140 | La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 3 - mai-juin 2012

dossierFoie et Peau

ThérapeutiqueThérapeutique

Images en Dermatologie • Vol. V • n° 1 • janvier-février 201228

Cas clinique

DRESS • Hypersensibilité médicamenteuse • Rash médicamenteux • Hyperéosi-nophilie • Hépatite

DRESS • Drug hypersensitivity • Drug rash • Eosinophilia • Liver involvement

Légendes

Figures 1 et 2. Rash érythémateux maculo-papuleux dans le cadre d’un syndrome DRESS.

Syndrome DRESS et atteinte hépatiqueDRESS syndrome and liver involvementS. Cosconéa1, 2, N. Franck3, P. Sogni1, 2

(1 Service d’hépatologie, hôpital Cochin, AP-HP, Paris ; 2 institut Cochin, CNRS UMR 8104, Inserm U-1016, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité ; 3 service de dermatologie, hôpital Cochin-pavillon Tarnier, AP-HP, Paris)

Observation

Un homme de 56 ans ayant pris de l’Augmentin® (amoxicilline, acide clavulanique) en automédication pendant 4 jours pour une furonculose banale présentait 7 jours après un ictère cutanéomuqueux avec urines foncées et selles décolorées. Après 3 semaines, il remarquait également l’apparition d’une éruption cutanée des membres supérieurs et inférieurs, à type de macules érythémateuses et prurigineuses ; il consultait alors son médecin traitant.

Le bilan mettait en évidence une hépatite cytolytique et cholestatique avec ALAT à 45 × N, ASAT à 30 × N, GGT à 12 × N et phosphatases alcalines à 1,8 × N. La bilirubine totale etait à 118 µmol/l à prédominance conjuguée, le taux de prothrombine (TP) à 63 %, avec un facteur V à 90 %. La protéine C réactive était à 30 mg/l. Les sérologies virales des hépa-tites A, B, C et E étaient négatives ; la sérologie et la PCR du cytomégalovirus (CMV) et de l’herpes simplex virus (HSV) étaient négatifs également ; la sérologie Epstein-Barr virus (EBV) était en faveur d’une infection ancienne. L’échographie montrait un foie de taille et morphologie normales, sans anomalies des voies biliaires ou des axes vasculaires.

Le patient, séropositif pour le VIH, était traité depuis plusieurs années par efavirenz, didanosine et emtricitabine, avec une charge virale indétectable et un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/µl. Parmi ses antécédents marquants, on notait un œdème du visage survenu à l’âge de 15 ans après une prise d’Augmentin®. Il avait depuis reçu de l’amoxicilline à plusieurs reprises sans aucune intolérance. Un mois après l’arrêt de l’amoxicilline, l’ictère s’aggravait et l’éruption cutanée deve-nait diffuse, avec l’apparition d’un érythème du visage. Le patient était hospitalisé pour explorations complémentaires. L’examen ne mettait pas en évidence de lésion muqueuse buccale ou génitale, d’atteinte articulaire ou ophtalmologique ni d’hépato-splénomégalie ou d'adénopathies superfi cielles. Le patient, initialement subfébrile (38 °C), restait apyrétique pendant l’hospitalisation.

Sur le plan biologique, l’ALAT était à 30 × N, l’ASAT à 29 × N, la bilirubine totale à 297 µmol/l, la bilirubine conjuguée à 202 µmol/l, sans insuffisance hépato-cellulaire (TP à 50 % et facteur V à 99 %), la GGT à 2 × N ; il présentait une lympho-pénie (780 cellules/ mm3) sans éosinophilie (250 cellules/mm3) et une neutrophilie à 12 000 cellules/mm3. La fonction rénale etait normale, sans protéinurie. L’électro-cardiogramme, la créatine phosphokinase (CPK), le NT-proBNP étaient normaux également. Les infections virales (hépatites A, B, C, E, infections par CMV, EBV, HSV, parvovirus B19, HHV6 et HHV8) ont été écartées par la négativité des PCR respectives. Le bilan auto-immun était négatif, hormis pour les anticorps antinucléaires, faiblement positifs (1/80). L’électrophorèse des protéines sériques montrait une augmentation modérée polyclonale des gamma-globulines à 18 g/l. La vitamine D-25 OH était à 7 µg/l (N = 20-60 µg/l). La ferritine était à 3 000 µg/l (N = 30-200), les LDH à 3 × N, les triglycerides à 3,5 × N, le cholestérol, normal, et la CRP à 100 mg/l. Le FibroScan® montrait une valeur normale d’élasticité hépatique à 5 kPA.

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La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 3 - mai-juin 2012 | 141

dossier

Thérapeutique

Images en Dermatologie • Vol. V • n° 1 • janvier-février 201229

Cas clinique

1

2

Tableau. Critères d’inclusion devant faire évoquer le diagnostic de syndrome DRESS (d’après [3]).

Critères d’inclusion

Hospitalisation

Médicament suspecté

Rash cutané*

Fièvre > 38 °C*

Adénopathies à au moins 2 sites*

Atteinte d’au moins un organe interne*

Anomalies hématologiques– Lymphocytes inférieurs ou supérieurs aux valeurs normales*– Hyperéosinophilie (en pourcentage ou en valeur absolue)*– Plaquettes inférieures aux valeurs normales*

* au moins 3 de ces critères sont requis.

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Cas clinique

DRESS • Hypersensibilité médicamenteuse • Rash médicamenteux • Hyperéosi-nophilie • Hépatite

DRESS • Drug hypersensitivity • Drug rash • Eosinophilia • Liver involvement

Légendes

Figures 1 et 2. Rash érythémateux maculo-papuleux dans le cadre d’un syndrome DRESS.

Syndrome DRESS et atteinte hépatiqueDRESS syndrome and liver involvementS. Cosconéa1, 2, N. Franck3, P. Sogni1, 2

(1 Service d’hépatologie, hôpital Cochin, AP-HP, Paris ; 2 institut Cochin, CNRS UMR 8104, Inserm U-1016, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité ; 3 service de dermatologie, hôpital Cochin-pavillon Tarnier, AP-HP, Paris)

Observation

Un homme de 56 ans ayant pris de l’Augmentin® (amoxicilline, acide clavulanique) en automédication pendant 4 jours pour une furonculose banale présentait 7 jours après un ictère cutanéomuqueux avec urines foncées et selles décolorées. Après 3 semaines, il remarquait également l’apparition d’une éruption cutanée des membres supérieurs et inférieurs, à type de macules érythémateuses et prurigineuses ; il consultait alors son médecin traitant.

Le bilan mettait en évidence une hépatite cytolytique et cholestatique avec ALAT à 45 × N, ASAT à 30 × N, GGT à 12 × N et phosphatases alcalines à 1,8 × N. La bilirubine totale etait à 118 µmol/l à prédominance conjuguée, le taux de prothrombine (TP) à 63 %, avec un facteur V à 90 %. La protéine C réactive était à 30 mg/l. Les sérologies virales des hépa-tites A, B, C et E étaient négatives ; la sérologie et la PCR du cytomégalovirus (CMV) et de l’herpes simplex virus (HSV) étaient négatifs également ; la sérologie Epstein-Barr virus (EBV) était en faveur d’une infection ancienne. L’échographie montrait un foie de taille et morphologie normales, sans anomalies des voies biliaires ou des axes vasculaires.

Le patient, séropositif pour le VIH, était traité depuis plusieurs années par efavirenz, didanosine et emtricitabine, avec une charge virale indétectable et un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/µl. Parmi ses antécédents marquants, on notait un œdème du visage survenu à l’âge de 15 ans après une prise d’Augmentin®. Il avait depuis reçu de l’amoxicilline à plusieurs reprises sans aucune intolérance. Un mois après l’arrêt de l’amoxicilline, l’ictère s’aggravait et l’éruption cutanée deve-nait diffuse, avec l’apparition d’un érythème du visage. Le patient était hospitalisé pour explorations complémentaires. L’examen ne mettait pas en évidence de lésion muqueuse buccale ou génitale, d’atteinte articulaire ou ophtalmologique ni d’hépato-splénomégalie ou d'adénopathies superfi cielles. Le patient, initialement subfébrile (38 °C), restait apyrétique pendant l’hospitalisation.

Sur le plan biologique, l’ALAT était à 30 × N, l’ASAT à 29 × N, la bilirubine totale à 297 µmol/l, la bilirubine conjuguée à 202 µmol/l, sans insuffisance hépato-cellulaire (TP à 50 % et facteur V à 99 %), la GGT à 2 × N ; il présentait une lympho-pénie (780 cellules/ mm3) sans éosinophilie (250 cellules/mm3) et une neutrophilie à 12 000 cellules/mm3. La fonction rénale etait normale, sans protéinurie. L’électro-cardiogramme, la créatine phosphokinase (CPK), le NT-proBNP étaient normaux également. Les infections virales (hépatites A, B, C, E, infections par CMV, EBV, HSV, parvovirus B19, HHV6 et HHV8) ont été écartées par la négativité des PCR respectives. Le bilan auto-immun était négatif, hormis pour les anticorps antinucléaires, faiblement positifs (1/80). L’électrophorèse des protéines sériques montrait une augmentation modérée polyclonale des gamma-globulines à 18 g/l. La vitamine D-25 OH était à 7 µg/l (N = 20-60 µg/l). La ferritine était à 3 000 µg/l (N = 30-200), les LDH à 3 × N, les triglycerides à 3,5 × N, le cholestérol, normal, et la CRP à 100 mg/l. Le FibroScan® montrait une valeur normale d’élasticité hépatique à 5 kPA.

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142 | La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 3 - mai-juin 2012

dossierFoie et Peau

Thérapeutique

Syndrome DRESS et atteinte hépatique

Thérapeutique

Images en Dermatologie • Vol. V • n° 1 • janvier-février 201230

Cas clinique

Le diagnostic d’hypersensibilité médicamenteuse (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]) secondaire à la prise d’Augmentin® avec atteinte hépa-tique sans insuffisance hépatocellulaire a été posé. La ferritine très élevée, associée aux triglycérides et LDH élevés, était en faveur d’un syndrome d’activation macrophagique (SAM) concomitant. Du fait de l’atteinte hépatique et de la suspicion de SAM associé, malgré l’arrêt de l’Augmentin® 1 mois auparavant, un traitement par prednisone à 1 mg/kg/j per os a été instauré. Une amélioration rapide des symptômes cutanés a été notée, avec une diminution de moitié du taux des transaminases au bout de15 jours, puis une norma-lisation de la CRP et de la ferritine au bout de 8 semaines. La corticothérapie a été poursuivie pendant 7 mois avec une décroissance très progressive. À l’arrêt du traite-ment, les ASAT étaient à 2 × N, les ALAT à 1,2 × N et la bilirubine totale était normale.

Discussion

Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, ou syndrome DRESS, est une réac-tion médicamenteuse idiosyncratique grave, potentiellement létale par l’atteinte d’un ou de plusieurs organes ; il survient de manière retardée, entre 1 et 8 semaines après l’introduction d’un médicament. À l’éruption cutanée plus ou moins sévère peuvent être associées la fièvre, des anomalies hématologiques (éosinophilie, atypies lymphocytaires), des adénopathies périphériques, de même qu’une atteinte d’organe, unique ou multiple (hépatite, néphrite interstitielle, myocardite, pneumopathie interstitielle, etc.). Malgré l’arrêt du médicament responsable, les symptômes peuvent persister ou s’aggraver.Les médicaments le plus souvent responsables sont les antiépileptiques, certains anti-biotiques (minocycline, sulfonamides, rifampicine), les antiviraux (abacavir, névirapine), les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’allopurinol, la sulfasalazine, la dapsone, les antithyroïdiens de synthèse, le ranélate de strontium (1, 2).

Le tableau est variable pour chaque patient. L’atteinte cutanée serait constante. Elle associe classiquement une éruption maculopapuleuse érythémateuse diffuse (figures 1 et 2, p. 141) et un œdème du visage et des extrémités. Elle peut être moins prononcée et peu visible chez les patients à la peau foncée. L’hyperéosinophilie tran-sitoire n’est présente que dans 60 à 90 % des cas. Les adénopathies ne sont présentes que dans environ 50 % des cas. La fièvre est habituelle (1).

En revanche, le syndrome DRESS implique systématiquement l’atteinte d’un organe interne. Dans 90 à 100 % des cas, il s’agit d’une atteinte hépatique, se manifestant par une augmentation des transaminases, modérée à sévère (> 5 à 10 × N), associée dans 1/3 des cas à une hépatomégalie, avec, dans de rares cas, une hépatite fulminante. Un syndrome d’activation macrophagique peut lui être associé, probablement déclenché par l’orage cytokinique inhérent au syndrome DRESS (1). Des critères d’inclusion (tableau, p. 141) et un score diagnostique ont été proposés, qui reprennent ces principaux items (3).Les corticoïdes à administration systémique constituent le traitement de choix dans les formes les plus graves, chez les patients ayant une atteinte d’organe sévère. Le bénéfice sur l’hyperéosinophilie et sa toxicité tissulaire serait en relation avec l’inhibition de l’interleukine 5 (cytokine médiatrice de la réaction allergique). Les corticoïdes réduisent ainsi les symptômes systémiques secondaires à la réaction d’hyper sensibilité retardée du syndrome DRESS. La mortalité varie, en fonction des séries, de 1 à 10 % (1, 2). Elle est associée à la sévérité de l’atteinte hépatique et/ou myocardique mais ne semble pas être influencée par l’administration des corticoïdes (2). Le rôle pronostique péjoratif de l’hypovitaminose D a également été suggéré (1).

En pratique, l’arrêt du médicament incriminé est obligatoire dès qu’une réaction d’hyper sensibilité cutanée est suspectée. Le dépistage systématique d’une éventuelle atteinte hépatique ou cardiaque est indispensable afin, si nécessaire, de commencer une corticothérapie systémique, qui doit être diminuée très progressivement. II

Références bibliographiques1. Ben m’rad M, Leclerc-Mercier S, Blanche P et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome: clinical and biologic disease patterns in 24 patients. Medicine (Baltimore) 2009;88:131-40.2. Cacoub P, Musette P, Descamps V et al. The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med 2011;124:588-97.3. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J  Dermatol 2007;156:609-11.

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