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Soutenance de thèseBenjamin Parent

Directeurs : Bernard Vandenbunder Jean-Pierre Richard

29 octobre 2007

Algorithmes d’optimisationet d’analyse des problèmes multidimensionnels

non linéairesen Biologie et Biophysique

Plan de la présentation

0. Introduction

1. Échantillonnage conformationnel

2. Modélisation en Biologie systémique

3. Conclusion

3/53

Objectifs de la thèse

Appliquer les savoir-faire de l’Automatique à des

problèmes issus de la Biologie et de la Biochimie

dans la cellule, tout repose

sur des interactions moléculaires…

Étudier les interactions moléculaires

À l’échelle des molécules individuelles

Prédiction dans les cas « simples »

Aide à l’interprétation des expériences

Leur impact à l’échelle d’un module fonctionnel de la

cellule

IntroductionModélisation moléculaireBiologie systémiqueConclusion

4/53

Contexte humain

LIFL – ANR GRID(Info

Fondamentale)

Partie Modélisation

Glycobiologie

IRI

+ IBL

Enseignements

ISENLAGIS (Automatique,

G. Info et Signal)

PhLAM(physique

non-linéaire)

LIFL(calcul formel)

(multi-agents

)

Observatoire de Banyuls –

ANR

Math

Auto

IntroductionModélisation moléculaireBiologie systémiqueConclusion


0. Introduction



3. Conclusion

Échantillonnage conformationnel

Problématique et codage

Algorithme génétique

Hybridations

Méta optimisation

Parallélisation

7/53

Vers une estimation des affinités entre cibles moléculaires (docking)

Nécessité de décrire la flexibilité de chaque agent : exercice de prédiction de la géométrie

des ligands

des sites actifs

(10 à 1000 atomes)

Introduction

Modélisation moléculaireBiologie systémiqueConclusion


8/53

Stabilité donnée par les niveaux d’énergie

E estimée sur la base d’un champ de forcesHagler et al. [1974]

Tk

EEEnergyofconformer

B

exp~PrBoltzmann :

Introduction



Conformationsadoptées en

solution

Minima de lafonctionénergie

=

9/53

Le niveau de représentation d’un domaine est aussi fonction de sa largeur (facteur entropique)

Introduction



degré de liberté

énergie

10/53

La flexibilité des molécules repose

essentiellement sur la libre rotation autour

des liaisons inter atomiques

Introduction



12/53

Que doit faire l’algorithme ?

Explorer l’espace des géométries pour identifier les

conformations stables

Décrire les niveaux de peuplement des minima pertinents

Idéal : reconstruire la densité de probabilité sur l’espace

de phases

Comparaisons possibles avec les expériences

Introduction



AlgorithmeFichier

moléculaireinitial

Différentesconformationsmoléculaires

13/53

Validation des résultats avec des molécules dont la structure est connue expérimentalement

Domaine WW de

PIN

Filippine

Tryp. ZIP

mini -turn

Cyclo-dextrine

Tryp. Cage

Introduction



14/53

Problème mathématique de minimisation de fonction

Particularités :Très grandes dimensions (1…200 degrés de liberté)

Fortement multimodal (donc non linéaire)

Recherche de tous les minima utiles

LittératureMolécules de petites tailles Vengadesan [2003]

Grandes molécules, modèle simplifié

Dynamique moléculaire Roitberg [2007]

Introduction






Hybridations

Méta optimisation

Parallélisation

16/53

Choix d’une stratégie : Holland [1975]

les algorithmes génétiques (AG)

+ forte exploration de l’espace

+ population de solutions

+ concept d’héritage

+ modularité et adaptabilité

– consommateurs de ressources

– visitent les régions aberrantes

– stochastiques (mauvaise reproductibilité)

Algorithme génétiquesIntroduction


17/53

AG : principes

Solutions=

« chromosomes »

Population de solutions :

18/53

AG : principes

Évolution : opérateurs de croisement

… et de mutation

… n…i+1i

…’

n…

’i+

1

’i

’

’

parent1 :

parent2 :

… n…i+1imuté :

…’

n

’i+1i…

… ni+1’i…’

’

fils1 :

fils2 :

… ni+1’i…mutant :

19/53

AG : principes

population intermédiaire...

n

... n

... n

... n

... n

... n

... n

... n

aléatoire

... n

... n

... n

... n

population initiale

triée

population finale...

n

... n

... n

... n

triée

niveau de sélection

énergies

Validation sur des petites molécules organiques

Temps de calculs relativement longs




Hybridations

Méta optimisation

Parallélisation

21/53

Hybridations

MonteCarlo

Distributions de probabilité biaisées

Mutations Dirigées

Recherche taboue

Fragmentation

Introduction


Algorithmes génétiquesRelativement lents

Ne tirent pas parti de la physique du problème

Hybridation par des heuristiques complémentaires :

22/53

Muter un seul codon est très rarement viable

idée : muter et autoriser des réarrangements locaux

Évolution bloquée dans des minima locaux,

Aucune mutationne peut aider

Ajout d’unterme de contrainte,

Optimisation par Gradient

dans le nouveau paysage

Relaxation finale vers le minimum local

avoisinant

Lancé en parallèle

HybridationsIntroduction


énergie

θ1

θ2

23/53

Jeux de tests :

Par défaut, toutes les stratégies activées

Puis, tour à tour, désactivation d’une heuristique :

Sans mutation dirigée

Sans tabou

Distributions uniformes

Distributions minimisant les tensions locales

Trois à quatre tests pour chaque

Introduction


Hybridations

24/53

Hybridations

La solution expérimentale est trouvée parmi d’autres solutions

Introduction


Défaut Sans mut. dir. Sans tabou Tensions locales Distribution uniforme



Hybridations

Méta optimisation

Parallélisation


26/53

Les performances des AG dépendent (fortement) des « hyper paramètres » de contrôle :

Méta optimisation

Gestion de la population

Taille de population

Nombre de processus parallèles

Taux de migration

Gestion de l’évolution

Taux de croisement

Taux de mutation

Croisements à un et deux points

Gestion de la convergence

Fréquence des apocalypses

Condition globale d’arrêt

Pression de sélection

Élitisme

Âge maximal

Limite de dissimilitude

Introduction


27/53

nouvelle générationgénération temporaire

Méta optimisation


Élitisme

Âge maximal


Introduction


28/53

p1 p2 p3 p4 p5 p6 pn

Gestion de la population

Taille de population

Nombre de processus parallèles

Taux de migration

Gestion de l’évolution

Taux de croisement

Taux de mutation

Croisements à un et deux pointsA.G.

Que faire avec ces paramètres ?

Méta optimisation


Élitisme

Âge maximal


Gestion de la convergence

Fréquence des apocalypses

Condition globale d’arrêt

Introduction


29/53

Comment définir une stratégie optimale ?Comment comparer deux exécutions ?

Dans un contexte stochastique ?

La « meilleure » stratégie dépend-elle de la molécule traitée ?

Question ouverte : comment connaître a priori des hyper paramètres satisfaisants ?

Méta optimisationIntroduction


30/53

Problème d’optimisation classiqueÉvaluation de la qualité d’un échantillonnage :

Abordé par « méta »-algorithme génétique (µ-AG)

Introduction


Méta optimisation

31/53

Schéma

global :

AG paramétréIntroduction


Méta optimisation

32/53

molécule polycyclique

100

200

300

400

500

600

700

800

900

N° du Jeu de Paramètres

Paramètresoptimisés

Paramètresaléatoires

Éne

rgie

libr

e de

l’en

sem

ble

écha

ntill

onn

é

Introduction


Méta optimisation

33/53

Validations (résumé) :

Capacité exploratrice des AG

Stratégie de méta optimisation des hyper

paramètres

Hybridation avec heuristiques complémentairesParent [2007a]

Amélioration des temps de calculs

Long pour les tests du méta AG

Toujours prohibitif pour les plus grandes molécules

Introduction


Méta optimisation




Hybridations

Méta optimisation

Parallélisation

35/53

Parallélisation

Projet ANR Docking@grid avec l’équipe OPAC du

LIFL (Pr. Talbi)

http://dockinggrid.gforge.inria.fr/index.html

Grid5000 : environnement multiprocesseur

Généralisation des îles :

Multiplier les îles pas de sens

Indépendance totale bénéfice de l’architecture grille ?

Pande [2003]

Utilisation des solutions précédemment échantillonnées

Introduction


36/53

Parallélisation

- Hyper paramètres- Exécutables- Fichier moléculaire- Graines- Liste taboue

- meilleures solutions- succès de l’échantillonnage

Bases desolutions

échantillonnéesBanque d’insémination

clusters récents : grainesclusters connus : tabous

Bases des jeux d’hyperparamètres évalués

Arrêt : Nombre de

« Missions » max rien de neuf depuis

trop de missions

www.grid5000.fr

µ-AG

Récolte etclassificationdes solutions

Introduction


tant qu’ nœud libre,y déployer des îles

37/53

Parallélisation

Stratégie : surveiller la (re)visite de régions de solutions

Classification : par énergies autour des plus stables (paramètre de taille Dmax)

Panspermie : insémination des planètes par

Des « graines » attractrices (régions plus récentes que Nintens missions)

Des tabous répulsifs (déjà intensifiés)

Régler Dmax et Nintens est un problème délicat !

Introduction


38/53

ParallélisationIntroduction


ExpérimentalePrédite

Tryptophancage

39/53

ParallélisationIntroduction


Parent [2007b]

ExpérimentalePrédite

Tryptophanzipper

40/53

Conclusions et perspectives

Acquis :

Suite d’algorithmes efficaces et adaptatifs

Stratégies d’hybridation

Premiers déploiements parallèles

Vers du docking (résultats non-présentés) :

Outil de positionnement relatif de deux molécules

Stratégie de criblage

Bonachéra [2006]

Perspectives :

Déploiements massivement parallèles

Développement de nouvelles stratégies

Meilleure caractérisation des conformations

Algorithme de docking

Introduction



0. Introduction



3. Conclusion

42/53

Problématique

La forme des interactions a-t-elle un impact sur les

dynamiques ?

À l’échelle de la cellule : impossible de décrire

L’ensemble des événements moléculaires

L’ensembles de acteurs

Recours à un modèle : les concentrations

Continues

Déterministes

Dimension finie

IntroductionModélisation moléculaire

Biologie systémiqueConclusion

(solutions d’équations différentielles ordinaires)

43/53

Rythmes circadiens

On observe :

Des oscillations qui perdurent en conditions

d’éclairement constant, avec période 24h

Une compensation en température (robustesse

de la période)

La possibilité

de réinitialiser

le système



44/53

Nakajima [2005]



Réseaux de régulation

ADNgène : ABC

protéine : p

prot : abcpromo

teur

45/53

Modèle théorique

Mise en évidence avec un modèle minimal d’un mécanisme oscillant :

les profils de dégradation

non linéaires



46/53

But : déstabiliser le système

Modèle théoriqueIntroductionModélisation moléculaire


47/53

Modèle théorique

Fonction de dégradation quelconque : f

Condition sur f pour avoir un point d’équilibre ε

Condition sur les paramètres pour que ε soit

instable entouré d’un cycle limite

( en jouant sur les pôles du modèle linéarisé)

On montre que f linéaire n’est pas suffisante

Qu’il est nécessaire que la dégradation soit

saturée



48/53

Exemple : Michaëlis- Menten

f(p)=a.p/(b+p)

Beaucoup utilisée

Il est possible de remonter aux domaines de paramètres générant des oscillations :



49/53

Domaine de paramètresIntroductionModélisation moléculaire


50/53

Conclusion, perspectives

Acquis :

mise en évidence d’un mécanisme déstabilisant par une

approche purement formelle

Perspectives :

Confronter des valeurs expérimentales avec les

domaines trouvés

Évaluer la robustesse du système par rapport aux

variations de température

Autres mécanismes déstabilisants : diffusion (

propagation)




0. Introduction



3. Conclusion

52/53

Conclusion

Dans la description des interactions, il existe un fossé entre

les événements moléculaires individuels

et la dynamique des modules fonctionnels

Le rôle de l’interdisciplinaire est primordial

IntroductionModélisation moléculaireBiologie systémique

Conclusion

53/53

Conclusion

Articles :Bonachéra F., Parent B., Horvath D. (2006) Journal of Chemical Models

Parent B., Kökosy A., Horvath D. (2007) Soft Computing

Tantar A.-A., Melab N., Talbi E.-G., Parent B., Horvath D. (2007) Future Generation Computer Systems

Hanoulle X., Melchior A., Sibille N., Parent B., Denys A., Wieruszeski J.-M., Horvath D., Allain F., Lippens G., Landrieu I. (2007) Journal of Biological Chemistry

Conférences :Parent B., Lippens G., Horvath D. (2006) Gordon Research Conference, Suisse

Parent B., Tantar A.-A., Melab N., Talbi E.-G., Horvath D. (2007) Congress on Evolutionary Computation, Singapour

Morant P.-E., Vandermoere C., Thommen Q., Parent B., Lemaire F., Corellou F., Schwartz C., Bouget F.-Y., Lefranc M. (2007) Rencontres du Non-Linéaire, Paris

IntroductionModélisation moléculaireBiologie systémique

Conclusion

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soutenance de thèse benjamin parent directeurs : bernard vandenbunder jean-pierre richard 29...

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