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Bulletin de l’Association des Pharmaciens de l’Industrie et

du Club de la Communication Santéwww.apiccs.com

SOMMAIRE

Françoise DEGOS

Anne D'ANDON

Caroline TRANCHE

Loïc GUILLEVIN

Bilan d’activité de la Commission de la TransparenceIntroduction et présentation . . . . . . . . . . . . Lire la suite Bruno de PAZ

Bilan d'activité de la CommissionBilan d'activité 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lire la suite Caroline TRANCHE - Anne D'ANDON

Bilan d'activité de la CommissionFonctionnement de la Commission . . . . . . Lire la suite Loïc GUILLEVIN - Anne D'ANDON -

Caroline TRANCHE

La Commission de la Transparence : philosophie et perspectivesModalités de l’évaluation, fonctionnement des auditions, principes et perspectives d’avenir, . . . . . . Lire la suite Loïc GUILLEVIN

Méthodologie de l’évaluation par la Commission . . . . . . . . . . . . . Lire la suite Françoise DEGOS

Les changements suite à la mission D. Polton . . . . . . . . . . Lire la suite Anne D’ANDON - Loïc GUILLEVIN

FORMATIONS DU 1ER SEMESTRE 2016

Mardi 10 mai 2016 : PRODUITS DE SANTÉ À L'HÔPITALModalités de financement en 2016

Mardi 31 mai 2016 : A.R.S. ILE-DE-FRANCE Gouvernance territoriale - Enjeux opérationnels de l'organisation des territoires - Produits de santé en région

Commission de la Transparence

Actualités 2016, Nouvelles orientations

MARDI 15 MARS 2016

www.apiccs.com

MARS 2016 - COMISSION DE LA TRANSPARENCE

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Dans le cadre de nos réunions de l’API, nous vous proposons aujourd’hui de faire un point sur la Commission de la Transparence, et notamment sur ses actualités et les modalités d’évaluation de la Com-mission. Le programme, élaboré avec Loïc GUILLEVIN, prévoit égale-ment des interventions de la vice-présidente, Françoise DEGOS, ainsi que d’Anne D’ANDON, chef du service Evaluation des médicaments au sein de l’HAS et de son adjointe, Caroline TRANCHE.

Nous aborderons en premier lieu les modalités d’évaluation actuelles, afin de comprendre les principes et le fonctionnement de

la Commission ; puis d’éclairer sur les perspectives d’avenir, notam-ment au regard de l’évolution du système.

Aussi, après que Caroline TRANCHE aura présenté un bilan d’acti-vités de la Commission, Loïc GUILLEVIN s’attachera aux perspec-tives d’avenir avant que Françoise DEGOS n’aborde les méthodolo-gies d’évaluation. Une partie pratique sur la constitution du dossier Transparence comprendra également un point sur les changements attendus, réalisé par Anne D’ANDON.

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Sur Internet

PROGRAMMES 2016

Bulletins et comptes-rendus sur

www.apiccs.com

Bilan d’activité de la Commission de la Transparence Introduction et présentation

Bruno de PazPrésident de l'API


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J’introduirai cette matinée par la présentation de quelques chiffres issus du rapport d’activités de la Commission de la Transparence pour 2015, comprenant les informations habituelles sur les flux de dossiers et les conclusions de la Commission.

INFORMATIONS QUANTITATIVES

L’année 2015 a été marquée par un grand nombre de demandes enregistrées, qui a dépassé 800, soit environ un tiers de dépôts sup-plémentaires par rapport à 2014. Cette augmentation est largement due aux renouvellements d'inscription déposés en masse mais éga-lement à l’augmentation des demandes d’inscription, dont la pro-portion habituelle (environ un tiers des demandes) s’est maintenue.

L’année 2015 a également été productive pour la Commission, puisqu’elle a rendu plus de 800 avis, soit une augmentation de 28 % par rapport à 2014. L’accent a été mis sur le traitement des demandes d’inscriptions (+ 22 %). 80 % de renouvellements sup-plémentaires ont été traités en 2015 par rapport à 2014, découlant directement de l’arrivée en masse de ces renouvellements.

La Commission a maintenu une activité soutenue dans l’évaluation des demandes passées en Procédure d’Instruction Complète (PIC), dont le nombre s’est élevé à 190 soit une baisse par rapport à 2014. Ce niveau demeure toutefois nettement supérieur à celui observé en 2013 et les années précédentes. La Commission intensifie donc son activité sur les PIC.

S’agissant des phases contradictoires, une cinquantaine d’audi-tions ont été réalisées en 2015. Elles concernent majoritairement (dans la moitié des cas), des demandes d’inscriptions. Sur le total des auditions, tous motifs d’examen confondus, les revendications concernent principalement le SMR et l’ASMR. Quelques rares cas d’auditions sur les populations cibles ou sur la place dans la stratégie thérapeutique ont été recensés. Une audition portait en 2015 sur des aspects de syntaxe et rédactionnels de l’avis. Le SMR et/ou l’ASMR demeurent donc les principaux motifs de contestation. L’année der-nière, dans 80 % des cas, la Commission a maintenu sa position par rapport au projet d’avis formulé reçu par l’entreprise.

Une semaine a été gagnée sur les délais de traitement des demandes d’inscriptions par rapport à 2014. En 2015, le délai de traitement moyen s’établit à 100 jours et le délai médian s’élève à 88 jours. Plus de la moitié des demandes sont traitées dans le délai règlementaire de 90 jours, toutes procédures confondues (procé-dures d’instruction simplifiée et questions diverses incluses). En prio-rité, sont traités les dossiers ayant fait l’objet d’ATU. Malgré ce flux, un stock constant d’inscription s’établit autour de 70-80 dossiers. Les réévaluations sont également prioritaires lors d’une saisine ou d’une auto-saisine de la Commission. Le stock de dossier reste de 400 à 500 demandes à traiter en permanence.

INFORMATIONS QUALITATIVES

Un focus sur les inscriptions et demandes d’inscription dans une nouvelle indication, examinées en procédure complète, a été réalisé. Il représente une base d’une centaine d’avis. Les répartitions des SMR

au sein de ces avis ont été mises en exergue. Le SMR étant découpé par indication, y compris lorsque le produit a plusieurs indications, cette donnée reflète uniquement une proportion entre les SMR attri-bués.

Le SMR “Important” arrive largement en tête. Parmi les 28 SMR “Insuffisants” comprennent 9 inscriptions ou 3 extensions d’indication ayant reçu un avis défavorable à l’inscription puisque le SMR “Insuffi-sant” valait pour la totalité des indications de l’AMM. Dans les autres cas, il pouvait concerner soit une partie de l’indication, soit l’une des indications de l’AMM, mais l’avis final de la Commission était favorable à l’inscription dans une partie de l’indication de l’AMM.

Le nombre de SMR insuffisants globaux pour la totalité des indica-tions et uniquement pour des demandes d’inscriptions, soit les pro-duits pour lesquels la Commission a recommandé de ne pas prendre en charge le produit, a été détaillé.

Pour 2015, la Commission a préconisé un avis défavorable pour 9 produits sur les 75 relevant de l’analyse, soit 12 %. Cette proportion, comparable à celle de l’année précédente, s’inscrit dans la tendance d’environ 10 % observée depuis plusieurs années.

Selon cette même base de calcul représentant une centaine d’avis, peu de hautes ASMR ont été octroyées en 2015. Aucune ASMR I n’a été accordée. Une ASMR II et 6 ASMR III ont été allouées. Ces hauts niveaux d’ASMR ont largement porté sur la cancérologie, puisque 5 produits de cancérologie, un produit de gastro-entérologie et un pro-duit en infectiologie sont concernés. Toutefois, une augmentation notable du nombre d’ASMR IV octroyées a été observée.

A par ailleurs été mise en exergue la manière dont évoluent les avis selon le motif de réexamen de la Commission. À l’issue des 330 avis de réinscriptions en 2015, 95 % des avis ont maintenu les conclusions de l’évaluation précédente de la Commission. Lors des réévaluations déclenchées hors de ce calendrier règlementaire, exceptées celles à la demande des entreprises, la Commission modifie ses conclusions dans une plus grande proportion, puisqu’elle a maintenu sa position dans 60 % des cas.

2015 a été une année active, la Commission a examiné 35 dossiers par séance en moyenne, soit une dizaine de dossiers supplémentaires par rapport à 2014. Le flux normal s’établit habituellement entre 25 et 30 dossiers par séance. En 2016, ce cap est conservé en termes de flux. Deux séances seront ajoutées pour absorber les dossiers et saisines.

D’un point de vue qualitatif, des notes moindres ont été accordées, mais la sélectivité à l’entrée a été comparable aux années précédentes.

Au cours de cette année 2015 et suite à la publication d'un décret (juillet 2015), modifiant sa composition, la Commission a été renouve-lée à la suite du départ du représentant des industries de santé, et, en corollaire, à la création d’un Comité d’interface. A en outre été intégré au sein de la Commission un représentant des adhérents et des asso-ciations de patients et d’usagers.

A la faveur de ce renouvellement, davantage de disciplines médi-cales ont ainsi pu être intégrées. Ont notamment rejoint la Commis-sion un gynécologue-obstétricien, un ophtalmologue, un pédiatre et un psychiatre. Malgré le départ du membre endocrinologue, la Com-mission demeure diverse et multidisciplinaire.

Bilan d’activité de la Commission Bilan d’activité 2015

Caroline TRANCHEAdjointe au Chef du Service Evaluation des Médicaments (DEMESP-SEM) - HAS


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EN CONCLUSION

Pour conclure, le règlement intérieur a été actualisé au mois de janvier afin de prendre en compte les changements liés au décret de juillet 2015. La Commission a défini ce qu'elle entend par “nouvelles données”, ainsi que les possibilités de leur soumission et le calen-drier de dépôt. Je vous invite à consulter ce règlement intérieur, qui a été mis en ligne, ainsi qu’à consulter la page du site de la HAS, consacrée au dépôt de dossier.

De réels efforts d’actualisation des masques, pour être au plus près des modifications et des retours internes et externes, sont réa-lisés. Lors du démarrage d’un dossier, il convient de prendre le nou-veau masque, et non de se baser sur l’ancien dossier. Par ailleurs, le site relaye des informations d’actualités, notamment relatives aux modalités de dépôt et aux calendriers. Il n’y a, par exemple, plus besoin de déposer 45 CD-ROM lors du dépôt de procédures com-plètes. Seules 5 clés USB sont désormais nécessaires. Ces considé-rations pratiques facilitent l’enregistrement, la lecture et l’attribution

du dossier. Le but est de faciliter les procédures en proposant des documents pratiques et mis à jour.

Anne D’ANDON

Le Comité d’interface entre la HAS et le syndicat de l’industrie pharmaceutique (LEEM) a été créé lorsque le LEEM n’a plus été représenté au sein de la Commission de la Transparence. Un même processus a été engagé avec la CNEDiMTS pour les fabricants. Ce comité, composé du président de la CT, du président du Conseil scientifique du LEEM ainsi que de membres du LEEM et de la HAS, a pour objectif de débattre des points généraux concernant l’évalua-tion des médicaments qui préoccupent la HAS et l’industrie pharma-ceutique. Ces débats peuvent porter sur les méthodes d’évaluation, les rendez-vous précoces, les rencontres entre la HAS, les industriels et le LEEM ou encore sur des sujets tels que la qualité de l’expertise et les études post-inscriptions. Le comité se réunit tous les deux mois et publie sur le site de la HAS l’ordre du jour et le compte-rendu auxquels chacun a accès.

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PRODUITS DE SANTÉ À L'HÔPITAL Modalités de financement en 2016

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Mardi 10 mai 2016, 8 h 00 - 15 h 00

Principaux thèmes abordés

L'évolution du système de tarification dans les hopitaux

La prise en charge de l'innovation

Le PMSI, les DIMS, les GHT

Les modalités pratiques dans les établissements


5Lire la suite

Bruno de PAZ : C’est un grand honneur, Monsieur le Président de la Commission, de vous accueillir. Lors de votre arrivée février 2014, vous aviez pris connaissance de la Commission et de ses évolutions, et aviez même rencontré le concept de l’ITR. Aujourd'hui, vous parti-cipez à l’amélioration des outils actuels et au perfectionnement de la nomenclature SMR/ASMR. L’objectif de la réunion de ce jour est de montrer que le système évolue et s’inscrit dans une voie d’optimisa-tion prenant compte des contraintes et enjeux actuels.

Cette réunion vise ainsi à retracer les informations clés de la Com-mission et de son bilan ainsi qu’à répondre aux questions que se posent les industriels.

Concernant le Comité d’interface, une première réunion a eu lieu. Les échanges ont-ils porté leurs fruits ?

Des bases de travail ont-elles été posées ?

Quels sont les premiers retours ?

LE COMITÉ D’INTERFACE

Loïc GUILLEVIN

Cette première rencontre constituait principalement une prise de contact liminaire pour lister les questions et problèmes qui seront abordés. Cette initiative nouvelle, directe conséquence du fait que le représentant du LEEM ne soit plus membre de la Commission, permet un nouveau lieu d’échanges. De nombreuses questions ont été identifiées et seront, par la suite, détaillées réunions par réunions. Si les réunions ne sont pas fréquentes, ce comité d’interface doit adopter une attitude générale et considérer les problématiques sou-mises avec hauteur. Le but n’est pas de refaire des auditions, mais de discuter de principes majeurs.

Anne D’ANDON

Il s’agissait d’une première rencontre dans cette configuration. Les travaux à réaliser ont été listés. L’ambiance, satisfaisante, n’est cependant pas lisse. Le but est précisément d’aborder les sujets qui nous concernent, y compris s’ils sont sensibles et sujets à désac-cords. Il s’agit d’un lieu de débat actif.

LES TRANSCRIPTION DES DÉBATS

Bruno de PAZ

Pour rester dans le cadre du fonctionnement de la Commission, les transcriptions ont-elles été mises en ligne ?

Anne D’ANDON

Dès lors que le LEEM est sorti de la Commission, a été décidé de communiquer à chaque industriel le projet d’avis et la trans-cription des débats en séance concernant son médicament. Cette procédure permet à chacun de prendre connaissance des débats et des éléments constituant l’avis. Le dossier constitue majoritaire-ment l’avis, tandis que les débats constituent un élément supplé-mentaire, puisqu’ils président à l’appréciation du médicament. Aussi,

l’ensemble de l’avis ne figure pas dans les débats. Les deux sont complémentaires.

Par ailleurs, ces transcriptions sont réalisées par une société pres-tataire de service auprès de la HAS. Rien n’est modifié dans cette transcription, qui peut comprendre des erreurs. Ces débats sont communiqués pour que les industriels puissent prendre connais-sance de leur teneur, et masquer les éléments relevant de l’ordre du secret industriel et commercial. En effet, dans un second temps, ces transcriptions sont publiées avec un compte-rendu finalisé. Aucun débat n’a pour l’heure été publié puisque nous attendons que l’ensemble des auditions ait eu lieu pour publier la version définitive du compte-rendu, avec les transcriptions. Nous devrions parvenir à finaliser le premier compte-rendu du 18 novembre très prochaine-ment.

Loïc GUILLEVIN

Cet élément donne un éclairage au laboratoire, qui peut ainsi prendre connaissance de la manière dont se sont déroulés les débats. Il ne constitue toutefois pas l’avis. Des remarques en phase contradictoire comprennent parfois des commentaires sur la discus-sion. Les propos tenus par chacun des membres lors des débats sont systématiquement pondérés par l’avis de l’ensemble de la Commission, conduisant à un vote. Les propos de chacun ne font pas la décision, qui est incarnée par l’avis. Il convient donc de com-menter l’avis et non les commentaires. Cette dérive vers le commen-taire de la discussion ne semble pas productive.

Bruno de PAZ

Les éléments liés au secret industriel doivent être occultés. La place de certains éléments demeure toutefois floue. Par exemple, les débats sur le comparateur doivent-ils être occultés sous prétexte qu’ils ont trait à un autre produit que celui étudié ?

Anne D’ANDON

La notion de secret industriel et commercial n’est pas clairement définie. La définition, transmise avec les transcriptions, n’a pas voca-tion à être universelle et non-discutable. Nous réfléchissons avec le LEEM, au sein du Comité d’interface, à une définition plus partagée.

En outre, cet envoi des transcriptions pose des difficultés pour les laboratoires ainsi que pour la Commission. Dans le cadre d’une phase d’expérimentation, un délai de six mois a été décidé pour partager les expériences réciproques, notamment pour identifier les avantages et inconvénients de ces publications. Des conclusions seront tirées de cette expérimentation afin de modifier partiellement ou totalement les procédures.

LES RENDEZ-VOUS PRÉCOCES

Anne D’ANDON

Une dizaine de rencontres précoces sont organisées chaque année. L’enthousiasme demeure inchangé pour réaliser ces rendez-vous, prévus lorsque le médicament est en développement. Interve-nant en général entre la Phase 2 et Phase 3, ces rencontres peuvent parfois être prévues de manière plus précoce pour certains médica-ments. Le but est de répondre aux questions posées sur le plan et les modalités de développement dans la perspective de l’évaluation

Bilan d’activité de la Commission Fonctionnement de la Commission

Loïc GUILLEVINPrésident de la Commission de la Transparence - Membre du Collège de la HAS


6Sommaire

technologique. Il ne s’agit toutefois pas d’une évaluation du médica-ment en tant que telle.

Ce travail conséquent doit être réalisé avec qualité. À moyens constants, la HAS n’en fait que peu, ce qu’elle déplore. Ces rendez-vous sont désormais prévus par la loi de modernisation du système de santé. La HAS est donc susceptible d’en élargir le nombre.

Ces rendez-vous seront progressivement développés, dans la limite du raisonnable, car ils ne peuvent remplacer les priorités édic-tées par Caroline TRANCHE, à savoir les inscriptions, notamment des produits en ATU, les saisines, etc.

LES RÉUNIONS DE PRÉ-DÉPÔT

Anne D’ANDON

Ces réunions avec le SEM interviennent en amont du dépôt, après que l’avis de l’AMM ou l’avis favorable du CHMP ait été obtenu. Elles visent à la présentation des principales données et des probléma-tiques du dossier afin de déterminer la manière de constituer ce der-nier sur des points cruciaux.

Bruno de PAZ

Il est important pour les industriels de vous rencontrer. Qu’atten-dez-vous de ces réunions ? Sont-elles importantes ? Sur quels types de produits portent-elles ?

Anne D’ANDON

Ces réunions pré-dépôt portent sur de nouveaux médicaments sur le point d’être mis sur le marché, même s’ils le sont dans un domaine où la pharmacopée est relativement bien couverte. L’intérêt de la HAS est grand, puisque ces rencontres lui permettent d’anticiper et d’évaluer ces nouveaux produits. Il s’agit toutefois d’un service rendu dans la constitution des dossiers. Il ne s’agit pas d’un rendez-vous “Marketing”, vantant les mérites du médicament. Contrairement à la Commission, nous ne statuons pas sur le médicament, mais aidons à la constitution d’un dossier.

Une cinquantaine de rendez-vous est organisée chaque année. Ce système s’avère plutôt souple. L’industriel doit prévenir 15 jours à 3 semaines à l’avance, et les rendez-vous sont pris rapidement. Nous demandons un envoi des informations à l’avance. Il ne s’agit cepen-dant pas d’un rendez-vous précoce, qui lui nécessite une expertise du développement. Le but est de prendre connaissance ensemble des données pour aider à constituer le dossier.

Bruno de PAZ

80 % des auditions se terminent par le maintien de la décision de la Commission. Pour 20 % des auditions, les SMR ou les ASMR sont principalement modifiés ?

Caroline TRANCHE

En effet. Néanmoins, les SMR et les ASMR ne sont pas nécessai-rement modifiés selon les souhaits du laboratoire. La Commission peut augmenter le niveau ou le moduler dans la formulation. Dans un cas, l’ASMR a été réévaluée à la baisse à la suite de l’audition.

LE RENOUVELLEMENT DE LA COMMISSION ET SA NOUVELLE COMPOSITION

Bruno de PAZ

Les représentants des usagers prennent-ils activement part aux discussions en réunion ?

Quels types d’observations formulent-ils part lors des évalua-tions ?

Loïc GUILLEVIN

Leur participation s’avère extrêmement satisfaisante. Deux représen-tants ont été sélectionnés : l’un évoluant dans le domaine des mala-dies rares, l’autre dans celui des maladies plus fréquentes. Ce panel est composé de personnes de bonne qualité, qui n’interviennent pas en mettant uniquement en avant les besoins du malade. Le débat est élevé. Ces représentants participent à la discussion au même titre que les autres membres de la Commission, avec un haut niveau de compétence. On ne peut être que satisfait de leur apport.

Bruno de PAZ

Leur expérience a-t-elle pu avoir un impact sur les décisions ren-dues ?

Loïc GUILLEVIN

Le vote est collectif. Ces représentants contribuent de toute évi-dence à la décision. La discussion demeure large et ouverte, et non revendicatrice. Ils ne se sont pas situés dans la revendication auprès d’un malade à qui il faudrait tout consentir.

Anne D’ANDON

Cette participation correspond à l’esprit de la loi. Ils ne sont pas des représentants des usagers ou des associations de patients, mais des membres d’associations de patient. De ce fait, ils ne représentent pas un collectif, mais sont membres d’une association d’usagers ou de malades et parlent au titre de leur appartenance à cette associa-tion, comme le gynécologue-obstétricien parle en son nom, et non en celui de l’ensemble de sa profession. Cette différence est subtile mais essentielle.

L’avis de la Commission est par ailleurs issu d’un travail collectif. Une personne ne peut emporter une décision. A cet égard, les industriels souvent relèvent des propos tenus par un membre qu’ils considèrent comme néfastes. Ce membre n’a cependant pas le pouvoir de rem-porter la décision finale, basée sur la connaissance du dossier et influencée par l’ensemble des débats.

Loïc GUILLEVIN

Un groupe d’une qualité tel que l’est la Commission est motivé par une défense de l’intérêt général, et non des mandants. Cha-cun s’exprime et la décision est collective. Une évolution similaire a été observée dans des institutions analogues. Si au début chacun tend à défendre sa profession, les intérêts de chacun se gomment rapidement et les membres donnent une évaluation objective sur la question posée. Cet esprit de groupe, avec des opinions divergentes normales, est prégnant.

UNE PERSPECTIVE “PATIENT”

Caroline TRANCHE

Une réflexion est actuellement en cours via un groupe de travail au sein de la DEMESP sur le recueil de la perspective patient. Une phase d’expérimentation sera prochainement lancée pour détermi-ner les sujets, dossiers ainsi que les critères qui permettraient de flécher les dossiers relativement tôt à leur arrivée. Grâce à cette pro-cédure, les associations de patients seront sollicitées en tant que besoin, afin de pouvoir recueillir une perspective patient qui serait portée à la connaissance de la Commission.

L’expérimentation se déroulera à partir du printemps jusqu’au début de l’été, pour que cette perspective soit prise en compte lors de dos-siers pour lesquels sa contribution au débat s’avèrerait pertinente.


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La Commission de la Transparence : philosophie et perspectives Modalités de l’évaluation, fonctionnement des auditions, principes et perspectives d’avenir

Le but est ici d’engager une discussion notamment à travers vos questions. Voici, selon moi, les questions méritant d’être abordées : les auditions, la liste en sus dont nous ne sommes pas les maîtres d’œuvre, l’évolution des SMR, de l’ASMR et de l’interaction avec le médico-économique, la nature des protocoles d’investigation.

NATURE DES PROTOCOLES D’INVESTIGATION

Il me semble essentiel que les acteurs jugeant les médicaments aient un regard sur les protocoles, au vu des dialogues de plus en plus précoces organisés au niveau national ou européen.

Dans le cadre d’une phase de développement bien en amont du dépôt en Commission par un laboratoire, est souvent rapidement repéré un défaut majeur dans le protocole, qui aurait pu être corrigé. La plupart des sociétés concernées étant internationales, le proto-cole est conçu ailleurs. Au moment de l’interrogation, le protocole est non seulement déposé mais le recrutement est également ouvert, voire terminé.

Il paraît pertinent que cette problématique soit remontée auprès des maisons mères puisque la conception d’un protocole répond aux mêmes questions posées dans le cadre de l’évaluation scien-tifique d’un produit. Les objectifs définis pourraient être adaptés. Cette information doit passer au sein des maisons mères, afin que l’avis de la Commission sur un protocole n’intervienne pas trop tard.

Le déroulé de l’instruction du médicament en Commission de la Transparence démontre que la sanction n’est pas toujours néces-sairement favorable en raison de défauts méthodologiques majeurs. Il n’est, par exemple, pas logique aujourd'hui de réaliser un proto-cole randomisé, contrôlé avec un placebo lorsque cinq compara-teurs existent sur le marché. Si l’entreprise revendique toujours une meilleure qualité que le comparateur, cette comparaison demeure indirecte. Cet exemple caricatural révèle un défaut récurrent détecté dans les protocoles. Remédier à cette problématique permettrait d’éviter des déconvenues dans la note sanctionnant le dépôt de médicaments. Ce message sera remonté auprès du Comité d’inter-face avec le LEEM.

LES AUDITIONS

Bien que les auditions soient de qualité variable, leur niveau global s’est nettement amélioré au cours des deux dernières années, bien que je ne fusse pas membre de la Commission avant. J’avais sou-haité à mon arrivée que le laboratoire puisse solliciter des experts de bonne qualité. C’est désormais presque systématiquement le cas. La Commission n’est pas réticente à entendre des opinions divergentes, bien au contraire. Certaines décisions sont modifiées au regard d’un argumentaire solide. Le dialogue s’instituant pendant l’audition ne doit pas se limiter à la volonté d’une ASMR III en lieu et place d’une ASMR IV.

A cet égard, la question du protocole réside au cœur du problème. La Commission ne peut revenir sur une décision sans être guidée par un élément scientifique méconnu ou sous-estimé lors du dossier pré-

cédent. En l’absence de nouvelles données dans une phase contra-dictoire sur un dossier déjà jugé, des éléments nouveaux doivent être apportés.

Le départ du représentant du LEEM ne permet plus à la Commis-sion de faire passer certains messages, notamment certaines mises en garde, voire appels à ne plus se présenter devant la Commission, pour des produits ayant obtenu de justesse une ASMR V et un SMR faible.

À l’inverse, dans la forme comme dans le fond, des progrès ont été réalisés sur les auditions. Bien que la fin de l’année 2015 n’ait pas été favorable en termes de pourcentage, le début de l’année 2016 a été marqué par une remontée, notamment grâce à deux très bons produits. La discussion en audition devrait uniquement se dérouler sur de grands produits, entourés d’un enjeu majeur permettant un véritable débat avec des opinions divergentes. L’apport du laboratoire et de son expert entraîne immédiatement une discussion plus fournie au sein de la Com-mission. Des questions de fond et de méthodologie sont posées.

POINT SUR CERTAINES PROPOSITIONS DU RAPPORT POLTON

Pour l’heure, un travail est réalisé au sein de la DSS au niveau du ministère de la Santé pour finaliser certaines propositions, dont nous ne connaissons pas la teneur. L’orientation actuelle privilégie une évaluation comparative du médicament. Le comparatif prime.

Le SMR constitue essentiellement un renseignement à valeur technique, utile pour la Sécurité sociale afin de déterminer un taux de remboursement. La véritable évaluation du médicament se concré-tise à travers l’ASMR. Les nombreux niveaux de SMR et d’ASMR devraient quelque peu évoluer. Un niveau d’ASMR sera certainement supprimé. Rien n’est moins sûr pour les SMR, puisque la décision ne nous appartient pas. La Sécurité sociale doit déterminer elle-même les taux de remboursement souhaités.

Une nouvelle appellation sera donnée. Le terme VTR a été pro-posé, aux côtés d’autres suggestions. Dans l’esprit, une petite modi-fication interviendra, qui à long terme, visera à l’intégration des élé-ments médico-économiques dans la décision de la Commission de la Transparence.

Ce sujet soulève une interrogation personnelle. Jusqu’à présent, la Commission attribue des notes qualifiant le médicament sur le plan purement scientifique. Elle n’intervient pas sur le prix, mission rele-vant du CEPS. La Commission médico-économique, quant à elle, détient des renseignements sur le prix revendiqué. A contrario, le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) peut, par exemple, indiquer qu’il est souhaitable ou non de prendre un produit donné parce que la solidarité nationale ne peut y subvenir. Intégrer les deux aspects confrontera des opinions différentes, et non diver-gentes. Une commission juge de la science tandis que l’autre évalue les aspects médico-économiques ainsi que l’intérêt général et sociétal de l’adoption d’un médicament. Un moyen de fonctionnement devra être trouvé. Si cette configuration n’interviendra pas à court terme, elle se mettra inévitablement en place. Nous devons nous y préparer et réfléchir aux manières d’intégrer à terme les deux aspects.

Comme en témoigne la large protestation dans les journaux sur le prix des médicaments actuellement, nous sommes au cœur du pro-

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Loïc GUILLEVINPrésident de la Commission de la Transparence - Membre du Collège de la HAS


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blème. Je me suis rendu à Washington en décembre pour le Com-monwealth Forum, qui portait sur les soins primaires et les méthodes des généralistes dans le Commonwealth, aux Etats-Unis et dans les grands pays d’Europe. Lors du déjeuner avec les représentants de chaque pays, seul un sujet a mobilisé les conversations : le prix du médicament. Ce sujet, présent dans tous les esprits, devra faire l’objet de discussions. Ni la Commission de la Transparence ni la Commission médico-économique, qui se limitera à déterminer les capacités de paiement, ne décidera aucunement ce qu’il en sera. Il s’agit de la mission des Etats.

A cet égard, Marisol TOURAINE avait mis ce sujet à l’ordre du jour de l’une des rencontres des ministères de la Santé au niveau de l’OCDE. Cet aspect entrera inévitablement de front dans l’évaluation du médicament, qu’elle soit réalisée par nous ou par d’autres.

Par ailleurs, s’agissant du fameux pari, une évaluation du médi-cament qui anticipe un résultat positif d’une molécule ou d’une nou-velle famille de molécules, peu d’éléments sont disponibles. Des promesses ont toutefois été faites. Tous les acteurs ont envie de réaliser cette expérience. Certains pays ont même acté une expé-rimentation temporaire afin d’en évaluer les avantages et les incon-vénients. Le médicament prometteur entre ainsi rapidement sur le marché. Or, la procédure de l’ATU et des RT, qui n’existe nulle part ailleurs qu’en France, semble analogue. Le fait de ne passer que par la Commission de la Transparence court-circuiterait cet ATU, ce qui n’est peut-être pas souhaitable puisque ces mécanismes alternatifs fonctionnent aujourd'hui.

A l’inverse, l’arrivée précoce d’un dossier pour un enregistrement ne doit pas entraîner indubitablement une décision défavorable. La frontière entre résultats partiels et faibles doit être réfléchie. Dans des cas de mortalité de 100 %, par exemple de leucémie en cas de quatrième rechute, le fait que 4 sur 5 malades survivent et se mettent en rémission complète serait si exceptionnel que le produit n’aurait peut-être pas besoin d’être testé sur 50 patients. Voilà le profil du médicament qui doit être adopté, avec un bon SMR et une excellente ASMR, par la Commission. Cette dernière revoit dans un second temps le dossier avec la promesse du laboratoire d’apporter l’évaluation complète six mois ou un an plus tard.

A cet égard, parmi les options proposées par Dominique POLTON figurait un délai, après lequel l’autorisation tombait automatique-ment. Si cette idée faisait partie du rapport, elle n’apparaîtra peut-être pas dans le décret.

LE DÉCRET SUR LA LISTE EN SUS

Ce sujet compliqué n’est pas compris par les médecins. Nous avons été étonnés des récentes protestations de multiples médecins, notamment de cancérologues, qui affirmaient que la Commission établissait la liste en sus, ce qui est faux. Le Conseil de l’hospitalisa-tion, qui disparaît au mois d’avril, en est chargé. Nous ne savons pas encore par quelle structure il sera remplacé. J’espère que cette der-nière sera très médicalisée, afin d’assurer des décisions adéquates.

La Commission de la Transparence fournit des éléments, notam-ment d’ASMR, qui aideront à la décision de mise ou non-mise sur la liste en sus. Un médicament en ASMR de I à III ne pose pas de pro-blème, puisqu’il est presque systématiquement intégré à la liste en sus, excepté s’il devient un élément si important de la vie du malade qu’il est directement inclus au Groupe homogène de séjour (GHS). Pour un médicament en ASMR IV ou V, l’inclusion dans la liste en sus, qui n’est pas automatique, pouvait être envisagée si ses com-parateurs figuraient déjà sur la liste en sus. La Commission a toujours défendu cette position.

Dans le décret à paraître, cette possibilité serait formellement exclue pour un médicament en ASMR V. Cette restriction figerait une liste en sus composée de médicaments plutôt anciens, ce qui poserait problème. Les considérations pour le niveau IV font encore l’objet de discussions. Il constituerait pour l’heure un élément défa-vorable pour une admission sur la liste en sus. Comment ces élé-ments influenceront-ils les décisions de la Commission ? Selon moi, les membres de la Commission peuvent être influencés par ces res-trictions pour octroyer une note permettant l’inclusion sur la liste en sus, ce qui serait une erreur.

Une décision purement scientifique, basée uniquement sur la qualité du médicament, doit être préservée. Je défendrai ce point. Le débat sur la liste en sus doit se dérouler en dehors de la Com-mission. Les autorités de santé doivent se rendre compte que des décisions trop sévères sur l’ASMR V ne s’avèreraient pas forcément pertinentes. Des discussions sont en cours pour démontrer que la liste en sus ne doit pas être figée, au risque de ne comprendre que des médicaments anciens. Ce décret est inquiétant, la question est posée. Notre pays dispose toutefois d’un grand niveau de réflexion. Après une première sortie préoccupante, l’espoir est permis quant à des modifications.

Questions / Réponses

De la salle

La Commission de la Transparence s’est engagée à faire remon-ter auprès du LEEM la nécessité de consulter de manière pré-coce. Cette préoccupation rejoint la question de la possibilité technique du service d’Evaluation du médicament d’organiser un nombre suffisant de rencontres. Cette possibilité demeure pour l’heure plutôt fermée, les laboratoires n’ayant pas souvent accès précocement à la HAS. Si les laboratoires sont encouragés à demander des rencontres précoces, les moyens nécessaires devront être mis à disposition.

Loïc GUILLEVIN La Commission de la Transparence aura besoin de personnel, ce qui nécessite des financements. Les contributions données par les laboratoires pourraient être revues. Pour recruter, une augmentation du budget, défini par l’Etat, est nécessaire. Les Allemands utilisent les droits payés par les laboratoires pour financer leurs évaluations. Les droits sont en France relativement faibles en comparaison d’autres pays.

Sur le principe, la Commission est néanmoins partante pour assurer un plus grand nombre de rendez-vous précoces qu’auparavant.

Bruno de PAZ

Le rapport de Dominique POLTON prévoit une évaluation com-parative. L’incidence du rapport sur le SMR constitue un autre sujet. Néanmoins, on peut avoir l’impression que les SMR, certes actuellement découpés par indication, sont divisés en sous-groupes, plus visibles qu’auparavant. Cette évolution semble permettre de restreindre le champ des remboursements. Je pense notamment aux SMR “Insuffisants” octroyés à des sous-groupes.

Loïc GUILLEVIN Cette évolution est logique. Actuellement, certaines molécules pos-sèdent de larges indications. Les extensions d’indications sont par ailleurs légion.

Par exemple, les anti-TNF sont utilisés dans de multiples traite-ments, tels que la polyarthrite, la spondylarthrite, le psoriasis, etc., dont le nombre ne cesse d’augmenter. Une évaluation dans l’indi-cation apparaît donc logique.

En outre, dans les stratégies thérapeutiques, les anti-TNF doivent être associés à un autre médicament, en général le méthotrexate. L’utilisation seule de l’anti-TNF n’est pas recommandée sauf intolé-rance, contre-indications ou allergies. Nos homologues américains

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privilégient le principe du “Choosing wisely” qui, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, prévoit la mention suivante au sujet des anti-TNF : “Do not prescribe anti-TNF with no méthotrexate”. Pour un anti-TNF, produit remarquable qui a changé la vie des patients, l’indication n’est pas la même selon les maladies.

Anne D’ANDONLa règlementation rejoint la médecine sur ce point. En effet, la Com-mission est tenue d’évaluer chaque indication et de se prononcer sur chacune des populations. Elle est également tenue de proposer au remboursement éventuellement des sous-populations en termes de SMR. La logique médicale rejoint ici la règlementation.

De la salle

Dans certains cas, la logique de découpage pour l’évaluation clinique peut-elle apparaître en incohérence avec le découpage réalisé sur la partie médico-économique ? En effet, en fonction du prix des comparateurs pour l’évaluation médico-économique, des différences apparaissent d’un côté ou de l’autre.

Anne D’ANDONLa CEESP doit évaluer l’efficience dans l’indication qui revendique une ASMR 1 à 3. Le saucissonnage a parfois déjà été réalisé par le laboratoire en amont, puisque ce dernier ne revendique une ASMR 1 à 3 que dans une partie de l'indication ou pour l’une des indications.

L’efficience peut s’avérer tout à fait différente selon l’indication. Il ne s’agit pas de divergences mais de points de vue différents. Le coût Efficacité ne sera pas forcément identique. Il peut être plutôt négatif tandis que l’évaluation médicale ou scientifique peut s’avérer importante, et vice versa. Un découpage différent est justifié par des conclusions qui paraissent opposées, mais qui ne le sont pas.

De la salle

Les laboratoires ont l’obligation de déposer les dossiers dans toutes les extensions d’application obtenues dans un délai de trois mois. Pour l’ATU, ce délai est réduit à un mois. Pour cer-taines extensions d’indication, le laboratoire ne souhaite pas obtenir le remboursement. Les données doivent quand bien même être déposées. Comment ces dynamiques pourraient être modifiées par les nouvelles règles qui se profilent, notamment le délai de trois mois pour les extensions d'indication ?

Anne D’ANDONRappelons que les laboratoires étaient tenus d’informer la Com-mission de toute modification des conditions d’inscriptions, ce qui comprend les extensions d'indication. Les laboratoires pouvaient informer la Commission de l’existence d’une nouvelle indication en précisant qu’ils n’en souhaitaient pas le remboursement. La Com-mission rédigeait alors un avis informant les décideurs et l’ensemble de la communauté médicale et des professionnels de santé que cette indication n’était pas remboursable.

Les laboratoires avaient également la possibilité de demander que cette indication soit remboursable. Dans ce cas, les données devaient être soumises à la Commission, qui se prononçait sur le SMR et l’ASMR de cette nouvelle indication. Si le SMR était suffi-sant, le médicament deviendrait remboursable.

En vertu de l’accord-cadre avec le CEPS, conclu par les entreprises signataires, toute nouvelle indication doit désormais faire l’objet d’une demande d’inscription dans les trois mois suivants l’AMM, et ce à partir du 1er janvier 2016. Cette disposition modifie consi-dérablement la réglementation en vigueur jusqu’à présent, puisque les laboratoires étaient libres de toute contrainte pour ces nou-velles indications. Les signataires se sont engagés à déposer une demande d’inscription, prévoyant une requête pour que le médica-ment soit remboursable. De ce fait, la Commission est tenue d’éva-luer et de se prononcer sur cette nouvelle indication. Le but est de respecter le délai règlementaire de trois mois. Il n’est donc plus possible de distinguer les indications que l’on souhaite rembour-sables des autres. Ce changement émane de vos discussions et accords avec le CEPS, et non de la règlementation.

De la salle

Une entreprise qui ne serait pas adhérente au LEEM n’est donc pas soumise aux conditions posées par l’accord-cadre.

Anne D’ANDONEn effet, telle est la conclusion à laquelle nous sommes parvenus, bien que n’étant pas juristes. Si l’entreprise n’a pas signé cet enga-gement, elle ne peut y être tenue. Néanmoins, la Commission ne connaît pas les signataires de l’accord. Elle informe et prévient donc tous ses interlocuteurs du contenu de cette motion issue de l’accord-cadre, qui n’est pas connue de tous. Elle ne peut toutefois sanctionner son non-respect, rôle tenu par le CEPS.

De la salle

S’agissant des études cliniques et de l’utilisation de comparateurs, l’exemple de maladies rares sans alternative thérapeutique est révélateur. Sont demandés des contrôles contre placebo. Or, dans cette catégorie de pathologies parfois, ni les comités d’éthique ni les investigateurs n’acceptent l’utilisation d'un placebo.

Loïc GUILLEVIN

Tout d’abord, il existe toujours un comparateur. Dans le cas d’un premier médicament arrivant pour une maladie rare notamment, le soin de support existant auparavant constitue le comparateur. En outre, il n’est pas absolument nécessaire de réaliser une étude contre placebo, notamment lorsque la population de malades aux-quels s’adresse ce médicament n’est pas suffisamment large pour rendre l’utilisation du placebo pertinente. Cette dernière ne l’est que lorsqu’on parvient à un niveau de réponse d’un traitement, permet-tant de montrer un élément différent. Si le traitement est une sup-plémentation, par exemple dans une maladie lysosomale avec un effet clinique observable tel que la diminution de la taille de la rate, le placebo n’est pas indispensable. Ce dernier est nécessaire dans la plupart des essais thérapeutiques, mais pas obligatoire. Il s’avère inutile lorsque l’effet du médicament est évident : faire retrouver la vue à une personne aveugle. Il ne serait pas éthique d’utiliser un placebo dans ce cas.

Françoise DEGOS

Dans le cas de maladies rares, la Commission se contente d’un registre lorsque ce dernier est bien réalisé. Par exemple, le labora-toire ne peut annoncer 30 malades par an et n’obtenir des données que sur 10 d’entre eux.

Loïc GUILLEVIN En effet, les registres sont souvent incomplets. Sur 30 malades par an, l’exhaustivité doit être obtenue. Le contraire n’est pas envisa-geable. Un laboratoire, qui vend une molécule dans le cadre d’une ATU ou autre, sait qui reçoit le médicament et dans quel centre. Obtenir les données d’efficacité du médicament paraît un minimum.

Le placebo n’est cependant pas la religion absolue de la Commis-sion de la Transparence.

Anne D’ANDONUne comparaison n’induit pas forcément un placebo. Une confu-sion semble être de mise entre la demande de comparaison et le placebo. Un laboratoire peut comparer un médicament à une stra-tégie thérapeutique existante.

Loïc GUILLEVIN L’ensemble des essais thérapeutiques doit être réalisé dans le cadre de l’éthique. Parfois, le placebo n’est plus éthique.

De la salle

Sur la maturation des données de survie, notamment en cancérolo-gie, dans la plupart des cas les essais AMM sont arrêtés de manière précoce suite à un décès dans le bras actif alors que l'on constate un bénéfice dans le bras actif. Entre-temps, l’OS n’est le plus sou-vent pas atteinte. Lors de la soumission auprès de la Commission de la Transparence, comment ses membres souhaitent-ils que les données plus mâtures soient gérées ?

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Loïc GUILLEVIN Les données de survie sont en progression. La Commission exige de les obtenir. Dans toute évaluation du médicament, la mortalité constitue un élément essentiel de la décision. La question porte sur le gain supplémentaire : combien de jours, de mois, de semaines ? La Commission est sensible à l’amélioration du débat incrémentiel. Pour un médicament traitant le cancer du pancréas qui permettrait de passer de trois à quatre puis huit mois puis deux ans de survie, cet aspect est fortement pris en considération, même si le médica-ment apporte peu d’autres éléments supplémentaires. À l’inverse, des comparaisons brutes par rapport à ce qui existe sur le mar-ché attestent souvent que certains médicaments n’apportent rien à l’exception d’effets secondaires.

De la salle

Parfois un delta de PFS à la soumission montre une absence de progression, mais des données de survie globales sont obtenues un an voire un an et demi plus tard. Ces nouvelles données, par-fois fondamentales, parviennent trop tardivement par rapport à l’instruction du dossier par la Commission.

Loïc GUILLEVIN Si des données plus complètes sont obtenues plusieurs mois après la soumission du dossier, il suffit de redéposer un dossier auprès de la Commission. À chaque nouvelle donnée, un dossier peut être déposé à nouveau.

De la salle

Au vu des considérations du projet de décret, la maturité des données de l’OS peut apparaître particulièrement importante pour être inscrits. Un dépôt plus tardif peut générer une situation de non-remboursement.

Loïc GUILLEVIN J’en ai conscience.

Anne D’ANDONPour rappel, la liste en sus vise des médicaments innovants et coû-teux. Le médicament doit démontrer qu’il est innovant. Dans une grande majorité des cas en cancérologie, il est nécessaire d’avoir des données de survie, plus que des données de survie sans pro-gression. S’il est innovant, le médicament a forcément un effet sur la mortalité dans une pathologie grave et mortelle à court terme, auquel cas des délais démonstratifs de cet effet doivent être appor-tés pour prouver le caractère innovant du médicament. La liste en sus, qui pose d’autres problèmes, a été prévue pour financer l’inno-vation.

De la salle

Des inégalités d’accès au traitement sont actuellement obser-vées. Certains centres acceptent d’acheter la molécule sur leur budget, d’autres la refusent à des patients tandis que d’autres encore vont jusqu’à arrêter le traitement à certains patients pour des raisons budgétaires.

Anne D’ANDONLa liste en sus est prévue pour des médicaments innovants et coû-teux. La France ainsi que d’autres pays ne sont pas prêts à investir des sommes importantes pour des progrès mineurs.

Bruno de PAZ

Les experts nommés pour participer à l’évaluation du dossier peuvent être présents au sein de la Commission, ou bien absents en raison d’impératifs d’agenda. Lors de leur absence, leur rap-port est lu en Commission. Dans des situations où l’expert n’est pas présent, comment les questions trouvent-elles réponses ?

Loïc GUILLEVIN Trois solutions sont possibles : présence physique, conférence télé-phonique ou bien lecture du rapport de l’expert en séance en cas d’absence. Généralement, le service d’évaluation s’est entretenu au

téléphone avec l’expert en amont de la Commission si ce dernier ne peut être présent. Outre l’expert externe, un référent interne à la Commission peut répondre aux questions.

Il apparaît difficile de choisir des experts au regard des impératifs de gestion des biens d’intérêts. La Commission y parvient néanmoins. Malgré des critiques injustes à ce sujet, les experts mobilisés sont de grande qualité. De bons spécialistes de telle ou telle maladie n’ont pas tous des liens d’intérêt. Pour les maladies rares, où un seul médecin les prend en charge, induisant un lien inévitable avec la fabrication du médicament, la Commission est tout à fait autori-sée à entendre son rapport mais doit préciser ce lien.

Bruno de PAZ

Le rapport de Dominique POLTON prévoit une intégration de la Commission de la Transparence au sein de la médico-économie. Cet aspect explique-t-il les décisions rendues par le Collège, notamment sur OPDIVO ? Est-ce l’avènement d’un nouveau sys-tème où le Collège rend l’avis ? De nouveaux critères détermi-nant le passage auprès de la Commission ou du Comité seront-ils définis ?

Loïc GUILLEVIN Cette procédure n’a fait l’objet d’aucun précédent. Le Président de la HAS détient le pouvoir d’évocation et peut à ce titre demander à instruire lui-même un dossier. La Commission ne donne alors qu’un avis consultatif et la décision est prise au niveau du Collège. Les auditions sont de ce fait réalisées devant le Collège, et non plus devant la Commission de la Transparence.

Je pense qu’il est préférable de laisser à la Commission de la Trans-parence le soin de prendre les décisions et au Collège de rédiger un rapport “Collège”. Tel avait été le cas pour le traitement contre l’hépatite C. Ce rapport intègre les données de la Commission de la Transparence ainsi que les données médico-économiques. Il réalise une synthèse qui promeut une vision plus globale, intégrant des problématiques telles que le dépistage par exemple. La vocation du Collège n’est pas de se substituer à la Commission de la Trans-parence.

Dans l’ordonnance, un décret pourrait faire valider les décisions de la Commission de la Transparence par le Collège. Ces éléments évoqués dans le décret sont débattus. S’ils sont actés, cette pro-cédure sera appliquée car nous sommes légitimistes. Néanmoins, elle sera difficile à assumer pour le Collège, qui éprouve d’ores et déjà des difficultés d’organisation, comme en atteste le vote de cer-tification unique pour une centaine d’hôpitaux. Cette procédure ne semble donc pas pertinente.

À l’inverse, une réflexion sur certaines familles de molécules au niveau du Collège apparaît souhaitable. Le Collège doit intervenir sur l’exception.

Bruno de PAZ

La Commission Evaluation des stratégies et prises en charge comprend des chefs de projet de la Commission de la Transpa-rence.

Loïc GUILLEVIN Depuis la création de la HAS, une Commission d’évaluation des stratégies thérapeutiques a toujours existé. J’ai même présidé cette Commission les trois premières années avant d’être membre du Collège.

Cet exercice ne se substitue pas mais complète les analyses, sous l’angle stratégique. Par exemple, pour l’hépatite C, cette Commis-sion est chargée de compléter les recommandations de prescrip-tions par des pistes de réflexion sur la réalisation de tests de dépis-tage ou encore sur le suivi des patients. Elle évalue les éléments attenants à l’administration d’un médicament. Cette Commission a donc toute sa place. Cette structure traite en outre de sujets très divers, le dernier exemple en date étant relatif à la pratique de l’IVG dans les centres de santé. Son panel ne se limite pas aux médica-ments innovants ou non-innovants. Ses décisions sont par ailleurs systématiquement validées par le Collège.

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Dans la salle

Des prévisions de réévaluation de classes sont-elles envisagées en 2016 ?

Par ailleurs, dans le cadre de la transversalité de la HAS, les recommandations de bonnes pratiques commencent à dater. Quelle interface la Commission de la Transparence peut avoir avec ces recommandations de bonnes pratiques, et le fait qu’elles soient réactualisées au bon moment, au regard de nou-velles thérapeutiques innovantes ? Comment l’interface entre la Commission et les autres départements de la HAS peut intervenir à ce sujet ?

Loïc GUILLEVIN La Commission de la stratégie thérapeutique a été relancée sous la présidence d’Alain CORDIER voilà un an. Des sujets, notamment obsolètes, sont en train d’être revus. Ces derniers seront analysés les uns après les autres. Si vous pensez qu’un sujet mérite une attention particulière, notamment en raison d’une obsolescence particulièrement gênante, vous devez nous le signaler pour qu’il soit traité dans des délais plus rapides que les autres. Ce champ est en effet extrêmement vaste.

Anne D’ANDONS’agissant des réévaluations de classe, la Commission peut être saisie, notamment par la Direction générale de la santé (DGS), la Direction de l’offre de soins ou de la Sécurité sociale. Elle peut éga-lement décider de se saisir pour réévaluer un certain nombre de médicaments.

La Commission a été saisie voilà un ou deux ans par la DGS sur

les hormones de croissance. La Commission a répondu que ces produits seraient réévalués au cours de leurs renouvellements d’inscription respectifs, qui s’étalaient sur trois années. En effet, la Commission, qui attendait les résultats finaux de l’ensemble des études demandées, pensait qu’il serait dommageable de mener une réévaluation sans ces données finales. Cette décision explique un grand délai entre la saisine et la réévaluation. Trois spécialités ont déjà été réévaluées, la quatrième le sera prochainement tandis que la cinquième sera réévaluée l’année prochaine.

La Commission a également décidé de réévaluer les médicaments de l’hépatite C, ce dont elle avait averti dans ses avis. Cette rééva-luation sera annoncée aux propriétaires des différents produits pour la fin de l’année. Les acteurs concernés seront informés en amont pour s’y préparer.

La Commission, sur sa propre initiative, est de plus en train de réé-valuer les anticoagulants d’action directe dits “NACO”.

Enfin, la Commission s’est saisie pour réévaluer les médicaments dits “biothérapie” dans la polyarthrite rhumatoïde, uniquement au stade où ils peuvent être utilisés en lieu et place du méthotrexate.

Par ailleurs, la Commission réévalue un certain nombre de médica-ments de la liste en sus, sur demande des trois grandes directions du ministère. Cette démarche comprend actuellement 9 médica-ments mais 44 indications, puisque l’inscription sur la liste en sus se fait désormais par indication et que la Commission est tenue de se prononcer indication par indication. Ce travail s’avère considérable.

En outre, la réévaluation des 4 médicaments indiqués dans les symptômes de la maladie d’Alzheimer est en cours, et devrait se terminer d’ici à l’été.

Sur Internet

PROGRAMMES 2016

Bulletins et comptes-rendus sur

www.apiccs.com

Sommaire


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Méthodologie de l’évaluation par la Commission

Je vais détailler les méthodologies utilisées par la Commission de la Transparence pour l’évaluation d’un dossier ainsi que les ques-tions qu’elle se pose et auxquelles elle tente de répondre lorsqu’un dossier se présente.

LA QUALITÉ MÉTHODOLOGIQUE DES ESSAIS

Il est tout d’abord nécessaire d’insister sur l’importance de la qua-lité méthodologique des essais présentés et discutés. Depuis deux ans, j’ai vu croître de manière importante l’influence des méthodo-logistes dans la discussion d’un dossier et dans l’appréciation du niveau de preuve fournie. Ce message ne doit pas occulter d’autres questions telles que :

• la place des études de qualité de vie dans les dossiers, qui demeure pour l’heure embryonnaire ;

• l’analyse des effets indésirables, toujours réalisée par la Commis-sion de l’AMM mais analysée de nouveau par la Commission de la Transparence ;

• les modifications liées au traitement dans le parcours de soin du patient, nouvelle entité dont il faut tenir compte ;

• les problèmes de l’efficacité en vie réelle ;

• l’évaluation de l’innovation, qui demeure débattue via la définition de critères à exiger et ceux sur lesquels un pari peut être pris.

La qualité méthodologique s’avère être un critère essentiel. La Commission émet un avis scientifique, expliquant la primeur de ce critère.

Les résultats doivent être donnés en intention de traiter (ITT). Les analyses post-hoc peuvent compléter un résultat ITT mais un résul-tat significatif en analyse post-hoc qui ne l’est pas en ITT n’a pas de valeur dans l’esprit de la Commission. Un protocole comportant de nombreux perdus de vue ne sera en outre pas valorisé. Enfin, le comparateur utilisé doit s’avérer pertinent au niveau de la mise en place de l’essai.

Le critère principal de jugement doit être pertinent. Bien souvent, des critères de substitutions sont proposés. S’ils sont rapides à obtenir, leur valeur en termes de résultats à moyen et long terme est souvent discutable. Le critère composite est toujours suspect, car il peut masquer une réalité moins optimale. Seul le résultat cli-nique compte : moins de morts, moins de complications, moins de handicaps.

Le critère de substitution, souvent biologique, est facile à mesurer. La question est de déterminer son lien avec l’amélioration clinique. Le contrôle de la glycémie au cours du diabète de type 2 constitue un exemple révélateur. Si le résultat d’un tel traitement, quel qu’il soit, est comparé à une surveillance standard, une diminution significa-tive de l’hémoglobine glyquée est rapidement observée. En s’atta-chant au critère de l’outcome (incident vasculaire-cérébral, infarctus du myocarde ou bien décès), les études ont montré l’absence de relations entre le critère de substitution (diminution de l’hémoglobine glyquée) et le meilleur traitement disponible, posant ainsi la question de la pertinence de la valeur du critère de substitution en termes de bénéfices et de morbi-mortalité.

S’agissant du critère composite, l’étude Jupiter de Crestor parais-sait parfaite sur le plan méthodologique : administration à un nombre respectable de patients (plus de 7 000) d’un placebo pendant quatre semaines, puis randomisation en deux groupes. Le risque d’évè-nements cardio-vasculaires a été étudié avec un critère nommé SCORE, dont le seuil était fixé à 5 %. L’analyse a été menée en ITT. Le critère de jugement principal est composite : survenue du premier évènement cardiovasculaire majeur, qui pouvait être un infarctus du myocarde, un accident vasculaire-cérébral, une hospitalisation pour angor instable, une procédure de revascularisation artérielle ou un décès d’origine cardiovasculaire. L’ensemble de ces éléments entrait dans la constitution du critère principal de jugement. Les résultats démontrent que l’utilisation de ce critère masquait une réalité. Si ce dernier était par lui-même hautement significatif, l’analyse des diffé-rentes données le composant révélait des différences notables pour l’infarctus, l’accident vasculaire-cérébral et pour la revascularisation artérielle, mais pas pour le décès d’origine cardio-vasculaire, critère pourtant essentiel aux yeux d’un patient.

Le comparateur idéal, le placebo, s’avère souvent non-éthique. En outre, pour la plupart des maladies actuelles, un traitement de référence existe. Il constitue le comparateur à prendre en compte. Ce comparateur peut être utilisé comme le meilleur traitement dispo-nible (deux médicaments, un médicament associé à un dispositif ou à tout autre traitement).

Une autre possibilité pour étudier les comparateurs est l’utilisation d’études de non-infériorité comparant un traitement à un traitement déjà existant. La comparaison de deux médicaments pour obtenir deux résultats identiques poursuit l’objectif d’obtenir une ASMR 5 par rapport au médicament initial. Dans une étude de non-infériorité, une efficacité thérapeutique moindre peut être compensée par la supériorité d’un autre facteur, tel que le mode d’administration d’un médicament.

La situation idéale pour un protocole de non-infériorité serait un essai avec trois bras : un traitement de référence, le traitement à l’étude et le placebo. Dans ce cas, l’effet du traitement à l’étude peut être quantifié par rapport au placebo, tandis que l’efficacité des deux traitements peut être comparée à celle du placebo. Néanmoins, ce dernier n’est pas toujours réalisable, en particulier d’un point de vue éthique.

Lors de l’analyse d’une étude de non-infériorité, le critère de juge-ment de référence entre l’essai historique est comparé à celui de l’essai de non-infériorité. Pour ce faire, ce critère doit être identique. La qualité des données doit être vérifiée. Le taux de perdus de vue apparaît essentiel dans une analyse de non-infériorité puisque si leur nombre est élevé, la comparaison s’avère inutile. Les arrêts de traite-ment et les aspects pratiques survenant dans un essai thérapeutique prennent une importance majeure dans un essai de non-infériorité, expliquant que le premier élément observé lors d’une analyse de non-infériorité est l’analyse per protocole, complétée par l’analyse ITT, contrairement à ce qui est privilégié lors d’études randomisées.

Par ailleurs, la borne de non-infériorité doit être définie a priori, et ne doit pas être trop importante par rapport au traitement de référence.

Plusieurs autres problèmes sont rencontrés.

Tout d’abord, le patient en vie réelle n’est pas le patient des essais. La sélection des patients dans le cadre des essais thérapeutiques

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Françoise DEGOSVice-Présidente de la Commission de la Transparence


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est beaucoup plus drastique. La surveillance n’est pas la même. Il est donc complexe de déterminer si, en vie réelle, les résultats seront équivalents à ceux observés lors d’essais thérapeutiques. En vie réelle, l’observance n’est pas la même. Or, seuls les résultats en vie réelle, dans la majorité des cas, peuvent donner des résultats à long-terme de morbi-mortalité que ne donneront pas les résultats des essais. Il est donc important que la plupart des essais soient complétés par des études en vie réelle, comme la Commission de la Transparence le demande souvent.

Une seconde problématique est celle des cohortes et des registres. Par définition, une cohorte correspond à l’étude d’un cer-tain nombre de patients, sélectionnés de façon aléatoire, ce qui ne correspond pas à la vraie vie réelle que peut relater un registre s’il est correctement réalisé. Ce dernier collige toutes les données corres-pondant à l’ensemble des malades répondant à une caractéristique donnée pendant une durée déterminée. Aussi, la valeur des résultats d’un registre sera nettement supérieure à celle des résultats d’une cohorte.

S’agissant des résultats à long terme, des problèmes concernant l’étude émergent régulièrement. L’avènement des bio-marqueurs (études génétiques et génomiques) permet parfois d’isoler des sous-groupes de patients qui sont de meilleurs répondeurs à un traitement. Au moment de l’étude princeps, ces marqueurs n’étaient pas dispo-nibles. Deux possibilités peuvent être envisagées. Dans un premier cas, ce marqueur nouveau peut être testé sur tous les patients de l’étude via la mise en place d’une sérothèque permettant de réaliser ce travail a posteriori. Dans ce cas, les résultats seront parfaitement utilisables. Tel n’est en revanche pas le cas si la sérothèque n’est pas complète, si les marqueurs peuvent encore être trouvés pour certains patients et si les résultats fournis portent sur une propor-tion plus ou moins importante de patients ayant participé à l’étude. L’étude post-hoc sera utilisable dans le premier cas.

À l’heure actuelle, des réunions de concertation pluridisciplinaire en matière de cancérologie conçoivent un logiciel de saisie permet-tant une saisie de l’ensemble des patients, ce qui devrait permettre des registres utilisables dans le cas des études en vie réelle, contrai-rement à la sélection aléatoire des cohortes.

Le résultat en vie réelle dépend :

• du médicament ;

• des traitements associés, puisque les patients sont souvent sélec-tionnés dans des essais cliniques parce qu’ils ne prennent pas d’autres médicaments ;

• de la prise en charge médicale réelle, contrairement aux essais où les patients sont vus tous les mois par des médecins spécialistes qui connaissent bien la maladie ;

• de la mise en perspective dans le cadre d’un parcours de soin.

Les études observationnelles sont souvent critiquées, puisqu’elles posent la question de savoir si une différence statistique ne vient pas masquer une vraie valeur ou si, à l’inverse, la vraie valeur n’est pas masquée par une différence statistique.

Pour démontrer qu’une certaine foi peut être conservée dans les études observationnelles, je citerai une étude parue en 2003 dans le BMJ qui comparait l’utilisation du parachute dans la prévention des décès et des traumatismes importants face aux lois de la gravité. Une revue systématique des études contrôlées randomisées a mon-tré qu’il n’y avait pas d’étude contrôlée de l’utilisation du parachute. L’étude conclut que l’efficacité en vie réelle du parachute n’a pas fait l’objet d’une évaluation rigoureuse. Néanmoins, chacun prendra la décision d’utiliser un parachute s’il devait sauter d’un avion, même si la statistique n’a pas démontré son efficacité.

PEUT-ON DÉROGER AUX PRINCIPES SUSMENTIONNÉS ?

Cette question se pose pour de nombreuses études de cancérolo-gie. En effet, tous les nouveaux médicaments actuellement mis à dis-

position arrivent avec des AMM précoces, des études de Phase 2 et, bien souvent, avec des résultats en survie sans progression (critère intermédiaire), en l’absence de résultats de Survie globale. Quel est le seuil d’avantage de survie ? Lorsque cet avantage de survie existe, quelle est la qualité de vie ? Quelles sont les conditions de survie ? Le jugement intervient alors en fonction du rapport du bien-être sur l’efficacité. Les médecins, et surtout, les malades utilisent ce critère. A cet égard, ces études devraient être sérieusement poussées.

Nous sommes néanmoins de plus en plus appelés à prendre des paris et à donner des primes à l’innovation, des paris sur l’avenir. Par exemple, dans le cas de l’Ibrutinib dans le traitement de la leucé-mie lymphoïde chronique, qui a été analysée en octobre 2015, une étude de Phase 2 montrait une amélioration de la survie en deuxième intention de 16 mois, et des résultats tout à fait intéressants en pre-mière intention uniquement chez deux patients. Ce cas a été l’objet d’une vaste discussion car nous savions que l’Ibrutinib représentait une véritable innovation thérapeutique. Pour rappel, ce médicament a obtenu le prix Galien après l’évaluation de la Commission. Cette dernière, dans sa grande sagesse, a donné un ASMR 3 en première et en deuxième intention. Bien lui en a pris puisque deux mois plus tard, en décembre 2015, les résultats de la survie des patients traités par l’Ibrutinib dans la leucémie lymphoïde chronique s’avéraient très satisfaisants. Nous disposons désormais d’un médicament qui amé-liore manifestement la survie des patients. D’autres paris, qui se sont révélés moins satisfaisants, ont été pris. La Commission doit donc demeurer vigilante.

QUELLE SERA LA PLACE DES NOUVEAUX VENUS DANS L’ÉVALUATION ?

À l’heure actuelle, les nouveaux modes de prise en charge inter-viennent pour les nouveaux médicaments, qui doivent se situer dans ce contexte. Les études de qualité de vie sont importantes et les patients sont désormais amenés à donner leur avis, comme en atteste la présence de représentants des associations de patients au sein de la Commission d’évaluation. Via les forums Internet et les réseaux sociaux, les patients échangent désormais leurs avis sur les traitements.

Les restrictions de prescription et les problèmes de surveillance pouvant survenir pour les médicaments interviennent également. De nombreux médicaments innovants sont dorénavant donnés de façon restreinte par des spécialistes. La question de la place du médica-ment dans la vision du parcours de soin, pour intégrer le médicament dans l’ensemble de la maladie, paraît également essentielle.

Les critères de qualité de vie et les critères de Patient Related Outcome Measures sont souvent publiés mais font rarement partie des dossiers.

Interviennent simultanément :

• la possibilité de traitement ambulatoire, qui s’avère importante et pour les patients et pour les systèmes de santé ;

• les simplicités d’administration via les modalités et la durée des traitements ;

• les études subjectives de tolérance réalisées par les patients ;

• les études des effets indésirables et leur impact sur la qualité de vie, notamment à travers des questionnaires sur les effets indési-rables et les effets psychologiques d’un traitement ;

• la morbi-mortalité, puisque la finalité de ces traitements est d’amé-liorer le résultat clinique (moins de décès, moins de complications, moins de handicaps).

Le patient et le médecin peuvent donner leur avis sur un traite-ment.

Le patient se concentre notamment sur la simplicité d’adminis-tration, en valorisant le nombre de comprimés par jour comme en avaient attesté les problématiques rencontrées par les patients atteints de l’infection HIV qui devaient prendre à heure fixe des quan-tités phénoménales de comprimés. La cinétique du médicament et

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Questions / réponses

De la salle

Sur la dernière partie de votre intervention, vous avez évoqué le patient et le bénéfice que le médicament peut apporter au patient. Comment cet aspect est-il évalué par la Commission ?

Françoise DEGOS Le bénéfice apporté au patient est évalué par rapport aux résultats transmis, qui constituent une véritable attente de la Commission.

De la salle

Dans un questionnaire de satisfaction du patient, certains élé-ments ne peuvent aujourd'hui être déposés et évalués. Quel type de questionnaire est-il le plus approprié ?

Françoise DEGOS Les questionnaires de probst publiés sont des questionnaires de référence. Ils doivent être adaptés au type de médicaments, puisque les questionnaires de cancérologie ne peuvent être similaires à ceux de cardiologie. Dans un dossier, une véritable évaluation pertinente par les patients permettrait de mieux appréhender le vrai bénéfice d’un traitement.

De la salle

Je souhaiterais revenir sur le critère de jugement. Vous avez pris l’exemple de l’hémoglobine glyquée ainsi que le critère compo-site des évènements cardiovasculaires. Avant la Commission de la Transparence, un dossier est évalué par l’AMM. Des gui-dances pour développer un nouvel antidiabétique oral de type 2 demandent clairement de démontrer une diminution d’au moins un point de l’hémoglobine glyquée avec des publications sur le fait que ce facteur est reconnu. Or, notre développement tend à prendre l’hémoglobine glyquée comme un surrogated endpoint, reconnu par l’ensemble de la communauté scientifique mondiale. Quelle doit être notre position ?

En outre, les études avec des cohortes de patients pour les dia-bétiques de Type 2 nécessitent plusieurs années pour parvenir à démontrer un nombre suffisant de décès cardiovasculaires. Il s’agit donc aussi d’un artifice méthodologique pour démontrer une avancée.

Loïc GUILLEVIN L’hémoglobine glyquée ne constitue qu’un des critères. S’il est demandé dans les développements, un médicament doit aujourd'hui faire plus. Son impact sur la morbidité et sur la mortalité demeure essentiel.

De la salle

Dans ce cas, on se retrouve dans le critère composite.

Loïc GUILLEVIN La manière de concevoir le critère composite est en jeu. Il est diffi-cile de pondérer un critère. L’un ne doit pas déséquilibrer l’ensemble du critère composite, rendant ce dernier critiquable. De nombreux critères composites sont difficiles à interpréter et à analyser. Par-fois, dans l’une des composantes du critère, un autre élément du critère apparaît. Par exemple, une mortalité totale peut s’avérer être uniquement de la mortalité cardio vasculaire. Il n’est pas aisé de construire un critère composite, qui est toutefois acceptable lorsqu’il a été correctement construit.

Françoise DEGOS La Commission est attentive, et cherchera dans le critère composite.

De la salle

Selon vous, les études de qualité de vie sont importantes. Le sont-elles au point de générer une ASMR lors d’une étude com-parative bien construite méthodologiquement en termes de qua-lité de vie ?

Françoise DEGOS La qualité de vie intervient dans les critères ASMR. Elle prend un poids en constante augmentation. À l’heure actuelle, la Commission n’octroie cependant pas d’ASMR sur la seule base d’une étude de qualité de vie.

Anne D’ANDONEn effet, la Commission n’a jamais donné d’ASMR sur une seule étude de qualité de vie. Bien que le critère de qualité de vie soit sou-vent bien choisi, le nombre de patients répondant à ces question-naires est réduit. De ce fait, la validité des résultats n’est pas bonne.

le nombre de prises par 24 heures apparaissent donc essentiels aux yeux du patient. La tolérance, appréciée par l’asthénie et par les troubles psychologiques, notés de manière précise par le patient, est également prise en compte. Les patients accordent également une grande importance aux effets indésirables mineurs, notam-ment digestifs (nausées, vomissements, etc.) et cutanés. Des mar-queurs intermédiaires d’efficacité peuvent améliorer la tolérance. Par exemple, lors du traitement de l’hépatite C par interféron sur plu-sieurs mois, le patient arrivait après les premiers mois avec des effets secondaires importants. Si l’efficacité du traitement lui était démon-trée, il repartait avec une sensation totalement différente des effets secondaires. Un marqueur intermédiaire d’efficacité peut donc modi-fier le jugement d’un patient sur un traitement. Cet aspect mérite d’être étudié.

Le médecin a un autre avis. Il doit étudier les incompatibilités avec d’autres traitements. En vie réelle, les sujets traités sont souvent d’un âge respectable, et prennent d’autres traitements. Le médecin ana-lyse la facilitation des modalités de surveillance, comme en atteste tout le bénéfice théorique des anticoagulants d’action directe. Les restrictions de barrière génétique, de pharmacogénétique et d’inte-ractions médicamenteuses, qui sont de plus en plus complexes, modifient leur avis sur un traitement. Si ce dernier donne lieu à de nombreuses interactions médicamenteuses, il devient difficile à prescrire. Le médecin est également sensible à l’impact sur l’organi-

sation des soins et au problème de réserves de prescription par un spécialiste, notamment lorsqu’il est médecin traitant et n’a pas la main complète sur ce médicament et ses effets secondaires.

Ces médicaments doivent être mis en perspective, dans le par-cours de soin. Certains de ces derniers sont particulièrement bien prévus, notamment en cancérologie, dans la prise en charge de l’infarctus ou de l’AVC. La place des médicaments doit être bien pré-cisée, y compris par rapport aux autres technologies de santé. Par ailleurs, les alternatives thérapeutiques méritent d’être précisées. Le but principal demeure bien entendu une qualité du résultat clinique, puisque le véritable but d’un traitement demeure la diminution de la morbi-mortalité et la réduction des effets indésirables.

LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE POURSUIT TROIS OBJECTIFS :

• évaluation méthodologie rigoureuse et demande d’un bon niveau de preuve de l’efficacité d’un traitement ;

• évaluation clinique tenant compte du service rendu au patient ;

• une évaluation adaptée aux modifications de l’organisation des soins, qui sont en plein devant à l’heure actuelle.

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En outre, cette démarche est entreprise dans des études en ouvert. Un critère de qualité de vie dans ce type d’études n’a pas de vali-dité. Une étude comparative, avec une échelle de qualité de vie adéquate, remplie correctement par tous les patients en simple ou double aveugle, serait considérée tout à fait positivement par la Commission.

Loïc GUILLEVIN Il est d’autant plus dommage que la Commission ne dispose pas de l’ensemble des données remplies puisque, par expérience, les malades qui vont bien ne veulent pas répondre aux questionnaires dans les études prospectives.

Bruno de PAZ

Outre les études cliniques, comment discuter du sujet de la population cible ? Comment se fait le calcul ? Quelles don-nées reprend la Commission parmi celles transmises lors de la démonstration par la firme ?

Françoise DEGOS Pour une population cible, la Commission est intéressée par des données épidémiologiques récentes françaises, ce qui constitue bien entendu une utopie. La Commission tente néanmoins de définir la population cible de manière rigoureuse avec les éléments dont elle dispose. La population cible constitue un élément important, pour les industriels en termes de marché et pour la Commission en termes de ciblage des patients, puisqu’on ne peut administrer des médica-ments à des malades qui n’en ont pas besoin. Ces travaux doivent être développés.

De la salle

S’agissant de la population cible, les laboratoires font souvent l’effort de mettre à jour ces données. Néanmoins, l’avis du comparateur est souvent recopié, en reprenant des données anciennes dans la partie Population cible.

Anne D’ANDONSi les données sont stables, la Commission n’a aucune raison de les modifier. Si les industriels pensent que la Commission n’a pas pris en compte les données d’actualisation de manière adéquate, la phase contradictoire permet de l’alerter sur des éventuels oublis. La Commission est en outre sensible à un certain souci d’équité. Parfois des médicaments sont vus à distance dans le temps, elle a toujours le souci d’une homogénéité entre produits. Deux objectifs qui peuvent être un peu contradictoires.

La Commission est censée se baser sur des données actualisées. Si une actualisation n’a pas été réalisée, la Commission doit en être alertée. A noter que la Commission a parfois critiqué des données nouvelles qui n’étaient pas forcément de bonne qualité, expliquant qu’elles ne soient pas retenues lorsqu’elles sont signalées.

De la salle

Les populations-cible sont souvent définies par des bio-mar-queurs, parfois au stade de la recherche ou intégrés dans le protocole d’essais cliniques mais qui ne seront pas forcément disponibles en vie réelle dans les hôpitaux. Comment la Commis-sion de la Transparence peut-elle se saisir de l’accélération de l’évaluation et de la mise à disposition du diagnostic ?

Françoise DEGOS Votre jugement est quelque peu sévère par rapport à la France, qui est le seul pays à avoir développé une innovation permettant de répertorier les bio-marqueurs en cancérologie de façon systéma-tique et sur tout le territoire, via les plateformes de l’INCa. Ce sys-tème est plutôt assez performant.

Anne D’ANDONEn parallèle, est demandé de préciser dans le dossier l’ensemble des éventuels tests et actes associés à un médicament et d’en définir le statut vis-à-vis du remboursement. Si vous détenez des données sur ces tests-diagnostics et sur leur performance, nous

travaillons avec le service en charge de recommander l’inscription des actes à la nomenclature, qui instruit la demande d’inscrip-tion statuée par la CNEDiMTS. Cette collaboration se déroule de manière quasi simultanée. Le Collège se prononce sur les actes sur recommandation de la CNEDiMTS tandis que la Commission de la Transparence se prononce sur les médicaments.

Loïc GUILLEVIN S’agissant des actes, la Commission de la Transparence est également saisie par les Caisses, ce qui explique les délais. Actuellement, la Com-mission essaye, une fois le dossier reçu, d’accélérer son traitement. De nombreux tests sont déjà utilisés en pratique. Plutôt que de réévaluer de manière exhaustive un élément largement utilisé, la Commission a dernièrement passé certains marqueurs rapidement en rembourse-ment afin de faciliter leur utilisation en pratique courante.

Par ailleurs, la Commission est souvent interrogée sur le fait qu’un avantage ne soit pas octroyé en termes d’ASMR lors d’une galé-nique intéressante ou favorable. Cette question revient régulière-ment au sein de ces évaluations et en Commission. L’explication en est simple. Deux médicaments donnent le même résultat clinique, l’un à quatre prises par jour, l’autre à une seule. La Commission a jugé qu’avantager le second ne paraissait pas pertinent puisqu’une fois ces deux médicaments commercialisés, l’un prendra le marché de l’autre. La Commission pense que la loi du marché jouera, expli-quant que ces éléments ne soient pas valorisés. Bien évidemment, une révolution totale telle que l’insuline par administration buccale, serait prise en considération. Pour les améliorations jugées inté-ressantes et utiles, mais mineures, le marché, les médecins et les malades choisissent.

Françoise DEGOS La demande des malades est croissante. Les patients sont désor-mais bien informés de l’ensemble des possibilités et se sont fait leur propre idée. Si la prescription d’un médecin ne correspond pas à celle qu’ils attendent, le médecin doit argumenter.

De la salle

Le passage de quatre à une prise peut changer l’avis du patient. Comment la Commission percevrait-elle le passage d’une forme d’administration par voie entérale à une administration par voie orale ?

Loïc GUILLEVIN La Commission suivrait le même raisonnement. Le passage d’une administration par perfusion constante d’un produit à la prise d’un cachet par jour pourrait certainement influencer la Commission. Cette différence doit s’avérer significative.

Françoise DEGOS Dans l’ambulatoire, un médicament par voie intraveineuse ne sera pas prescrit. Tout incite désormais les hôpitaux à privilégier la prise en charge ambulatoire. De facto, le médicament per os passera la barre.

De la salle

Des changements sont récemment intervenus avec le Comité sur les études post-inscription.

Loïc GUILLEVIN La démarche n’a pas été modifiée. Néanmoins, l’étude post-inscrip-tion ne consiste pas en une réévaluation du médicament après sa commercialisation. La Commission a des questions précises aux-quelles elle souhaite que réponses soient données. Elle cible donc les questions posées.

La Commission est en outre de plus en plus exigeante sur la qua-lité de la méthodologie. Une étude post-inscription doit promouvoir une méthodologie dont la qualité est au moins aussi bonne que celle d’une étude d’enregistrement. En termes de protocole écrit et de recueil exhaustif des données lors de l’étude des effets d’une supplémentation hormonale, il n’est plus acceptable de ne pas avoir d’usage d’hormones chez les malades.

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16Sommaire

De plus, une étude post-inscription doit donner lieu à publication. Les laboratoires la financent, mais elle est réalisée par des cliniciens évoluant dans des milieux académiques, qui recherchent une pro-motion universitaire. Si le protocole post-inscription n’est pas enre-gistré, les résultats ne peuvent être publiés. Sans cela, une étude post-inscription demeurera un document réalisé par la Commission de la Transparence pour des objectifs de marketing, qui n’ont pas la dimension qu’ils devraient avoir. La Commission demande désor-

mais que ce protocole, à l’instar de l’ensemble des autres études, soit enregistré. Cette démarche permet de déposer le protocole et de vérifier sa conformité. Un journal compare aujourd'hui ce qui est annoncé dans les protocoles de Clinical Trial et ce qui est réellement publié, permettant d’attester de la qualité des études. Ces dernières sont moins larges qu’autrefois et n’ont pas la vocation de refaire des études complètes sur un médicament. La Commission demande néanmoins une qualité qui préside à l’élaboration des protocoles.

A.R.S. ÎLE DE FRANCEGouvernance territoriale - Enjeux opérationnels de l'organisation des territoires - Produits de santé en région

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Mardi 31 mai 2016, 8 h 00 - 15 h 00

Principaux thèmes abordés

Loi de modernisation de la Santé et ARS

L'ARS Ile-de-France

Le Projet Régional de Santé (PRS)

Les Agences Régionales de Santé

Perspectives pour une politique régionale des produits de santé


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Les changements suite à la mission D. Polton

Dans le travail qu’elle a mené, Dominique POLTON a fait certaines propositions. Je ne détaillerai pas l’ensemble de ses suggestions, mais me concentrerai sur les principales, ainsi que les éléments sur lesquels elle s’est appuyée pour établir ses recommandations, notamment des constats partagés par la Commission comme en attestent les travaux menés par le passé.

RAPPELS

Pour rappel, le SMR est un critère permettant de recommander l’inscription d’un médicament. Cette appréciation se fait indication par indication. La Commission est tenue d’analyser toutes les indica-tions. Parfois, vous demandez que l’indication ne soit pas rembour-sable, mais la Commission doit néanmoins se prononcer sur toutes les indications, y compris celles-ci.

Il en est de même pour l’ASMR, qui est un critère relatif par rap-port aux médicaments de comparaison dans la loi. En pratique, la démarche s’avère quelque peu différente. Dans tous les cas, l’appré-ciation porte sur chacune des indications de l‘AMM.

La question est souvent posée de savoir pourquoi la Commission n’apprécie le médicament dans son usage, hors AMM. Cette appré-ciation n’entre néanmoins pas dans le champ d’intervention de la Commission, mais dans celui du Collège. Ce dernier, dans le cadre des recommandations temporaires d’utilisation, apprécie l’intérêt du remboursement dans des indications hors AMM.

L’avis contient ces appréciations SMR et ASMR ainsi qu’une appréciation lorsqu’il y a une nouvelle indication. La Commission apprécie également la place du médicament dans la stratégie théra-peutique, point de plus en plus développé ces deux dernières années, avec une description de plus en plus précise de la stratégie thérapeu-tique. Cette démarche permet non seulement d’éclairer le prescripteur dans sa manière de situer le produit mais également de privilégier une approche de la comparaison plus précise. Lors du renouvellement d’inscription, la Commission doit à nouveau se prononcer sur chacune des indications, du SMR uniquement.

S’agissant de l’appréciation du SMR, la doctrine de la Commis-sion, écrite dans son rapport d’activités au parlement, est en cours de précision. Déjà, certains critères permettront un SMR “Suffisant” : la démonstration fiable d’une efficacité avec une quantité d’effet notable, et non uniquement une différence statistiquement significa-tive, qui modifie le pronostic vital, l’évolution de la maladie ou d’un symptôme ou bien la précision du diagnostic dans le cas de médi-caments à usage diagnostique. La démonstration d’efficacité doit se faire sur un critère possédant un intérêt clinique. Si les critères de substitution purs prédisent un critère clinique, les critères intermé-diaires ne prédisent aucune évolution clinique. Il est donc exception-nel de considérer un critère intermédiaire. Les critères privilégiés sont durs (survie globale) ou bien en lien avec la gravité de la maladie. Les critères de qualité de vie comptent, mais dans des conditions de bonne qualité de démonstration. Dans ces derniers, sont inclus les critères de Patient Related Outcome définis par les patients.

Enfin, les résultats doivent être transposables à la vie courante dans la population ou sous-population choisie, avec un bon critère de jugement en accord avec les modalités de prise en charge du patient en conditions réelles d’utilisation.

Parmi les autres critères contribuant au SMR “Suffisant” figure la place du médicament dans la stratégie selon une dynamique binaire : le médicament a ou n’a pas de place. Le SMR peut être suffisant si cette place est reconnue dans des recommandations de pratiques cliniques de bonne qualité. Bien qu’il puisse apparaître en dernière intention, ce critère a toute sa place.

La maladie grave constitue un élément considéré dans le SMR “Suffisant”. Néanmoins, la gravité de la maladie seule ne permet pas de conclure à un SMR “Suffisant”. Elle est considérée comme un élément contributif.

Le besoin constitue un autre élément important du SMR “Suffi-sant”. La démonstration de non-supériorité par rapport à un médi-cament existant, mais avec une démonstration de supériorité sur la tolérance, peut contribuer au SMR “Suffisant”.

A contrario, les éléments pouvant conduire à un SMR “Insuffisant” sont les suivants :

• efficacité minime sans pertinence clinique ;

• effets indésirables notables ;

• efficacité faible, voire minime, avec une démonstration de mau-vaise qualité ;

• efficacité démontrée sur une population qui n’est pas celle de l’AMM, puisque la Commission se prononce dans le cadre de l’AMM ;

• des éléments ayant trait à la stratégie thérapeutique tels qu’une pathologie, un symptôme voire une maladie à symptômes bénins ou guérissant de manière spontanée ;

• absence de place dans la stratégie ;

• existence de nombreuses alternatives.

L’ASMR répond à la question du progrès par rapport aux traite-ments disponibles. De ce fait, cet ASMR est considéré au regard des moyens déjà existants à disposition des prescripteurs et des malades pour traiter la maladie dans le contexte de l’indication. Le comparateur doit donc être défini en premier lieu, avec tous les moyens thérapeutiques existants au même stade de la stratégie thé-rapeutique, qui doit avoir été définie en amont.

La Commission s’attache ensuite à l’analyse de la comparaison : quel type de comparaison ? Comment a-t-elle été réalisée ? Quelle quantité d’effet ressort de cette comparaison vis-à-vis des traite-ments existants ?

La Commission conclut sur cet ASMR. Cette photographie à un moment donnée est toutefois susceptible d’évoluer, notamment au regard de la remise de nouvelles données a posteriori. Ces dernières peuvent être considérées pour revenir sur les conclusions initiales.

Par ailleurs, le partage d’ASMR n’existe plus depuis de nombreuses années. En revanche, la Commission considère le fait que deux médi-caments puissent avoir été développés dans le même temps. De ce fait, elle n’exige pas une comparaison entre ces deux médicaments. Des comparaisons indirectes peuvent être proposées si les conditions le permettent. Si tel n’est pas le cas, la Commission évaluera chacun de ces deux médicaments séparément même s’ils ont le même type de démonstration et de quantité d’effet, en prenant en compte les conditions dans lesquelles les développements ont eu lieu.

Lors d’une démonstration de non-infériorité, la supériorité est impossible, impliquant l’attribution d’une ASMR V uniquement.

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Anne D'ANDONChef du Service Evaluation des Médicaments (DEMESP-SEM) - HAS


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L’ASMR I est exceptionnelle. Seul un médicament démontrant avec qualité un effet sur la mortalité peut y prétendre. Les maladies particulièrement graves sont concernées.

L’ASMR II est octroyée lors d’une bonne démonstration d’effica-cité, une quantité d’effet notable sur des critères de morbidité, de mortalité ou d’autres critères pertinents, et une quantité d’effet supé-rieure aux médicaments en ASMR III. Les éléments privilégiés lors de ces appréciations sont l’étude de supériorité versus le comparateur adéquat avec une quantité d’effet pertinente et une qualité d’étude permettant de prétendre à une démonstration solide.

Une supériorité “mineure” peut induire une ASMR mineure, cor-respondant à une méthode correcte mais plus discutable que dans les cas précédents.

Lors de similarités, l’absence d’infériorité entraîne l’absence d’AMSR. Le libellé de l’ASMR précise la population ou sous-popu-lation dans laquelle cet élément supplémentaire intervient. Pour rap-pel, les spécificités galéniques et de facilité d’administration peuvent être considérées comme un progrès, qui doit être prouvé. Cette démonstration n’est pas aisée, expliquant qu’ils ne soient souvent pas reconnus en tant que tels.

La Commission éprouve des difficultés en l’absence de recul en termes de tolérance. Les dossiers sont reçus peu après l’AMM, induisant que la substance n’ait pas encore été utilisée. Il est donc complexe de connaître la tolérance à long terme. En cas de doute, l’intérêt du malade sera pris en considération avant tout.

CONSTATS DANS LE CADRE DE LA MISSION DE DOMINIQUE POLTON

Dans le cadre de la mission POLTON, le poids de chacun des cri-tères SMR/ASMR a été étudié afin de déterminer la manière dont les SMR étaient appréciés. Les critères du SMR ayant un poids prépon-dérant sont l’efficacité, les effets indésirables, de manière relative, ainsi que la place dans la stratégie thérapeutique en termes de cri-tère binaire.

Sur l’ensemble des procédures complètes de 2014, le rapport efficacité/effets indésirables préside fortement au SMR “Important”. Lorsqu’il est insuffisant ou mal établi, le SMR “Insuffisant” est privilé-gié. Il en est de même dans la place dans la stratégie thérapeutique. Lorsque la réponse est positive, ce critère conduit à un SMR “Suffi-sant” et vice versa.

Certains critères interviennent peu, tels que la gravité de la mala-die. L’importance de cette gravité est équitable quel que soit le SMR, excepté faible. D’autres n’ont aucun caractère déterminant, notam-ment l’Intérêt de Santé Publique (ISP). Qu’il soit important, modéré ou faible, la présence de l’ISP est égale entre les différentes appré-ciations. Le critère décrivant la visée thérapeutique (symptomatique, curatif ou préventif), s’il est important par rapport à la gravité de la pathologie, n’est pas non plus discriminant dans les conclusions.

Nous avons également analysé le caractère du SMR. Sa pluri-dimensionnalité n’a pas rendu l’exercice facile. En outre, le SMR est différent dans ses objectifs. En effet, s’il est majoritairement non-comparatif puisqu’il cherche à évaluer le médicament de manière intrinsèque, certains de ces critères, notamment l’ISP et la place dans la stratégie thérapeutique, sont relatifs. Le SMR est également à la fois individuel pour la plupart des critères, et collectifs pour l’ISP et la place. Ce caractère multidimensionnel rend son appréciation difficile. Fort heureusement, l’intelligence humaine permet de gérer l’ensemble de ces critères.

Le SMR présente des avantages certains. Ce critère éprouvé est maîtrisé par la Commission et par les décideurs puisqu’il est plutôt prédictible. En outre, il recueille l’adhésion de l’ensemble des acteurs du système de santé en France et à l’étranger.

La finesse de ce système d’appréciation, corollaire de sa pluri-dimensionnalité, permet une évaluation par indication, voire par sous-indication si nécessaire. Il est adaptable à tout type de médi-

caments (orphelins, bio-similaire, générique, etc.) et peut s’adapter à tout type de situations, qu’il s’agisse d’une première inscription ou d’une réévaluation dans le cadre d’une réinscription.

Il a évolué au fil du temps. La stratégie thérapeutique n’était pas forcément prévue pour être binaire. Le médicament est également placé en fonction de ses premières et deuxièmes intentions et lignes. Le poids de la gravité de la pathologie était par le passé important. Il a, de plus, été décidé de mettre l’accent sur certains ISP pour des médicaments véritablement concernés par l’évaluation de l’intérêt de santé publique. Cette modalité peut modifier le poids de l’ISP au sein du SMR. L’ISP pourrait être sorti du SMR pour en faire un critère à part entière. L’importance croissante de la qualité de la démonstra-tion dans les conclusions a déjà été évoquée.

LES PROPOSITIONS DU RAPPORT DE DOMINIQUE POLTON

Je ne m’attacherai en séance qu’à certaines des propositions de D. Polton.

Pour faire évoluer le SMR et l’ASMR, Dominique POLTON a formulé trois propositions :

• simplification et clarification des critères de recommandations de remboursement et de prix ;

• évolution de la notion de taux de remboursement vers un taux de remboursement unique et un critère unique ;

• évolution vers un critère unique en conservant des taux de rem-boursement différents.

Pour sa première proposition, le SMR serait fondé sur l’efficacité, la tolérance ainsi que sur la couverture du besoin, la gravité de la maladie. Il s’agirait également de s’appuyer sur l’impact du médica-ment sur la santé publique pour un certain nombre de produits sélec-tionnés en fonction de critères justifiant que ce médicament mérite cette appréciation. Dans ce cas, l’ASMR serait dans ce cas nom-mée “Valeur Thérapeutique Relative” (VTR). Il reste un critère relatif et serait sur un score resserré de 4 niveaux plutôt que 5. Ce critère prendrait en compte la quantité d’effet par rapport au bon compa-rateur, en termes d’efficacité, de tolérance ou d’avantages non-cli-niques précédemment évoqués. Ces critères seraient pris en compte eu égard à la pertinence clinique, à la qualité de la démonstration et à la couverture du besoin. Ils seraient utilisés pour la réévaluation, qui ne se ferait plus par médicament mais par groupe de médicaments de la même classe ou ciblant la même indication. Cette incidence importante vise à rationaliser les renouvellements d’inscription.

La deuxième idée serait de se diriger vers un taux de rembour-sement unique, comprenant les mêmes changements que précé-demment. Ce taux unique simplifie l’évaluation, qui serait de ce fait directement relative. Dans ce cas, on ne se prononcerait que sur un seul indicateur avec le même déterminant.

Le troisième scénario prévoit un seul critère relatif, équivalent de l'ASMR, qui aurait pour fonction de, non seulement se prononcer sur le remboursement, mais également sur différents taux de rembour-sement. Ces différents taux pourraient être fixés en fonction du taux du comparateur ou d’autres critères tels que la gravité de la patho-logie comme en Belgique. Cet indicateur unique pourrait être utilisé en se déterminant sur le fait que cette VTR est majeure, importante, mineure ou absente. Une VTR pourrait éventuellement se prononcer en défaveur de l’inscription, induisant des taux différenciés selon le taux du comparateur.

S’agissant de médicaments dont le dossier “jeune” comprend des données attestant d’une potentielle perspective d’efficacité qui n’a cependant pas encore été prouvée, l’ASMR ne peut actuellement être appréciée comme suffisante, les données étant insuffisantes, même si la maladie est grave, sans alternative. Dans ce cas de figure, l’idée serait de proposer un remboursement temporaire. La Commis-sion proposerait ces médicaments au remboursement sans se pro-noncer sur l’ASMR. Pendant la période où le remboursement tem-poraire serait activé, les données manquantes seraient exigées. Ces

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dernières, parfois demandées dans le cadre d’une AMM addition-nelle, sont susceptibles dans un délai raisonnable de moins de cinq ans. À l’issue de la période donnée, les données obtenues seraient analysées, et la Commission se prononcerait de manière régulière sur un remboursement qui ne serait plus temporaire.

Cette idée a recueilli une attention particulière, puisqu’elle résout une problématique majeure dans des circonstances où le médica-ment était intéressant.

Ces propositions ne seront peut-être pas retenues, nous verrons ce qu’il en adviendra dans les prochains mois.

Bruno de PAZ

Ce système permet-il une évaluation plus rationnelle, plus juste ?

Loïc GUILLEVIN

Le fait de placer la comparaison au centre du problème et de ne plus stratifier me semble une évolution favorable. Ce point de départ me paraît utile. Les propositions de Dominique POLTON, dont la totalité ne sera certainement pas retenue, sont intéressantes.

Par ailleurs, le hors-AMM n’entre pas dans la mission de la Com-mission de la Transparence. Pour les médicaments évalués en Com-mission, notamment ceux de la liste en sus, de nombreuses indi-cations hors-AMM ont émergé au fil des ans. Ces dernières sont notamment intégrées dans des recommandations nationales et inter-nationales. Lorsqu’elle rend son avis, la Commission n’a pas à sta-tuer sur ces indications hors-AMM. La rédaction de l’avis l’explique. Le clinicien-prescripteur peut être surpris par un avis qui ne tient pas compte de tout un volet déjà pris en compte dans les recomman-dations internationales. La Commission précise systématiquement qu’elle juge uniquement ce qui lui est demandé de juger. Elle est consciente de l’existence d’excellentes indications pour certains médicaments dans le cadre de stratégies thérapeutiques qui n’ont été ni évaluées ni déposées.

En tant que cliniciens, les membres de la Commission montrent ainsi qu’ils sont conscients du problème mais que leur rôle n’est pas de juger des pratiques qui ne s’inscrivent pas dans le cadre de l’AMM. Les avis sont plutôt précis à ce sujet, notamment pour la liste en sus.

Questions / réponses De la salle

La quantité d'effet doit être cliniquement pertinente. Voilà quelques années, le chiffre de trois mois circulait. Ce delta a-t-il évolué, notamment en fonction de la pathologie ?

L’ISP risque potentiellement d’évoluer et devrait, d’après le dernier décret publié, constituer l’un des critères d’inscription ou non sur la liste en sus pour les produits ayant une ASMR IV. Comment la Commission envisage-t-elle l’évolution de ce critère au regard de ce paramètre ?

Anne D’ANDON S’agissant du caractère cliniquement pertinent des résultats, des publications reconnaissent, pathologie par pathologie, une quantité d’effet donnée cliniquement pertinente. Nous prenons en compte ces publications lorsqu’elles existent.

Pour le domaine de la survie dans le cancer, une analyse des travaux de la Commission est en cours. La Commission est cohérente. Lorsque la qualité de la démonstration est au rendez-vous et en fonction de la durée espérée de survie, la quantité d’effet reconnue par la Commis-sion comme méritant une ASMR s’est avérée plutôt homogène. Sur des pathologies où le progrès est peu au rendez-vous, ce délai est de l’ordre de deux à trois mois. En revanche, lors de pathologies où des progrès ont déjà été enregistrés ou bien dont la survie est plus longue, l’exigence est plus importante, le délai s’allongeant de 4 à 5 mois. Ces éléments seront publiés lorsqu’ils seront consolidés.

Pour l’ISP et la liste en sus, la Commission n’évalue pas en fonction de la décision d’aval. Elle conduit ses travaux en fonction de critères définis par la loi, mais ne change pas son appréciation en fonction du contexte. La Commission rend des avis les plus homogènes et cohérents possibles. Le projet de décret fait, en effet, apparaître l’ISP comme l’un des critères permettant l’inscription sur la liste en sus. Néanmoins, l’ISP demeure un critère du SMR, qui doit être apprécié eu égard à d’autres critères tels que l’importance de la population, la quantité d’effet, la modification dans l’organisation des soins, la trans-posabilité, etc. La Commission ne changera pas ses méthodes d’éva-luation.

De la salle

Quelle est la doctrine ou l’évolution attendue de la doctrine sur les médicaments orphelins ? Le design des essais, la quantité d'effet ou encore l’épidémiologie posent question. Ce sujet sera-t-il évoqué avec le Comité d’interface ?

Loïc GUILLEVIN Le sujet des médicaments orphelins intéresse grandement la Commis-sion et ses membres. Les règles de jugement et d’évaluation ne sont

en effet pas les mêmes puisque la population n’est pas identique. En outre, on s’adresse à des groupes de patients qui ont de lourds han-dicaps, notamment dans le cas de certaines maladies génétiques. La quantité d'effet doit donc être proportionnée à l’état clinique initial.

Parfois, ces considérations peuvent conduire à des appréciations qui peuvent paraître étranges mais ne le sont pas. Lorsqu’un médicament donne une quantité d’effet modeste et peu étayée car le nombre de patients est restreint, le SMR octroyé est souvent peu élevé. Ces déci-sions peuvent paraître paradoxales, mais ne le sont pas lorsqu’elles sont resituées dans le contexte. La règle sur les médicaments orphelins ne peut pas être tout à fait la même, d’autant que ces substances font l’objet d’une législation spécifique, notamment en termes de double mise à disposition d’un produit équivalent et d’exclusivité du premier produit par rapport au second. Ces aspects sont pris en compte par la Commission, qui accepte par exemple l’absence de placebos. En revanche, le nombre de malades étant peu élevé, l’exhaustivité des données, qui doivent être pertinentes, est requise. Des données par-tielles dans ce cas sont inacceptables, d’autant que souvent seuls un ou deux centres de référence existent. La collecte des données est donc par définition simple puisqu’elle est géographiquement définie. En outre, la notion de recul intervient. Lorsque le médicament vient d’être mis à disposition, la Commission est tolérante. Néanmoins, des données pertinentes à distance doivent progressivement émerger, pour donner lieu à des réévaluations.

La Commission est sensibilisée à ces médicaments orphelins qui généralement obtiennent les qualifications demandées.

De la salle

Vous avez évoqué la philosophie de la Commission de la Transpa-rence et ses perspectives d’avenir. Excepté la question du rembour-sement, pourquoi les Français ont-ils adopté une attitude différente des Allemands et du reste de l’Europe sur l’évaluation scientifique des dossiers d’amélioration du SMR-VTR ? Une évaluation com-mune est-elle envisagée ?

Loïc GUILLEVIN Des efforts d’évaluation commune sont d’ores et déjà réalisés au niveau européen. Néanmoins, les contextes varient. Certains pays ont privilégié des remboursements par mutuelle, d’autres, tel que la France, par la solidarité nationale. Les enjeux de santé publique sont en outre divers. Le nombre de patients atteints d’hépatite C n’atteint pas les mêmes niveaux en Italie et en France. De très nombreux para-mètres locaux doivent être pris en considération et le curseur n’est pas fixe. La partie “Remboursement” ne peut être mise de côté.

Par ailleurs, des évaluations communes ont déjà été réalisées. La déci-sion, bien que certaines évaluations soient communes, est prise par chaque pays en fonction de leur système de financement.

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