODE RADIOIMMUNOLOGIQUE)Cedosageestintéressantdanslesdiabètesnoninsuli-nodépendants. Ilpermetd’étudier l’insulinémiebasale,lepicd’insulinémieprécoceetlaréponseàunestimu-lation.

6. DOSAGE DU PEPTIDE CCedosagepermetderemplacerlesdosagesd’insulinelorsque les sujets reçoivent de l’insuline en injection.Le peptide C est sécrété en quantité équimolaire avecl’insulineetauneduréedeviepluslonguequecellede

métabolismeversl’utilisationetlestockageduglucoseramenantainsilaglycémieàunniveaunormal.

3.3 L’EXERCICE PHYSIQUEL’exercicephysiqueestconsidérécommeunstressphy-siologique mettant en jeu le système nerveux sympa-thique.L’activationdecesystèmeaugmentelesniveauxplasmatiques d’adrénaline de glucagon et de GH (hor-monedecroissance)circulantsetdiminuel’insulinémie.Pendant la phase initiale de l’exercice musculaire, lesbesoinsénergétiquessontcouvertsessentiellementparl’oxydationdeshydratesdecarbone,maislapartd’éner-gieissuedel’oxydationdeslipides(sousformed’acidesgrasetd’acideacétoacétique)estégalementimportantequandl’exerciceseprolonge.Lesacidesaminésnereprésententpasunesourceim-portantedesubstratslorsdel’exercice.Leglucoseuti-lisé par le muscle provient du glycogène musculaire,maiségalementduglucoselibéréparlefoieparglyco-génolyseetnéoglucogenèse.Laglycémievariepeudu-rantl’exercicephysiquemêmequandcelui-ciestintenseetprolongé.Laglycémiediminued’environ10%aprèstroisheuresd’exercicecontinuréaliséà50%del’inten-sitémaximale.Laglycogénolyseetlalipolysesontstimuléesparl’adré-nalinequi augmentedans lesang.Quand les réservesenglycogènes’épuisent,l’adrénalinelecortisoletl’hor-monedecroissancedontlestauxcirculantsaugmententégalementstimulentlanéoglucogenèse.LecortisoletlaGHdéveloppentleurseffetslipolytiquesetmobilisentlesacidesgrasàdesfinsénergétiques

EXPLORATIONS FONCTIONNELLES DU MÉTABOLISME GLUCIDIQUE

1 LA GLYCÉMIE

Elle peut être faite sur plasma (veineux) ou sang total(méthodespécifiqueàlaglucoseoxydase)ouencoreauniveaudusangcapillaireaprèsponctiondudoigt.Ledia-gnosticdediabètereposesurledosagedelaglycémieàjeunàdeuxreprisesdansleplasmaveineux.Leschiffressontreprésentésdansletableausuivant.

Facteurs stimulants GlycémieÀ jeun

Glycémie quelle que soit l’heure + symptômes

cliniques

2 h après HPOG*avec 75 g de glucose

Diabète ≥1,26g/l(7mmol/l)

≥2g/l(11,1mmol/l)

≥2g/l(11,1mmol/l)

Troublesdelarégulationdelaglycémie

↑Glycémiemodérée≥1,10g/l

(6,1mmol/l)

<1,26g/l(7mmol/l)

IntoléranceauxHC≥1,40g/l(7,8mmol/l)

<2g/l(11,1mmol/l)

normalité <1,10g/l(6,1mmol/l)

< 1,4g/l(7,8mmol/l)

*HPOG:hyperglycémieprovoquéeparvoieorale



l’insuline.LedosagedupeptideCdebasepermetd’af-firmerqu’undiabèteesttotalementinsulinodépendant.

7. DOSAGE DE L’HÉMOGLOBINE GLYCOSYLEEEnprésenced’unehyperglycémie,letauxd’hémoglobineglycosylée augmente au titre que celui d’autres proté-ines glyquées. Cette augmentation est d’autant plusimportantequel’hyperglycémieestélevéeetprolongée.Ceciestduaufaitqueleglucosepeuts’attacheràl’hé-moglobine, sans l’intervention d’une réaction enzyma-tique, mais seulement en fonction de sa concentrationsanguine.Commeladuréedevieduglobulerougeestde120jours,onpeutainsigrâceàcedosageavoiruneidée sur la glycémie moyenne pendant une période desixsemainesàdeuxmois.Ledosagedel’hémoglobineglycosyléeestdoncd’unegrandeimportanceenpratiquedanslasurveillancedudiabète.

CONCLUSIONPivot du métabolisme énergétique, le glucose est lecombustible obligatoire de certaines cellules et mêmefondamentalpourlesneurones,quinepeuventtrouverailleurslesénormesquantitésd’énergiedontilsbesoins.L’organismedisposed’unegammededispositifspermet-tantderéglerdemanièrepréciselaquantitédeglucosecirculant dans le sang. Plusieurs mécanismes hormo-nauxetnerveux,permettentdeparerunehypoglycémieaussi immédiatement dangereuse pour le cerveau quel’hypoxie. L’hyperglycémie, bien que particulièrementdangereuseàlalongue,n’apascecaractèreimmédia-tementfatalpourlesystèmenerveux:l’organismeneleprévientqueparunseulfrein,l’insuline,dontlacarence,dansdescaspathologiques,sefaitcruellementsentir.

L’homéostasieglycémiquereposesur le foiequireçoit,metenréserveetdistribue leglucosesous lecontrôlede nombreux éléments, au premier rang desquels sesituent le pancréas (à activité constante) et l’hypotha-lamus,chargéd’élaborer lameilleureréponseénergé-tiqueàdesbesoinscellulairesinfinimentvariables.



1. INTRODUCTION

Les métabolismes du Calcium (Ca) et des phosphatessont interdépendants, car ces deux minéraux formentensemblelescristauxd’hydroxyapatite:(Ca3(PO4)2)3.Ca(OH)2,qui,déposéssurlamatriceducollagène,assurentlatexturedutissuosseuxdesvertébrés.LecationdivalentCa++jouedesoncôtéunrôlecrucialdans le fonctionnement cellulaire en intervenant entreautresdanslastructureetlespropriétésdeperméabi-litédesmembranesdescellulesetdeleursorganellesainsiquedanslarégulationdel’activitédenombreusesenzymes.

L’anionphosphateexerceàl’intérieurdelacellulelerôledetamponquelebicarbonateexercedansl’espaceex-tracellulaire, tous deux formant les tampons urinairesprincipaux.Larégulationphosphocalciques’effectueparlavitamineD,laparathormoneetlacalcitonine.Cestroishormonesontleurpointd’impactdanslesintestins,lesreinsetlesoscontrôlantainsil’entrée,lasortie,lesstocksdecal-ciumetdephosphore.Leseulsignal régulateurperçuestlavariationdelacalcémielibreplasmatique.Uneautreparticularitéconsisteenl’absencedecontrôledelasécrétiondeshormonespardescentressupérieurstelsquel’hypophyse,l’hypothalamusoulesystèmener-veuxcentral.

MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE ET RÉGULATION DE LA CALCÉMIE

Les objectifs éducationnels Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :1. Décrire le métabolisme du Ca2. Décrire le métabolisme du phosphore3. Indiquer la relation calcémie protidémie4. Décrire le rôle physiologique de chaque hormone intervenant dans le métabolisme

phosphocalcique5. Indiquer les facteurs qui régulent la sécrétion de la parathormone et de la vitamine D6. Citer les principales explorations du métabolisme phosphocalcique 7. Décrire l’indication de chaque exploration

PLAN

1. INTRODUCTION2. MÉTABOLISME DU CALCIUM

2.1.RÔLEDUCALCIUM2.2DISTRIBUTIONDUCALCIUMDANSL’ORGANISME2.3ABSORPTIONDUCALCIUM2.4ÉLIMINATIONDUCALCIUM

3. MÉTABOLISME DU PHOSPHORE3.1RÔLEDULEPHOSPHORE3.2DISTRIBUTIONDUPHOSPHOREDANSL’ORGANISME3.3ABSORPTIONDUPHOSPHORE3.4EXCRÉTIONDUPHOSPHORE

4. RÉGULATION DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE4.1LAPARATHORMONE4.2LAVITAMINED4.3CALCITONINE4.4.AUTRESHORMONES

5. EXPLORATION DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE5.1MÉTHODESD’EXPLORATIONBIOLOGIQUESTATIQUE5.2MÉTHODESD’EXPLORATIONBIOLOGIQUEDYNAMIQUE



2. MÉTABOLISME DU CALCIUM

2.1. RÔLE DU CALCIUM•les sels complexes : fonctions mécaniques dans le

squelette.•leCa++ionisée:actionsmétaboliquesmultiplesdont

lesprincipalessont:-latransmissiondesinfluxnerveux-lacontractionmusculaire-leschangementsdeperméabilitédesmembranescel-

lulaires-larégulationdesprocessusdesécrétionenparticulier

hormonaux-lamédiationdel’actioncellulairedenombreuseshor-

mones-laparticipationàdesréactionsenchaînetellequela

coagulationsanguineetl’activitémusculaire-l’activationenzymatique-lespropriétésdecontractiondumusclecardiaque

2.2 DISTRIBUTION DU CALCIUM DANS L’ORGANISMEIlreprésente1,6%dupoidsducorps(1100g)dont les99%se trouventdans le tissuosseux.LeCa++estunCationdivalentdemasseatomique40desorteque:

2 mEq = 1 mmol = 40 mg

a. Le calcium sanguinLacalcémietotaleestde:96*5mg/l. LeCasanguinexistesousformede:-lecalciumultrafiltrable:65mg/l,dont:-calcium ionisé : 55 mg/l. c’est la fraction biologique-

mentactive.Elleassure: L’excitabiliténeuromusculaireetmyocardique,l’activa-

tionenzymatique,lacoagulationetl’activationducom-plément.

ElleestdépendantedupH :augmentéepar l’acidosediminuéeparl’alcaloseetl’hyperphosphorémie.

-calciumnonionisé:10mg/lbiologiquementinactif.Onle trouve sous forme de : carbonates, citrates, phos-phatesetd’autresacidesorganiques.

•Lecalciumnonultrafiltrable:35mg/l,liéauxprotéinesessentiellementl’albumineintravasculaire.Ilconstitueuneréservecalciqueimmédiatementdisponible.

Lacalcémiedoit toujoursêtreconfrontéeà laprotidé-mie.

b. Le calcium dans les autres liquides extracellulaires Liquideinterstitiel,liquidecéphalo-rachidien,lymphe.

c. Le calcium intracellulaire •Le squelette comprend les 99 % des 1100 g du cal-

ciumtotal.Lesqueletteestenétatderenouvellementconstantsousformed’hydroxyapatite.Environ18%delamasseosseuseestrenouveléeparan.Ellediminued’un tierschez lapersonneâgée.Cetéchangeconti-nuelentreleplasmaetl’ossefaitàpartirdes2poolsdecalciumosseuxl’unrapidementéchangeablerepré-sentant1à4%dutotaletl’autreplusstableparcequelentementéchangeable.

•L’autrepooldecalcium intracellulairese trouvedanslesmitochondriesetleréticulumendoplasmique.

2.3 ABSORPTION DU CALCIUMLesbesoinssontenmoyennede1g/jouretvarientenfonctiondel’étatphysiologique:augmententchezl’en-fant,lesujetâgé,lafemmeenceinteetallaitante.L’absorptionsefaitdansleduodénumetlejéjunum.Elleestproportionnelleàlaconsommationdelaitetdepro-duitslaitiers.50à60%ducalciumingéréestabsorbé.Le resteestéliminédans lesselles,auquels’ajoute lecalciumsécrétéparlessucsdigestifs.Elleestaugmentéepar:•lepHacidedel’intestin•parlavitamineD•laparathormone•laGHElleestdiminuéepar:•Ingestiond’oxalate(épinards,oseille)etdesbases.•Lecortisol.

2.4 ÉLIMINATION DU CALCIUM•intestinale:500à800mg/jour.Ils’agitducalciumnon

absorbéouducalciumsécrétédanslalumièreintesti-nale.

•urinaire:150mg/jour.Ilyaunefiltrationglomérulaire,mais la majeure partie est réabsorbée au niveau tu-bulairedistal.L’éliminationrénalereflètelacalcémie.Laréabsorptionaugmentesilacalcémiediminuesousl’effetde laparathormoneetde la vitamineD. Inver-sement, l’excrétion du calcium est favorisée par l’hy-percalcémie, l’acidose, la thyroxine, la calcitonine, lecortisol,l’hormonedecroissance.

3. MÉTABOLISME DU PHOSPHORE

3.1 RÔLE DU PHOSPHOREAuniveaudusquelette,lephosphoreformeaveclecal-ciumlescristauxd’hydroxyapatitedéposéssurlamatriceducollagène.Cetteformereprésente85%duphosphoredel’organisme.Enplusdesonrôledansl’édificationdel’os,lephosphoreexerceplusieursfonctionsindispensablesàl’organismeengénéraletaumétabolismecellulaireenparticulier:•lesphosphatesreprésententleprincipaltamponintra-

cellulaireeturinaire.•Ilsentrentdanslacompositiondesacidesnucléiques

etdesphospholipidesdelamembranecellulaire.•Sous forme de mono, di et triphosphates d’adénine

etdeguanine,ilssontunesourced’énergiechimiquepermettant le stockage et la libération d’énergie oul’activationd’enzymesparl’intermédiairedesprotéineskinases.

•Ils participent à la régulation de la glycolyse et doncà celle du métabolisme énergétique en formant avecleshydratesdecarbonedesliaisonsrichesenénergiedontlaformationàpartirdel’ATPestcatalyséeparleskinasestandisqueleurscissionavecformationd’ATPestcatalyséeparlesphosphatases.

3.2 DISTRIBUTION DU PHOSPHORE DANS L’ORGANISMEa. Phosphore sanguinLaplusgrandepartieduphosphoreestcontenuedans



lesglobulesrouges.Dansleplasma,lephosphoreexistesousdeuxformes,organiqueetminérale.Lephosphoreorganique est représenté par les phospholipides et lesesters phosphoriques (ATP, ADP...) Le phosphore mi-néralsetrouvesousformed’ionsdel’acideorthophos-phorique,80%sousformedivalenteet20%sousformemonovalenteaupHsanguinphysiologique.Le phosphore plasmatique est habituellement expriméen concentration du phosphore minéral ou organique.Cephosphoreneprésenteque1/10duphosphoresan-guintotal.Laphosphorémien’estpasaussiétroitementréguléequelacalcémie,ellefluctuedavantagequ’elle,ellepeutvarierde1à1,5mmol/len fonctiondenom-breux facteurs (âge,alimentation, rythmenycthéméral,concentrationducalcium,etc.) Ilexisteuneconcentra-tiondesaturationphosphocalciquequin’est,physiologi-quement,jamaisatteinte

(Ca) x (P) ≈ Cte ≈ 6000.

Lephosphoreosseux:85%duphosphoredel’organismeexistesousformedecristauxd’hydroxyapatite3.3 ABSORPTION DU PHOSPHORELesbesoinsvarientde800à1200mg/jour.L’absorptionreprésente environ 70 % des phosphates ingérés et sefait dans la partie moyenne de l’intestin. Elle est aug-mentéeparlavitamineDetlaparathormone.

3.4 EXCRÉTION DU PHOSPHORE- intestinale:30%desphosphatessontéliminésdans

lesselles.-urinaire:600mgsontéliminésparjour,résultantdela

filtration glomérulaire et de la réabsorption tubulaireproximale. 85 % du phosphore filtré est réabsorbé.Lephosphoreestunesubstanceàseuil;au-dessousd’une concentration de 22 mg/l on ne trouve plus dephosphatesdanslesurines.L’excrétiondesphosphatesestaugmentéeparlaparathormoneetlacalcitonineetdiminuéeparlaGH

4. RÉGULATION DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

Laconstancedelaconcentrationdecalciumplasmatiqueimpliqueunerégulation.Lecontrôledelaconcentrationdesphosphatesdanslesangestmoinsstrictqueceluiducalcium.Lescontrôleshormonauxsontexercéspar:laparathormone(PTH),la1-25dihydroxycholécalciférol(vitamine D ou calcitriol) et la calcitonine au niveau del’os,del’intestinetdurein.Deplus, lemaintiendecetéquilibre calcique nécessite un contrôle par le calciumlui-mêmedelaproductiondePTHetdelaproductionré-naledevitamineD.Cecontrôles’effectuegrâceàl’acti-vationd’unrécepteurspécifiqueduCa,présentauniveaudescellulesparathyroïdiennes,rénalesetdescellulesCdelathyroïde.

4.1 LA PARATHORMONEa. régulation de la sécrétion Elle est sécrétée par les 4 glandes parathyroïdes. Saconcentrationplasmatiqueestde30à120pg/ml,lade-mi-vieestde30minutesenviron.

-Lefacteurprincipalderégulationestlacalcémie:encas d’hypocalcémie, il y a stimulation de la synthèseet de la sécrétion de parathormone. L’hypercalcémiefreinelasynthèseetlalibérationdeparathormone.

b. Effets physiologiquesC’est une hormone hypercalcémiante et hypophospha-témiante.Elleexercesonactionsurplusieursorganesciblesassurantainsi l’homéostasieducalciumsanguinetcelledusquelette.Certainsdeceseffetssontdusàl’action directe de la parathormone, d’autres sont mé-diésparlavitamineDdontlemétabolismeestrégléparlaparathormone.- Effets sur l’osLaPTHest,aveclecalcitriol, laprincipalehormonesti-mulantlarésorptionosseuse.LaPTHaugmentel’activi-téderésorptiondesostéoclastesexistantset induituneostéoclastogénèse invivoet invitro.Cependant, l’ostéo-clasten’estpasenlui-mêmeunecellulecibledelaPTHpuisqu’ilnepossèdepasderécepteurpourcettehormone.Lacellulecibleestl’ostéoblastequiexprimeunrécepteurmembranairepourlaPTH.Lespuissantsstimulateursdelaformationdesostéoclastessontlesinterleukines1et6quiactiventlarésorptionostéoclastique.- Effets sur le reinLaparathormoneaugmentelaphosphaturieendiminuantlaréabsorptiontubulaireproximaledesphosphates.Elleaugmente la réabsorption tubulaire distale du calcium,maisdufaitdel’hypercalcémieprovoquéeparlaparahor-mone, il y a une augmentation secondaire de la calciu-rie. Elle entraîne également une augmentation de l’hy-droxyprolinuriedufaitdel’actiondelaparathormonesurl’os.ParailleurslaPTHstimulelasynthèsedelavitDenaugmentantl’activitédela1αhydroxylaserénale.- Effets sur l’intestinLa parathormone favorise l’absorption intestinale ducalcium.Iln’yapasd’effetdirect.L’effetsefaitparl’in-termédiairedelavitamineD,carlaparathormoneaug-mente la conversion du 25 hydroxycalciférol en 1-25dihydroxycholécalciféroldanslerein.L’effetdelapara-thormoneestdoncretardé.

c. anomalies de la sécrétion de PTHL’hyperparathyroïdie se manifeste par : -décalcificationosseusegénéralisée-signes biologiques : calcémie élevée, calciurie aug-

mentée,phosphatémiebasse,phosphaturieaugmen-tée,αhydroxyprolinurie.

-Autressignescliniques:calculsrénaux(lithiase),

L’hypoparathyroïdie se manifeste par : -signescliniques:tétanie- signes biologiques : hypocalcémie, hyperphosphaté-

mie,hypocalciurieethypophosphaturie.

4.2 LA VITAMINE D C’estunevitamineliposoluble.

a. Origine-apportalimentaire:œufs,beurre,foie,poissonsgras

ethuilesextraitesdufoiedecertainspoissons:morue- synthèse cutanée : sous l’effet des rayons ultraviolets

partransformationdu7-déhydrocholestérolouergosté-Ce poly a ete telechargé depuis med-tmss.blogspot.com/2016/08/cours.html | Page Fb : www.facebook.com/Faculte.de.Medecine.TMSS


rolprésentdansledermequiaétélui-mêmesynthétiséàpartirducholestéroletautresdérivésstéroliques.

b. BesoinsLesbesoinssontde400UIparjour,ilsaugmententchezlesnouveau-nésetlafemmelorsdelagrossesseetdelalactation.

c. Absorption, mise en réserve et éliminationLavitamineDestabsorbéedanslejéjunum,miseenré-servedanslefoie,lemuscleetletissuadipeuxsurtout.Elleestexcrétéedanslabileetestenpartieréabsorbée(cycleentérohépatique).

d. régulation de la synthèse de vitamine DLorsd’unebaissedelacalcémie,la1αhydroxylaseré-nale est stimulée par la parathormone (PTH) dont lasécrétion est induite par l’hypocalcémie. L’hyperphos-phorémie diminue l’activité de la 1α ydroxylase rénale.La25-OHvitamineDpeutêtreégalementhydroxyléeenposition24danslereinparune24-hydroxylase.La24,25[OH]2vitamineDnesemblepasjouerderôledansl’ho-méostasiecalcique.Lecalcitriolestparlasuitemétabo-lisédanssestissuscibles.

e. Effets physiologiques- tissu osseux Auniveaudesostéoblastes,lavitamineDstimulelasyn-thèsedemoléculesdelamatriceextracellulairecommel’ostéocalcine et l’ostéopontine, ainsi que de certainescytokines. lavitamineDest indispensableà laminéra-lisation de la matrice osseuse synthétisée par les os-téoblastes, car elle permet l’absorption intestinale desminéraux.Elleexerceégalementuneffetpermissifenactivantl’ac-tiondelaPTHsur lesostéoclastesd’oùrésorptionos-seuse.Àfortesdoses,lavitamineDaugmentelarésorptionos-seuse,carelleaccélèrelaformationdesostéoclastesetinhibelasynthèseducollagèneparlesostéoblastes.- reinElleaugmentelaréabsorptionrénaledeCa++etdephos-phatesetdiminueainsilacalciurieetlaphosphaturie.- intestins LavitamineDstimulel’absorptionintestinaleducalciumenstimulantlasynthèsedel’ARNdelacalcium-binding-protéine (Ca BP) notamment au niveau du duodénum.Le calcitriol stimule le transport intestinal du Ca++ enaugmentantl’expressiondugènedelaCa++-ATPaseba-solatérale.- parathyroïdeLecalcitriol,estunpuissantinhibiteurdelasynthèsedel’ARNmessagerdelapré-pro-PTH(rétrocontrôlenéga-tif).Ceteffetestlargementutiliséenthérapeutiquedansl’insuffisancerénalechroniquependantlaquelleilexisteuneaugmentationdelasynthèsedePTHliéeàl’hypocal-cémieetàl’hyperphosphorémie.

d. carence en Vit D-chez l’enfant:lacarenceenVitDsemanifesteparle

rachitisme qui est une ostéopathie avec déminérali-sation.Les lésionsosseusesvariablesen fonctiondel’âgeetdel’évolutiondelamaladiesemanifestentle

plussouventpardesdéformationsdusqueletteetdessignesradiologiques.

-chez l’adulte:Ellesecaractériseparunemalléabilitéanormaledusquelette (ostéomalacie)avecunaspectflououatédelasubstanceosseuseàlaradiologieIlyadesdouleursauniveaudurachisdorsolombaire.

4.3 CALCITONINEa. Structure et synthèseElleestsynthétiséeparlescellulesparafolliculairesoucellulesCdelaglandethyroïde.Laconcentrationplas-matique est inférieure à 100 pg/ml. Dans le sang, nonliéeàdesprotéines,sademi-vieestdeuneheure.Elleestinactivéedanslefoie,lereinetlarate.

b. Régulation de la sécrétionLeseulstimulusdelasécrétionestl’hypercalcémie.Lacalcitonineapourfonctiond’abaisserlecalciumsanguinlorsquecelui-ciestanormalementélevé.Au-dessousde90mg/llacalcitonineestindétectable.Lagastrinepeutstimuler lasécrétionde lacalcitonine(testàlapentagastrine).

c. Effets physiologiquesÀ l’étatphysiologique, lacalcitoninen’estpasconsidé-réecommeunehormoneclédumétabolismephospho-calcique. Elle est hypocalcémiante et hypophosphaté-miante.- tissu osseux La calcitonine se fixe sur les membranes cellulairesprincipalementdesostéoclastesauniveauderécepteursspécifiquesàadénylcyclase-AMPcyclique.Lacalcitoninediminuelarésorptionosseuse,doncdiminuel’excrétiond’hydroxyproline dans les urines. Elle diminue en effetl’actiondesostéoclastesetdesostéocytes.- reinElleaugmentelaphosphaturieetlacalciurie.Elleauneffetd’inhibitiondelaconversiondela25hy-droxycholécalciférolen1,25dihydroxycholécalciférol.

4.4. AUTRES HORMONESa. L’hormone de croissanceElleaugmente l’absorption intestinaleducalcium, l’ex-crétion rénaledu calciumet diminue l’excrétion rénaledesphosphates.Par l’intermédiairedessomatomédines,elleaugmentela synthèse du collagène, la masse totale de l’os et lacroissancedescartilages.

b. Les hormones thyroïdiennesEllessontnécessairespour lacroissancede l’os.Ellesaugmentent la synthèse du collagène. Mais un excèsd’hormones thyroïdiennes augmente la résorption os-seuse, augmente l’élimination urinaire du calcium, di-minue l’absorption intestinale du calcium et augmentel’éliminationurinairedesphosphates.

c. Les œstrogènesChezlesfemmesménopausées,onobserveuneostéo-porose.Enabsenced’œstrogènes,larésorptionosseusel’emportesurlaformationsuggérantqu’ilssontnéces-saires à la transformation des ostéoclastes en ostéo-



blastes.Onapumettreenévidencedesrécepteursauxœstrogènessurlescellulesosseuses.IlsaugmententlasynthèsedelavitamineDauniveaudurein.

d. Les glucocorticoïdesL’effetdescorticoïdesdépenddeladoseadministrée.Àfortesdoseslesglucocorticoïdesinhibentlasynthèseducollagèneetfavorisentl’ostéoporose.Ilsdiminuentéga-lement l’absorption intestinale du calcium et augmen-tentsonl’excrétionurinaire.


theme xii systeme endocrien

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