strensiq (asfotase alfa) - has-sante.fr · strensiq ® (asfotase alfa) laboratoire alexion pharma...

STRENSIQ® (asfotase alfa) Laboratoire Alexion Pharma

Date de validation par la CEESP : 10 Mai 2016

Le présent avis est publié sous réserve des droits de propriété intellectuelle

AVIS D’EFFICIENCE

Ce document a été validé par la Commission Evaluation économique et santé publique en mai 2016 © Haute Autorité de santé – 2016

STRENSIQ®

(asfotase alfa) – Avis d’efficience

HAS / Service évaluation économique et santé publique 3

Sommaire

Abréviations ........................................................................................................................................................ 5

1. Avis de la Commission Evaluation Economique et de Santé Publique ........................... 6

1.1 Objectif et contexte de l’étude .......................................................................................................... 6

1.2 Conformité de l’étude médico-économique aux recommandations méthodologiques de la HAS................................................................................................................................................... 7 1.2.1 Analyse coût-efficacité ...........................................................................................................................7 1.2.2 Analyse d’impact budgétaire .................................................................................................................7

1.3 Conclusion de la CEESP sur l’efficience .......................................................................................... 8

1.4 Données complémentaires ............................................................................................................... 9

2. Synthèse de l’analyse critique .......................................................................................... 10

3. Annexe 1 – Contexte de la demande ................................................................................ 11

3.1 Objet de la demande ...................................................................................................................... 11

3.2 Produit et indication concernés par la demande ............................................................................ 11

3.3 Historique d’autorisation de mise sur le marché ............................................................................ 12

3.4 Historique du remboursement ........................................................................................................ 13

3.5 Documents supports de l’analyse critique ...................................................................................... 13

4. Annexe 2 - Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique .......................... 14

4.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée ......................................................................... 14 4.1.1 Objectif tel que proposé par les auteurs ..............................................................................................14 4.1.2 Analyse critique de l’objectif ................................................................................................................14

4.2 Choix structurants concernant l’étude économique ....................................................................... 14 4.2.1 Les choix structurants tels que présentés par les auteurs ..................................................................14 4.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants ..............................................................................15

4.3 La modélisation .............................................................................................................................. 17 4.3.1 La modélisation telle que présentée par les auteurs ...........................................................................17 4.3.2 Analyse critique concernant la modélisation .......................................................................................29

4.4 Mesure et valorisation des états de santé ...................................................................................... 35 4.4.1 Evaluation des résultats de santé telle que présentée par les auteurs ...............................................35 4.4.2 Analyse critique de l’estimation des résultats de santé .......................................................................36

4.5 Mesure et valorisation des coûts .................................................................................................... 37 4.5.1 Evaluation des coûts telle que présentée par les auteurs ...................................................................37 4.5.2 Analyse critique de l’évaluation des coûts ...........................................................................................39

4.6 Présentation des résultats et analyses de sensibilité .................................................................... 41 4.6.1 Présentation par les auteurs ................................................................................................................41 4.6.2 Analyse critique de la présentation des résultats et de l’analyse de sensibilité ..................................52

5. Annexe 5 – Echange avec l’industriel .............................................................................. 55

Analyse de référence ............................................................................................................................... 55

Choix structurants de l’évaluation ............................................................................................................ 56

Modélisation ............................................................................................................................................. 57

Estimation des coûts ................................................................................................................................ 59

Résultats et analyses de sensibilité ......................................................................................................... 59

Discussion ................................................................................................................................................ 61

Autres ....................................................................................................................................................... 61

Bibliographie ..................................................................................................................................................... 63

STRENSIQ®



STRENSIQ®



Abréviations

AA : asfotase alfa

AFT: Accelerated Failure Time

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AAM : Anticorps anti-médicament

ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu

AVG : années de vie gagnées

CEAC: Cost effectiveness acceptability curve

CEESP: Commission évaluation économique et de santé publique

CEPS: Comité économique des produits de santé

CHU-9D : Child Health Utility 9D

EI: Evénement indésirable

ENCC : échelle nationale des coûts à méthodologie commune

EQ-5D : Euroqol

GHS : groupe homogène de séjour

HAS: Haute Autorité de Santé

HPP : hypophosphatasie

HR: Hazard ratio

HT: Hors taxe

INSEE: Institut national de la statistique et des études économiques

IP : intervalle de prédiction

MCID : minimal clinically important differences

MSR : meilleurs soins de recours

NICE : National Institute for Health and Care Excellence

PFHT: Prix Fabricant Hors Taxes

PPTTC: Prix Public Toutes Taxes Comprises

QALY: Quality Adjusted Life Year

RCP: Résumé des caractéristiques du produit

RDCR: Ratio différentiel coût-résultat

SEESP: Service d’évaluation économique et de santé publique

TES: Traitement enzymatique substitutif

TM6 : test de marche des 6 minutes

TNSALP : Phosphatase alcaline non tissu-spécifique

TTC: Toutes taxes comprises

https://www.nice.org.uk/

STRENSIQ®



1. Avis de la Commission Evaluation Economique et de Santé Publique

1.1 Objectif et contexte de l’étude

L’examen de l’évaluation économique relative à l’asfotase alfa (Strensiq®) s’inscrit dans le cadre du décret n°2012-1116 du 2 octobre 2012.

L’asfotase alfa est indiquée pour le traitement enzymatique substitutif (TES) au long cours chez les patients atteints d’hypophosphatasie (HPP) dont les premiers signes sont apparus avant l’âge de 18 ans pour traiter les manifestations osseuses de la maladie. STRENSIQ® est le premier médi-cament indiqué dans cette maladie. Il n’existe pas de comparateur cliniquement pertinent.

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie génétique métabolique, rare, causée par une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène ALPL codant pour la phosphatase alcaline non tissu spécifique. La conséquence est l’accumulation des substrats de la phosphatase alcaline : pyrophosphate inorganique (PPi), pyridoxal-5’-phosphate (PLP) et phosphoéthanolamine (PEA). Sur le plan clinique, l’HPP est caractérisée par une minéralisation osseuse défectueuse et une altération du métabolisme phosphocalcique entraînant des complications systémiques et une fragilité osseuse (rachitisme chez l’enfant, ostéomalacie chez l’adulte).

En fonction de l’âge au diagnostic, on distingue schématiquement 5 formes cliniques et la maladie est d’autant plus sévère que les lésions apparaissent précocement :

- La forme périnatale (in utero ou à la naissance) est la plus sévère et se caractérise par un déficit majeur voire une absence totale de minéralisation osseuse. Elle est rapidement mor-telle (taux de mortalité de près de 100 %).

- La forme infantile (apparition avant l’âge de 6 mois) se caractérise par un rachitisme sévère avec hypominéralisation squelettique, se compliquant de fractures et de surinfections pul-monaires en raison de l’atteinte costale. La mortalité est de 50 % au cours de la première année de vie.

- La forme juvénile (également appelée « de l'enfant » ; apparition entre 6 mois et 18 ans) est souvent diagnostiquée en cas de chute prématurée et indolore des dents de lait. Les radiographies des os longs révèlent des défauts osseux focaux. Des déformations ra-chitiques, incluant un gonflement des jonctions costo-chondrales, des jambes arquées ou des genoux cagneux, et un élargissement des poignets, des genoux et des chevilles dû aux métaphyses évasées, sont fréquents, provoquant une petite taille chez certains pa-tients. La marche est souvent retardée et anormale.

- La forme adulte (âge ≥ 18 ans) est décrite comme moins sévère que dans ses formes in-fantile et périnatale, les manifestations de la maladie sont néanmoins invalidantes (frac-tures, réduction des activités de la vie quotidienne, …).

- et l’odontohypophosphatasie (symptômes cliniques dentaires seulement).

L’indication évaluée concerne les formes périnatale, infantile et juvénile. L’hypophosphatasie est une maladie rare et sa prévalence serait de l'ordre de 1/100 0001 à 1/300 000. Mornet et al.2 (2011) ont estimé la prévalence de la forme sévère (formes périnatale/infantile) à 1/297 000 en France.

1 Orphanet – hypophosphatasie http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=436

2 Mornet E, Yvard A, Taillandier A et al. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the

European population. Annals of Human Genetics 2011; 75,439–45

STRENSIQ®



L’asfotase alfa est une copie modifiée de l’enzyme phosphatase alcaline humaine qui permet de remplacer l’enzyme défectueuse, augmentant ainsi les taux de phosphatase alcaline fonctionnelle. Il s’agit d’une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phospha-tase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC-déca-aspartate possédant une activité enzy-matique. Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie sous-cutanée trois fois par semaine ou de 1 mg/kg par voie sous-cutanée six fois par semaine.

Cette évaluation soutient la demande d’inscription de Strensiq®, médicament orphelin, sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux, dans l’indication du produit. Dans cette indication, l’industriel revendique un SMR important et une ASMR II. Le chiffre d’affaires prévisionnel TTC a été estimé à XXXXXX eu-ros TTC pour la 2ième année de commercialisation.

1.2 Conformité de l’étude médico-économique aux recommandations méthodologiques de la HAS

1.2.1 Analyse coût-efficacité

L’industriel a considéré deux formes de la pathologie :

La forme périnatale / infantile (XXXXXX par an en France selon avis d’expert), pour la-quelle des données de survie non comparatives (au sein des essais cliniques) sont dispo-nibles avec un recul maximal de 60 mois sous asfotase alfa. La méthode sur laquelle re-pose l’évaluation médico-économique est acceptable bien qu’elle soulève des réserves im-portantes qui augmentent fortement l’incertitude sur les résultats.

La forme juvénile, pour laquelle les auteurs ne revendiquent pas d’impact sur la survie mais uniquement sur la qualité de vie. La méthode sur laquelle repose l’évaluation médico-économique soulève une réserve majeure.

La réserve majeure (population juvénile) porte sur l’absence de mesure de la qualité de vie fondée sur les préférences dans les essais cliniques : recours à des vignettes non fondées sur des mesures de qualité de vie et évaluées par des professionnels de santé.

Les réserves importantes portent sur :

La structure du modèle (utilisation du test de marche des 6 minutes comme proxy de la progression de la pathologie ; définition des états de santé).

L’estimation des probabilités de transition entre les quatre états de gravité de l’HPP.

L’absence de certaines analyses de sensibilité.

Pour la population périnatale-infantile : la probabilité de survie biaisée en faveur du médi-cament.

La totalité des réserves est détaillée dans l’annexe de l’avis et synthétisée page 9.

1.2.2 Analyse d’impact budgétaire

Le choix d’intégrer dans le dossier une analyse d’impact budgétaire est laissé à la libre apprécia-tion de l’industriel. Dans le cadre de ce dossier, aucune analyse d’impact budgétaire n’a été four-nie par l’industriel.

STRENSIQ®



1.3 Conclusion de la CEESP sur l’efficience

Contexte général de l’évaluation et portée de la conclusion

La CEESP souligne que les résultats présentés sont fragiles, de par la difficulté de modéliser une maladie orpheline et de par l’absence de données de qualité de vie collectées au cours des essais cliniques de l’asfotase alfa.

La CEESP reconnait l’incertitude qui peut être liée à cette modélisation mais regrette vivement que l’industriel ne l’ait pas plus explorée.

Conclusion relative à l’évaluation

La commission note que l’efficience ne peut être évaluée que pour la forme périnatale-infantile pour laquelle le RDCR est estimé à 2,7 millions d’euros par année de vie gagnée et 2,3 millions d’euros par QALY, en comparaison à la prise en charge habituelle (traitement symptomatique, meilleurs soins de recours). L’horizon vie entière, discutable, est néanmoins conservateur. En ré-duisant l’horizon temporel à 5 ans, le RDCR passe à 0,5 millions d’€/QALY. L’efficience est forte-ment corrélée au coût du traitement qui dépend dans l’analyse du poids du patient.

Pour la forme juvénile, l’impact de l’asfotase alfa n’est revendiqué, par l’industriel, que sur la qualité de vie, laquelle n’a pas été quantifiée de manière robuste. L’efficience ne peut donc pas être évaluée.

La CEESP attire l’attention du CEPS sur le montant exceptionnellement élevé des RDCR estimés.

Les analyses de sensibilité probabilistes (PSA) montrent une grande variabilité des QALYs que l’asfotase alfa permettrait de gagner en comparaison à la prise en charge habituelle (IP95% : [9,85 ; 28,20]). Ainsi, la grande variabilité des effets de santé (QALYs) apportés par Strensiq® par rapport à son coût extrêmement élevé (IP95% [54,6 ; 55,0]), ne permet pas d’établir les conditions de son efficience.

Le niveau de RDCR est étroitement lié au niveau du prix revendiqué. Pour des modifications de prix de Strensiq® entre -50 % et +20 %, le RDCR varie proportionnellement au prix (à moins de 1% près).

Au prix revendiqué, le coût de traitement Strensiq® varierait de XXXXXX € (4,2 kg) à XXXXXX € (76 kg) par an et par patient en fonction du poids. La CEESP attire l’attention sur le fait que le prix de Strensiq® pourrait être négocié par patient et par an, indépendamment du poids.

Par ailleurs, la commission conclut que l’efficience dépendra des règles d’utilisation du médica-ment en vie réelle et que l’état actuel des connaissances ne permet pas d’établir des règles d’arrêt de traitement (ex : en cas de perte d’efficacité due aux développements d’anticorps anti-médicaments ; en cas de modification posologique suite à la fin de la croissance).

STRENSIQ®



Les résultats présentés reposent sur des données parcellaires car l’hypophosphatasie est une maladie orpheline. Par ailleurs, aucune donnée de qualité de vie n’a été collectée au cours des essais cliniques de l’asfotase alfa.

Pour les formes juvéniles, en l’absence de données de qualité de vie ro-bustes, l’efficience ne peut pas être évaluée.

Pour la forme périnatale-infantile le RDCR est estimé à plus de 2,7 millions d’euros par année de vie gagnée et 2,3 millions d’euros par QALY, en compa-raison à la prise en charge usuelle. L’incertitude qui entoure les bénéfices de santé apportés par Strensiq® (grande variabilité des QALYs) par rapport à son coût extrêmement élevé (XXXXXX), ne permet pas d’établir les conditions de son efficience.

Le montant exceptionnellement élevé des RDCR estimés est étroitement lié au niveau du prix revendiqué. La CEESP attire l’attention sur le fait que le prix de Strensiq® pourrait être négo-cié par patient et par an, indépendamment du poids.

1.4 Données complémentaires

La Commission souhaite obtenir des données sur l’ensemble des patients atteints d’HPP (traités et non traités) en France. L’objectif est d’obtenir des données de :

- mortalité,

- morbidité (assistance respiratoire chez le nourrisson, assistance ambulatoire chez l’enfant et l’adolescent),

- et de qualité de vie.

Tout registre existant permettant de répondre à cette demande sera considéré (notamment le re-gistre demandé par l’Agence européenne du médicament).

STRENSIQ®



2. Synthèse de l’analyse critique

Les points de critique identifiés dans l’analyse détaillée sont hiérarchisés selon trois niveaux3.

– Réserve mineure (-) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, mais qui est justifié ou dont l’impact attendu sur les conclusions est négligeable.

– Réserve importante (+) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, avec un impact attendu important sur les conclusions (en particulier en termes d’incertitude).

– Réserve majeure (++) : élément non conforme aux recommandations en vigueur qui invalide tout ou partie de l’étude économique.

Tableau 1 : Synthèse de l’analyse critique de l’évaluation économique

Libellé de la réserve - + ++

Modélisation

Structure du modèle :

- Utilisation du TM6 comme proxy de la progression de la pathologie.

- Définition des états de santé (2xMCID) insuffisamment justifiée est non conservatrice.

x

Probabilités de transition :

- Entre les quatre états de sévérité de l’HPP (absence de justification du modèle statis-

tique et variabilité intra-individuelle non prise en compte).

- Population périnatale/infantile : analyse de survie non ajustée sur le risque mortalité et

de recours à la ventilation invasive entrainant des biais potentiels en faveur de

l’asfotase alfa.

x

x

Mesure et valorisation des états de santé

Pour la population juvénile, où l’effet n’est revendiqué que sur la qualité de vie, absence de

mesure de qualité de vie fondée sur les préférences dans les essais cliniques (recours à des

vignettes non fondées sur des mesures de qualité de vie et évaluées par des professionnels de

santé).

x

Mesure et valorisation des coûts

Valorisation des états de santé : état de gravité III moins coûteux que l’état de gravité II, cer-

tains coûts unitaires non identifiés dans le système de santé français. x

Résultats et analyses de sensibilité

Résultats en années de vie gagnées non actualisées. x

Analyses de sensibilité incomplètes ou non commentées par les auteurs :

- Les analyses ne sont pas toutes mises à jour suite à l’échange technique. - Des paramètres importants ne sont pas testés (ex : répartition des patients à l’entrée

du modèle, apparition des anticorps anti-médicament sur l’efficacité de AA, biais potentiels des analyses de survie).

- Analyses structurelles non réalisées (ex : modèle à deux états de santé pour la forme

périnatale/infantile). Erreur dans le diagramme de Tornado de la population juvénile

18 ans.

x

STRENSIQ®



3. Annexe 1 – Contexte de la demande

3.1 Objet de la demande

L’évaluation économique de l’asfotase alfa (Strensiq®) dans son indication est déposée auprès de la CEESP par le laboratoire Alexion Pharma France SAS dans le cadre d’une première inscription sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités.

La demande entre dans le cadre du décret du 2 octobre n°2012-116 :

– l’industriel revendique une ASMR II pour son indication ;

– le chiffre d’affaires prévisionnel a été estimé à 28,8 millions d’euros TTC pour la 2ième année de commercialisation ;

– l’industriel revendique un impact significatif sur les conditions de prise en charge des malades car l’asfotase alfa permet d’apporter des effets bénéfiques sur : la survie globale et sans assis-tance respiratoire chez les patients âgés de moins de 5 ans, la fonction respiratoire des nour-rissons, le fonctionnement physique et la marche, la minéralisation osseuse avec une amélio-ration importante du rachitisme, la croissance et le gain pondéral, la diminution du handicap et l’amélioration de la qualité de vie.

3.2 Produit et indication concernés par la demande

Strensiq® (asfotase alfa) est une copie modifiée de l’enzyme phosphatase alcaline humaine qui permet de remplacer l’enzyme défectueuse TNSALP (phosphatase alcaline non tissu-spécifique), augmentant ainsi les taux de phosphatase alcaline fonctionnelle. Il s’agit d’une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la TNSALP et un fragment FC-déca-aspartate possédant une activité enzymatique. Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie sous-cutanée trois par semaine ou de 1 mg/kg par voie sous-cutanée six fois par semaine.

Indication concernée par la demande

L’asfotase alfa est un médicament orphelin indiqué dans le traitement enzymatique substitutif (TES) au long cours chez les patients atteints d’hypophosphatasie (HPP) dont les premiers signes sont apparus avant l’âge de 18 ans pour traiter les manifestations osseuses de la maladie.

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie génétique métabolique, causée par une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène ALPL codant la TNSALP. La conséquence est l’accumulation des substrats de la phosphatase alcaline : pyrophosphate inorganique, pyridoxal-5’-phosphate et phosphoéthanolamine. Sur le plan clinique, l’HPP est caractérisée par une minérali-sation osseuse défectueuse et une altération du métabolisme phosphocalcique entraînant des complications systémiques et une fragilité osseuse (rachitisme chez l’enfant, ostéomalacie chez l’adulte).

L’indication évaluée concerne les trois formes cliniques pédiatriques suivantes :

- La forme périnatale (in utero ou à la naissance) est la plus sévère et se caractérise par un déficit majeur voire une absence totale de minéralisation osseuse. Elle est rapidement mor-telle (près de 100 %).

- La forme infantile (apparition avant l’âge de 6 mois) se caractérise par un rachitisme sévère avec hypominéralisation squelettique, se compliquant de fractures et de surinfections pul-monaires en raison de l’atteinte costale. Taux de mortalité de près de 50 % la première an-née de vie.

STRENSIQ®



- La forme juvénile (également appelée « de l'enfant » ; apparition entre 6 mois et 18 ans), présentant une évolutivité fluctuante, est souvent diagnostiquée en cas de chute prématu-rée et indolore des dents de lait. Les radiographies des os longs révèlent des défauts os-seux focaux. La marche est souvent retardée et anormale.

Stratégie thérapeutique

La prise en charge des patients repose actuellement sur le traitement symptomatique des signes cliniques sévères et des troubles fonctionnels associés à l'HPP, tels que :

- les crises convulsives, le plus souvent associées aux formes périnatales ou infantiles de l'HPP et traitées par pyridoxine et antiépileptiques ;

- les complications respiratoires, qui peuvent nécessiter une assistance respiratoire méca-nique invasive ou non invasive ;

- hypercalcémie et une hypercalciurie, qui peuvent nécessiter une restriction des apports alimentaires de calcium ou l’administration de calciurétiques et une hydratation, notamment dans les formes infantiles ;

- les complications rénales et gastro-intestinales ; - les douleurs musculaires et/ou osseuses chroniques…

La prise en charge des complications de l’HPP peut également être chirurgicale (craniectomie, opération des fractures…).

Le traitement actuel de l’HPP pédiatrique est symptomatique et limité à des interventions pallia-tives qui ne modifient pas la progression naturelle de la maladie et ne traitent pas l’HPP. Le traite-ment enzymatique substitutif par l’asfotase alfa est le seul traitement qui permet de corriger l’activité déficiente de la TNSALP responsable de la maladie.

Population cible

La population concernée par la demande d’inscription est estimée par l’industriel entre 191 et 270 patients en France (patients prévalents). Selon les calculs de l’industriel, la population rejointe à 5 ans est estimée entre XXXXXX et XXXXXX patients (XXXXXX % des 191 et 270 patients préva-lents estimés).

La population cible par forme clinique de l’HPP n’est pas établie.

Coût par patient et impact économique global

D’après l’industriel, la dépense annuelle moyenne par patient au prix revendiqué s’élève à 0,53 M€. Le montant remboursable annuel attendu à 5 ans au prix revendiqué est estimé entre 54M€ et 76M€.

Différentes formes sous lesquelles le produit est disponible

L’asfotase alfa est une solution injectable aqueuse, limpide, incolore à légèrement jaune et de pH 7,4. Elle se présente sous forme de flacons de 40 mg/mL (0,45 mL soit 18 mg – 0,7mL soit 28 mg – 1,0mL soit 40 mg) et de 100mg/mL (0,8 mL soit 80 mg).

3.3 Historique d’autorisation de mise sur le marché

L’asfotase alfa a obtenu le statut de médicament orphelin le 3 décembre 2008. Il s’agit d’un traite-ment enzymatique substitutif (TES) au long cours des patients atteints d’HPP dont les premiers signes sont apparus avant l'âge de 18 ans pour traiter les manifestations osseuses de la maladie. L’AMM a été obtenue le 28 août 2015 avec la mise en place d’un registre observationnel longitudi-nal prospectif à long terme des patients atteints d’HPP pour collecter des données sur l’épidémiologie de la maladie, y compris les données cliniques (efficacité et tolérance) et la qualité

STRENSIQ®



de vie (rapport final prévu en 2020). Le traitement par asfotase alfa doit être initié par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients présentant des maladies métaboliques ou osseuses (centres de référence et de compétence).

3.4 Historique du remboursement

Il s’agit de la première demande d’inscription sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics. Le laboratoire revendique un SMR important, une ASMR II et un PFHT de XXX € par mg.

3.5 Documents supports de l’analyse critique

L’analyse critique est fondée sur des documents transmis par l’industriel à la HAS.

– Le rapport de présentation en vue d’une soumission à la CEESP (Dépôt le 12 novembre 2015).

– Le rapport technique de l’Evaluation Economique – Strensiq® (novembre 2015).

– Les réponses aux questions posées par la HAS lors de l’échange technique.

– La version électronique du modèle économique au format Excel mise à jour suite à l’échange technique.

L’analyse critique détaillée est jointe en annexes (annexe 2 : analyse critique de l’étude médico-économique, annexe 3 : liste des questions techniques).

Des documents complémentaires ont également été fournis dans le dossier.

– Le rapport soumis à la Commission de la transparence et ses annexes.

L’analyse critique évalue la recevabilité de l’évaluation économique au regard du guide méthodo-logique en vigueur (HAS, 2011).

STRENSIQ®



4. Annexe 2 - Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique

4.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée

4.1.1 Objectif tel que proposé par les auteurs

L’objectif mentionné par les auteurs est d’évaluer l’efficience de Strensiq® (Asfotase alfa, AA), dans le traitement enzymatique substitutif (TES) au long cours des patients atteints d’hypophosphatasie (HPP) dont les premiers signes sont apparus avant l'âge de 18 ans, compara-tivement à la prise en charge usuelle, appelée par les auteurs meilleurs soins de recours (MSR).

4.1.2 Analyse critique de l’objectif

L’analyse évalue l’efficience de l’asfotase alfa dans l’indication de son AMM. L’objectif est claire-ment défini et l’évaluation présentée répond à cet objectif.

4.2 Choix structurants concernant l’étude économique

4.2.1 Les choix structurants tels que présentés par les auteurs

L’analyse économique et le choix du critère de résultat

L’analyse mise en œuvre est de type coût-utilité prenant le QALY comme critère de résultat de santé. Une analyse complémentaire de type coût-efficacité en coût par année de vie gagnée est proposée.

La perspective

La perspective retenue par les auteurs est qualifiée dans le rapport technique de « publicly funded health care system » puis de collective. Les auteurs justifient la perspective choisie en indiquant les coûts qui sont selon eux intégrés, dans le modèle :

- Pour les coûts d’hospitalisation : prise en considération des coûts de productivité (i.e. ENCC) et non des tarifs remboursés,

- Pour les consultations : prise en considération des coûts remboursés par l’assurance ma-ladie et du reste à charge, dépendant de la couverture de chaque patient (part prise en charge par les complémentaires de santé et reste effectivement à charge pour les pa-tients).

L’horizon temporel et l’actualisation

L’horizon temporel retenu correspond à un horizon vie entière. Cela correspond à une durée de simulation jusqu’à 101 ans, modélisée via des cycles de 12 semaines.

Le taux d’actualisation est de 4% par an jusqu’à 30 ans. Pour les années suivantes ce taux est de 2%. Il est appliqué à la fois aux coûts et aux résultats en QALYs.

La population d’analyse

Les trois sous-populations de l’analyse de référence correspondent aux trois formes cliniques de l’HPP pour lesquelles Strensiq® est indiqué :

- Périnatale et infantile pour lesquelles des données de survie non comparatives (au sein des essais cliniques) sont disponibles avec un recul maximal de 60 mois sous asfotase al-fa ;

STRENSIQ®



- Juvénile, pour laquelle les auteurs ne revendiquent pas d’impact sur la survie mais uni-quement sur la qualité de vie. Deux sous-populations, avec des âges moyens d’entrée dans le modèle différents, sont considérées afin de représenter l’évolutivité fluctuante de cette forme.

Les stratégies comparées

Selon le rapport technique, les auteurs comparent d’une part les patients traités par asfotase alfa et d’autre part les patients traités par MSR.

Les MSR sont décrits par les auteurs comme des traitements symptomatiques qui consistent à prendre en charge les complications de l’HPP, incluant notamment des interventions chirurgicales, des hospitalisations en unité de soins intensifs, une assistance respiratoire invasive, les soins am-bulatoires, les consultations et le traitement de la douleur.

Les soins reportés dans les études cliniques non interventionnelles utilisées pour estimer l’efficacité relative de l’asfotase alfa dans le modèle étaient : assistance respiratoire (dont la venti-lation invasive, apport d’oxygène), bronchodilatateurs beta 2 adrénergiques par voie inhalée, anti-épileptiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes systémiques, diurétiques de l’anse, préparations de vitamine (pyridoxine), antalgiques, interventions chirurgicales, kinésithéra-pie, orthèses, aides à l’ambulation.

4.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants

L’analyse économique et le choix du critère de résultat

Le choix d’une analyse principale de type coût-utilité complétée par une analyse coût-efficacité prenant les années de vie gagnées comme critère de résultat est conforme aux recommandations méthodologiques de la HAS.

La perspective

L’absence de prise en compte de certains coûts est incohérente avec une perspective collective (voir analyse critique des coûts 4.5.2).

L’horizon temporel et l’actualisation

La modélisation d’une maladie orpheline sur un horizon « vie entière » est discutable, mais néan-moins conservateur. Un horizon temporel plus court intégrant une simulation jusqu’aux 5 et 18 ans de la cohorte a été demandé lors de l’échange technique pour la forme périnatale / infantile et la forme juvénile (âge moyen à l’entrée du modèle à 5 ans).

Le taux d’actualisation est conforme aux recommandations de la HAS.

La population d’analyse

La définition de la population d’analyse est cohérente avec l’indication de l’AMM : « Patients at-teints d’hypophosphatasie dont les premiers signes sont apparus avant l'âge de 18 ans pour traiter les manifestations osseuses de la maladie. »

Pour prendre en compte l’hétérogénéité de l’HPP en fonction de la forme clinique, et de l’impact attendu de l’asfotase alfa dans ces différentes formes, il est cohérent que l’analyse de référence différencie les formes périnatale/infantile et juvénile.

Les stratégies comparées

L’asfostase alfa est le seul traitement permettant de corriger l’activité déficiente de la TNSALP res-ponsable de l’hypophosphatasie. Il n’existe pas de comparateur cliniquement pertinent.

STRENSIQ®



Au niveau de la modélisation, les auteurs comparent l’asfotase alfa versus l’absence de traitement. Les MSR sont indirectement pris en compte via le coût des états de santé. Ceci est acceptable puisqu’il n’existe aucun autre traitement visant à modifier la progression naturelle de la maladie.

On observe des divergences entre les MSR décrits en pratique clinique, et ceux considérés en termes de coûts et d’utilités dans le modèle médico-économique. Par exemple, les fractures et la prise en charge du rachitisme et de l’ostéomalacie ne sont pas valorisées en termes de coûts alors qu’elles sont décrites respectivement dans les vignettes et en pratique clinique en France. Inver-sement, les prothèses auditives sont valorisées en termes de coûts alors qu’on ne les retrouve ni dans les vignettes ni dans la description des MSR en pratique clinique. Plusieurs éléments des études interventionnelles ne sont pas considérés dans le modèle médico-économique (la vitamine B6 par exemple). L’impact attendu de ces incohérences sur les résultats est négligeable.

STRENSIQ®



4.3 La modélisation

4.3.1 La modélisation telle que présentée par les auteurs

Type de modèle

Le modèle utilisé est un modèle de Markov. Il n’existe aucun modèle économique publié sur l’HPP.

Description des états de santé

Six états de santé sont pris en compte (cf. figure 1) :

- Un état de décès non lié à l’HPP (mortalité générale).

La mortalité générale est issue des données INSEE.

- 4 états de niveau de sévérité de l’HPP (Gravité I, II, III, IV), approchés par la mobilité fonctionnelle mesurée par le test de marche de 6 minutes (TM6).

Une variation de la mobilité fonctionnelle permet de définir les quatre niveaux de sévérité de l’HPP. Pour quantifier la mobilité fonctionnelle, les auteurs utilisent la valeur (TM6 observé/TM6 attendu) où la valeur « TM6 attendu » dépend de l’âge, de la taille et du sexe. Une des limites du TM6 est qu’il ne peut pas être effectué chez des patients âgés de moins de 5 ans ou de plus de 65 ans.

Bien que le TM6 ne capture pas toutes les manifestations de l’HPP, les auteurs reportent qu’il est considéré par des experts français sollicités par les auteurs comme le critère de jugement dispo-nible dans les études interventionnelles le mieux approprié pour évaluer la sévérité globale de l’HPP pour plusieurs raisons :

- Le TM6 est un critère reconnu dans d’autres maladies (BPCO, mucopolysaccharidose II, maladie de Pompe) ;

- Le TM6 est corrélé à des scores de qualité de vie dans certaines maladies (ex : BPCO) ;

- La mobilité fonctionnelle est une dimension évaluée dans le questionnaire EQ-5D ;

- Le TM6 peut être relié aux consommations de santé ;

- Les experts cliniques n’ont pas pu identifier un meilleur critère, dans les études cliniques, pour évaluer la sévérité de l’HPP.

Pour différencier les états de santé en fonction de la valeur (TM6 observé/TM6 attendu), les au-teurs ont utilisé un seuil, défini par la différence minimale cliniquement significative (ou en anglais, MCID pour « minimal clinically important difference ») déterminée par McDonald et al. dans la dys-trophie musculaire de Duchenne. Le MCID correspond à la différence de score perçue comme bénéfique par les patients et qui entraîne un changement dans leur prise en charge, en absence d'effets secondaires gênants et de coût excessif ». D’après des données non publiées, les MCID sont similaires pour la dystrophie musculaire de Duchenne et pour l’HPP. Les auteurs ont choisi une valeur de 2xMCID comme seuil permettant d’obtenir 4 états de niveau de gravité de la maladie (Tableau 2).

Tableau 2: Définition des états de santé en fonction des seuils MCID (rapport technique novembre 2015)

Etat Analyse de référence

2xMCID

Analyse de sensibilité

1xMCID

Analyse de sensibilité

3xMCID

I >82,2% >91,1% >73,3%

II ≤ 82,2% et > 64,4% ≤ 91,1% et > 82,2% ≤ 73,3% et > 46,4%

STRENSIQ®



III ≤ 64,4% et > 46,6% ≤ 82,2% et > 73,3% ≤ 46,4% et > 19,9%

IV ≤ 46,6% et patients dont le

TM6 est incomplet

≤ 73,3% et patients dont le

TM6 est incomplet

≤ 19,9% et patients dont le

TM6 est incomplet

- Un état de décès lié à l’HPP (mortalité spécifique) ;

Basé sur la mortalité observée dans les essais cliniques de l’asfotase alfa / étude historique pour MSR, la mortalité liée à l’HPP dépend de l’âge. Aucun décès n’ayant été observé dans les essais au-delà de l’âge de 5 ans, la mortalité liée à l’HPP ne concerne que la po-pulation ayant un âge moyen simulé inférieur à 5 ans

De plus, la ventilation invasive (état transitoire) peut s’appliquer à tous les états vivants du mo-dèle : un décrément d’utilité et des coûts médicaux directs additionnels sont appliqués.

Le recours à une ventilation invasive est basé sur les données observées dans les essais cliniques pour l’asfotase alfa et dans une étude historique pour les MSR. Aucun recours à une ventilation invasive n’ayant état observé au-delà de l’âge de 5 ans, le risque de recours à une ventilation in-vasive ne concerne que la population simulée ayant un âge moyen inférieur à 5 ans. Elle est con-sidérée de façon indépendante et peut s’ajouter à n’importe quel état de santé. Après ventilation invasive, les patients sont attribués à l’état de gravité IV.

Figure 1 : Modèle de Markov (source : rapport technique novembre 2015)

Les auteurs soulignent que le modèle ne capture pas toutes les manifestations de l’HPP. Par exemple, l’effet de la douleur sur la qualité de vie des patients, la craniosténose, l’hypertension intracrânienne, les fractures, les interventions chirurgicales, le retard de croissance et les compli-cations rénales, liés à l’HPP, ne sont pas pris en considération dans le modèle.

STRENSIQ®



Principales hypothèses simplificatrices

Les auteurs font les hypothèses suivantes pour la modélisation :

En fonction de l’âge moyen de la population simulée

1. Supérieur à 5 ans : aucune surmortalité liée à l’HPP n’est introduite dans le modèle (i.e. dernier décès observé dans les études cliniques interventionnelles et non intervention-nelles) ;

2. Inférieur à 5 ans :

a. Les patients sous ventilation invasive sont attribués à l’état de gravité IV à la fin du cycle correspondant ;

b. La probabilité de transition vers le décès spécifique de l’HPP/ recours à une ventila-tion invasive est la même quel que soit l’état de santé de sévérité de l’HPP (états de gravité I, II, III ou IV).

3. L’effet des traitements asfotase alfa et MSR persiste dans le temps.

4. Le TM6 est utilisé comme un proxy de la progression de l’HPP. Les 4 niveaux de sévérité de l’HPP sont approchés par 2 fois la MCID de la maladie de Duchenne (McDonald et al).

5. Les patients n’ayant pas pu réaliser intégralement leur TM6 sont considérés dans l’état de gravité IV.

Gestion de la dimension temporelle

Un horizon temporel « vie entière » est modélisé. Cela correspond à une simulation jusqu’à la 101ème année de la cohorte, modélisée via des cycles de 12 semaines. La durée des cycles est expliquée par les auteurs : le TM6 a été évalué dans les essais cliniques toutes les 12 semaines.

La population simulée

La population simulée correspondant aux trois sous-populations d’intérêt. Les caractéristiques des populations (âge, répartition initiale dans les états de sévérité de l’HPP) correspondent à celles des patients des essais cliniques de l’asfotase alfa et des études rétrospectives pour les patients traités par MSR (Tableau 3). La répartition des patients de moins de 5 ans (50% III, 50% IV) re-pose sur une hypothèse émise par les auteurs, le TM6 ne pouvant pas être évalué dans cette po-pulation.

Tableau 3: Caractéristiques à l'entrée du modèle pour les populations simulées (échange technique, février 2016)

Scenario Age I II III IV

HPP périnatale/infantile 0,0 0,0 % 0,0 % 50,0 %* 50,0 %*

HPP juvénile (5 ans) 5,0 5,0 % 17,5 % 45,0 % 32,5 %

HPP juvénile (18 ans) 18,0 29,3% 31,8 % 23,2 % 15,7 %

*Hypothèse

STRENSIQ®



Les poids moyens par âge des patients observés dans les études cliniques sont utilisés dans le modèle et décrits dans le rapport technique.

L’estimation des probabilités de transition

Pour la population simulée ayant un âge moyen inférieur à 5 ans :

- Mortalité liée à l’HPP

- Recours à une ventilation invasive

Pour les trois sous-populations : la progression de l’HPP entre les quatre niveaux de gravité de la maladie est approchée par le test de marche des 6 minutes (TM6).

Dans la population simulée ayant un âge moyen inférieur à 5 ans (périnatale/infantile)

- Probabilité de transition vers l’état « décès lié à l’HPP »

Les données de mortalité spécifique ont été extraites des observations des essais cliniques de développement de l’asfotase alfa et d’une étude rétrospective de patients traités par MSR (ENB-002-08/ENB-003-08, ENB-010-10 et ENB-011-10).

En analyse de référence, le risque de décès a été estimé par une analyse de survie utilisant les données observées pour chacune des deux interventions comparées (asfotase alfa versus MSR). Les patients inclus dans ces analyses de survie devaient avoir un diagnostic d’HPP documenté de forme périnatale / infantile. Au total, 68 patients traités par l’asfotase alfa et 48 sous MSR ont été inclus dans l’analyse, incluant 6 décès observés sous l’asfotase alfa et 35 sous MSR. La survie a été modélisée en semaines depuis la naissance jusqu’au décès ou la censure, avec un suivi maximal de 60 mois.

En analyse de sensibilité, un modèle de survie paramétrique « weibull accelerated failure time (AFT) » a été estimé pour évaluer les risques de mortalité liée à l’HPP, par âge, pour les pa-tients sous l’asfotase alfa et MSR. Les spécifications du modèle weibull AFT permettent d’intégrer un hasard ratio non-constant dans le temps. Le modèle naïf utilisé par les auteurs, n’incluant pas de covariables, produit des paramètres de la courbe de survie pour la population modélisée. Cette analyse a été conduite séparément à partir de la cohorte historique (ENB-011-10), et des essais cliniques de l’asfotase alfa (ENB-002-08/ENB-003-08 et ENB-010-10). La survie a été modélisée en semaines depuis la naissance jusqu’au décès ou la censure, avec un suivi maximal de 1 032 semaines. Les paramètres du modèle sont reportés dans le rapport technique (intercept, scale, shape, etc.)

- Probabilités de transition vers l’état transitoire « ventilation invasive »

L’estimation du risque de recours à une ventilation invasive est basée sur les données extraites des mêmes essais cliniques et étude rétrospective utilisés pour la mortalité spécifique liée à l’HPP. Le risque de recours à une ventilation invasive a été estimé par une analyse de survie pour cha-cune des deux interventions étudiées (l’asfotase alfa versus MSR) pour les patients de l’étude his-torique ENB-011-10, et les patients comparables traités par l’asfotase alfa (i.e. remplissant les cri-tères d’inclusion de l’étude ENB-011-10) issues des essais cliniques ENB-002-08 et ENB-01-10. Au total, 54 patients traités par l’asfotase alfa et 48 par MSR ont été inclus dans l’analyse, incluant 8 recours à une ventilation observés sous asfotase alfa et 36 sous MSR. La survie a été modélisée en semaines depuis la naissance jusqu’au recours à une ventilation invasive ou la censure, avec un suivi maximal de 60 mois

La probabilité de recours à une ventilation invasive est la même quel que soit l’état de sévérité de l’HPP (niveau I, II, III ou IV). Tous les patients ayant recours à une ventilation invasive au cours d’un cycle évoluent vers l’état de santé HPP de gravité IV à la fin du cycle correspondant.

STRENSIQ®



Dans les trois sous-populations simulées

Probabilités de transition entre les quatre états « sévérité de l’HPP » (Gravité I, II, III, IV)

Présentation générale du modèle de régression utilisé

Les probabilités de transition entre les quatre états de santé vivants de l’HPP (approchés par le test de marche des 6 minutes (TM6)) ont été estimées via un modèle Probit ordonné, multivarié. Le modèle mis en œuvre a permis d’estimer la probabilité de transition, à un temps t, entre un des quatre niveaux de sévérité de l’HPP (variable ordinale à expliquer), en fonction du niveau de sévé-rité de l’HPP dans lequel se trouvait le patient au temps t-1 ; de l’âge du patient à la visite ayant permis de mesurer le TM6 et du délai depuis la visite antérieure. Les coefficients estimés par les deux modèles de régression (effectués indépendamment pour l’asfotase alfa et MSR) ont ensuite été utilisés pour estimer les probabilités de transition entre les quatre états de sévérité de l’HPP du modèle de Markov présenté.

Sources de données du modèle

Les données utilisées pour évaluer les performances au test de marche des 6 minutes ont été ex-traites des essais cliniques de développement de l’asfotase alfa ENB-006-09 (13 patients âgés de 5 à 12 ans) et son extension ENB-008-10, et l’étude ENB-009-10 (19 patients âgés de 13 à 66 ans). A chaque visite, la distance de marche est évaluée (en mètres) pour les patients ayant com-plété le test de marche et âgés de moins de 65 ans. Les patients qui n’ont pas complété les 6 mi-nutes du test sont affectés à l’état de santé de niveau IV de sévérité de l’HPP. Les données ont été recueillies lors de visites de pré-inclusion et au cours du suivi des patients, au maximum 264 se-maines post-inclusion. Pour les patients traités par asfostase alfa, les résultats au test ont été éva-lués lors des visites de suivi pour lesquelles les patients étaient effectivement traités par asfostase alfa (i.e. que seules les visites post-inclusion ont été considérées). Pour les patients traités par MSR, les résultats au test de marche des 6 minutes ont été évalués lors des visites de screening, et d’inclusion.

Echantillon

Les patients inclus devaient avoir au moins deux points de mesure du test de marche des 6 mi-nutes, traités par l’asfotase alfa ou MSR, permettant d’observer l’évolution potentielle du niveau de gravité.

Les caractéristiques des patients inclus dans le groupe asfotase alfa et le groupe MSR sont assez proches, sauf pour le nombre de visites et la durée du suivi (Tableau 4). En effet, dans la cohorte de patients traités par AA, le nombre de visites et la durée du suivi sont plus élevés puisque pour les patients traités par MSR, seules les visites de screening et d’inclusion ont été considérées.

STRENSIQ®



Tableau 4. Caractéristiques initiales des patients pour les analyses du test de marche des 6 mi-nutes (source, rapport technique novembre 2015).

Paramètre AA MSR

Effectifs 27* 27**

Visites

Moyenne 10,3 2,3

Ecart-type 3,3 0,7

Min 2 2

Max 14 4

Durée de suivi (jours)

Moyenne 1337,5 82,0

Ecart-type 430,4 72,6

Min 138 22

Max 1855 260

* 12 patients de l’essai ENB-006-09 (1 patient exclu sans mesure TM6 après l’inclusion) et 15 patients de l’essai ENB-009-10 (3 patients exclus avec HPP de forme adulte ou inconnue et 1 patient exclu sans TM6 sous traitement par AA) ; ** 12 patients de l’essai ENB-006-09 (1 patient exclu avec une seule mesure du TM6) et 15 patients de l’essai ENB-009-10 ((3 patients ex-clus avec HPP de forme adulte ou inconnue et 1 patient exclu avec une seule mesure de TM6)

Les observations au TM6 étaient disponibles pour 27 patients issus des essais cliniques ENB-006-09 (patients âgés de 5 à 12 ans) et ENB-009-10 (patients âgés de 13 à 66 ans) ayant reçu un traitement par asfotase alfa et MSR. Dans le groupe traité par asfotase alpha, 250 transitions ont été observées pour évaluer l’évolution sur le test de marche (TM6 observé / TM6 prédit) contre 34 transitions dans le groupe traité par MSR. Les auteurs indiquent qu’entre chaque visite effectuée toutes les 12 semaines, la distance moyenne parcourue était :

- Améliorée de 11,6 mètres en moyenne (ET : 55,98) avec une augmentation de 1,35 % du pourcentage prédit, pour les patients traités par asfotase alfa ;

- Détériorée de 13,6 mètres en moyenne (ET : 3=48,70) avec une diminution de 3,91 % du pourcentage prédit, pour les patients traités par MSR.

Dans le groupe MSR, aucune transition n’a été observée entre l’état le plus grave (IV) et des états moins sévères. Au contraire, dans le groupe AA, pour deux des 10 patients dans l’état de gravité IV, une transition vers l’état de gravité III a pu être observée. Les auteurs précisent que les effectifs sont très faibles dans le groupe MSR.

Les Tableau 5 et Tableau 6 présentent les fréquences de transition observées pour les deux groupes asfotase alfa et MSR respectivement. Les lignes présentent l’état de sévérité de l’HPP à la visite antérieure et les colonnes présentent l’état de gravité à la visite en cours, les valeurs indiquent le nombre de transitions observées.

Tableau 5. Transitions observées dans le groupe asfotase alfa (source : rapport technique, novembre 2015).

NB : SLI, SLII, SLIII, SLIV : respectivement niveau de gravité I, II, III ou VI.

STRENSIQ®



Tableau 6. Transitions observées dans le groupe MSR (source : rapport technique, novembre 2015)

NB : SLI, SLII, SLIII, SLIV : respectivement niveau de gravité I, II, III ou VI.

Les cellules identifiées en vert indiquent les transitions vers un état « sévérité de l’HPP » infé-rieur alors que les cellules en rouge indiquent les transitions vers un état « sévérité de l’HPP » plus sévère. Dans le groupe MSR, aucune transition n’a été observée entre l’état le plus grave (IV) et des états moins sévères. Au contraire, dans le groupe AA, pour deux des 10 patients dans l’état de gravité IV, une transition vers l’état de gravité III a pu être observée. Les auteurs précisent que les effectifs sont très faibles dans le groupe MSR.

STRENSIQ®



Spécification et sélection du modèle multivarié

Un modèle Probit ordonné, multivarié, a été mis en œuvre. Cette approche fait l’hypothèse d’une variable ordinale, le niveau de gravité de la maladie : niveau I, II, III ou IV. L’estimation des coeffi-cients des covariables introduites dans le modèle est utilisée pour estimer la matrice de transition qui permet d’estimer les probabilités de transition vers un état de sévérité de l’HPP (I, II, III ou IV) en fonction de l’âge du patient et de l’état de gravité antérieur.

Trois spécifications du modèle ont été testées. La spécification 1 :

(1) SeverityLevelt = α + β1SLIt-1 + β2SLIIt-1 + β3SLIIIt-1 + β4SLIVt-1 + γDayst + εt,

dans laquelle les variables SLI-IV sont introduites sous forme d’indicatrice, représentant l’état de santé antérieur du patient, et « Days » est une variable continue correspondant au nombre de jour entre la visite antérieure et la visite actuelle (i.e. 84 jours correspondant à la durée des cycles de 12 semaines du modèle) ; α est l’intercept. L’indicatrice SLIt-1 est prise comme référence, ainsi les coefficients pour les autres covariables sont estimés par rapport au fait d’être dans l’état de gravité le plus faible à la visite précédente. Dans la seconde spécification du modèle, l’âge du patient au moment de la visite évaluant la tran-sition :

(2) SeverityLevelt = α + β1SLIt-1 + β2SLIIt-1 + β3SLIIIt-1 + β4SLIVt-1 + γDayst + φ1Aget + εt.

Enfin, la spécification 3 dans laquelle ont été introduites 3 variables supplémentaires permettant de tester l’interaction entre l’âge des patients et le niveau de gravité antérieur :

(3) SeverityLevelt = α + β1SLIt-1 + β2SLIIt-1 + β3SLIIIt-1 + β4SLIVt-1 + γDayst + φ1Aget + φ2Aget*SLIIt-1 + φ3Aget*SLIIIt-1 + φ4Aget*SLIVt-1 + εt.

Chaque modèle spécifié a été réalisé indépendamment pour les deux groupes de patients traités (asfotase alfa versus MSR). Le Tableau 7 présente l’estimation des coefficients et la qualité de l’ajustement pour les trois modèles spécifiés. Les spécifications 1 montrent que le niveau de gravi-té antérieur de l’HPP est associé à la probabilité d’évoluer vers un état de gravité supérieur. Cette association est également démontrée dans les spécifications 2, ajustées sur l’âge. Les spécifica-tions 3 montrent des résultats discordants, liés selon les auteurs à un problème de convergence du modèle du fait d’un trop grand nombre de variables introduites dans le modèle au regard des effectifs (notamment pour le groupe MSR, n=34 transitions). La qualité de l’ajustement des trois modèles aux observations a été testée en utilisant le test du maximum de vraisemblance ainsi que le pseudo R2.

STRENSIQ®



Tableau 7. Estimation des coefficients : modèle probit ordonné du niveau de sévérité de l’HPP à un moment t (source : rapport technique, novembre 2015).

Pour générer les probabilités de transition dans le modèle économique présenté, les coefficients estimés dans la spécification 2 ont été utilisés dans l’analyse de référence. La sélection de ce mo-dèle est justifiée par les auteurs par une qualité d’ajustement aux données similaire aux spécifica-tions 1 et 3 (comparaison des pseudo R2). Par ailleurs, la spécification 2 intègre une variable d’ajustement sur l’âge qui permet d’estimer des probabilités de transition en fonction de l’âge, spé-cificité du modèle présenté. L’utilisation des modèles 1 et 3 a été testée en analyse de sensibilité.

Dérivation des probabilités de transition dépendantes de l’âge

Les coefficients estimés dans le modèle 2 permettent d’estimer les probabilités de transition d’un état de sévérité de l’HPP à un autre, pour chaque type de traitement (asfostase alfa, MSR), en fonction de l’âge des patients et du délai entre deux visites, correspondant à la durée d’un cycle de 12 semaines.

A titre d’exemple Tableau 8), parmi les patients âgés de 5,8 ans, traités par AA, qui étaient dans l’état SLII au temps t-1, il est attendu la répartition suivante au temps t : 49 % dans l’état SLI, 47 % dans l’état SLII, 4 % dans l’état SLIII et 0 % dans l’état SLIV.

Tableau 8. Matrice de probabilité de transition, groupe AA, à l’âge de 5,8 ans (source rapport technique, novembre 2015).

SLI SLII SLIII SLIV

SLI 96% 4% 0% 0%

SLII 49% 47% 4% 0%

SLIII 10% 59% 29% 2%

SLIV 0% 1% 29% 70% NB : SLI, SLII, SLIII, SLIV : respectivement niveau de

STRENSIQ®



Mortalité générale

Les données de mortalité naturelle par âge et sexe sont issues des tables de mortalité générale de l’INSEE4. La transition vers l’état de santé « mortalité générale » est possible pour les quatre états de niveau de sévérité de l’HPP.

4Source:http://www.insee.fr/fr/themes/detail.asp?reg_id=0&ref_id=ir-

irsocsd2013&page=irweb/irsocsd2013/dd/irsocsd2013_mortalite.htm, last accessed 04Sept2015

STRENSIQ®



Validation et calibration du modèle

Les auteurs soulignent que les opportunités de validation du modèle sont limitées.

Faute de données publiées précédemment dans cette maladie orpheline, les auteurs précisent qu’aucune validation externe n’a pu être conduite. Des validations internes ont été réalisées par les auteurs sur la mortalité liée à l’HPP et les prédictions de sévérité du test de marche TM6. :

- Concernant la mortalité liée à l’HPP, les auteurs ont comparé les sorties du modèle pour la population « périnatale / infantile » avec les données publiées des essais cliniques l’asfotase alfa (Whyte et al. 2014). Whyte et al. ont reporté sur leur période d’analyse une survie de 89% (33/37) des patients traités par l’asfotase alfa versus 27% (13/48) pour les patients sous MSR (p<0,0001). Pour cette analyse 68 patients sous asfotase alfa et 48 patients sous MSR ont été inclus avec 6 (8,8%) décès observés pour l’asfotase alfa et 35 (72,9%) pour MSR. D’après les auteurs, les courbes de survie étaient similaires.

Figure 2 : Analyse de survie Kaplan-Meier pour les patients traités par asfotase alfa vs MSR

- Concernant le test de marche TM6, les auteurs ont comparé les prédictions du modèle

avec les données des essais cliniques : o En utilisant un index de sévérité au temps t où chaque niveau de sévérité s’est vu

attitré un poids spécifique (SL1 : 1, SLII : 2, SLIII : 3, SLIV : 4). Les indices moyens de sévérité pour tous les patients traités par asfotase alfa et MSR ont été représentés en fonction du temps, pour le modèle et pour les essais. D’après les auteurs, les indices moyens de sévérité des patients traités par asfotase alfa correspondent aux données observées dans les essais malgré une surestimation de l’amélioration dans le modèle pour asfotase alfa entre la semaine 36 et 240, et inversement, une surestimation de la sévérité du bras MSR entre les semaines 24 et 36. Les auteurs précisent qu’il y a seulement 3 patients dans l’analyse MSR à 24 semaines et 4 à 36 semaines.

Figure 3 : Analyse de survie Kaplan-Meier pour les patients traités par asfotase alfa vs MSR

STRENSIQ®



o En utilisant les moyennes des états SL1/SL2/SL3/SL4 prédites par le modèle Probit pour l’asfotase alfa et celles observés dans les essais cliniques,les auteurs estiment que les prédictions du modèle médico-économique sont valides.

Figure 4 : Analyse de survie Kaplan-Meier pour les patients traités par l’asfotase alfa vs MSR

STRENSIQ®



4.3.2 Analyse critique concernant la modélisation

La population simulée

Analyse de l’âge de la cohorte

Les trois populations simulées sont adaptées et reflètent les différentes formes de l’HPP. Analyse du poids de la cohorte

Le poids a un impact sur la posologie de l’asfotase alfa et donc sur le coût du traitement.

En comparant les poids utilisés par les auteurs pour la cohorte aux poids moyens de la population française d’après les données INSEE5 , on remarque que (Tableau 9) :

- Jusqu’à l’âge de 13 ans, les patients atteints d’HPP ont un poids moyen inférieur au poids moyen de la population française, ce qui peut s’expliquer par un retard de croissance et des anomalies staturo-pondérales inhérents à l’HPP

- A partir de l’âge de 14 ans, les patients atteints d’HPP ont un poids moyen supérieur au poids moyen de la population française. Le choix des données d’entrée du modèle, non ca-librées sur le poids moyen de la population française, sont en défaveur du médicament.

Tableau 9 : Comparaison poids des études cliniques / poids moyen INSEE de la population française

– Age Poids moyen observé (kg) Poids moyen de la population française

INSEE Health Survey 2002/2003

– 0-3 mois – 4,2 – 7,6

– 3-6 mois – 5,2

– 6-9 mois – 5,7

– 9-12 mois – 6,6

– 1 an – 8,1 – 11,2

– 2 ans – 9,9 – 13,6

– 3 ans – 11,3 – 15,5

– 4 ans – 13,8 – 17,8

– 5 ans – 14,5 – 20,1

– 6 ans – 16,9 – 22,6

– 7 ans – 20,4 – 25,3

– 8 ans – 22,3 – 28,8

– 9 ans – 25,6 – 32,1

– 10 ans – 32,3 – 34,8

– 11 ans – 37,7 – 40,0

– 12 ans – 41,4 – 44,9

– 13 ans – 46,8 – 49,5

– 14 ans – 58,5 – 54,3

– 15 ans – 64,3 – 57,7

– 16 ans – 66,2 – 60,7

– 17 ans – 71,3 – 62,0

– 18 ans et + – 76,5 – 69,4* *poids moyen calculé pour les patients de 18 ans et +

5 http://doc.hubsante.org/opac/doc_num.php?explnum_id=932

http://doc.hubsante.org/opac/doc_num.php?explnum_id=932

STRENSIQ®



La structure du modèle

Type de modèle

Le modèle utilisé est un modèle de Markov. Comme discuté par les auteurs, ce modèle ne capture pas toutes les manifestations de la maladie.

La faisabilité d’un modèle plus complexe pour représenter la variabilité interindividuelle liée aux caractéristiques et à l’histoire des individus semble difficile au regard du peu de données dispo-nibles, néanmoins un tel modèle aurait permis de prendre en compte l’incertitude dans l’analyse de référence.

Description des états et des événements du modèle

Les états du modèle ne sont que partiellement adaptés à l’histoire naturelle de la pathologie puisqu’ils ne concernent que la mobilité fonctionnelle, et pour la population simulée ayant un âge moyen inférieur à 5 ans, la ventilation invasive et la mortalité liée à l’HPP.

La limite majeure de ce modèle de Markov repose sur le choix d’utiliser le TM6 pour évaluer la mobilité fonctionnelle et l’utilisation de ce score dans l’HPP est justifiée par les auteurs sur avis d’experts. Le choix du seuil MCID permettant de répartir les patients en niveau de gravité n’est pas suffisamment justifié et a un impact important sur le résultat. On peut également s’interroger sur la validité du choix de ces états de santé approchés par le TM6 pour la sous-population périnatale/infantile qui n’est pas en âge de marcher.

Par ailleurs, il est regrettable que les effets indésirables et l’apparition d’anticorps anti-médicaments n’aient pas été modélisés, ni testés en analyse de sensibilité, ni discutés par les au-teurs. En effet, les données de sécurité, bien que limitées, apportent des éléments informatifs. Elles reposent sur les résultats de 71 patients issus des 4 études cliniques (et les 2 phases d’extension). La durée moyenne de traitement par asfotase alfa a été de 124,46 semaines (min-max : 60,1 – 180,9) et l’exposition médiane était de 2,53 patients-années. Deux patients ont pré-senté des évènements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ; il s’agissait d’une réaction associée à l’injection d’asfotase alfa et de réactions au site d’injection. Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 73% des patients. Sur 69 patients disposant de données immu-nologiques, 56 soit 81,2% ont été testés positifs pour les anticorps anti-médicament après le début du traitement. Sur ces 56 patients, 25 (44,6%) présentaient des anticorps neutralisants. Il n’a pas été mis en évidence de modification de l’efficacité de l’asfotase alfa liée à ces anticorps.

L’impact des anticorps anti-médicament sur la durée du traitement, la posologie et l’efficacité à long terme n’est pas testé. Une baisse d’efficacité à long terme, si elle existe, entrainerait une augmentation du RDCR.

STRENSIQ®



Principales hypothèses simplificatrices

En fonction de l’âge moyen de la population simulée :

1. Inférieur à 5 ans :

a. La transition obligatoire vers l’état de gravité IV suite à un épisode de ventilation in-vasive est cliniquement plausible mais n’a pas été testée en analyse de sensibilité.

b. La probabilité de transition vers le décès spécifique de l’HPP/ recours à une ventila-tion est la même quel que soit l’état de santé de sévérité de l’HPP (niveau I, II, III ou IV). Les auteurs n’ont pas exploré davantage cette hypothèse et ne l’’ont pas testé en analyse de sensibilité.

2. Supérieur à 5 ans : l’hypothèse d’absence de surmortalité liée à l’HPP au-delà de l’âge de 5 ans est conservatrice (testée en analyse de sensibilité).

3. La persistance dans le temps de l’effet du traitement n’est pas testée ni justifiée par les auteurs, notamment au vu de l’apparition des anticorps anti-médicament. Les auteurs n’ont pas exploré davantage cette hypothèse en analyse de sensibilité.

4. L’utilisation du TM6 pour la population périnatal/infantile qui n’est pas en âge de marcher est critiquable. La transposabilité du MCID de la maladie de Duchenne à l’HPP et l’utilisation de la valeur 2xMCID ne sont pas suffisamment justifiées et ont un impact important sur les résultats du modèle. Ce point soulève une réserve importante.

5. Il est acceptable de considérer que les patients n’ayant pas pu réaliser intégralement le TM6 soient affectés dans l’état de gravité IV.

Prise en compte de la dimension temporelle

La durée de simulation maximale jusqu’à la 101ème année de la cohorte n’a pas pu être justifiée par les auteurs par des données épidémiologiques.

La durée des cycles de 12 semaines est acceptable.

STRENSIQ®



L’estimation de la proportion des patients dans les états du modèle

La documentation fournie par les auteurs ne permet pas de comprendre comment la répartition initiale des patients entre les quatre états de sévérité de l’HPP (I, II, III ou IV) a été générée ni les effectifs de patients utilisés. Ce point soulève une réserve car il n’est pas possible d’estimer dans quelle mesure cette répartition issue des essais cliniques représente le niveau de sévérité de l’HPP des patients français. L’incertitude n’est pas testée en analyse de sensibilité.

Estimation des probabilités de transition

Dans la population simulée ayant un âge moyen inférieur à 5 ans (périnatale/infantile)

Probabilités de transition vers l’état « décès lié à l’HPP » et l’état transitoire « recours à une ventilation invasive »

L’analyse critique des probabilités de transition vers le décès lié à l’HPP et le recours à une venti-lation invasive est présentée dans cette même partie, car les sources de données utilisées et la méthode d’estimation (analyse de survie) sont les mêmes. Elles soulèvent les mêmes probléma-tiques décrites ci-dessous.

Les données de mortalité spécifique et de recours à une ventilation invasive sont issues des essais cliniques de développement de l’asfotase alfa et d’une étude rétrospective de patients traités par MSR (ENB-002-08/ENB-003-08, ENB-010-10 et ENB-011-10).

Sources de données

Les effectifs de patients des analyses de survie utilisées dans le modèle médico-économique ne sont pas clairement décrits.

Analyse de survie

L’estimation des probabilités de transition vers le décès lié à l’HPP et le recours à une ventilation invasive repose sur une analyse de survie non ajustée des risques (décès, ventilation invasive), depuis la naissance, pour des enfants traités par asfotase alfa et pour les témoins historiques traités par MSR. La différence de survie (décès, ou ventilation invasive) entre les deux groupes est attribuée à l’effet de l’asfotase alfa. Le SEESP souligne que cette analyse non ajustée comparant deux sources de données hétérogènes (essai prospectif pour l’asfotase alfa versus cohorte rétrospective pour MSR) peut entrainer des biais potentiels :

- Biais d’information sur le recueil du critère d’efficacité (qui n’était pas le critère de jugement principal de morbi-mortalité des études considérées) ;

- Biais d’année de diagnostic (1/4 des patients de la cohorte historique avec une HPP diagnostiquée avant 1990, or les avancées dans la prise en charge de l’HPP peuvent avoir un impact sur la survie des patients) ;

- Biais de survie jusqu’à l’inclusion (peut être généré par le fait que seuls les patients vivants

sont inclus dans l’essai clinique de développement de l’AA, or 15 % des patients de la cohorte historique (traités par MSR) sont décédés dans les 12 semaines après la naissance).

Dans ces trois situations, si le biais existe, il est en faveur d’un effet bénéfique de l’asfotase alfa. Pour évaluer l’impact potentiel du biais d’année du diagnostic sur l’effet observé de l’asfotase alfa sur la survie, l’industriel a décrit des analyses complémentaires pour comparer les patients traités

STRENSIQ®



par l’asfotase alfa aux témoins historiques chez lesquels la maladie avait été diagnostiquée en 2000 ou ultérieurement. Les auteurs ont également décrit une seconde analyse complémentaire prenant en compte le biais potentiel de survie jusqu’à l’inclusion dans les études cliniques, en n’incluant que les témoins historiques qui avaient survécu au moins 38 semaines (âge médian des patients traités par asfotase alfa dans les essais). Les auteurs concluent, sur la base de ces deux analyses complémentaires, que l’effet bénéfique de l’asfotase alfa est maintenu, même lorsque l’approche la plus conservatrice est appliquée. Le SEESP considère la démonstration acceptable, mais souligne néanmoins que ces analyses complémentaires :

- n’ont pas été effectuées sur les mêmes échantillons de patients que ceux utilisés dans le modèle pour estimer les probabilités de transition.

- n’ont pas été intégrées dans les analyses de sensibilité du modèle économique. A ce titre, le SEESP considère que l’impact de l’incertitude liée aux biais potentiels des analyses de survie n’a pas été exploré par les auteurs, ce qui représente une réserve importante.

Dans les trois sous-populations simulées

Probabilités de transition entre les quatre états « sévérité de l’HPP » (I, II, III, IV)

Les probabilités de transition entre les quatre états de santé de l’HPP (définis selon quatre niveaux de gravité approchés par le TM6) ont été estimées via un modèle Probit ordonné, multivarié.

Sources de données

Les données utilisées pour évaluer les performances au test de marche des 6 minutes (TM6) sont issues des essais cliniques de développement de l’asfotase alfa ENB-006-09/extension ENB-008-10 et ENB-009-10. Au total 27 patients traités par MSR et 27 patients traités par asfotase alfa ont été analysés. Les caractéristiques des patients inclus dans les deux groupes étaient comparables, sauf pour le nombre de visites et la durée de suivi (en moyenne 10,3 visites et près de 4 ans de suivi pour le groupe asfotase alfa versus 2,3 visites et 11 semaines de suivi pour le groupe MSR). Le SEESP considère que les différences importantes des durées de suivi entre les deux groupes pour mesurer l’évolution des performances au TM6 est problématique. En effet, le nombre de transitions observées et utilisées dans le modèle Probit est très différent entre les deux groupes asfotase alfa et MSR, respectivement 250 transitions et 34 transitions. Le faible nombre d’observations pour le groupe MSR lié à une durée de suivi beaucoup plus courte entraine de l’incertitude et une instabilité dans l’estimation des coefficients du modèle Probit. Un modèle unique sur l’échantillon de tous les patients asfotase alfa et MSR en introduisant une variable d’ajustement traitement semblait plus adapté que deux modèles stratifiés par groupe de traitement. Ce modèle a donc été demandé lors de l’échange technique (cf. section suivante).

Spécification et choix du modèle

La variable à expliquer dans le modèle Probit est la transition entre deux niveaux de sévérité (27 patients pour 250 transitions dans le groupe AA). Il est possible qu’une même transition entre deux niveaux de sévérité ait été expérimentée plus d’une fois par un même patient. Or les auteurs font l’hypothèse de transitions indépendantes, sans avoir testé cette hypothèse d’absence d’effet individuel. L’utilisation du modèle Probit n’est par ailleurs pas justifiée et ne semble pas le plus adaptée pour prendre en compte cette variabilité, au regard d'autres modèles existants, notamment le modèle de survie multi-états6. L’impact attendu est un biais de la variance des

6 Commenges D. Inference for multi-state models from interval-censored data. Stat Methods Med Res. 2002

STRENSIQ®



coefficients estimés, qui s’il existe, entraine des intervalles de confiance non interprétables. Dans ce cas, l’incertitude explorée dans les analyses de sensibilité probabilistes est surement mal estimée. Etant donné le degré d’incertitude des données (différence de durée de suivi et du nombre de transitions observées entre MSR et AA) pour estimer ces coefficients, la validité du choix de la spécification 2 du modèle Probit par rapport à la spécification 1 n’est pas assurée. L’impact de ce choix a été testé en analyse de sensibilité et montre des variations du RDCR négligeable pour la population périnatale-infantile et notable pour la population juvénile (de 8 et 12% suivant l’évolutivité). La spécification 3 pose des problèmes d’estimation pour le bras MSR et n’est pas jugée pertinente par le SEESP. Le modèle sur l’ensemble de l’échantillon présenté par l’industriel lors de l’échange technique n’est pas retenu en l’absence de justification et description de la procédure de sélection des paramètres introduits dans le modèle (5 paramètres supplémentaires d’interaction entre la variable traitement et les autres covariables). Le SEESP considère que le modèle Probit retenu en analyse de référence (stratifié et ne prenant pas en compte la variabilité intra-individuelle potentielle) est certainement biaisé et entraine une forte incertitude dans l’estimation des probabilités de transition entre les états de sévérité de l’HPP. A partir de l’âge de 5 ans, l’impact d’asfotase alfa revendiqué par rapport aux MSR ne repose que sur la qualité de vie associée aux états de sévérité de l’HPP. La répartition par état de gravité repose sur ces probabilités de transition etsoulève une réserve importante.

Mortalité générale

L’estimation du risque de mortalité générale par âge et par sexe issue des tables de mortalité gé-nérale de l’INSEE7 est adaptée.

Validation

Les auteurs comparent les sorties du modèle avec les données issues des essais cliniques. Les sources utilisées sont donc identiques et la méthode présente un intérêt limité à la validation de la programmation sur les premiers cycles du modèle. La validation interne montre néanmoins un ali-gnement raisonnable des données.

Aucune validation externe n’a pu être menée faute de données.

7Source:http://www.insee.fr/fr/themes/detail.asp?reg_id=0&ref_id=ir-

irsocsd2013&page=irweb/irsocsd2013/dd/irsocsd2013_mortalite.htm, last accessed 04Sept2015

STRENSIQ®



4.4 Mesure et valorisation des états de santé

4.4.1 Evaluation des résultats de santé telle que présentée par les auteurs

Utilités liées aux états du modèle

Faute de données pertinentes identifiées par les auteurs dans la littérature, une étude dé révéla-tion des préférences a été réalisée. Des professionnels de santé spécialistes (N=9) de la patholo-gie ont estimé les utilités, en utilisant l’EQ-5D, à partir de description de vignettes.

Les « vignettes » décrivent les 6 situations correspondant aux états de santé de la modélisation :

- Pour les enfants de moins de 5 ans, avec ou sans recours à une ventilation invasive ;

- Pour les adolescents et les adultes, selon les quatre niveaux de sévérité de l’HPP appro-chés par les performances au TM6 (I : >82% ; II : 82%-64%, III : 47%-64%, IV : <47%).

Les vignettes incluent 17 dimensions cliniques de la pathologie telles que l’apparence, la taille, la mobilité, la force, l’agilité, les activités habituelles, la douleur, le sommeil, l’anxiété, aller à l’école / au travail, les relations sociales, le risque de fracture, la fonction respiratoire, les problèmes de dentition et/ou la présence de craniosynostose. Les vignettes sont disponibles en annexe du rap-port technique déposé par l’industriel.

Les auteurs ont estimé plus approprié de dériver l’utilité avec les scores de préférence standardi-sés de l’EQ-5D-5L plutôt qu’en utilisant la méthode par arbitrage temporel (Time trade-off).

Les auteurs ont justifié le choix d’interroger des professionnels de santé, et non des patients ou la population générale, avec les arguments suivants :

- Problématique de faisabilité dans un temps court imparti

- Complexité et hétérogénéité de la sévérité de la pathologie

Cinq professionnels de santé ont complété l’EQ5D-5L pour les vignettes des enfants, et 9 pour les vignettes des adolescents et adultes Les auteurs expliquent ensuite avoir dérivé une utilité à partir de l’algorithme développé par van Hout et al.2012.

En analyse de sensibilité, les scores d’utilité ont été dérivés à partir d’un questionnaire pédiatrique à 9 dimensions, développé par l’université de Sheffield, le Child Health Utility 9D (CHU-9D). Les 9 dimensions sont l’inquiétude, la tristesse, la douleur, la fatigue, l’agacement, les devoirs scolaires, le sommeil, la routine quotidienne (ex : manger, prendre une douche, s’habiller), les activités (ex : jouer, faire du sport, etc). Les dimensions soulignées ne sont pas capturées par l’EQ-5D.

Résultats de santé

Les auteurs estiment que les utilités dérivées sont logiques, en lien avec la sévérité des états de santé fondés sur le test de marche (TM6), et relativement homogènes avec les données d’un questionnaire européen sur des patients souffrant d’HPP.

Tableau 10 : Utilités des états de santé dans l’analyse de référence (source : rapport technique, octobre 2015) – Questionnaire EQ5D-5L

Etats de santé du modèle Score d’utilité Erreur type

Enfant < 5 ans – ventilation -0,09 (0.29) 0,13

Enfant < 5 ans – Pas de ventilation 0,24 (0.26) 0,12

6MWT > 82,2% 0,86 (0.11) 0,04

6MWT 64 – 82.2% 0,67 (0.09) 0,03

6MWT 46,6 – 64% 0,54 (0.08) 0,03

6MWT <46.6% 0,23 (0.25) 0,08

STRENSIQ®



Tableau 11 : Utilités des états de santé dans les analyses de sensibilité - Questionnaire CHU9D

Etats de santé du modèle Score d’utilité Erreur type

Enfant < 5 ans – ventilation 0,54 (0.14) 0,08

Enfant < 5 ans – Pas de ventilation 0,68 (0.09) 0,05

6MWT > 82,2% 0,97 (0.04) 0,02

6MWT 64 – 82.2% 0,85 (0.10) 0,04

6MWT 46,6 – 64% 0,69 (0.06) 0,02

6MWT <46.6% 0,61 (0.10) 0,04

4.4.2 Analyse critique de l’estimation des résultats de santé

Méthode et données

Le SEESP considère que le recours à des avis d’experts (N=5 et N=9) est une limite majeure de l’analyse médico-économique et regrette que des données de qualité de vie n’aient pas été collec-tées au cours des essais cliniques de l’asfotase alfa lorsque possible.

Les vignettes utilisées par les auteurs sont particulièrement complexes, intégrant 17 dimensions différentes de la maladie. Il est possible que l’élicitation des utilités à partir de ces descriptions denses soit influencée par l’ordre de lecture des dimensions.

D’autre part, de par la description de ces vignettes, le modèle entraine des transitions incohé-rentes, notamment le retour vers des états moins sévères (ex : La probabilité de transition entre l’état de gravité IV vers l’état de gravité I est possible en 24 semaines sous AA, entrainant un pas-sage entre la description des vignettes de « noticeable skeletal deformities » à « slighlty unusual appearance ».)

Les auteurs ne justifient pas le recours à l’EQ-5D-5L au profit d’autres instruments de mesure (ex : Time trade-off ; Standard-Gamble). Les pondérations françaises n’ont pas été appliquées.

D’une manière générale, la valorisation de l’utilité pour la population périnatale / infantile soulève des incertitudes. En effet, d’après la littérature8, il n’existe pas d’outils spécifiques de mesure ni de consensus méthodologique. Il faut donc considérer et interpréter ces résultats en QALY avec précaution.

Présentation des résultats

La présentation des utilités en fonction des questionnaires sélectionnés montrent la variabilité et le manque de fiabilité des résultats. La grande majorité de la cohorte sous MSR est répartie dans l’état de santé SLIV, or les auteurs font le choix du questionnaire EQ-5D en analyse de référence, entrainant des utilités pour l’état de gravité IV bien plus basses qu’avec le questionnaire CHU9D (0,23 vs 0,61). Ce choix incertain n’est donc pas conservateur.

Il est regrettable que l’utilité soit une source si forte d’incertitude puisqu’à l’exception de la popula-tion périnatale / infantile, l’efficacité de l’asfotase alfa est uniquement revendiquée par les auteurs sur une amélioration de la qualité de vie.

8 Griebsch, I., Coast, J., & Brown, J. (2005). Quality-adjusted life-years lack quality in pediatric

care: a critical review of published cost-utility studies in child health. Pediatrics, 115(5), e600-e614.

STRENSIQ®



4.5 Mesure et valorisation des coûts

4.5.1 Evaluation des coûts telle que présentée par les auteurs

Coûts pris en compte

Selon les auteurs, les coûts sont exprimés en euros 2013.

Ces coûts comprennent : les coûts de l’asfotase alfa et les coûts directs médicaux des états de santé.

L’analyse est réalisée en perspective collective ; les auteurs précisent que :

- Pour les coûts d’hospitalisation, sont pris en considération des coûts de productivité (i.e. ENCC) et non des tarifs remboursés

- Pour les consultations, sont pris en considération les coûts remboursés par l’Assurance maladie et le reste à charge, dépendant de la couverture de chaque patient (part prise en charge par les complémentaires de santé et reste effectivement à charge pour les pa-tients).

Mesure, valorisation et calcul des coûts

Coûts de traitement par asfotase alfa

La dose recommandée dans le RCP étant de 6 mg/kg/semaine, la posologie et donc le coût an-nuel du médicament dépendent du poids de la cohorte simulée. Les auteurs ont de plus choisi de modéliser les administrations d’afostase de telle sorte à minimiser le nombre d’injections sous cu-tanées (i.e d’après le RCP, le médicament s’administre par voie sous-cutanée soit à 2mg/kg 3 fois par semaine soit à 1 mg/kg 6 fois par semaine). Aucun coût d’administration n’a été inclus. Le coût de l’asfotase alfa est calculé en multipliant la dose recommandée pour un poids donné par XXXXXX € (prix PPTTC revendiqué par mg) ; les pertes de reliquats des flacons (gaspillage) sont comptabilisés (Tableau 12).

Tableau 12 : calcul des coûts par cycle d'asfotase alfa en fonction du poids des patients et selon l'hypothèse de minimisation du nombre d'injections (d’après le rapport technique et les modèles Excel initial et corrigé suite à l’échange technique)

Age Posologie Injection SC Calcul coût AA

Poids moyen de la cohorte (kg)

Dose hebo-madaire (mg)

Nb par se-maine

Dose par injection (mg) (calculé par le SEESP)

Flacons utilisés par injec-tion

Dose par semaine (flacons (mg)

Dose pour un cycle (12 semaines) (mg)

Coût par cycle (€)

0-1 ans 4, à 8,1 25 à 48,7

3X 8,3 à 16,2

1x18 mg 54 648 XXXXXX

2 à 4 ans 9,9 à 13,8 59,5 à 83,0

3X 19,8 à 27,7

1x28 mg 84 1 008 XXXXXX

5 à 6 ans 14,5 à 16,9

86,8 à 101,6

3X 28,9 à 33,9

1x40mg 120 1 440 XXXXXX

7 à 11 ans 20,4 à 37,7

122,1 à 225,9

3X 40,7 à 75,3

1x80 mg 240 2 880 XXXXXX

12 ans et + 41,4 à 76,5

248,5 à 458,7

6X 41,4 à 76,5

1x80 mg 480 5 760 XXXXXX

STRENSIQ®



Coûts des états de santé

Selon les auteurs, aucune donnée de la littérature ne permet d’identifier les ressources et les coûts associés à la prise en charge de l’HPP dans sa globalité. De ce fait, les ressources et les coûts mobilisés pour les patients atteints d’HPP ont été dérivés pour les états de santé en estimant d’une part la fréquence des évènements cliniques (i.e. fractures, convulsions, douleur, pneumonie, re-cours à la nutrition entérale, aide à la mobilité) et d’autre part les consommations de ressources (i.e la fréquence des consultations et le type de spécialiste concerné - médecin généraliste ou spécialiste, diététiciens, physiothérapeutes, inhalothérapeutes, nutritionnistes).

Plusieurs sources de données ont servi à l’estimation de ces ressources : 1) les études historiques non interventionnelles ENB-011-10, ALX-HPP-502 et ALX-HPP-502s, 2) une enquête réalisée chez des patients européens par Alexion, 3) des études de cas de patients au Royaume-Uni et 4) l’opinion d’experts cliniques.

Ces ressources ont ensuite été valorisées avec des coûts unitaires français :

- Les coûts d’hospitalisation sont issus de l’Etude Nationale de Coûts à méthodologie Com-mune (ENCC) 2012, générée par l’Agence technique de l’information sur l’hospitalisation (ATIH).

- Les consultations ont été valorisées selon les tarifs français de l’Assurance Maladie (Ame-li).

Certains coûts unitaires n’ont pas pu être identifiés par les auteurs dans le système français. Les dépassements d’honoraires n’ont pas été inclus.Les coûts annuels des états de santé sont présentés dans le

Tableau 13.

Tableau 13 : Coûts des états de santé tels que valorisés dans le modèle

Etat de santé Coût annuel (euros)

Etat de gravité I, jusqu’à l’âge de 5 ans 35 173

Etat de gravité II, jusqu’à l’âge de 5 ans 36 489

Etat de gravité III, jusqu’à l’âge de 5 ans 35 881

Etat de gravité IV, jusqu’à l’âge de 5 ans 36 596

Ventilation invasive (pédiatrique) 39 445

Etat de gravité I au-delà de 5 ans 72

Etat de gravité II au-delà de 5 ans 1 387

Etat de gravité III au-delà de 5 ans 779

Etat de gravité IV au-delà de 5 ans 1 495

Ces résultats ont été présentés à des experts cliniques selon lesquels les coûts seraient conserva-teurs (car sous-estimés) par rapport aux coûts réels complets de la prise en charge de l’HPP.

Résultats de l’analyse de coût

Suite à l’échange technique, les auteurs ne présentent pas les coûts intégrant les modifications effectuées.

STRENSIQ®



4.5.2 Analyse critique de l’évaluation des coûts

Coûts pris en compte

Les coûts sont acceptables.

Mesure, la valorisation et le calcul des coûts

Le coût du traitement par asfotase alfa (acquisition, administration, durée de traitement, monito-ring)

Aucun partage de flacon n’a été considéré, ce qui est réaliste. Les auteurs ont intégré des condi-tionnements dont le volume couvre la posologie nécessaire suite à l’échange technique.

La posologie utilisée dans le modèle (6mg/kg/semaine) est conforme au RCP. Les auteurs n’ont pas discuté l’impact éventuel de l’observance ni des anticorps anti-médicament9 et des effets indé-sirables10 sur la posologie administrée et sur la durée de traitement. La durée de traitement à vie et l’hypothèse d’observance maximale sont conservatrices. Par ailleurs, les auteurs ont modélisé uniquement une répartition des administrations de telle sorte que le nombre d’injections soit limité et n’ont pas testé l’autre schéma d’administration décrit dans le RCP en analyse de sensibilité. Les auteurs n’ont pas intégré de coûts liés à l’administration du médicament ni à l’éducation né-cessaire à l’auto-injection. L’impact attendu sur les résultats du modèle est limité au vu du coût d’acquisition de l’asfotase alfa

Les coûts de la prise en charge de la maladie

En absence de données publiées, la méthode d’identification des ressources utilisées et de valori-sation de chaque item est acceptable.

En utilisant l’ENCC pour la valorisation des coûts, les auteurs n’ont pas inclus les coûts relatifs aux médicaments et aux dispositifs médicaux hors GHS, sans discuter l’impact de ce choix de valorisa-tion. De plus, les dépassements d’honoraire n’ont pas été pris en compte, ce qui n’est pas cohé-rent avec la perspective collective choisie par les auteurs.

La valorisation annuelle de l’état de santé de gravité II (36 489 €) est plus élevée que pour l’état de santé de gravité III (35 881 €) montrant l’incohérence globale de la valorisation des auteurs. Au regard du coût de traitement revendiqué, le coût des états de santé a un impact limité sur le RDCR.

Analyse critique de l’estimation des coûts

Pour toutes les sous-populations, le coût d’acquisition de l’asfotase alfa représente plus de XXXX du coût total à un horizon vie entière.

Le coût de traitement asfotase alfa est plus élevé pour la population juvénile (18 ans) que celui de la population juvénile (5 ans). Ceci est probablement expliqué par le poids des cohortes et les taux d’actualisation différents appliqués avant et après 30 ans de simulation.

9 Sur 69 patients, 56 soit 81,2% ont été testés positifs pour les anticorps anti-médicament après le début du traitement.

Sur ces 56 patients, 25 (44,6%) présentaient des anticorps neutralisants. 10

73% des patients des essais cliniques ont présenté une réaction au site d’injection

STRENSIQ®



Tableau 14 : résultats des coûts par état de santé pour la population « HPP périnatale/infantile » (d’après la version modifiée du modèle Excel suite à l'échange technique)

Etat de santé AA MSR Incrément

Gravité I 104 472 € 330 € 104 143 €

Gravité II 24 680 € 2 959 € 21 721 €

Gravité III 11 383 € 5 155 € 6 228 €

Gravité IV 14 975 € 75 539 € -60 564 €

Coûts de l’AA XXXXXX € XXXXXX € XXXXXX €

Coûts de la ventila-

tion invasive 1 275 € 5 744 € -4 469 €

Total XXXXXX € XXXXXX € XXXXXX €

Tableau 15 : résultats des coûts par état de santé pour la population « HPP juvénile (5 ans) » (d’après la version modifiée du modèle Excel suite à l'échange technique)


Gravité I 2 343 € 235 € 2 108 €

Gravité II 5 299 € 2 758 € 2 540 €

Gravité III 2 166 € 2 677 € -512 €

Gravité IV 1 673 € 47 200 € -45 527 €



tion invasive 0 € 0 € 0 €


Tableau 16 : résultats des coûts par état de santé pour la population « HPP juvénile (18 ans) » (d’après la version modifiée du modèle Excel suite à l'échange technique)


Gravité I 1 928 € 153 € 1 775 €

Gravité II 4 298 € 4 763 € -465 €

Gravité III 274 € 1 240 € -966 €

Gravité IV 203 € 34 709 € -34 506 €



tion invasive 0 € 0 € 0 €


STRENSIQ®



4.6 Présentation des résultats et analyses de sensibilité

4.6.1 Présentation par les auteurs

Résultats de l’étude économique

Les tableaux ci-dessous présentent les résultats de l’analyse de référence pour les trois sous-populations.

o Pour la population périnatale / infantile

Les résultats ne sont pas commentés par les auteurs.

Figure 5 : Trace de Markov pour le MSR (source : modèle Excel)

Figure 6 : Trace de Markov pour l’asfotase alfa (source : modèle Excel)

Le Tableau 17 présente les résultats de santé actualisés par états de santé en termes de QALY gagnés.

Tableau 17 : Résultats en coûts, en AVG et en QALY actualisés, ainsi que les RDCR pour la population périnatale/infantile (source : réponses aux questions et modèle Excel)

MSR AA Incrément

Coûts totaux 89 727 € 54 846 827 € 54 757 100 €

QALYs 2,69 26,27 23,58

AVG 11,47 31,75 20,28

RDCR (€/QALY) 2 322 263 €/QALY

RDCR (€/AVG) 2 700 443 € €/AVG

STRENSIQ®



(calculé par le SEESP)

o Pour la population juvénile (5 ans)

Les auteurs précisent qu’au cours de la simulation, la majorité de la cohorte traitée par asfotase alfa est dans l’état de gravité I, et celle traitée par MSR dans l’état de gravité IV. Aucune différence de survie et aucun recours à la ventilation n’est constaté pour les deux groupes, à cause des hypo-thèses prises par les auteurs chez les enfants après 5 ans.


Figure 8 : Trace de Markov pour l’asfotase alfa (source : modèle Excel)

Tableau 18 : Résultats en coûts, en AVG et en QALY actualisés, ainsi que les RDCR pour la population juvénile (5 ans) (source : réponses aux questions et modèle Excel)

MSR AA Incrément

Coûts totaux 52,870 € 64 880 416 € 64 827 546 €

QALYs 9,04 28,09 19,05

AVG 33,74 33,74 0,00

RDCR (€/QALY) 3 403 415 €

RDCR (€/AVG) NA

STRENSIQ®




Les auteurs précisent qu’au cours de la simulation, la majorité de la cohorte traitée par asfotase alfa est dans l’état de gravité I, et celle traitée par MSR dans l’état de gravité IV. Aucune différence de survie et aucun recours à la ventilation n’est constaté pour les deux groupes, et ce dû aux hy-pothèses prises par les auteurs chez les enfants après 5 ans.


Figure 10 : Trace de Markov pour asfotase alfa (source : modèle Excel)

Tableau 19 : Résultats en coûts, en AVG actualisés et en QALY actualisés, ainsi que les RDCR pour la population juvénile (18 ans) (source : réponses aux questions et modèle Excel)

MSR AA Incrément

Coûts totaux 40 865 € 65 232 922 € 65 192 057 €

QALYs 10,33 25,33 15,00

AVG 30,37 30,37 0,00

RDCR (€/QALY) 4 345 650 €/QALY

RDCR (€/AVG) NA

STRENSIQ®



Prise en compte de l’incertitude et analyses de sensibilité

Des analyses de sensibilité déterministes (en scénario et en valeurs extrêmes) et probabilistes ont été menées par les auteurs.

a) Analyses de sensibilité déterministes

Analyses déterministes : Méthode

Le Tableau 20 reprend les différents paramètres du modèle, leurs valeurs ainsi que celles des bornes utilisées pour les analyses de sensibilité déterministes. Les auteurs ont également intégré dans les diagrammes de Tornado :

- Les variables et coefficients des modèles Probits (utilisant les spécifications 1 et 3 telles que décrites précédemment).

- Les seuils TM6observé/TM6attendu (MCID permettant de définir les 4 états de sévérité de l’HPP) en utilisant le même seuil que pour la myopathie de Duchenne d’une part, et d’autre part trois fois ce seuil.

Tableau 20 : Valeurs utilisées dans les analyses de sensibilité déterministes

Jeu de paramètres / Paramètre Moyenne Rang des valeurs

Utilités EQ-5D

Gravité I 0,86 +/- 2 SEs (0,64 ; 1,00)

Gravité II 0,67 +/- 2 SEs (0,49 ; 0,85)

Gravité III 0,54 +/- 2 SEs (0,38 ; 0,70)

Gravité IV 0,23 +/- 2 SEs (0,00 ; 0,73)

Coûts de prise en charge (> 5 ans)

Gravité I 72 € +/- 20%

Gravité II 1 387 € +/- 20%

Gravité III 779 € +/- 20%

Gravité IV 1 495 € +/- 20%

Coûts de prise en charge (≤ 5 ans)

Gravité I 35 173 € +/- 20%

Gravité II 36 489 € +/- 20%

Gravité III 35 881 € +/- 20%

Gravité IV 36 596 € +/- 20%

Coût de la ventilation 39 445 € +/- 20%

Efficacité AA Coef. probit +/- 2 SEs

Taux d’actualisation 4% 0% et 6%

NA: Non applicable ; NV: Non varié dans la PSA.

D’autre part, les auteurs précisent avoir mené des analyses de sensibilité en scénario, lesquelles ne sont pas reportées sur le diagramme de Tornado mais dans un tableau spécifique pour chaque sous-population. Ces analyses ont été menées en faisant varier :

- Conjointement les seuils TM6observé/TM6attendu (MCID) et les spécifications du modèle Probit

- Les données d’utilité en utilisant les données issues du questionnaire pédiatrique CHU-9D et non de l’EQ-5D.

- Le prix de l’asfotase alfa en utilisant 50% et 120% du prix de référence.

- Un taux d’actualisation de 2,5% constant au court du temps, appliqué sur les coûts et les résultats de santé en même temps.

STRENSIQ®



- Le décrément d’utilité lié à la ventilation invasive : +/-50%

- Un horizon temporel plus court : o Pour la population périnatale/infantile : une simulation jusqu’aux 5 ans de la cohorte

et une autre jusqu’à la fin de la croissance de la cohorte. o Pour les populations juvéniles : jusqu’à la fin de la croissance de la cohorte.

- La mortalité prédite liée à l’HPP (extrapolée après 5 ans ; versus mortalité observée dans l’analyse de référence)

Analyses déterministes : Résultats

Le SEESP a repris dans un même tableau, par sous-population, les différentes analyses de sensi-bilité des auteurs, présentées à l’origine aléatoirement soit sous la forme d’un diagramme de Tor-nado, soit dans un tableau. Les résultats entrainant une variation du plus de 1% du RDCR de l’analyse de référence sont présentés dans le tableau. Les variations de plus de 10% sont surli-gnées en gris.

De plus, le diagramme de Tornado pour la sous-population juvénile 18 ans présentait une erreur de programmation.


Les résultats ne sont pas commentés par les auteurs.

Tableau 21 : Résultats des analyses pour la population périnatale / infantile

Scénario Inc, Couts (€) Incr, QALYs RDCR

€/QALY

Variation (%)

(calculée par le SEESP)

Analyse de référence 54 757 100 € 23,58 2 322 263 €

HT jusqu’aux 5 ans de la cohorte 1 385 252 € 2,61 530 484 € -77%

variations de prix de Strensiq® : - 50% 27 412 080 € 23,58 1 162 554 € -50%

HT jusqu’aux 18 ans de la cohorte 11 960 152 € 8,46 1 413 195 € -39%

Faible utilité (moins 2 erreur type) 54 757 100 € 19,37 2 827 430 € 22%

variations de prix de Strensiq® : + 20% 65 695 108 € 23,58 2 786 147 € 20%

Faible efficacité (Plus 2 erreur type reg. Lag. coefficients) 54 765 270 € 20,18 2 713 206 € 17%

Spécification 1 ; seuil 1xMCID 54 768 724 € 20,41 2 683 299 € 16%

Seuil 1xMCID 54 768 336 € 20,29 2 698 653 € 16%

Forte utilité (plus 2 erreur type) 54 757 100 € 22,67 2 415 593 € 4%

Mortalité liée à l’HPP (« AFT ») 47 120 461 € 19,83 2 376 533 € 2%

Données d’utilités issues du CHU-9D 54 757 100 € 23,10 2 370 042 € 2%

Mortalité prédite 47 120 461 € 19,83 2 376 533 € 2%

Taux d’actualisation de 2 5% 53 156 327 € 23,37 2 274 659 € -2%

Forte efficacité (Plus 2 erreur type reg. Lag. coefficients) 54 755 533 € 23,99 2 282 497 € -2%

Seuil 3xMCID 54 755 972 € 23,71 2 309 040 € -1%

STRENSIQ®




Tableau 22 : Résultats des analyses pour la population juvénile (5 ans)


€/QALY

Variation (%)

(calculée par le SEESP)

Analyse de référence 64 827 546 € 19,05 3 403 415 €




Seuil 1xMCID 64 843 257 € 13,57 4 779 239 € 40%



variations de prix de Strensiq® : + 20% 77 801 333 € 19,05 4 084 533 € 20%


Seuil 3xMCID 64 830 375 € 16,19 4 003 642 € 18%


HT jusqu’aux 18 ans de la cohorte 14 100 474 € 4,86 2 902 522 € -15%

Spécification 1 64 830 230 € 16,97 3 821 358 € 12%

Spécification 3 64 831 196 € 17,14 3 783 072 € 11%


Faible utilité (moins 2 erreur type) 64 827 546 € 19,39 3 344 012 € -2%

Mortalité liée à l’HPP (« AFT ») 56 258 191 € 16,63 3 383 247 € -1%

STRENSIQ®




Figure 11: Résultats des analyses pour la population juvénile (18 ans)


€/QALY

Variation (%) (calculée par

le SEESP)

Analyse de référence 65 192 057 € 15 4 345 650 €

Spécification 3 65 216 462 € 4,84 13 468 155 € 210%




Seuil 3xMCID 65 197 077 € 11,18 5 833 162 € 34%

Seuil 1xMCID 65 204 293 € 11,16 5 844 322 € 34%


Variations de prix de Strensiq® : + 20% 78 237 301 € 15,00 5 215 235 € 20%



Spécification 1 65 193 282 € 13,88 4 697 070 € 8%


Faible utilité (moins 2 erreur type) 65 192 057 € 15,14 4 304 609 € -1%

Taux d’actualisation de 2 5% 67 060 072 € 15,31 4 378 936 € 1%

STRENSIQ®



b) Analyse de sensibilité probabiliste

Une analyse de sensibilité probabiliste pour chacune des trois sous-populations a été conduite (500 simulations de Monte Carlo) avec les valeurs et distributions reportées dans le tableau ci-dessous. De plus, les auteurs ont fait varier la répartition à l’entrée du modèle pour les trois sous-populations avec une distribution de Dirichlet, et l’âge avec une distribution Gamma.

Les auteurs précisent, sans justification, que les paramètres suivants n’ont pas été inclus dans les analyses de sensibilité probabilistes :

- Le taux d’actualisation

- La répartition homme/femme

- Le coût du traitement

Tableau 23 : Paramètres variés dans l’analyse de sensibilité probabiliste.

Jeu de paramètres / Paramètre Moyenne SE Distribution

Utilités EQ-5D

Gravité I 0,86 0,11

Beta

Gravité II 0,67 0,09

Gravité III 0,54 0,08

Gravité IV 0,23 0,25

Décrément utilité ventilation 0,33 0,33

Coûts

Gravité I (> 5 ans) 72 €

Identique à

la moyenne

Gamma

Gravité II (> 5 ans) 1 387 €

Gravité III (> 5 ans) 779 €

Gravité IV (> 5 ans) 1 495 €

Gravité I (≤ 5 ans) 35 173

Gravité II (≤ 5 ans) 36 489

Gravité III (≤ 5 ans) 35 881

Gravité IV(≤ 5 ans) 36 596

Ventilation 39 445

Estimation Probit MSR Coef. SE

Sl2_lag 2,12 0,71

Normal

Sl3_lag 3,29 0,83

Sl4_lag 11,53 598,20

Days_bw_visits -0,02 0,01

Visit_age -0,01 0,01

Cut1 -0,98 0,75

Cut2 1,18 0,83

Cut3 2,97 0,92

Estimation Probit AA Coef. SE

Sl2_lag 1,78 0,21

Normal

Sl3_lag 3,01 0,31

Sl4_lag 5,69 0,64

Days_bw_visits 0,01 0

Visit_age 0 0

Cut1 2,36 0,37

Cut2 4,12 0,43

Cut3 5,77 0,58

STRENSIQ®



Les résultats de l’analyse de sensibilité probabiliste sont disponibles ci-dessous et ne sont pas commentés par les auteurs.


Figure 12: Résultats de l’analyse de sensibilité pour la population périnatale /infantile

Figure 13: Courbe d’acceptabilité coût-efficacité pour la population périnatale /infantile

STRENSIQ®




Figure 14: Résultats de l’analyse de sensibilité pour la population juvénile (5 ans)

Figure 15: Courbe d’acceptabilité coût-efficacité pour la population juvénile (5 ans)

STRENSIQ®




Figure 16: Résultats de l’analyse de sensibilité pour la population juvénile (18 ans)

Figure 17: Courbe d’acceptabilité coût-efficacité pour la population juvénile (18 ans)

STRENSIQ®



4.6.2 Analyse critique de la présentation des résultats et de l’analyse de sensibilité

Résultats de l’étude économique

Les années de vie gagnées actualisées et le RDCR de l’analyse coût-efficacité ont été présentés par le SEESP sur la base du modèle Excel pour la population périnatale / infantile. Les auteurs ne revendiquent pas de gain sur la mortalité à long terme pour les autres sous-populations, mais uni-quement une amélioration de la qualité de vie. Le recours aux QALYs pour les nourrissons est discutable puisque le score d’utilité est difficilement évaluable dans cette population.

Il est à noter une erreur de programmation pour la forme périnatale / infantile puisque la somme des QALYs des états de santé (asfotase alfa : 26,28 ; MSR : 2,74) présentée dans le modèle Excel n’est pas égale aux QALYs totaux présentées d’autre part (asfotase alfa : 26.27 ; MSR : 2.69).

La présentation des résultats par sous-population après l’échange technique est cohérente avec l’évolutivité de l’HPP et les différentes formes existantes (formes périnatale/infantile et formes ju-véniles).

Prise en compte de l’incertitude et analyse de sensibilité

Méthode

Concernant la méthode utilisée pour mener les analyses de sensibilité déterministes, le choix du rang des valeurs n’est pas justifié par les auteurs (ex : +/- 2 SEs pour les utilités, +/- 20% pour les coûts). Concernant le modèle Probit, et pour les raisons détaillées dans la section 4.3.2, l’incertitude explorée dans les analyses de sensibilité probabilistes est surement mal estimée. D’autre part, le SEESP formule une réserve sur l’absence de certaines analyses qui auraient pu être menées afin de quantifier l’incertitude telles que :

- L’analyse de survie et notamment l’impact potentiel du biais d’année du diagnostic sur l’effet observé de l’asfotase alfa,

- La répartition à l’entrée du modèle.

- Des analyses structurelles ont été menées, concernant les seuils TM6observé/TM6attendu entre les états de santé et ce en utilisant de 1 à 3 fois le seuil utilisé pour la myopathie de Duchenne. Il est important de noter que ces seuils ont été pris en compte dans le modèle Probit sans que la répartition des patients n’ait été recalculée par les auteurs dans le mo-dèle médico-économique, et sans que l’impact sur les utilités ne soit discuté (description des vignettes), reflétant ainsi une incohérence clinique.

- L’efficacité de l’asfotase alfa sur l’évolution du niveau de sévérité de l’HPP aurait pu être plus largement explorée en utilisant un modèle Probit sur l’ensemble de l’échantillon (as-fotase alfa + MSR) introduisant une variable d’ajustement « traitement », lequel aurait per-mis de tester la sensibilité du coefficient associé.

- Des analyses évaluant l’impact de l’apparition des anticorps anti-médicaments AAM, no-tamment en intégrant un scénario considérant une réduction de l’effet traitement due à la présence d’AAM. En effet, parmi les patients ayant développé des AAM dans les essais cliniques, 44,6 % (25/56) présentaient des anticorps neutralisants. A ce jour, aucune règle d’arrêt de traitement en cas de perte d’efficacité pour Strensiq® n’est connue. Il est donc possible en vie réelle qu’une proportion de patient ne réponde plus au traitement à long terme mais continue de le prendre.

STRENSIQ®



- Un scenario pessimiste intégrant conjointement des coûts d’administration de Strensiq® et un nombre maximal d’injections sous-cutanées par semaine d’après les possibilités dé-crites dans le RCP (c.-à-d. six fois par semaine).

- Tester la probabilité de transition entre l’état de gravité IV et les précédents (ex : état de gravité III/état de gravité II) pour le bras MSR. En effet, les probabilités de transition retour, c’est-à-dire d’amélioration de l’état, sont possibles pour tous les états de santé, sauf pour l’état de gravité IV sous MSR. Cette absence de transition est justifiée par des données ob-servationnelles mais sur un échantillon extrêmement petit (N=4). Il aurait donc été souhai-table de voir un scenario où cette transition était possible.

- Supprimer l’hypothèse selon laquelle les patients ventilés passent au stade de gravité IV.

La notice de dépôt stipule également qu’au moins 2 prix inférieurs au prix revendiqué doivent être testés en analyses de sensibilité. Les auteurs n’ont reporté dans le rapport technique / les réponses aux questions qu’un seul prix inférieur à l’analyse de référence (-50%).

Résultats Suite à l’échange technique, les analyses de sensibilité intègrent des diagrammes de Tornado, des nuages de points, des courbes CEAC, et ce séparément pour chacune des trois sous-populations. Il est regrettable que ces analyses ne soient pas commentées par les auteurs. En effet, la caracté-risation de l’incertitude fait partie de l’évaluation économique, d’autant plus dans le cadre d’une maladie orpheline pour laquelle les informations disponibles sont limitées. Le SEESP souligne l’importance encore plus particulière des analyses de sensibilité dans cette situation et insiste sur la nécessité de quantifier l’incertitude et de discuter la robustesse d’un modèle dans le rapport technique.

D’autre part, la lecture des résultats des analyses de sensibilité déterministes est rendue difficile par l’utilisation conjointe et aléatoire des diagrammes de Tornado et de tableaux. D’autre part, les diagrammes de Tornado ne sont pas centrés autour de la valeur du RDCR et les variations des valeurs extrêmes ne sont pas représentés sur un même axe (ex : « Low utilities » et « High utilites » aurait pu être représentés sur une même abscisse). Les diagrammes de Tornado montrent que les paramètres qui font le plus varier le RDCR (hors coût du médicament) sont :

- Les valeurs d’utilité. Ce point soulève une réserve puisque l’incertitude est très importante

pour les populations juvéniles pour lesquelles le médicament asfotase alfa ne revendique

qu’une amélioration de la qualité de vie.

- L’efficacité du traitement asfotase alfa.

- Le seuil TM6observé/TM6attendu entre les états de santé, notamment lorsque la valeur de

1xMCID est utilisée. Ce point soulève une réserve puisque le seuil de 2xMCID en analyse

de référence est incertain et non conservateur.

Le SEESP n’arrive pas à expliquer les résultats liés à la variation de certains paramètres et s’interroge à propos de la validité de la programmation VBA des analyses de sensibilité détermi-nistes des diagrammes de Tornado. Par exemple, le dossier technique des auteurs plaçait dans le tornado la «régression 1» du modèle Probit pour la population juvénile (18 ans) comme le para-mètre ayant le plus d’impact. Il s’agissait d’une erreur. Pour cette raison, il a été décidé de ne pas intégrer ces diagrammes et de représenter les résultats sous la forme d’un tableau. D’autre part, l’impact beaucoup plus élevé d’une baisse d’efficacité de l’asfotase alfa versus une augmentation de son efficacité (voir Tornado « Low efficacy (plus 2 SEs) » vs. « High AA efficacy (minus 2 SEs ) ») semble difficile à expliquer.

STRENSIQ®



Les analyses de sensibilité probabilistes montrent une grande variabilité des QALYs gagnées par asfotase alfa en comparaison à la prise en charge habituelle et un coût élevé certain. Par exemple, pour la population périnatale-infantile, l’intervalle de prédiction à 95% des QALYs est entre 9,85 et 28,20 pour un coût total entre 54,6 et 55,0 millions d’euros. Les courbes CEAC, construites à partir des analyses de sensibilité probabilistes :

- Pour les populations périnatales / infantiles : l’asfotase alfa est la stratégie optimale versus MSR dans 70 % des situations pour une disponibilité à payer de 3,2 millions d’€/QALY.

Pour les populations juvéniles. L’asfotase alfa est la stratégie optimale versus MSR dans 70 % des situations pour une disponibilité à payer de 11 millions d’€/QALY (juvénile 5 ans) et 16 millions d’€/QALY (juvénile 18 ans). Respectivement 18% et 14% des simulations pour ces deux sous-populations sont dominées, c’est-à-dire que l’asfotase alfa apporte moins d’effet de santé que l’absence de traitement.

STRENSIQ®



5. Annexe 5 – Echange avec l’industriel

Échange technique

Analyse médico-économique de l’asfotase alfa (Strensiq®)

Les éléments en gras doivent être traités en priorité. Lorsque des modifications de la modélisation sont demandées, une mise à jour de l’ensemble des analyses doit être fournie (y compris les analyses de sensibilité dont les scénarios initialement proposés). Les abréviations suivantes sont utilisées dans ce document :

AA : asfotase alfa

AVG : années de vie gagnées

ENCC : échelle nationale des coûts à méthodologie commune

EQ-5D : Euroqol

GHS : groupe homogène de séjour

HAS Haute autorité de santé

HPP : hypophosphatasie

IP : intervalle de prédiction

MCID : minimal clinically important differences

MSR : meilleurs soins de recours

NICE : National Institute for Health and Care Excellence

PFHT : prix fabricant hors taxes

PTTC : Prix toutes taxes comprises

QALYs : quality adjusted life years

RCP : résumé des caractéristiques du produitRDCR : ratio différentiel coût-résultats

SEESP : service évaluation économique et santé publique

TM6 : test de marche des 6 minutes

Analyse de référence

Il est attendu que les analyses coût-efficacité pour des maladies orphelines suivent la méthodologie classique recommandée par la HAS. En particulier, dans le cadre du dossier déposé, il est attendu une nouvelle analyse de référence intégrant :

1) Les résultats en RDCR (€/QALY actualisé et €/AVG actualisé) et pas seulement les coûts et les bénéfices de santé incrémentaux séparément.

2) Des résultats en sous-population « HPP périnatale/infantile » et « HPP juvénile » en

fonction du caractère évolutif de la pathologie. Les analyses de sensibilité doivent être menées dans chacune des sous-populations. Ceci constitue un point majeur de la recevabilité de l’analyse économique.

Explication de la question :

https://www.nice.org.uk/

STRENSIQ®



La population simulée actuellement représente la moyenne des caractéristiques des patients des essais cliniques (âge moyen à l’inclusion : 5,8 ans) et ne reflète pas la population atteinte d’HPP périnatale/infantile, laquelle présente les formes les plus graves avec un risque élevé de ventilation invasive et de décès lié à l’HPP. Bien que le modèle permette d’appréhender ces sous-populations (SA1/SA2), aucune analyse de sensibilité ne permet d’évaluer l’incertitude associée aux résultats de ces populations d’intérêt. Il est attendu que l’analyse de référence distingue les sous-populations suivantes :

i. (1) « HPP périnatale/infantile » (Scénarios actuels les plus proches SA1/SA2 – Age approximatif attendu de la cohorte à l’inclusion : 0 ans) ;

ii. (2) « HPP juvénile » (Scénario actuel le plus proche SA3 – Age approximatif attendu de la cohorte à l’inclusion : 5 ans) ;

iii. (3) « HPP juvénile » à évolution lente (Scénarios actuels les plus proches SA4/SA5 – Age approximatif attendu de la cohorte à l’inclusion : 18 ans)

3) Des corrections sont attendues sur les données d’entrée de l’analyse de référence :

a. Ne pas intégrer de baisse de prix. L’industriel peut néanmoins incorporer ce scénario (- 30% après 10 ans) en analyse de sensibilité.

b. Intégrer le coût d’acquisition de Strensiq® en PPTTC et non en PFHT (informa-tion non précisée actuellement).

c. Intégrer des conditionnements dont le volume couvre la posologie nécessaire.

Explication de la question : pour les patients de 5 ans, pesant en moyenne 14,5 kg, la dose par injection correspond à 28,9 mg, laquelle ne peut être obtenue avec un flacon de 28 mg.

d. Sauf justification contraire, de considérer :

iv. Les modifications des probabilités de transition (cf. question 6 et 10).

v. Les coûts liés à l’administration de l’asfotase alfa, dont coûts d’éducation thérapeutique et de transport (ex : déplacement d’un professionnel de san-té et/ou coût de l’éducation thérapeutique si injection en ambulatoire ; coût des transports et de l’acte correspondant si injection en hospitalier). Pour-riez-vous également discuter le circuit de dispensation du médicament (hôpital, ambulatoire) ?

vi. Les MCID similaires pour la dystrophie musculaire de Duchenne et l’HPP

(et non 2 x cette valeur MCID). Une approche conservatrice est nécessaire

en cas d’incertitude.

Choix structurants de l’évaluation

Comparateurs

4) Pourriez-vous détailler les meilleurs soins de recours (MSR) considérés au travers des

différentes sources évoquées dans le rapport technique et discuter des

différences potentielles ?

a. Dans la pratique clinique en France,

b. Dans les essais cliniques de AA,

c. Dans les études non-interventionelles historiques,

d. Dans l’évaluation médico-économique, notamment dans la valorisation des coûts et

utilités des états de santé.

STRENSIQ®



i.

Modélisation

Description des sources de données utilisées pour estimer les probabilités de transition

5) Pourriez-vous mieux préciser dans le rapport technique :

a. Les critères de sélection des patients qui sont analysés et les caractéristiques de ces patients dans les deux groupes AA et MSR. L’utilisation d’un flow-chart justifiant ces critères d’inclusion/exclusion et d’un tableau comparant les ca-ractéristiques initiales des patients permettraient de clarifier ces points. Ce commentaire s’applique aux trois éléments suivants :

i. Sélection des patients issus des essais ENB-006-09/ENB-008-10 et ENB-009-10 analysés pour estimer les transitions des patients au sein des quatre états de santé du niveau de sévérité de l’HPP;

ii. Sélection des patients issus des essais ENB-002-08/ENB-003-08, ENB-010-10 et ENB-011-10 analysés pour estimer le risque de décès spécifique lié à l’HPP (analyse de survie) ;

Explication de la question : les effectifs indiqués dans le modèle Excel (68 patients pour le groupe AA et 48 patients pour le groupe MSR sont différents des effectifs présentés dans la description des études cliniques et dans la publication de Whyte et al, J Clin Endocrinol Metab 2016).

iii. Sélection des patients issus des essais ENB-002-08/ENB-003-08, ENB-010-10 et ENB-011-10 analysés pour estimer le risque de recours à une ventila-tion invasive (analyse de survie).

b. Les deux patients atteints d’HPP après 18 ans dans l’essai clinique ENB-009-10

(Indication hors AMM) ont-ils été exclus des analyses ?

Probabilités de transition entre les états de santé des niveaux de sévérité de l’HPP

6) Concernant la présentation générale du modèle probit ordonné utilisé, les probabilités esti-mées via ce modèle semblent associées à un degré d’incertitude important du fait du nombre très limité d’observations pour le groupe de patients traités par MSR. Pourriez-vous effectuer un modèle ajusté sur la variable traitement (AA versus MSR) plutôt que deux modèles indépendants ?

7) Pouvez-vous argumenter la comparabilité des analyses effectuées entre les deux groupes sur le TM6 :

a. Caractéristiques initiales des patients (incluant le niveau de gravité initial)

b. Visites utilisées pour évaluer l’évolution du TM6 (nombre et délai moyen)

Explication de la question : dans le groupe AA, l’évolution des performances est évaluée sur un nombre moyen de 10 visites (incluant l’inclusion mais excluant la visite de screening). Dans le groupe MSR, l’évolution des performances est évaluée

STRENSIQ®



sur un nombre moyen de 2 visites incluant uniquement la visite de pré-screening et la visite d’inclusion.

8) Concernant la dérivation des probabilités de transition à partir des coefficients du modèle probit, pouvez-vous expliquer :

a. Le paramétrage des probabilités dans le modèle Excel pour intégrer les différents coefficients du modèle probit ;

b. La fonction « CalcProb » utilisée dans la programmation du modèle.

Probabilités de transition vers l’état « décès lié à l’HPP » / ventilation invasive

9) Le choix d’utiliser en analyse de référence un risque observé versus extrapolé est à discu-ter :

a. Même s’il semble admis que les risques sont très élevés dans les formes les plus précoces de la maladie (périnatale, infantile), il est attendu une meilleure documen-tation clinique de cette hypothèse ;

b. Le choix de la fonction paramétrique pour extrapoler les risques devrait être justifié selon une approche systématique testant plusieurs distributions11.

10) Le risque de décès a été estimé par une analyse de survie utilisant les données observées dans les essais ENB-002-08/ENB-003-08, ENB-010-10 et dans l’étude rétrospective histo-rique ENB-011-10.

a. Pouvez-vous transmettre au SEESP le fichier « survival model V2.xls » cité comme source de données dans le modèle Excel transmis ; à défaut, il est at-tendu une explication plus détaillée de la façon dont ont été menées les ana-lyses (sélection des patients, définition précise de l’événement observé, défini-tion de la censure, définition de la période de suivi…) ;

b. Pourriez-vous estimer l’effet traitement en appariant les patients ou en ajustant le calcul du risque de décès sur la période d’étude / date de diagnostic de l’HPP ? A défaut, il est attendu que l’impact de ces limites méthodologiques sur l’estimation de l’effet du traitement AA soit mieux discuté.

Explication de la question : La recevabilité de la comparaison « brute » des données de survie entre les patients traités par AA issus des essais cliniques et les « témoins » historiques traités par MSR issus d’une étude rétrospective est à discuter. En effet, cette méthodologie entraine des biais qui fragilisent la robustesse des données (comparabilité des groupes, biais d’information sur le critère évalué qui n’était pas un critère de jugement principal de morbi-mortalité dans les études utilisées (notamment pour l’étude rétrospective sur dossier), périodes d’étude et de diagnostic de l’HPP différente).

c. Concernant la stratégie MSR, pourriez-vous justifier l’inclusion des 7 patients décé-dés le premier jour et qui n’auraient pas pu être candidats à un traitement par AA ? Une correction est attendue si nécessaire.

11

http://www.nicedsu.org.uk/NICE%20DSU%20TSD%20Survival%20analysis.updated%20March%202013.v2.pdf

STRENSIQ®



11) Il est attendu que la section validation du rapport soit mise à jour pour discuter des modifications faites dans l’analyse de référence le cas échéant.

Estimation des coûts

12) L’évaluation des coûts nécessite l’identification préalable des ressources entrant

dans le processus de production, leur mesure et leur valorisation. Il est attendu que

les volumes de soins estimés par les experts cliniques par états de santé soient

présentés.

Cette information importante est absente du rapport et il est de fait impossible de

comprendre comment les coûts des états de santé ont été estimés à partir de la première

version du rapport.

13) Pourriez-vous expliquer pourquoi la présentation d’asfotase alfa en flacon de 12 mg n’est

pas considérée ? Le RCP précise qu’un flacon de 0,3 ml de solution et 12 mg d’asfotase

alfa (40 mg/ml) devrait être disponible.

14) Pourriez-vous discuter vos coûts annuels estimés par état de santé ?

Il est attendu une explication clinique des auteurs devant une valorisation plus élevée pour l’état de gravité II (1 387€) que pour l’état de gravité III (779€), et à défaut, corriger ces valeurs dans l’analyse de référence. D’autre part, le tableau 21 présente des coûts unitaires non valorisés. Il semble que les auteurs n’ont pas trouvé d’équivalent pour le système français. Pouvez-vous discuter le fait de ne pas avoir valorisé ces ressources consommées dans l’HPP, identifiées par des experts, et et discuter de l’impact de ces coûts manquant sur le coût total des états de santé.

Résultats et analyses de sensibilité

15) Des corrections sont attendues sur les analyses de sensibilité :

a. Pour intégrer des diagrammes de Tornado, des nuages de points, des courbes CEAC, et ce séparément pour chacune des trois sous-populations incluses dans l’analyse de référence. D’autre part, il est attendu que ces résultats soient commentés par les auteurs (cf. guide méthodologique).

b. Les taux d’actualisation doivent être appliqués simultanément aux coûts et aux résultats de santé et non pas de manière indépendante.

16) Des analyses de sensibilité supplémentaires sont attendues dans le rapport

technique dans trois sous-populations d’intérêt :

a. Sur les variations de prix de Strensiq® entre 50% et 120% du prix de référence avec deux scenarios incluant des variations à la baisse.

b. Sur les spécifications et sélection du modèle probit

Actuellement dans le rapport technique, l’impact du choix, en analyse de référence, de la spécification du modèle 2 et du choix du seuil pour passer d’un niveau de

STRENSIQ®



gravité à un autre de 2xMCID, sur les résultats du modèle économique ont été testés indépendamment dans des analyses de sensibilité déterministes univariées. Etant donné que ces seuils sont utilisés comme paramètres du modèle probit, il est attendu des analyses de sensibilité déterministe multivariée permettant de tester la variabilité combinée de ces deux paramètres. :

i. Spécification 1, seuil 1xMCID ii. Spécification 1, seuil 2xMCID iii. Spécification 1, seuil 3xMCID iv. Spécification 2, seuil 1xMCID v. Spécification 2, seuil 2xMCID vi. Spécification 2, seuil 3xMCID

c. Sur les données d’utilités issues du CHU-9D et non de l’EQ-5D (Table 2 du Rapport Llyod Andrew)

d. Sur le nombre maximal d’injections sous-cutanées par semaine, d’après les possibili-tés décrites dans le RCP de l’asfotase alfa.

e. Un taux d’actualisation à 2,5% constant au court du temps, appliqué sur les coûts et les résultats de santé en même temps.

f. Des analyses testant une durée de traitement réduite à la fin de la croissance du patient et non à vie, tout en maintenant les effets du traitement.

g. Des analyses évaluant l’impact de l’apparition des anticorps anti-médicament, notamment en intégrant un scénario considérant une réduction de l’effet traitement du à la présence d’anticorps anti-médicament (AAM).

Explication de la question : Il serait intéressant d’intégrer un scénario pessimiste où le coût de traitement est maintenu pendant plusieurs années alors que l’efficacité est diminuée due à la présence d’anticorps neutralisants. C’est-à-dire qu’une proportion de patients sous Strensiq® (jusqu’à 44,6 % des patients) rejoigne les probabilités de transition du bras comparateur, en continuant d’appliquer les coûts du traitement. Le cas contraire un argumentaire concernant des règles d’arrêt de traitement en cas de perte d’efficacité est attendu.

h. Tester la probabilité de transition entre l’état SLIV et les précédents pour le bras

MSR. (Note : Dans tous les états de santé, le retour vers l’état précédant est

possible sauf pour le SLIV sous MSR. Sachant que cette absence de transition a été

observée sur un petit échantillon (N=4), il serait souhaitable de voir un scenario où

cette transition est possible.

i. Supprimer l’hypothèse suivant laquelle les patients ventilés passent au stade SLIV.

j. La répartition des patients dans les états à l’entrée du modèle.

k. Considérer les données françaises de poids moyen [12] pour la cohorte à partir de 14

ans.

l. Faire varier le décrément d’utilité lié à la ventilation invasive.

17) Il est attendu que soit inclus dans les analyses de sensibilité probabilistes :

12

A titre d’exemple, l’enquête de l’INSEE réalisée en 2002/2003 incluant 17 934 femmes et 16 806 hommes pourrait être utilisée. http://doc.hubsante.org/opac/doc_num.php?explnum_id=932

STRENSIQ®



a. Le risque de mortalité lié à l’HPP ;

b. Le décrément d’utilité lié à la ventilation invasive.

18) Le SEESP souhaiterait voir une analyse en scénario avec un horizon temporel plus court :

a. Pour la population périnatale/infantile : une simulation jusqu’aux 5 ans de la cohorte ; et une autre jusqu’ à la fin de la croissance de la cohorte.

b. Pour les populations juvéniles : jusqu’à la fin de la croissance de la cohorte.

L’ensemble des résultats de l’analyse de référence de ces sous-populations, ainsi que l’ensemble des analyses de sensibilité devront être présentées pour chaque modification de l’horizon temporel.

Discussion

19) Pouvez-vous discuter de la transposabilité / représentativité de la population simulée au re-gard des caractéristiques des patients susceptibles d’être traités en pratique clinique en France ? Il est notamment attendu une discussion sur l’âge, le poids, les critères d’inclusions et d’exclusions (i.e greffes de moelle osseuse) des essais cliniques.

20) Les états de santé représentent différents niveaux de gravité de l’HPP ; le passage d’un état

à un autre est évalué suivant la capacité de marche. Une analyse critique est attendue :

a. Discutant la cohérence des descriptions des niveaux de sévérité, utilisée d’une part

dans les vignettes (appendix 2), et d’autre part, dans la consommation de soins

estimées par les experts en fonction des états de santé.

b. Discutant les incohérences potentielles des transitions possibles estimées par TM6,

notamment le retour vers des états moins sévères (ex : La probabilité de transition

entre l’état SLIV vers SLI est possible en 2 cycles sous AA, entrainant un passage

entre la description des vignettes de « noticeable skeletal deformities » à « slighlty

unusual appearance ».)

Autres

21) Il y a une incohérence dans la définition des spécifications du modèle (spécification 1, 2 ou 3) entre le libellé indiqué dans l’onglet « Inputs » et ce qui est défini dans le rapport tech-nique et dans l’onglet « Regression Transition Est ». Les spécifications 1 et 3 semblent in-versées. Veuillez vérifier que le paramétrage est valide.

22) Il existe une incohérence dans la formulation de l’hypothèse du décès liées à l’HPP entre la figure 1 de la structure du modèle (rapport technique), état « HPP death ». Remplacer « possible from any state for under age 4 patients » par « possible from any state for under age 5 patients », cohérent avec la structure présentée dans le modèle Excel.

STRENSIQ®



A la suite du projet d’avis validé le 12 avril 2016, l’industriel a souhaité présenter ses commentaires lors d’une audition qui a eu lieu le 10 mai 2016.

STRENSIQ®



Bibliographie

McDonald CM, Henricson EK, Abresch RT, et al. The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study. Muscle Nerve. 2013;48(3):357-368. doi:10.1002/mus.23905 Mornet E, Yvard A, Taillandier A et al. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population. Annals of Human Genetics 2011; 75,439–45 Van Hout B, Janssen MF, Feng Y-S, et al. Interim scoring for the EQ-5D-5L: mapping the EQ-5D-5L to EQ-5D-3L value sets. Value Health. 15(5):708-715. doi:10.1016/j.jval.2012.02.008. Whyte MP, Rockman-greenberg C, Hofmann C. Improved survival with asfotase alfa treatment in pediatric patients with hypophosphatasia at high risk of death. J Bone Miner Res. 2014;29(Suppl 1: S33).

N°

ISB

N :

978-2

-11-1

52286-2

Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur

www.has-sante.fr

http://www.has-sante.fr/