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Synthèse des acides gras Cours Biochimie métabolique Pr. Sanae Bouhsain 1 ière année Pharmacie, 2012-2013

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Synthèse des acides gras

Cours Biochimie métaboliquePr. Sanae Bouhsain

1ière année Pharmacie, 2012-2013

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Plan • Introduction

1- Rappel

2- Biosynthèse des acides gras

3- Le bilan énergétique

4- La régulation

5- Devenir des acides gras

6- Les principales anomalies

• Conclusion

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Introduction

• La biosynthèse des acides gras (AG): 2 impératifs dans la cellule - fourniture des acides gras nécessaires à la synthèse des lipides de structure- mise en réserve de l’énergie lorsque la cellule est dans un contexte d’abondance énergétique (glucose)

• Le foie est le site majeur de la biosynthèse suivi par la cellule adipeuse

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1- Rappels

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-Les AG sont rarement à l’état libre, ils sont alors transportés par l’albumine dans ses « poches » hydrophobes.

- Le plus souvent, ils sont estérifiés à des alcools (glycérol, sphingosine, cholestérol ….) pour former d’autres lipides

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Classification des AG• Nombre de carbone de l'acide gras (n compris entre 4 et

36) numérotés à partir de l’atome de carbone carboxylique

• Présence de double liaisons (Δ), leurs positions et leurs configurations (cis ou trans)

• On distingue:– Les AG saturés (sans double liaison)

– Les AG insaturés (avec une ou plusieurs doubles liaisons). La majorité sont en configuration cis (même côté de la chaine hydrocarbonée)

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Nomenclature simplifiée des AG• C n : x∆m,n,o

– C: carbone

– n: nombre de carbone

– x: nombre de doubles liaisons

– ∆: double liaison

– m, n, o: positions des doubles liaisons à partir du carbone 1

• les acides gras insaturés sont classés, en diététique, par série et non par la longueur de leur chaîne. – La série est caractérisée par la première double liaison à partir de l’atome

de carbone ω

– Il existe 4 séries principales : ω3, ω6, ω7 et ω9.

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Quelques AG importants

• AG saturés les plus répandus:– acide palmitique

– Acide stéarique

• AG insaturé le plus répandu:– Acide oléique:

• Acide linoléique et linolénique: indispensables chez l’Homme, doivent être apportés par l’alimentation

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Caractéristiques des AG

• Caractère amphiphile (affinité pour les graisses et l’eau):– Fonction acide carboxylique: partie hydrophile

– Longue chaîne aliphatique : partie lipophile

• À pH 7, tous les AG libres sont ionisés. Ces molécules amphiphiles s’assemblent en micelles dans l’eau

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Caractéristiques des AG (2)

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

C

O

(CH2)16)CH3

O

(CH2)16CH3

O

(CH2)16CH3

CH2

CH

CH2

OH

OH

OH

+ 3 NaOH CH3(CH2)16COONa+ 3

-Le phénomène de saponification:-Hydrolyse des lipides en milieu alcalin-Production de sels d’acide gras ou savon

Savon: stéarate de sodium

Glycérol

-Le point de fusion des AG:-Augmente avec la longueur de la chaîne-Diminue avec le nombre de doubles liaisons

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2- Biosynthèse des AG

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• La majorité des AG sont exogènes

• Les AG endogènes: la plupart des tissus, surtout le foie et le tissu adipeux, sont capables de synthétiser les AG (régime hyperglucidique)

• La biosynthèse des acides gras nécessite :

– de l’énergie apportée par l’ATP

– du pouvoir réducteur: NADPH,H+ (voie des pentoses phosphates)

– des précurseurs: le seul précurseur de la synthèse des acides gras est l'acétyl-CoA.

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• L'acétyl-CoA provient de :– la ß-oxydation des acides gras

– l'oxydation du pyruvate

– la dégradation oxydative des acides aminés dits cétogènes.

• L’acétyl-CoA, quelle que soit son origine, est formé dans la mitochondrie.

• Pour servir de précurseur dans le cytosol, il doit être transporté de la matrice mitochondriale dans le cytosol: navettes

Cytosol :site d’utilisation d’acetyl- CoA

Mitochondrie :production acétyl-CoA

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• L’OAA ne peut retourner directement dans la matrice mitochondriale.

• L’OAA est alors réduit en malate

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• Malate retourne dans la matrice mitochondriale : transporteur malate--cetoglutarate transporter.

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3 mécanismes se complètent:

A- Synthèse cytosolique ou voie de wakil à partir de l’acétyl-CoA jusqu’au palmitate (C16 )

B- Elongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 le palmitate préformé dans le cytosol

C- Elongation et désaturation microsomales formant les AG insaturés

Réactions de Biosynthèse des AG

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A- La synthèse cytosolique: de l’acétyl CoA au palmitate

voie de WakilEndergonique et réductrice

• Trois phases:– Activation sous l’action de l’acétyl CoA carboxylase:

formation malonyl CoA

– Élongation sous l’action de l’AG synthase

– Terminaison sous l’action d’une thiolase

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Phase 1: ActivationFormation du malonyl CoA

CH3-C-S-CoA

= O

HCO3-

-OOC-CH2-C-S-CoA

= O

Acetyl-CoA

Malonyl-CoA

Acetyl CoA carboxylaseCoenzyme: biotine ATP

Réaction irreversibleLimitante +++

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Phase 2: ÉlongationFormation d’AG à longue chaîne

• Une fois le malonyl-CoA produit, l’AG à longue chaîne peut être assembler en repétant une séquence de 4 étapes: hélice de Wakil

• Dans chaque passage, la chaîne acyl est allongée de 2 C, quand la chaîne atteint 16 carbones, le palmitate (16:0) quitte le cycle.

• Complexe enzymatique: AG synthase

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Phase 2: Élongation AG synthase

• Complexe multienzymatique, structure dimèrique:– 7 activités enzymatiques: AT, MT, CE,

KR, DH, ER, TE

– Acyl Carrier Protein ACP (protéine transporteuse de groupements acyles)

• 2 groupements – SH:– Un groupement périphérique: cystéine de

la β-cétoacyl synthase (KS)

– Un groupement central: du groupement prosthétique de l’ACP (bras flexible présentant les intermédiaires aux différentes enzymes)

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Le premier tour de synthèse d’AG

• Réaction 1: Acétyl Transacylase (AT)

• Le groupe acétyl est transféré sur le SH de la β-cétoacyl synthase (KS)

• Réaction 2: Malonyl Transacylase (MT)

• Le malonyle est transféré sur le SH de l’ACP

H

H

Malony-CoA

Acetyl-CoA+

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• Réaction3:β-cétoacyl synthase (KS)

– Irréversible

– Condensation du groupe acétyle et malonyle

– Formation de l’acétoacétyle (β-cétoacyl)lié au SH de l’ACP

– Élimination de CO2

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Réaction 4: β cétoacyl réductase (KR)

• Réduction du groupe -ceto pour former β-hydroxyacyl

• Consomme NADPH, H+

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Réaction 5: β-hydroxyacyl déshydratase (HD)

• Déshydratation du β-hydroxyacyl en trans ∆2 énoyl

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• Réduction de la double liaison

• Formation de l’acyle

Réaction 6: Enoyl Réductase (ER)

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Fin du premier tour

• Formation d’un acyle à 4 atomes de carbone lié au –SH de l’ACP

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Les tours suivants• Réaction 2: transfert du groupe malonyl• Récurrence: condensation- réduction- déshydratation- réduction

• Quand on atteint 16 carbones(palmitoyl) : Réaction 7• Libération de l’acide palmitique, Enzyme: Palmityl Thioestérase (TE)

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B- Modifications supplémentaires à l’AG nouvellement synthétisé

• Élongation pour former des AG plus longs

• Conversion en AG monoinsaturés ou polyinsaturés

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L’élongation mitochondriale

• Le palmitoyl- CoA passe dans la matrice mitochondriale grâce la navette de la carnitine (voir catabolisme AG)

• Le donneur d’unités dicarbonées: acétyl-CoA

• Poursuite de l’élongation par simple réversion de la β-oxydation (voir

catabolisme AG) à une exception: le NADP remplace le FAD

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L’élongation et la désaturation microsomales

• Réactions au niveau du réticulum endoplasmique lisse

• Élongations:– Catalysées par des élongases

– Donneur d’unités dicarbonées: malonyl-CoA

• Désaturation:– Catalysée par des acyl-Co désaturases

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• Hépatocytes de mammifères:– Ne peuvent introduire des doubles liaisons

qu’entre la 9 et l’atome de carbone carboxylique ( à droite de 9)+++

• Linoleate 18:29,12 et linolenate 18:39,12,15

– ne peuvent être synthétisés par les mammifères

– Précurseurs d’eicosanoïdes

– Acides gras indispensables

– Besoin couvert par l’alimentation

AGs essentiels

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3- le bilan énergétique

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Réaction globale pour synthèse palmitate (16C)

• En premier: formation de 7 molécules de malonyl-CoA :

7Acetyl-CoA + 7CO2 + 7ATP 7malonyl-CoA +7ADP + 7Pi

• Après on a les 7 cycles de condensation et reduction:

Acetyl-CoA + 7malonyl-CoA + 14NADPH + 14H+

palmitate + 7CO2 + 8CoA + 14NADP+ + 6H2O

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4- REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

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3 Notions essentielles à retenir

• La biosynthèse des AG peut se mettre en route quand la cellule dispose de suffisamment de glucose et d’ATP pour ses besoins énergétiques

• La biosynthèse des AG a besoin d’acétyl-CoA mitochondrial et de NADPH (fourni par la «navette» malate-pyruvate et par la voie des pentoses )

• Enzyme limitante: acétyl CoA carboxylase (ACC)– Carboxylation de l’acetyl CoA en malonyl CoA

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Rappel Principaux facteurs régulant une activité enzymatique

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Régulation de l’acétyl CoA carboxylase (ACC)

1- Régulation au niveau expression des gènes

2- Régulation allostérique:– Citrate: activateur

– Acyl CoA, Palmitoyl CoA, AMP: inhibiteurs

3- Régulation hormonale:forme déphosphorylée active- Insuline active l’ACC

- Glucagon et Adrénaline inactivent l’ACC

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5- Devenir des Acides Gras

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Devenir des AGs• Dépend des besoins de l’organisme:

– Au cours de la croissance rapide, la production de nouvelles membranes nécessite la synthèse des phospholipides membranaires

– En cas d’abondance de nourriture avec défaut d’activité physique, stockage des acides gras en graisses

• Devenirs possibles pour les AG synthétisés ou ingérés: – incorporés dans triglycérides pour le stockage de l'énergie métabolique

– Incorporés dans les composants phospholipidiques des membranes

• Production des Eicosanoïdes:– Précursseur: acide arachidonique

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Formation de l’acide phosphatidique(précurseur des glycérolipides)

• Les groupes acyles sont d'abord activés par la formation de molécules d'acyl-CoA– Enzyme: acyl-CoA synthetase

– ATP

• Puis transférés grâce à une liaison ester avec le L-glycérol-3-phosphate– Enzyme: acyl transferase

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Conversion Acide phosphatidique en triglycérides ou en phospholipides

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Biosynthèse des Eicosanoïdes• Précursseur l’acide arachidonique:

– Dégradation des phospholipides (Phospholipase A2)

– Réactions: oxygénations et cyclisations

– Formation des Eicosanoïdes

• Exemple d’Eicosanoïdes: hormones locaux – Prostaglandines (PGE): favorisent l’inflammation

– Thromboxanes (TXB)

– Leucotriènes ….

• Exemple de facteurs de déclenchement de synthèse des Eicosanoïdes: lésion ou inflammation tissulaire

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L’acétylsalicylate (Aspirine) et autres anti inflammatoires non stéroidiens (AINS):

-Inhibent l’activité cyclo-oxygénase

-inhibent la synthèse des prostaglandines

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6- Anomalies de la synthèse des AG

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• Si apports excessifs en glucides, alcool, protides:– Stimulation synthèse AG– Stockage sous forme de triglycérides– Pancréatite, Stéatose hépatique

• Déficit primaire en acétyl-CoA carboxylase est très rare et très grave

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Résumé de la synthèse des AGS

• La biosynthèse des AG est cytoplasmique

• Necessite la formation du malonyl-CoA

• Le NADPH Cytosolique est essentiellement générée par l'enzyme malique et par la voie des pentoses phosphates.

• Les réactions de synthèse sont assemblées en une répétition d’une séquence de 4 étapes catalysées par une enzyme multifonctionnele: AG synthase

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• À chaque passage dans le cycle, la chaîne acyle est prolongée par deux atomes de carbone

• Quand la longueur de chaîne atteint 16 atomes de carbone, le produit (palmitate 16:0) quitte le cycle.

• La biosynthèse des AG est régulée par l’activité de l’acetyl-CoA carboxylase

• Les AG synthétisés sont soit stockés sous forme de TG ou transformés en lipides membranaire