septembre 2009 les antidépresseurs durant la grossesse · durant la grossesse . Éditorial...

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Volume 56 – n° 5Septembre 2009

à votre service sans ordonnance

Les MvL chez les patients

hypertendus

Les pages BLeues

Les antirejets entransplantation

cardiaque

d’une page à L’autre

impact des conseils téléphoniques

sur l’observance

www.monportailpharmacie.ca

Les antidépresseurs durant la grossesse

ÉditoriaL

www.monportailpharmacie.ca Septembre 2009 Vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 3

Tracasseries et drôleriesUn éditorial n’est pas qu’une méthode de réflexion, une claque dans le dos ou un com-mentaire acerbe sur une situation. Ce peut être tout ça et ce peut être un clin d’œil. C’est le clin d’œil que je vous propose ici : les tracasseries sont monnaie courante en pharmacie, com-munautaire ou d’établissement. La lecture du dictionnaire des tracas1 m’a donné l’idée d’en décrire quelques-uns, avec de nouveaux mots à ajouter dans le dictionnaire du pharmacien. Je souhaite vous éviter la dépression saisonnière qui nous guette tous avec l’été gris que nous avons subi. N’oubliez pas votre vitamine D !

Aidant naturel : laxatif.Bévue : ne pas voir une erreur de distributionBogue : cosse, peau, enveloppe. Par exten-sion : peau du technicien informatique qu’on veut avoir pour son incompétence.Boudeur : patient qui refuse systématique-ment tous les médicaments génériques parce qu’il y est allergique.Clairance : autorisation de décoller. Par extension : autorisation de servir un médicament selon la fonction rénale du patient. Collaborateur : professionnel de la santé qui agit en interdisciplinarité. Antonyme de multidisciplinaire.Couchtard : pharmacien dépanneur.Décoincé : client qui exprime fortement ses problèmes personnels dans la salle d’attente.Désespérance : recevoir un patient qui sort de l’hôpital avec une ordonnance de 18 médicaments, deux minutes avant la fermeture de la pharmacie. Par extension, recevoir un autobus de patients, alors que vous êtes à personnel réduit pour une raison quelconque. Hacher : devenir une victime de H1N1.Liseuse : personne qui prescrit au téléphone ce que le médecin a écrit dans ses notes ou ce que le médecin lui dit de dire.Livraison différée : produit en rupture de stock, pour une période indéterminée, parce que le fabricant ne sait pas quand il en produira. Par extension, ignorance d’une réalité.Mélangé : état de la personne qui veut administrer de la poudre de Colyte et ajoute 4 litres d’eau au patient pour bien le brasser ensuite.Monsieur net : patient qui a lu tous les sites Web sur un sujet lié à sa santé et qui vient vous les expliquer.

Multidisciplinaire : professionnel de la santé qui peut agir en toute autonomie. Murailler : un professionnel de la santé qui ne rappelle jamais quand on tente de le rejoindre.Pause : robot, ensacheuse, emballeuse qui ne fonctionne pas.Peinurie : avoir de la peine à uriner. Ne pas confondre avec pénurie. Pénurie : carence en vitamine P. L’avitami-nose P entraîne des bris de service. Perdus : les médicaments qu’un patient a commandés, qui ont été préparés mais qu’on ne trouve pas. Par extension, médicaments livrés par la pharmacie sur un étage, et non trouvés par l’infirmière. Prendre des vessies pour des rates : modification d’un vieux proverbe. Par extension : commettre une erreur en distribuant un ou plusieurs médicaments.Prescrire : contraire de proscrire.Proscrire : politique gouvernementale qui exclut les pharmaciens de leur plein rôle professionnel.Saint-dique : qui indique la voie de la sainteté professionnelle.Soufflant : patient qui arrive en courant, à bout de souffle et en crise d’asthme, et qui veut du Ventolin sans prescription. Transfaire : patient qui veut faire transférer ses médicaments d’une autre pharmacie, mais il ne sait plus dans laquelle il les avait obtenus. Transférite : patient qui transfère à tous les deux ou trois mois ses médicaments d’une pharmacie à une autre. Synonyme de transfoire.Technocent : technicien de soutien informa-tique qui nous demande de nous assurer que notre ordinateur est branché. N’est habituellement pas un technotwit. Technotwit : définition libre selon votre humeur, du lien d’une personne avec la technologie. Triage : choix du prochain politicien à nous embêter le moins possible.Walgrainer : chaîne américaine de pharma-cies qui vend des glucomètres à l’extérieur en même temps que des beignets Krispy Kreme. Par extension, farce, blague.

Bon automne à tous !

1. le baleinié, christine murillo, 3 tomes.

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À VoS SoinSSonia Lacasse, b. Pharm.Sophie Grondin, b. Pharm. m. Sc.

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De la mère au nourriSSoncaroline morin, b. Pharm., m. Sc.

D’une paGe À l’autreisabelle boisclair, b. Pharm., m. Sc.Nicolas Paquette-Lamontagne, b. Pharm., m. Sc., m.b.a.

inforouteJean-François bussières, b. Pharm., m. Sc., m.b.a.

leS paGeS bleueSchantal Duquet, b. Pharm., m. Sc.ingrid Wagner, b. Pharm.

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Vous trouverez les questions de formation continue à la fin de chacun des articles.

3 Éditorial tracasseries et drôleries

7 À VoS SoiNS prise en charge de l’hypothyroïdie

induite par le lithium

12 PlaCe aux QueStioNS comment traiter et prévenir l’ostéonécrose

de la mâchoire associée aux biphosphonates ?

16 de la MÈre au NourriSSoN Les antidépresseurs durant

la grossesse : des risques calculés

22 À Votre SerViCe SaNS ordoNNaNCe Les MvL chez les patients hypertendus :

au-delà du code Médicament B

28 d’uNe PaGe À l’autre impact des conseils téléphoniques

sur l’observance

32 aVez-VouS eNteNdu Parler de... Le dabigatran (pradaxMd)

39 leS PaGeS BleueS Les antirejets en transplantation cardiaque

47 PHarMaCoViGilaNCe intoxication par l’acide valproïque

secondaire à une hypo-albuminémie

daNS Ce NuMÉro

Gestion thérapeutique 2009

soMMaireVolume 56 – n° 5 – septembre 2009

Septembre 2009 Vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 5


Prise en charge de l’hypothyroïdie induite par le lithium

DiscussionL’action antithyroïdienne du lithium est bien connue, bien que son mécanisme exact ne soit pas complètement élucidé. De façon générale, le lithium entraîne une augmenta-tion du contenu intrathyroïdien en iode et inhibe la formation et la sécrétion des iodo-thyronines, soit la thyroxine (T

4) et la triiodo-

thyronine (T3). Ces effets suppressifs risquent,

entre autres, d’entraîner une hypothyroïdie, de conduire à la formation d’un goitre ou de favoriser une thyroïdite auto-immune1,2. On rapporte parfois quelques cas d’hyperthyroï-die concomitante à la prise de lithium, mais ils s’avèrent généralement une conséquence d’une compensation thyroïdienne excessive1. Notons que ces dysthyroïdies sont diagnos-tiquées autant chez les consommateurs de lithium que chez les nouveau-nés exposés au lithium in utero2.

Des données indiquent que le lithium entraîne une suppression de la fonction thy-roïdienne chez environ 42 % des patients3. Elle se présente le plus fréquemment sous forme subclinique, c’est-à-dire entraînant une augmentation de la TSH et des concen-trations sériques normales de T

3 et T

4 libres.

Bien que plusieurs patients présentent tous les signes et symptômes d’une hypothyroïdie classique (augmentation de TSH avec dimi-nution de concentration sérique de T

4), les

symptômes cliniques sont souvent absents lors d’hypothyroïdie subclinique3. Générale-ment augmenté au cours des deux premières années de traitement, le risque d’hypothyroï-die semble augmenter avec l’âge et serait par-ticulièrement important chez les femmes âgées d’au moins 45 ans4.

Un examen médical complet avant l’instau-ration d’un traitement par le lithium est pri-mordial. Un examen physique de la thyroïde et la recherche de symptômes et d’antécé-dents familiaux devraient être effectués d’em-blée, mais le bilan thyroïdien de base (TSH et T

4 libre) et la mesure des anticorps antithyroï-

diens demeurent toutefois la pierre angulaire de cet examen pré-traitement afin de déceler une éventuelle dysthyroïdie. Le cas échéant, le lithium peut tout de même être administré, mais la dysfonction thyroïdienne doit être prise en charge le plus tôt possible3-5.

Les conséquences de l’hypothyroïdie peu-vent être d’ordre à la fois somatique (into-

Présentation de casMme A.S., âgée de 53 ans, a un diagnostic de maladie affective bipolaire. Elle se présente à la pharmacie et vous demande de lui conseiller un produit sans ordonnance aux effets « stimulants ». Elle vous apprend que, depuis environ six mois, elle ressent une grande fatigue, de la faiblesse musculaire ainsi qu’une perte d’appétit. Elle a aussi noté que, cette année, elle tolérait mal le froid de notre hiver québécois et était très frileuse. Dans son dossier, vous notez la prise de carbonate de lithium (CarbolithMD) 600 mg tid depuis un an, médicament auquel elle semble observante. Elle vous mentionne que le prélèvement sanguin effectué la semaine dernière était normal, selon son médecin, et elle vous tend sa copie sur laquelle vous notez une augmentation de la valeur sérique de son hormone thyréosti-mulante (TSH), avec une concentration normale de thyroxine (T

4) libre.

Texte rédigé par Julie Duchaine, B. Pharm., candidate L.L.M. Institut Philippe-Pinel.

Texte original soumis le 13 mai 2009.

Texte final remis le 18 juin 2009.

Révision : Sonia Lacasse, B. Pharm.

septembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 7

À voS soins

s mme a.s. présente une grande fatigue, de la faiblesse musculaire, une perte d’appétit et de la frilosité depuis environ six mois.

o patiente de 53 ans, sans allergie, avec diagnostic de maladie affective bipolaire. tableau stable avec lithium 600 mg tid depuis un an; médication bien tolérée et lithémie normale. aucune consommation de mvl ou produit naturel. prélèvement sanguin de la semaine dernière : tsh élevée à 7,0 U/l (n = 0,5 – 4,7 U/l) et t4 libre normale de 10,8 pmol/l (n = 10,3 - 35,0 pmol/l).

A le lithium est connu pour induire une hypothyroïdie, le plus fréquemment sous forme subclinique, c’est-à-dire avec une augmentation de la tsh et des concentrations sériques normales de t4, tels les résultats sanguins de notre patiente. selon la documentation scientifique, un traitement supplétif de t4 est recommandé lorsque la tsh se situe au-delà de 5 mU/l et qu’un patient est symptomatique.

P n communiquer avec le médecin traitant pour suggérer l’ajout d’un traitement pour contrer les effets indésirables probablement induits par le lithium et exclure les diagnostics différentiels (par palpation de la glande et mesure des anticorps antithyroïdiens).

n recommander l’ajout de t4 (synthroid), à raison de 25 μg die. cette dose devra ensuite être réajustée selon les résultats du prélèvement sanguin, par paliers de 25 μg aux 6 semaines, jusqu’à stabilisation de la tsh dans l’intervalle recommandé (n = 0,5 – 4,7 U/l).

n expliquer le nouveau médicament à notre patiente, en insistant sur les effets indésirables à surveiller, l’importance de l’observance et des prélèvements sanguins pour en vérifier l’efficacité.

n réitérer l’importance de continuer la prise de lithium et de toujours consulter un pharmacien avant la prise de produits mvl ou naturels.

n Faire un suivi, après deux semaines, pour s’assurer de la tolérance au nouveau médicament.

n lorsque la patiente viendra renouveler sa médication dans 3 mois, s’assurer qu’un bilan thyroïdien est prévu prochainement, aux trois mois pendant l’ajustement de la dose et aux 6 à 12 mois par la suite. vérifier aussi l’amélioration des symptômes dans environ six mois.

8 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

rance au froid, fatigue, etc.) et psychiatri-que (dépression, diminution de la mémoire et de la concentration, etc.), d’où l’impor-tance d’une prise en charge rapide. Le lithium peut être remplacé par une autre molécule ne causant pas cet effet indésira-ble, mais on peut éviter ce changement de médication en administrant un traitement pharmacologique d’appoint au lithium. L’hypothyroïdie classique devrait être trai-tée selon les lignes directrices en vigueur, avec une préférence pour un supplément de T

4 (SynthroidMD) par rapport à la T

3

(CytomelMD), cette dernière entraînant des taux hormonaux parfois erratiques. La dose moyenne de T

4 est généralement éva-

luée à 1,7 μg/kg chez l’adulte6. En ce qui a trait à l’hypothyroïdie subclinique, son traitement demeure moins connu étant donné le peu de documentation scientifi-que sur le sujet. Toutefois, les lignes direc-trices et les consensus d’experts s’enten-dent sur le protocole suivant3,5:

Si la TSH se situe entre 5 et 10 mU/L et que le patient est asymptomatique, un rem-placement thyroïdien ne semble pas néces-saire, mais un suivi plus étroit est de rigueur. Une seconde mesure devrait toutefois être effectuée un mois plus tard. Si la TSH demeure élevée, un suivi aux trois mois doit être effectué3. Plusieurs experts sont d’avis que la majorité des patients bénéficient d’un traitement de remplacement lors d’une

TSH élevée persistante, mais la décision de traiter ou non doit être prise selon le juge-ment du clinicien5.

Si la TSH se situe entre 5 et 10 mU/L et que le patient est symptomatique ou si la TSH est élevée au-dessus de 10 mU/L – que le patient soit symptomatique ou non – un traitement semble nécessaire. Dans ce cas, il est recommandé de débuter la T

4 à raison de

25 à 50 μg par jour, puis d’augmenter par paliers de 25 μg aux 6 à 8 semaines jusqu’à stabilisation de la TSH dans l’intervalle recommandé. Par contre, un titrage plus graduel est recommandé chez les patients âgés ou présentant des troubles cardiaques. Un délai pouvant atteindre six mois est par-fois nécessaire afin d’observer une amélio-ration clinique3.

Une réévaluation de la fonction thyroï-dienne devrait être effectuée 3 mois après l’instauration de la T

4, puis aux 6 à 12 mois

par la suite3. De plus, puisque l’hypothyroï-die est généralement réversible à l’arrêt du lithium, il est primordial de s’assurer que le traitement par la T

4 ne soit pas poursuivi

sans motif valable après un arrêt ou un changement de stabilisateur de l’humeur.

Acte pharmaceutique facturableOpinion pharmaceutique : Ajouter un médicament complémentaire à un autre médicament pour enrayer ses effets indési-rables. (DIN 00999027) n

opinion pharmaceutiqueDocteur,Tel que discuté, nous vous transmettons un résumé de notre conversation téléphonique concernant Mme A.S. Après discussion avec notre patiente, nous avons constaté qu’elle présentait, depuis environ six mois, des symptômes qui pourraient être liés à une éventuelle hypothyroïdie subclinique, selon les résultats de laboratoire observés la semaine dernière. Ces symptômes incluaient fatigue, faiblesse, perte d’appétit et frilosité. Dans un tel cas de tableau symptomatique avec une valeur de TSH au-delà de 5 mU/L, il est recommandé d’instaurer un traite-ment par la T

4 (Synthroid), à raison de

25 μg die, à ajuster en fonction de prélève-ments sanguins effectués aux trois mois, jusqu’à l’obtention d’une TSH comprise dans l’intervalle-cible (N = 0,5 – 4,7 U/L). Un bilan thyroïdien devrait ensuite être effectué aux 6 à 12 mois par la suite. Tel que discuté, nous avons également adressé la patiente à votre bureau pour un examen physique et une mesure des anticorps anti-thyroïdiens afin d’exclure les diagnostics différentiels. Nous avons donc débuté le traitement comme convenu et assurerons un suivi auprès de Mme A.S.

N’hésitez pas à nous contacter pour de plus amples informations. Il nous fera plai-sir de rediscuter avec vous.

La pharmacienne

Question De formAtion continue

Veuillez reporter votre réponse dans le formulaire de la page 90

1) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux?a. certains patients peuvent présenter une hyperthyroïdie associée à la prise de

lithium.b. Un patient non symptomatique avec une tsh de 9 mU/l et des valeurs normales

de iodothyronines ne nécessite généralement pas de traitement supplétif de t4

(synthroid) à moins d’avis contraire du clinicien.c. Un prélèvement sanguin devrait être fait au moins trois mois après le début de

la thérapie supplétive de t4 (synthroid).

D. le lithium induit le plus fréquemment une hypothyroïdie classique, une éléva- tion de la tsh et une diminution des concentrations sériques d’iodothyronines, plutôt qu’une hypothyroïdie subclinique.

e. Un fœtus peut être atteint d’une dysthyroïdie causée par la thérapie au lithium de sa mère.

À voS soins

références1. maarbjerg K, Vestergaard P, Schou m. changes in

serum thyroxine (t4) and serum thyroid stimulating hormone (tsh) during prolonged lithium treatment. acta psychiatr scand 1987; 75: 2217-21.

2. correll cu, carlson he. endocrine and metabolic adverse effects of psychotropic medications in chil-dren and adolescents. J am acad child adolesc psych 2006; 45: 771-791.

3. Kleiner J, altshuler L, hendrick V et coll. lithium-induced subclinical hypothyroidism: review of the literature and Guidelines for treatment. J clin psy-chiatry 1999; 60: 249-255.

4. Johnston am, eagles Jm. lithium-associated clinical hypothyroidism – prevalence and risk factors. br J psychiatry 1999; 175: 336-339.

5. Gharib h, Tuttle rm, baskin hJ et coll. consensus statement: subclinical thyroid Dysfunction: a Joint statement on management from the american association of clinical endocrinologists, the ameri-can thyroid association, and the endocrine society. J clin endocrinol metab 2005; 90: 581-585.

6. Singer Pa, cooper DS, Levy eG et coll. treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. standards of care committee, ame-rican thyroid association. Jama 1995; 273: 808-812.

Des données indiquent que le lithium entraîne une suppression de la fonction thyroïdienne

chez environ 42 % des patients3.


comment traiter et prévenir l’ostéonécrose de la mâchoire associée aux biphosphonates ?

IncidenceL’incidence de ce problème dans la popula-tion générale est difficile à déterminer. Tou-tefois, celle-ci semble être relativement fai-ble, bien qu’elle s’accentue d’année en année1. Les médicaments les plus souvent associés à l’ostéonécrose sont, par ordre d’importance, le zolédronate, le pamidro-nate, l’alendronate et le risédronate1. Une revue de la documentation médicale publiée par Shane en mai 2006 affirmait que moins de 5 % des cas d’ostéonécrose de la mâchoire

étaient liés aux biphosphonates par voie orale1.

Symptômes Les symptômes vont du simple inconfort à une douleur intense à la mâchoire. La dou-leur serait davantage liée à l’infection qui pourrait apparaître au site plutôt qu’à l’ex-position osseuse elle-même4. En effet, la mort des tissus environnants implique la disparition de l’innervation à cet endroit, d’où l’absence de sensation de douleur. Une difficulté à avaler et à se brosser les dents pourrait également survenir. Dans de rares cas, une paresthésie pourrait se manifester au niveau de la mâchoire allant même jusqu’à défigurer le patient1. Dans ces cas graves, on a également rapporté une perte pondérale et un état de dénutrition.

Hypothèses de développementLe mécanisme de développement de l’os-téonécrose n’est pas très bien élucidé. L’hy-pothèse la plus fréquemment émise est la suivante : la diminution du remaniement osseux causée par les biphosphonates amè-nerait un ralentissement des mécanismes de réparation de l’os occasionnant la forma-tion de microlésions et, éventuellement, de lésions plus importantes pouvant aller jusqu’à la nécrose de l’os. De plus, l’action anti-angiogénique des biphosphonates contribue-rait à l’effet ischémique déjà présent aux endroits endommagés. Enfin, le fait de man-ger, de mastiquer et/ou de grincer des dents amènerait un remodelage osseux plus rapide au niveau de la mâchoire par rapport à d’autres os du corps1,2.

Facteurs de risqueL’analyse des différents cas a permis de déce-ler plusieurs facteurs de risque associés à ce type d’ostéonécrose : l’inflammation et l’ir-

Les biphosphonates sont indiqués dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose, dans le traitement de la maladie de Paget et de l’hypercalcémie associée à certains cancers tels que les myélomes multiples, ainsi que pour soulager les douleurs liées aux métastases osseuses. Depuis quelques années, nous avons vu plusieurs rapports de cas d’ostéonécrose de la mâchoire (mort osseuse découlant d’une innervation sanguine insuffisante) qui découlent de leur activité inhibitrice sur les ostéoclastes1,2. Même si son incidence demeure faible et qu’elle est plus souvent associée aux formulations intraveineuses utilisées en oncologie, il y a lieu de se questionner sur notre rôle comme pharmaciens dans la prévention et le traitement de cette complication1.

Texte rédigé par Joanie Vivier-Trépanier, étudiante en pharmacie, 4e année.

Révision : Elyse Desmeules, B. Pharm., et Geneviève Duperron, B. Pharm.

Texte original soumis le 21 janvier 2009.

Texte final remis le 2 février 2009.

Tableau I Traitements de l’ostéonécrose de la mâchoire associée aux biphosphonates

Traitements Commentaires A) Chirurgie et débridement réservé aux cas réfractaires, si encore symptomatique même après un traitement à long terme aux antibiotiques. risque d’exposition de l’os, peut aggraver les symptômes. b) Antibiotiques : 1. pénicilline v 500 mg* po qid 1er choix4-6

2. Doxycycline 100 mg die 2e ligne. Alternative si allergie aux pénicillines4 3. Azithromycine 250 mg die 2e ligne. Alternative si allergie aux pénicillines4

4. pénicilline v 500 mg* po qid ou amoxi- Cas réfractaires ou plus symptomatiques4-6

cilline/acide clavulanique 1 g po q 12 h + métronidazole 500 mg po tid 5. Ciprofloxacine 500 mg po bid Alternative si allergie aux pénicillines ou érythromycine 400 mg* po tid et/ou cas réfractaires4-6

+ métronidazole 500 mg po tid 6. Clindamycine non recommandé en raison de la faible et même quasi -absence d’activité contre les microorganismes impliqués4

C) rince-bouche à base de Adjuvant au traitement antibiotique chlorhexidine 0,12 % tid-qid D) oxygénothérapie hyperbare efficacité très limitée3

* Doses proposées dans la documentation médicale américaine, formulations non disponibles au Québec

plACe aux queSTIonS

www.monportAilphArmACie.CA

Comment traiter et prévenir l’ostéonécrose de la mâchoire associée aux biphosphonates ?


ritation de la muqueuse (p. ex., prothèses dentaires mal ajustées), certaines maladies (cancer, diabète, anémie, problèmes de coa-gulation et maladies vasculaires périphéri-ques), certains médicaments (chimiothéra-pie, corticostéroïdes), les interventions dentaires effractives (chirurgie, extraction), les problèmes dentaires préexistants, le type de biphosphonates (dose, durée de traite-ment, voie d’administration), l’alcool et la cigarette. Selon les différentes références consultées, dans près de 50 % des cas, l’os-téonécrose survenait à la suite des interven-tions dentaires effractives, raison pour laquelle l’Academy of Oral medicine recom-mande de cesser la prise de biphosphonates un mois avant une telle intervention. D’un autre côté, cette pratique reste encore controversée puisque la portée de cette intervention n’est pas réellement connue et que la demi-vie osseuse de cette classe de médicaments est au-delà de 10 ans3.

Traitements Présentement, il n’existe pas de lignes direc-trices dans la documentation médicale sur

les traitements de cette complication. C’est pourquoi les traitements suggérés (tableau I) découlent d’études de cas. La thérapie vise à diminuer la douleur et à prévenir la pro-gression de la nécrose. La durée du traite-ment antibiotique varie selon les références consultées. Certains auteurs recommandent un traitement de 14 jours ou jusqu’à la maî-trise de la douleur3,4. D’autres préconisent un traitement à long terme, et même per-manent dans certains cas réfractaires3. Tou-tefois, il faut se rappeler qu’un traitement antibiotique à vie peut entraîner des problè-mes de résistance. De plus, Marx et coll. recommandent de cesser le biphosphonate pendant six à neuf mois afin de permettre une meilleure guérison des tissus, puisque, de cette façon, l’effet antiangiogénique des biphosphonates est abolie4.

Prévention La prévention demeure la meilleure option. C’est ainsi que notre rôle en tant que phar-macien entre en jeu. Nous devons encoura-ger une bonne hygiène dentaire auprès de nos patients prenant des biphosphonates et

les inciter à consulter leur dentiste tous les six mois afin de déceler toute anomalie. Les interventions dentaires effractives devraient être évitées si le traitement par les biphos-phonates a débuté depuis plus de trois mois1. Idéalement, une évaluation de la santé buccale du patient devrait être faite au moins un mois avant de commencer un traitement afin d’enrayer toute possibilité d’infection et de procéder à des extractions dentaires s’il y a lieu6.

Conclusion L’ostéonécrose de la mâchoire est surtout associée aux biphosphonates intraveineux. Pour l’instant, son incidence demeure faible, mais sachant que les interventions dentaires effractives telles que les extractions dentaires semblent être un facteur précipitant, la vigi-lance s’impose. De plus, il ne faut pas oublier de prendre en considération l’ensemble des facteurs de risque d’un patient. En attendant des traitements plus prometteurs, il faut miser sur la prévention et l’information. Le rôle du pharmacien devient donc primordial dans cette optique. n

références1. Gomez-Front r, martinez-Garcia mL, Olmos-mar-

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queSTIon de FormaTIon ConTInue


2) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?a. la douleur liée à la nécrose osseuse de la mâchoire est

un symptôme important de cette complication et serait associée fréquemment à une infection.

b. les médicaments souvent impliqués dans l’ostéonécrose sont, par ordre d’importance, le zolédronate, le pamidro-nate, l’alendronate et l’étidronate.

c. le mécanisme hypothétique du développement de ce problème comporte principalement deux volets : le ralentissement du processus de réparation de l’os et l’action antiangiogénique des biphosphonates.

D. la ciprofloxacine 500 mg po bid associée au métronidazole 500 mg po tid constitue un des traitements de l’ostéoné-crose chez les patients réfractaires à la pénicilline.

e. toutes ces réponses sont fausses.

Les médicaments les plus souvent associés à l’ostéonécrose sont, par ordre d’importance, le zolédronate, le pamidronate, l’alendronate et le

risédronate1.


Les antidépresseurs durant la grossesse : des risques calculés

Bien que complémentaire à la prescription d’antidépresseurs durant la grossesse, la place des thérapies non pharmacologiques ne sera pas examinée dans ce texte centré sur les don-nées factuelles des agents pharmacologiques. Le lecteur qui désire compléter son étude du sujet est référé à des sources d’informations récentes qui abordent cet aspect1.

Cas cliniqueKarine se présente à la pharmacie pour renouveler son ordonnance de venlafaxine. elle reçoit ce traitement depuis deux ans pour une récidive de dépression majeure. ses symptômes sont bien maîtrisés actuelle-ment. elle vous demande conseil au sujet d’une grossesse éventuelle : peut-elle pour-suivre ce médicament sans risque ? elle ne prend aucun autre médicament.

Les troubles anxieux et dépressifs en période périnatale : quelques éléments de contexte La prévalence des troubles dépressifs est d’en-viron à 7 % à 13 % durant la grossesse, et 2 % à 6 % des femmes enceintes répondent aux critères de dépression majeure2. Ces chiffres se comparent à ceux observés dans la popula-tion générale : la grossesse ne semble ni proté-ger des troubles dépressifs, ni les exacerber.

Pour la future mère, une psychopathologie non traitée peut signifier une décompensa-tion psychiatrique, une entrave au suivi pré-natal et à la préparation à l’arrivée du nou-veau-né, des conflits exacerbés avec la famille et l’entourage, un recours plus fréquent à l’al-cool, au tabac et aux médicaments1. Pour l’en-fant à naître, les troubles dépressifs et le stress maternels ont été associés à une augmenta-tion du risque d’avortements spontanés, de prééclampsie, de prématurité, de petit poids à la naissance, de complications néonatales, de scores APGAR diminués et de niveaux de cortisol élevés2. Une dépression durant la grossesse augmente le risque de dépression postnatale et, conséquemment, peut com-

promettre le développement du lien mère-enfant. À plus long terme, certaines recher-ches relient également la présence de stress et de symptômes dépressifs durant la grossesse à des troubles de développement chez l’enfant (difficultés tempéramentales, impulsivité, etc.)2,3. Soulignons que toutes les études n’ont pas relevé ces risques et que plusieurs facteurs de confusion peuvent intervenir dans ces résultats. Les mères qui lisent les résultats de ces études ont souvent tendance à se sentir inquiètes et très culpabilisées, ce qui devrait amener le pharmacien à exercer sa prudence en transmettant ces informations à des mères fragilisées. On sait par ailleurs que le cerveau du bébé présente une grande neuroplasticité et que, cliniquement, la récupération de cer-tains bébés exposés in utero à des stress impor-tants s’est avérée excellente2,3.

En dépit de ces données, une grande pro-portion des femmes préfèrent cesser leur traitement lorsqu’elles apprennent leur grossesse, et la majorité d’entre elles le font par crainte des effets nocifs sur le dévelop-pement de leur enfant4. Il importe donc pour les pharmaciens de bien connaître les données d’innocuité des antidépresseurs pour guider le plus justement possible leurs patientes et pour conseiller judicieusement l’équipe médicale sur les options pharma-cologiques disponibles.

Tératogenèse structurelleles antidépresseursLe tableau I recense les observations des principales études publiées sur les effets d’une exposition anténatale aux antidépres-seurs pour l’embryon, le fœtus et le nouveau-né. Il s’agit d’un résumé condensé d’un sujet complexe : le lecteur intéressé par un aspect précis de la question est invité à examiner de façon plus approfondie les études citées dans le tableau. La bibliographie complète du tableau peut être consultée sur le site Web www.monportailpharmacie.ca (archives de juillet-août de Québec Pharmacie).

De façon générale, les antidépresseurs ne comportent pas de risques tératogènes majeurs,

L’état des connaissances sur l’impact des antidépresseurs sur le développement fœtal a grandement évolué ces 10 dernières années. Cette somme croissante d’informations, conjuguée aux difficultés d’interprétation des méthodologies de recherche employées et aux résultats parfois contradictoires des études, peut constituer un véritable casse-tête pour le pharmacien qui doit pourtant conseiller ses patientes enceintes et renseigner l’équipe médicale. Cet article vise à faire une synthèse des données publiées à ce jour sur l’innocuité des antidépresseurs durant la grossesse.

Texte rédigé par Brigitte Martin, B. Pharm., M.Sc., Centre IMAGe, CHU Sainte-Justine,

et Martin Saint-André, MD, CM, FRCPC, psychiatre, CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 7 janvier 2009.


Révision : Marie-Julie Cimon, MD, FRCPC, psychiatre, CHUL, Centre mère-enfant.

De La mère Au nourriSSon

septembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 17www.monportailpharmacie.ca

les antidépresseurs durant la grossesse : des risques calculés

bien que la somme et la qualité des données étayant cette thèse varie d’une molécule à l’autre. Dans le cas des médicaments plus récents ou moins souvent utilisés, les données ne permettent pas d’exclure tous les risques.

la paroxétineLes récentes mises en garde de Santé Canada au sujet d’un lien possible entre la paroxétine et les malformations congénitales, et notam-ment des anomalies du septum cardiaque, ont alarmé les cliniciens et leurs patientes.

Les données actuellesUne récente méta-analyse ne décèle pas de risques augmentés de malformations cardia-ques5. En effet, le taux de malformations car-diaques calculé à partir des six études de cohorte retenues est de 1,14 % pour les enfants exposés à la paroxétine au premier tri-mestre, alors que celui des groupes de compa-raison est de 1,09 %. La différence n’est pas statistiquement significative et ces valeurs correspondent aux incidences mesurées dans la population générale. De plus, la combinai-son des trois études cas-témoins retenues permet de calculer un rapport de cote de 1,18 (intervalle de confiance [IC] 95 % 0,88-1,59) pour les malformations cardiaques.

Depuis la parution de cette méta-analyse, deux autres publications ont relancé la contro-verse. Une étude comptant 3000 enfants a constaté que l’exposition in utero à un inhibi-teur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) n’augmente pas le risque général de survenue d’une anomalie majeure6. Cepen-dant, le taux de malformations du septum car-diaque est augmenté de 0,21 % en termes abso-lus. La paroxétine ne fait pas l’objet d’une analyse séparée, mais elle constitue plus du tiers de l’échantillon. Une autre étude a observé un risque augmenté de malformations majeures, notamment cardiovasculaires, avec la paroxé-tine et la fluoxétine par rapport au groupe de comparaison (malformations majeures : 5,2 % c. 4,7 % c. 2,5 %, respectivement)7.

Ainsi, les données épidémiologiques actuel-les ne permettent pas de résoudre la contro-verse. Notons cependant quelques éléments supplémentaires plutôt en défaveur d’un ris-que tératogène : les données animales ne démontrent pas de tératogenèse semblable à celle soupçonnée chez l’humain, l’associa-tion est faible dans les études montrant un risque potentiel, les anomalies en question (anomalies septales) sont peu spécifiques et leur incidence de base est très variable.

Des facteurs de risque ?Une étude cas-témoins a proposé un lien dose-réponse entre l’exposition à la paroxé-

tine et la survenue d’anomalies cardiaques : des doses supérieures à 25 mg par jour pen-dant l’organogenèse cardiaque pourraient être associées à un risque potentiel (rapport de cote 3,07, IC 95 %

1,00-9,42)8. Une autre

étude a également soulevé la possibilité d’un effet tératogène synergique entre les ISRS et les benzodiazépines6. Ces effets potentiels constituent des pistes d’explication pour comprendre les résultats contradictoires des multiples études épidémiologiques.

En résuméS’il existe effectivement un risque térato-gène associé à la paroxétine, il reste faible : les femmes exposées au premier trimestre ont un risque supplémentaire inférieur à 1 % de donner naissance à un enfant pré-sentant une malformation majeure. Ce ris-que supplémentaire est probablement attri-buable à une légère augmentation des malformations du septum cardiaque. Rap-pelons que le risque de base d’anomalies majeures dans la population générale se situe à environ 2 % à 3 %, et celui des mal-formations cardiaques, à environ 1 %. Les données actuelles ne penchent pas vers un effet de classe, les autres ISRS ne compor-tant probablement pas ces risques.

Dans la mesure du possible, on évitera la prescription de la paroxétine chez les fem-mes en âge de procréer ou planifiant une grossesse. Cependant, une femme exposée avant de connaître sa grossesse devra être rassurée et informée des examens de dépis-tage anténatals, comme l’échocardiographie fœtale, qui pourraient lui être proposés.

Complications obstétricalesavortements spontanésDeux méta-analyses ont relevé un risque accru d’avortements spontanés chez les femmes traitées par des antidépresseurs9,10. Cependant, la plupart des études incluses n’étaient pas conçues pour l’évaluation de cette issue de grossesse et les taux observés (environ 12 %), s’ils sont supérieurs aux taux des groupes témoins, se situent néan-moins dans les limites attendues dans la population générale.

prématurité et poids à la naissancePlusieurs chercheurs ont observé une réduc-tion de la durée de la grossesse, une aug-mentation du taux de prématurité ou un risque augmenté de petit poids pour l’âge gestationnel chez les enfants exposés in utero aux antidépresseurs11-16. D’autres étu-des n’ont pas montré de tels effets17-20. Les conclusions de la plupart de ces études doi-vent être interprétées avec prudence étant

donné l’absence de contrôle pour la condi-tion psychiatrique maternelle, de multiples facteurs de confusion ou de faibles effectifs. L’état actuel des connaissances permet de penser que le taux de prématurité est plus élevé que dans la population générale, mais que la réduction de la durée de la grossesse est de faible amplitude, soit de quelques jours en moyenne; rappelons également que la dépression est elle-même un facteur de risque pour ces complications.

Complications néonatalesLa plupart des antidépresseurs ont été asso-ciés à des complications à la naissance pour les enfants exposés à la fin de la grossesse (tableau I). Il s’agit surtout d’observations cli-niques isolées pour les antidépresseurs tricy-cliques et les agents plus récents, mais on reconnaît maintenant l’existence d’un syn-drome néonatal d’exposition pour les ISRS et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN)21. En effet, 20 % à 30 % des enfants exposés dans les derniè-res semaines de la grossesse manifestent des signes qui se présentent dans les heures sui-vant la naissance et perdurent pendant quel-ques jours, et moins souvent jusqu’à une ou deux semaines21. Dans la grande majorité des cas, ces signes sont transitoires, ne retardent pas le congé de l’enfant à la maison et ne com-portent pas de risque vital pour l’enfant13,22. Plus rarement, soit dans moins d’un pour cent des cas, les signes peuvent être plus graves : quelques études ont établi des liens entre l’ex-position aux ISRS et des convulsions néonata-les ou de l’hypertension pulmonaire21,23,24. Par contre, une étude plus récente n’a pas décelé d’association entre la prise d’ISRS en fin de grossesse et l’hypertension pulmonaire néo-natale25. On ne connaît pas encore précisé-ment l’étiologie de ces manifestations, ni les facteurs de risque (possiblement la dose, la polythérapie, la prématurité, etc.) qui pour-raient prédisposer certains enfants à ces complications.

Développement psychomoteurLes recherches commencent à peine à cer-ner les conséquences à long terme d’une exposition anténatale aux antidépresseurs. Onze des 13 études publiées à ce jour notent que les enfants d’âge préscolaire exposés aux ISRS durant la grossesse ont un déve-loppement psychomoteur comparable à celui des enfants des groupes de comparai-son26. Une seule étude constate que l’exposi-tion in utero aux ISRS est associée à une réduction modeste de certains scores de développement moteur des enfants entre 6 et 40 mois. Une étude englobant d’autres


médicaments comme les antiépileptiques et les benzodiazépines relève davantage de scores psychomoteurs anormaux chez les enfants exposés; ces résultats devront être reproduits dans des études centrées sur les antidépresseurs seulement avant de conclure à un effet de cette classe de médicaments.

L’approche clinique en brefchoisir un antidépresseurDans un contexte de planification de gros-sesse ou de traitement à débuter durant la grossesse, la décision sera guidée par les données d’innocuité du médicament, mais aussi par la présentation générale de la condition de la patiente, sa réponse anté-rieure à un agent ou une classe pharmacolo-gique, ses comorbidités, les effets indésira-bles attendus et les interactions potentielles avec d’autres traitements pharmacologi-ques en cours. Dans la mesure du possible, on choisira les agents pour lesquels on a davantage de recul durant la grossesse, soit les ISRS comme la fluoxétine, la sertraline et le citalopram (tableau I).

L’innocuité des nouveaux antidépresseurs est relativement peu connue jusqu’à pré-sent : on envisagera leur prescription dans les situations cliniques plus compliquées, dans les cas de non-réponse ou d’intolé-rance aux agents mieux connus. Le profil d’effets indésirables moins favorable des antidépresseurs tricycliques les relègue en deuxième recours.

poursuivre ou cesser un traitement une fois la grossesse confirméeLa décision de poursuivre ou de cesser un traitement chez une femme qui vient de confirmer sa grossesse doit tenir compte de la gravité de la maladie traitée, du risque de rechute et des données accumulées sur le médicament. Si on peut envisager l’arrêt du traitement pour plusieurs d’entre elles, le risque de rechute durant la grossesse est élevé et justifie un suivi étroit de l’état de la patiente. Dans une étude, les deux tiers des femmes dont la dépression était maîtrisée et ayant cessé leur médication avant la concep-tion ont subi une rechute au cours de la grossesse, comparativement à un quart des femmes ayant poursuivi leur traitement27. Les femmes de cette cohorte avaient cepen-dant de lourds antécédents psychiatriques : ces chiffres peuvent être moindres dans le cas d’une patiente sans comorbidités ou sous traitement pour un premier épisode de dépression. Si le traitement est poursuivi, on favorisera une monothérapie, avec les doses les moins élevées possibles qui permettront de conserver une efficacité clinique.

Dans le cas des grossesses non planifiées, ce qui survient dans près de 50 % des cas, l’exposition embryonnaire au médicament a déjà eu lieu, et il est souvent difficile de sevrer le médicament avant la fin de l’orga-nogenèse : même si on peut y voir d’autres avantages, le fait de cesser le traitement à ce stade ne réduit pas, ou peu, les risques potentiels de tératogenèse structurelle.

Finalement, à moins d’une intolérance ou d’une réponse non satisfaisante, il existe peu de situations cliniques où un antidépresseur devrait être changé pour un autre une fois la grossesse amorcée, car on exposerait alors la patiente et le fœtus à plusieurs médicaments plutôt qu’à un seul.

poursuivre le traitement pharmacologique à la fin de la grossesseÀ l’approche du troisième trimestre, l’équipe traitante et la patiente doivent discuter des symptômes néonatals possibles et soupeser ces risques et les bienfaits de la poursuite du traite-ment pharmacologique. Si l’on peut être tenté de diminuer ou d’arrêter un traitement avant l’accouchement pour prévenir la survenue d’un éventuel syndrome néonatal d’exposi-tion aux antidépresseurs, rappelons que la plu-part des patientes présentent des risques signi-ficatifs d’exacerbation ou de rechute de leur condition anxiodépressive qui justifieront la poursuite du médicament à l’approche de la période postnatale. Dans la discussion avec la patiente, on doit exposer la nature et la gravité des signes habituellement observés chez les nouveau-nés : les signes sont transitoires et peu graves dans la grande majorité des cas et les manifestations plus graves sont également beaucoup plus rares. Les données actuelles laissent penser qu’un suivi de routine est suffi-sant pour les enfants qui seront exposés.

Le rôle du pharmacienLors de l’entrevue avec la patiente, il est avant tout essentiel de faire le point sur les histoires médicale et pharmacologique de la patiente et de s’informer de l’évaluation du médecin traitant de façon à conserver la cohérence du message pour la patiente et d’éviter la multiplicité des points de vue.

La communication des risques peut constituer un défi : prendre un médicament antidépresseur durant la grossesse est un geste chargé de significations pour une femme qui désire bien sûr le meilleur pour son enfant à naître. Souligner les avantages d’un état psychiatrique bien maîtrisé pour elle-même et sa famille, insister sur les bien-faits d’un traitement pharmacologique s’il a été jugé nécessaire, expliquer les risques connus ou l’innocuité des médicaments en

prenant le temps de préciser les limites des données actuelles et les mettre en perspective avec les risques de ne pas traiter, aider le cou-ple à interpréter les données relayées par les médias comme Internet, présenter le suivi possible, voilà des interventions qui permet-tront au pharmacien d’aider la patiente et le couple à se conforter dans leur décision.

Enfin, le pharmacien peut profiter des renouvellements de médicaments pour offrir son soutien professionnel à la patiente et au couple, pour détecter les signes d’into-lérance au traitement ou de réponse insuffi-sante au traitement, et pour faire le suivi à l’équipe médicale traitante (médecin, psy-chologue, etc.) si nécessaire.

retour sur le cas de Karinevous expliquez à Karine les connaissances actuelles, limitées mais rassurantes, sur l’inno-cuité de la venlafaxine en grossesse. si son traitement s’avère nécessaire durant la gros-sesse, la venlafaxine ne comporte pas de ris-ques supérieurs au risque de base d’anoma-lies dans la population générale : elle a donc 97 % à 98 % des chances que son bébé se développe normalement, comme dans toutes les grossesses. vous profitez de la rencontre avec Karine pour l’encourager à bien prendre soin d’elle-même durant sa grossesse et à bien s’entourer d’un réseau de soutien et de soins, dont vous ferez partie. vous lui rappelez qu’advenant des changements d’humeur importants durant sa grossesse et durant le post-partum, ce qui n’est pas rare, elle pourra trouver du soutien auprès de son médecin et du csss qui offre des programmes de soutien pour les jeunes parents. vous adressez Karine à son médecin pour discuter des autres aspects de sa question, et notamment des risques potentiels à cesser son traitement compte tenu de son histoire de dépression. enfin, vous lui recommandez de débuter une multivita-mine contenant 0,4 à 1 mg d’acide folique.

Conclusion Les antidépresseurs sont parmi les médica-ments les plus étudiés durant la grossesse et la somme croissante des données aide heureu-sement les professionnels de la santé à délimi-ter de mieux en mieux les risques et les bien-faits du traitement psychopharmacologique. Le traitement des troubles de l’humeur et liés à l’anxiété en période périnatale pose égale-ment des défis de communication qui deman-dent aux pharmaciens d’apporter leur sou-tien à des patientes souvent inquiètes, et qui mettent en lumière l’importance du travail interdisciplinaire auprès de cette clientèle. n




Tableau I innocuité des antidépresseurs durant la grossesse : revue des principales données

Médicamentou classe

Antidépresseurs tricycliques et hétérocycliques

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (iSrS)

inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine (irSn)

Bupropion

Mirtazapine

Trazodone

inhibiteurs de la monoamine oxidase (iMAo)

Tératogenèse structurelle(exposition au premier trimestre de la grossesse)

près de 3500 expositions sans preuve d’une augmentation du risque de malformations majeures par rapport au risque de base4,11,12,17,28-34

augmentation de 1,5 à 2 fois du risque d’anomalies cardiaques avec la clomipramine dans un seul rapport33

environ 4100 expositions au citalopram, 4200 à la sertraline, et 5700 à la fluoxétine : risque de malformations congénitales généralement comparable au risque de base

environ 200 expositions à l’escitalopram et 400 à la fluvoxamine : données encore insuffisantes pour statuer sur les risques, mais pas de preuve d’un effet tératogène majeur à ce jour4,6,7,11,14,17-20,30,34-38

5200 expositions à la paroxétine dans diverses études4,6-8,12,18,20,36,37,39-44; augmentation des malformations majeures, notamment cardiovasculaires, notée dans quelques études, mais non dans d’autres; risque supplémentaire d’anomalies cardiovasculaires, s’il existe, estimé à moins de 1 %; lien dose-réponse suggéré8

associations de faible ampleur entre les isrs et diverses anomalies rares (craniosténose, omphalocèle, etc.) dans quelques études cas-témoins ou de cohorte aux résultats parfois opposés6,36,45,46; risques probablement peu cliniquement significatifs pour une patiente exposée

près de 1400 expositions à la venlafaxine : risque de malformations congénitales comparable au risque de base4,6,34,55-57

pas de données publiées à ce jour pour la duloxétine

724 expositions dans le registre prospectif du fabricant : pas de preuves d’une augmentation du risque de malformations majeures58

1300 expositions dans deux études : risque de malformations congénita-les comparable au risque de base59,60

350 expositions sans effet tératogène majeur décelé jusqu’à présent34,56,61,62; données encore insuffisantes pour exclure tous les risques

400 expositions sans effet tératogène majeur décelé jusqu’à présent28,34,64; données encore insuffisantes pour exclure tous les risques

21 expositions aux imao non réversibles : incidence de malformations majeures supérieure au taux attendu28

aucune donnée épidémiologique publiée pour la moclobémide

Complications néonatales et développement psychomoteur

Quelques notifications d’effets indésirables néonatals (rétention urinaire, iléus, convulsions, etc.)28

pas de preuve d’un effet néfaste majeur sur le développement psychomoteur dans deux petites études11,31

complications néonatales (agitation, irritabilité, trémulations, hyper/hypotonie, tachypnée, tirage, difficultés alimentaires, etc.) transitoires et peu graves décrites chez environ 20 % à 30 % des nouveau-nés; complications graves (hypertension pulmonaire, convulsions) plus rares (< 1 %); lien dose-réponse parfois suggéré, et risque apparem-ment plus élevé si polythérapie (notamment avec benzodiazépines) et si prématurité13-15,19,21-25,47-53

pas de preuve d’un effet néfaste majeur sur le développement psychomoteur dans quelques petites études26,31,54

Quelques notifications d’effets indésirables transitoires (agitation, trémulations, hypertonie, difficultés respiratoires et alimentaires, convulsions etc.)13; incidence imprécise

pas de données sur le développement à long terme publiées à ce jour

aucune donnée retracée

Une notification d’effets indésirables chez deux nouveau-nés (hypothermie)63

aucune donnée sur le développement à long terme




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QueSTionS de forMATion ConTinue

Veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 90

3) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux?a. concernant le syndrome néonatal d’exposition aux inhibi-

teurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (isrs), les données actuelles laissent penser qu’un suivi de routine est suffisant pour les enfants exposés.

b. chez toutes les femmes traitées durant la grossesse, l’antidépresseur devrait être sevré au moins deux semaines avant la date prévue d’accouchement de façon à diminuer le risque de complications néonatales pour le nouveau-né.

c. vingt à 30 % des nouveau-nés exposés à un isrs à la fin de la grossesse présenteront des signes compatibles avec le syndrome néonatal d’exposition aux isrs.

D. les résultats des études sont divergents en ce qui concerne le lien entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et la prématurité; il est possible que la durée de la grossesse soit faiblement réduite chez les femmes traitées par un antidépresseur durant la grossesse.

e. le développement psychomoteur des enfants exposés aux antidépresseurs durant la grossesse est comparable à celui des enfants non exposés dans la majorité des études menées à ce jour.

4) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux?a. la fluoxétine, la sertraline et le citalopram sont trois

antidépresseurs dont l’innocuité durant la grossesse a été évaluée dans plusieurs études et qui ne sont pas associés à une augmentation du risque de malformations congénitales.

b. la prescription de mirtazapine ou de duloxétine devrait être réservée aux femmes enceintes qui ne répondent pas ou qui ne tolèrent pas les antidépresseurs dont l’innocuité est mieux documentée durant la grossesse.

c. la paroxétine a été associée à une augmentation des malformations congénitales, notamment cardiovasculaires, dans quelques études épidémiologiques. le risque supplé-mentaire, s’il existe, est estimé à moins de 1 %.

D. les troubles anxieux ou dépressifs durant la grossesse sont associés à une morbidité importante pour la femme enceinte, mais ne comportent pas de risques pour le fœtus.

e. chez les femmes qui cessent leur traitement antidépresseur avant la conception, le risque de rechute durant la grossesse est élevé et justifie un suivi étroit de l’état de la patiente.


Les mVL chez les patients hypertendus : au-delà du code médicament b

La tension artérielle est proportionnelle-ment liée au débit cardiaque et à la résis-tance périphérique totale2. Le débit cardia-que est le volume de sang éjecté par unité de temps, alors que la résistance périphérique totale est la somme des forces s’opposant au passage du sang dans les vaisseaux2. Cette relation explique les effets sur la pression artérielle de plusieurs médicaments en vente libre (MVL) et produits de santé naturels (PSN). Une altération du volume sanguin total, de la fréquence cardiaque ou du retour veineux par certains MVL et PSN modifie le débit cardiaque2. Quant à la résistance péri-phérique, elle est régulée par le diamètre de la lumière des vaisseaux ainsi que par l’état d’hypertrophie et d’élasticité des tissus vasculaires2.

Plus de 90 % des cas d’hypertension sont dits « d’hypertension essentielle ou pri-maire » lorsqu’aucune cause n’est identi-fiée2. Il existe toutefois des hypertensions secondaires à des pathologies ou à des médi-caments2. La première ligne de traitement de ce type d’hypertension est la correction de la cause sous-jacente2. Ainsi, la détection et la gestion par le pharmacien des MVL ou PSN pouvant être à l’origine d’une hyper-tension secondaire (par exemple, les amines sympathomimétiques, les AINS, le Ma Huang ) sont essentielles2.

Code Médicament BEn février 1995, le programme Code Médi-cament de l’Ordre des pharmaciens du Québec est devenu obligatoire dans toutes les pharmacies offrant des MVL4. Le Code Médicament B indique une contre-indica-tion du médicament visé chez les patients souffrant d’hypertension, d’hypertrophie de la prostate, d’hyperthyroïdie ou prenant des antidépresseurs4. La base de données des MVL de l’OPQ répertorie 495 produits étiquetés avec le Code Médicament B, dont 18 sont classés hors annexe5. Ce code inclut notamment les amines sympathomiméti-

ques essentiellement utilisées par voie orale (phényléphrine, pseudoéphédrine et éphé-drine [l’éphédrine n’est plus disponible sur le marché canadien]), mais aussi par voie topique (phényléphrine en gel pour usage rectal [p. ex., Préparation H PEMD]) 5. Les amines sympathomimétiques orales sont disponibles seules ou en association sous plusieurs formes pharmaceutiques; les sirops, les gouttes orales, les comprimés à libération immédiate ou prolongée, les pel-licules à laisser fondre sur la langue (p. ex., Triaminic Bandes MincesMD) et les boissons chaudes en sont quelques exemples5. Les autres amines sympathomimétiques topi-ques administrées par voie intranasale (oxy-métazoline, phényléphrine, naphazoline et xylométazoline) ou ophtalmique (oxymé-tazoline, phényléphrine, naphazoline et tétrahydrazoline) ne sont pas visées par le Code Médicament B5,6.

Quand le système sympathique est sti-mulé, il accroît la tension artérielle en aug-mentant le débit cardiaque (par la vaso-constriction des veines qui augmente le retour veineux ainsi que par des effets ino-trope et chronotrope positifs) et la résis-tance périphérique (par la vasoconstric-tion des artérioles à court terme et l’hypertrophie des vaisseaux à plus long terme)2. Une augmentation de la pression artérielle est possible à des doses thérapeu-tiques d’amines sympathomimétiques pri-ses oralement (pseudoéphédrine [Suda-fedMD] 30 à 60 mg toutes les 4 à 6 heures sans dépasser 240 mg par jour ; phény-léphrine [Sudafed PEMD] 10 mg toutes les 4 heures chez les patients hypertendus), alors que des doses plus élevées sont néces-saires chez les patients normotendus7. Dans la population générale, les change-ments de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle seraient non détectables jusqu’à 180 mg en dose unique de pseu-doéphédrine8. Cependant, à des doses de 210 mg à 240 mg, ces effets peuvent être

Au Canada, 27,4 % de la population souffre d’hypertension1. Cette proportion atteint jusqu’à 65 % des 60 ans et plus2. Ces patients peuvent présenter des pathologies concomitantes pouvant être traitées par automédication (rhume, douleurs, reflux gastro-œsophagien, brûlures d’estomac, etc.). Certains médicaments et produits naturels peuvent affecter la tension artérielle et il en sera question dans le présent article3. Par ailleurs, les antihypertenseurs peuvent causer des effets indésirables que le patient pourrait éventuellement traiter par des médicaments en vente libre. Les conseils du pharmacien pour prévenir ou gérer adéquatement ces effets indésirables sont donc très importants afin de s’assurer de l’usage optimal des médicaments.

Texte rédigé par Jean-Philippe Lemieux, étudiant en pharmacie, Université de Montréal.

Texte original soumis le 12 mai 2008.


Révision : Marc Parent, D.P.H, M.Sc., BCPS.

L’auteur aimerait souligner l’apport de Katherine Desforges, étudiante en pharmacie.

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les mvl chez les patients hypertendus : au-delà du code médicament b

détectés8. Il est préférable d’éviter les décon-gestifs oraux chez les patients hypertendus, surtout en cas de maîtrise inadéquate de la tension artérielle ou d’antécédents d’hy-pertension labile. En cas d’utilisation d’un décongestif oral chez un hypertendu, il faut envisager la plus petite dose efficace et sui-vre rigoureusement la tension artérielle.

Les produits topiques (usage intranasal, rectal ou ophtalmique) causent plus fré-quemment des effets indésirables locaux6,8. Ils devraient quand même être utilisés avec prudence et pour une courte période6,7. Aucune donnée probante n’a permis de démontrer l’efficacité des décongestifs intranasaux lors d’un usage à long terme; de plus, deux d’entre eux (phényléphrine et oxymétazoline) ont été associés à des cas d’hypertension et d’AVC après un usage d’au moins une semaine9.

anti-inflammatoires non stéroïdiens (aIns)Selon les recommandations des fabricants, l’ibuprofène (MotrinMD, AdvilMD) ne devrait être utilisé chez les patients hypertendus que sur recommandation du médecin compte tenu du risque de rétention sodée6. L’effet sur le débit cardiaque (via l’augmen-tation du volume sanguin secondaire à la rétention sodée) et l’effet vasoconstricteur sont impliqués dans les changements de tension artérielle2,10. La hausse moyenne de pression artérielle serait de 1,1 à 5 mmHg chez les utilisateurs d’AINS; les coefficients de variation peuvent toutefois atteindre près de 60 mmHg10. L’effet est plus important chez les patients sous traitement antihyper-tenseur, quelle que soit la maîtrise préalable de la tension artérielle10. Cette hausse serait peu ou pas significative avec l’acide acétyl-salicylique (AAS)10. En pratique, en cas d’instauration d’un AINS, le suivi de la ten-sion artérielle dans les semaines suivantes est recommandé et le traitement sera ou non poursuivi en fonction de la réaction de chaque patient11.

MVL avec apport important en sodiumUne restriction sodique est souhaitable chez les personnes hypertendues, car le sodium est associé de façon cliniquement importante à l’hypertension2. En effet, s’il est ingéré en quantité excessive, le sodium augmente le volume sanguin ainsi que le débit cardiaque, ce qui contribue à l’augmentation de la ten-sion artérielle2. Lorsqu’un régime trop riche en sodium est identifié comme étant la cause de l’hypertension, il est primordial d’amor-cer le traitement en s’attaquant première-

ment à la teneur en sodium du régime du patient2. Un régime contenant 2,4 g ou moins de sodium est associé à une diminution de la pression artérielle systolique de 2 à 8 mm Hg2. La plupart des patients hypertendus bénéficient d’une réduction de leur apport en sodium, à l’exception de certains qui y sont insensibles2.

Plusieurs MVL contiennent du sodium.Quelques exemples sont présentés au tableau I. Il n’existe pas de limite définie quant à la quantité maximale de sodium à ingérer via la médication. Cela dépendra des apports alimentaires. Cependant, outre le docusate sodique (ColaceMD), les produits présentés dans le tableau I fournissent des quantités de sodium pouvant compter pour 15 % à 417 % de l’apport journalier recommandé chez les hypertendus. La quantité de sel contenue dans le docusate sodique pris à la posologie maximale utilisée en automédi-cation (200 mg par jour) est négligeable; le docusate calcique devient une option chez les patients qui prennent de plus hautes doses (1600 mg)6,12.

CaféineLa caféine n’est pas recommandée dans le traitement de l’obésité, car la perte de poids associée à son utilisation est essentiellement secondaire à son effet diurétique13.

La caféine augmente la pression artérielle à une dose médiane de 410 mg de caféine par jour sous forme de comprimés; l’aug-mentation significative de la tension arté-rielle systolique (TAS) étant de 4,16 mm Hg et de 2,41 mm Hg pour la tension artérielle diastolique (TAD)13,14. L’augmentation est moins importante pour la TAS et non signi-ficative pour la TAD lorsque la même dose de caféine est consommée sous forme de café14. Outre le café, le thé, les boissons gazeuses et énergisantes, et le chocolat, plu-sieurs MVL contenant de la caféine sont énumérés au tableau II6,15. Pris à une poso-logie maximale, ces produits peuvent four-nir jusqu’à 1000 mg de caféine par jour, alors que, pour éviter les autres effets secondaires de la caféine (nausées, irritabilité, anxiété et insomnie), on devrait suggérer aux patients de limiter la consommation quotidienne de

tableau i Teneur en sodium de certains MVL6

Produit Teneur en sodium Posologie Teneur en par unité quotidienne sodium posologique (mg) maximale en quotidienne (mg) automédication à posologie maximale aLgInaTes uTILIsés Pour Le refLux gasTro-œsoPhagIen Gaviscon comprimé ordinaire 22 par comprimé 16 comprimés 352 Gaviscon comprimé extra-fort 35 par comprimé 12 comprimés 420 Gaviscon liquide 53 par 5 ml 80 ml 848 maalox hrF nD nD nD anTIaCIdes : CITraTe de sodIuM (eno) ou BICarBonaTe de sodIuM (aLka seLTzer [ConTIenT aussI de L’aas], BroMo seLTzer) eno 855 par sachet 5 sachets 4275 de 5 grammes alka seltzer comprimé régulier 523 par comprimé 8 comprimés 4184 alka seltzer aromatisé à la cerise 464 par comprimé 8 comprimés 3712 alka seltzer aromatisé 467 par comprimé 8 comprimés 3736 au citron-lime bromo seltzer 1000 par sachet 3 sachets 3000 MédICaMenTs Pour La ConsTIPaTIon phosphate de sodium oral (Fleet) 556 par 5 ml constipation 2224 passagère : 20 ml colonoscopie : 5000 à 10 000 45-90 ml Docusate sodique (colace) 5,17 par capsule 200 mg soit : 10,34 (capsules) 0,65 par ml de gouttes 2 (capsules) 13 (gouttes) 3,7 par 5 ml de sirop 20 ml (gouttes) 37 (sirop) 50 ml (sirop) MVL = médicaments en vente libre; ND = non disponible; AAS = acide acétylsalicylique


caféine à 400-450 mg15. Plusieurs produits vendus pour contribuer à la perte de poids contiennent de la caféine13.

nicotineMalgré les effets hémodynamiques de la nicotine (particulièrement l’augmentation de la pression artérielle [de 5 à 10 mm Hg avec les carrés à mâcher, moindre pour les timbres]), l’emploi de TRN (traitement de remplacement de la nicotine) est sécuritaire chez les hypertendus16-18.

Chaque TRN possède un profil de libéra-tion de nicotine pouvant affecter différem-ment la tension artérielle des patients16. Le pharmacien se doit d’expliquer aux patients les avantages et les inconvénients; le choix du patient prévaut toutefois sur les avantages hémodynamiques17,19.

Puisque la nicotine augmente la libération de catécholamines, notons qu’on doit par-fois diminuer les doses de bêtabloquants à la suite de la cessation tabagique6. Il est ainsi nécessaire de suivre régulièrement la ten-sion artérielle au cours de la cessation tabagique.

Produits de santé naturels (Psn)Plusieurs PSN ont un effet diurétique (p. ex., le raisin des ours [Uva ursi], le boldo, le pis-

senlit et la salsepareille); il faut penser à l’effet hypotenseur possible de ces PSN et suivre la tension artérielle lors de leur instauration3.

La caféine étant le principe actif du café, du thé, du guarana, du kola et du maté, ceux-ci doivent être utilisés en tenant compte des effets hémodynamiques possibles lorsqu’on atteint des doses élevées de caféine3.

Le millepertuis, via l’induction de plusieurs enzymes du cytochrome P450, peut modifier la pharmacocinétique de certains antihyper-tenseurs (p. ex ; l’amlodipine (NorvascMD), la félodipine (PlendilMD, RenedilMD), le diltiazem (CardizemMD, TiazacMD) et le vérapamil (Chro-noveraMD, IsoptinMD)3,6. La prudence est de mise à l’instauration ou à l’arrêt de ce PSN3.

Quelques cas d’hypertension ont été asso-ciés aux PSN suivants : Dong Quai, Ma Huang (éphédra), glycyrrhizine (contenue dans la réglisse) ainsi que des produits homéopathiques chinois3.

Certains produits amaigrissants contiennent de la synéphrine (p. ex., Meta Slim Weight Reduction FormulaMD), une amine glycyr-rhizine de l’orange amère (Citrus aurantium) pouvant avoir des effets similaires aux autres amines sympathomimétiques,

Les PSN ne font pas exception quant à leur contenu en sodium; par exemple, certaines formulations de sulfate de glu-

cosamine peuvent fournir d’importantes quantités de sodium. Il est préférable de privilégier les marques sans sodium.

Plusieurs autres PSN pourraient modi-fier la maîtrise de la tension artérielle.C’est pourquoi un suivi de la tension artérielle est conseillé3.

Consultations en vente libre liées aux effets indésirables des antihypertenseurstouxLes IECA peuvent engendrer une toux sèche et persistante6,7. Le mécanisme suggéré est l’accumulation de kinines à la suite de l’in-hibition de leur dégradation par les IECA6. Cet effet secondaire peut se produire entre 24 heures et 1 an après l’instauration d’un IECA6. Une diminution de la dose d’IECA ou son remplacement par un autre antihy-pertenseur (p. ex., un ARA) est à privilégier si le problème est trop incommodant6.

insomnie L’insomnie et les cauchemars sont des effets indésirables possibles du traitement par les bêtabloquants6,22,23. Les diurétiques peuvent aussi être une cause d’insomnie en causant des mictions nocturnes plus fréquentes20,21. Il serait alors adéquat de conseiller le patient sur l’hygiène du sommeil et sur l’horaire de prise des diurétiques pour éviter les réveils nocturnes20,21. Le pharmacien pourra égale-ment proposer un changement de la phar-macothérapie si cela est envisageable. La tenue d’un journal du sommeil est recom-mandée, car celui-ci servira pour réévaluer l’efficacité des interventions et les causes des troubles du sommeil20.

constipationPlusieurs antihypertenseurs peuvent induire de la constipation14. Citons le véra-pamil et les autres bloqueurs des canaux calciques (BCC), les bêtabloquants, les diurétiques et la clonidine (CatapressMD)6. Le pharmacien peut encore une fois pro-poser un changement du traitement anti-hypertenseur, des mesures non pharmaco-logiques ou, en dernier recours, un traitement symptomatique. Il faut faire attention aux mesures non pharmacologi-ques proposées à ces patients. En effet, une trop grande augmentation de l’apport liquidien n’est pas adéquate chez les

tableau ii exemples de produits contenant de la caféine6

Produits Teneur en caféine (mg) autres ingrédients 222 15 aas 375 mg; codéine 8 mg* anacin 32 aas 325 mg anacin extra-fort 32 aas 500 mg atasol 8, triatec 8 15 acétaminophène 325 mg; codéine 8 mg* excedrin extra-fortmD 65 aas 500 mg instantine, midol 65 aas 325 mg midol aDo 60 acétaminophène 325 mg; pyrilamine 15 mg midol extra-Fort 65 acétaminophène 500 mg; pyrilamine 15 mg norgesic 30 aas 385 mg; citrate d’orphénadrine 25 mg norgesic Forte 60 aas 770 mg; citrate d’orphénadrine 50 mg triatec 8 Fort 15 acétaminophène 500 mg; codéine 8 mg* tylenol n° 1 15 acétaminophène 300 mg; codéine 8 mg* tylenol Ultra efficace 65 acétaminophène 500 mg wake-up** 100 et 200

* La codéine est présente sous forme de phosphate de codéine dans ces produits.

** Le fabricant recommande une dose maximale quotidienne de 1000 mg.

AAS = acide acétylsalicylique.

À votre serviCe sans ordonnanCe

La détection et la gestion par le pharmacien des MVL ou PSN pouvant être à l’origine d’une hypertension secondaire sont essentielles2.


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les mvl chez les patients hypertendus : au-delà du code médicament b

patients sous diurétiques. Par ailleurs, l’emploi de psyllium nécessite aussi un apport liquidien important et il est recom-mandé de l’espacer de deux heures avec la prise d’autres médicaments6.

ConclusionPlusieurs PSN et MVL peuvent présenter un effet néfaste sur la tension artérielle des patients hypertendus. Si l’on est dans le doute ou si le médicament en question doit absolument être administré, un suivi régulier de la tension artérielle du patient

s’avère opportun pour déterminer la gra-vité de l’interaction considérant que l’hy-pertension est souvent asymptomatique2. Le pharmacien doit également évaluer la possibilité que la consultation du patient puisse être associée à un effet indésirable de son traitement antihypertenseur. n

QuesTIons de forMaTIon ConTInue


5) Lequel des énoncés suivants est faux ? chez les hypertendus : a. les décongestifs oraux peuvent causer une augmentation

de la tension artérielle à doses thérapeutiques.b. l’aas et l’ibuprofène causent une augmentation similaire

de la tension artérielle.c. la caféine ne semble pas avoir le même effet sur la

tension artérielle lorsqu’elle est prise sous forme de café ou de comprimé.

D. les thérapies de remplacement de la nicotine sont sécuritaires chez les patients souffrant d’hypertension.

e. le millepertuis est susceptible de modifier la pharmacoci-nétique de plusieurs antihypertenseurs.

6) Lequel des produits suivants, aux doses utilisées en automédication, a le plus faible apport en sodium ?

a. alka-seltzerb. enoc. Gaviscon liquideD. colacee. Fleet phospho soda

références8. may Jr, Smith Ph. allergic rhinitis. Dans : Dipiro Jt,

talbert rl, wells bG et coll., eds. pharmacotherapy : a pathophysiologic approach, 6e éd. new York : mcGraw-hill publishing inc, 2005 : 1729-40.

9. cantu c, arauz a, murillo-barilla Lm et coll. stroke associated with sympathomimetics contained in the over-the-counter cough and cold drugs. stroke. 2003; 34(7) : 1667-72.

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ObjectifÉvaluer si un service de conseils téléphoni-ques prodigués par un pharmacien repré-sente une intervention coût-efficace chez des patients recevant une première ordon-nance pour une thérapie chronique.

Plan de l’étudeÉtude coût-efficacité réalisée à partir des données provenant d’une étude clinique contrôlée avec répartition aléatoire ayant évalué l’effet d’un suivi téléphonique effec-tué par un pharmacien. L’étude pharma-coéconomique a été approuvée par le London Multi-Centre Research Ethics Committee et financée par un programme gouvernemental de recherche britannique.

LieuL’étude clinique regroupait 500 patients provenant de 40 pharmacies communau-taires situées dans 8 régions de l’Angleterre.

ParticipantsLes patients recrutés devaient recevoir une première ordonnance pour le traitement d’une maladie chronique (accident vasculaire cérébral, maladie cardiovasculaire, asthme, diabète ou arthrite rhumatoïde) et être âgés d’au moins 75 ans. Après le recrutement, le pharmacien d’officine remettait au patient une enveloppe scellée lui indiquant le groupe auquel il devait appartenir (intervention ou témoin). Les patients qui ne comprenaient ou ne lisaient pas l’anglais ont été exclus ainsi que ceux ne disposant pas d’un téléphone.

InterventionsDeux semaines après le recrutement et le début du traitement, le patient a été contacté au téléphone par un pharmacien. L’interven-tion comprenait une entrevue semi-structu-rée ainsi qu’une liste aide-mémoire des élé-ments à discuter. Elle repose sur la théorie du self-regulatory model (SRM) qui recon-naît l’utilité de recourir à des stimuli inter-nes (p. ex., comment vous sentez-vous ?) et externes (p. ex., conseil d’un professionnel de la santé) afin d’influencer un comporte-ment. L’intervention vise à conseiller le patient en tenant compte des problèmes liés à la phar-macothérapie qu’il mentionne.

MesuresL’issue principale de l’étude clinique est l’inobservance rapportée par le patient et est définie comme au moins une dose de médicament non prise dans les sept der-niers jours. L’observance et les coûts ont été évalués à partir d’un entretien téléphonique réalisé auprès du patient quatre semaines après le recrutement. L’issue principale de l’étude économique est le rapport coût-effi-cacité du suivi téléphonique du pharmacien utilisé afin d’accroître l’observance. Les coûts incluent les coûts directs de recours au système de santé et les coûts de l’inter-vention pharmaceutique (contact par l’équipe de recherche, formation du phar-macien, temps requis pour l’intervention).

AnalyseUn arbre décisionnel a été mis au point afin de calculer un rapport coût-efficacité diffé-rentiel (RCED) (le coût pour qu’un patient additionnel soit observant). Une courbe d’acceptabilité coût-efficacité permet égale-ment de déterminer la probabilité que le RCED soit inférieur à la capacité de payer maximale du décideur.

RésultatsAu total, 500 patients ont été recrutés et 8 patients ont été exclus pour un total de 255 patients dans le groupe intervention (taux d’abandon de 12 %) et 237 patients dans le groupe témoin (taux d’abandon de 19 %). Pour l’analyse économique, 205 pa tients ont été retenus. L’inobservance à 4 semaines était significativement moins élevée dans le groupe intervention (11 %) que dans le groupe témoin (19 %) (p < 0,05). Les auteurs ont extrapolé ces résultats à huit semaines post-recrutement. Le pharmacien procédant au suivi téléphonique a réalisé en médiane un appel par patient pour une durée médiane de 12 minutes par appel pour l’intervention et six minutes pour les formalités administrati-ves. Les patients des deux groupes ont eu recours aux mêmes services de santé, mais les coûts reliés par patient ont été significati-vement plus élevés dans le groupe témoin que dans le groupe intervention (282 £ contre 177 £). Le rapport coût-efficacité dif-férentiel moyen était de -2168 £ pour chaque

Texte rédigé par Alexandre Guichard, étudiant en 5e année hospitalo-universitaire,

Université de Dijon, France, Mariève Simoncelli, B. Pharm., candidate à la maîtrise en sciences

pharmaceutiques, et Jean-François Bussières, B. Pharm., M.Sc., M.B.A., FCSHP, Département de

pharmacie et Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 4 octobre 2008.

Texte final remis le 19 janvier 2009.

Révision : Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M.Sc., M.B.A.

D’une page à L’AutRe

étude coût-efficacité évaluant l’impact de conseils téléphoniques sur l’observance après le début d’une thérapie chronique


Étude coût-efficacité évaluant l’impact de conseils téléphoniques sur l’observance après le début d’une thérapie chronique


patient observant supplémentaire. Cette stratégie est donc dominante (plus efficace et moins coûteuse que le fait de ne pas inter-venir) et génère des économies. La courbe d’acceptabilité montre également que la pro-babilité que cette intervention soit coût-effi-cace est de 90 % en considérant que le déci-deur a une capacité de payer nulle.

Conclusion de l’étudeLa mise en place d’un service de conseils téléphoniques par un pharmacien est une intervention coût-efficace selon la perspec-tive tiers-payeur publique britannique et peut améliorer l’observance chez des patients débutant un traitement chronique.

DiscussionOn reconnaît que l’inobservance est un phénomène complexe et multifactoriel. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), « l’impact de la non-observance augmente avec le fardeau des maladies chro-niques ». L’inobservance peut atteindre jusqu’à 30 % des patients dès la deuxième

semaine de traitement et sa fréquence géné-rale est de 30 % à 50 %. Bien qu’il s’agisse d’une priorité de santé, les auteurs souli-gnent qu’il existe un nombre limité d’études ayant montré un impact positif et durable d’une intervention sur l’observance. Il existe très peu de données sur le rapport coût-effi-cacité de telles interventions.

Les auteurs reconnaissent plusieurs limi-tes. La principale est que l’étude clinique n’a pas été conçue afin de réaliser une étude économique et que sa puissance statistique est limitée. Le seuil utilisé pour définir l’inobservance ne fait référence qu’à une seule de ses facettes (dose non prise), alors que le moment de la prise et le respect des précautions n’ont pas été considérés. La méthode de mesure de l’observance, qui est autorapportée, peut introduire un biais de désirabilité sociale pouvant surestimer l’observance. La proportion élevée de per-tes au suivi dans chacun des groupes et la durée limitée du suivi constituent d’autres limites. En effet, une période de huit semai-nes est insuffisante afin d’évaluer l’impact

réel de l’intervention sur l’observance à une thérapie chronique et les résultats de santé. Il aurait été intéressant de cibler une seule pathologie puisque les ressour-ces de santé consommées sont spécifi-ques. On peut se demander si les causes réelles de l’inobservance ont été prises en compte puisqu’un patient pourrait omet-tre une dose en raison d’un changement posologique recommandé par son méde-cin. La définition de l’observance impli-que également la notion d’adhésion aux recommandations.

Cette étude apporte un double éclairage : une intervention simple et ciblée comme le conseil téléphonique chez un groupe de patients donné peut augmenter l’obser-vance et cette intervention peut être coût-efficace. Parce qu’il existe un nombre limité d’études bien conçues montrant l’impact favorable d’une intervention peu coûteuse sur l’observance, cette étude devrait être répétée à plus large échelle dans un sys-tème de soins canadien. n

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7) Parmi les énoncés suivants concernant l’impact d’un suivi téléphonique de pharmaciens auprès des patients, lequel est vrai ?

a. la fréquence de l’inobservance est de 50 % dès la deuxième semaine.

b. 205 patients ont été retenus pour l’analyse économique, et l’inobservance à 4 semaines était significativement moins élevée dans le groupe intervention (11 %) par rapport au groupe témoin (19 %) (p < 0,05).

c. la principale limite de l’analyse économique est la proportion élevée de pertes au suivi dans le groupe intervention.

D. l’intervention décrite a une probabilité de 85 % d’être coût-efficace si la capacité de payer est nulle.

e. le pharmacien procédant au suivi téléphonique a réalisé un appel par patient pour une durée médiane de six minutes par appel.

référenceelliott ra, barber N, clifford S, horne r, hartley e. the cost effectiveness of a tele-phone-based advisory service to improve adherence to newly prescribed medicines. pharm world sci 2008; 30:17-23.

autre lecture suggéréeclifford S, barber N, elliott r, hartley e, horne r. patient-centred advise is effect-ive in improving adherence to medicines. pharm world sci 2006; 28:165-70.


Texte rédigé par Julie Grenier, B. Pharm., M.Sc., pharmacie Laurier Lavoie et associés.

Texte original soumis le 14 décembre 2008.

Texte final remis le 26 janvier 2009.

Révision : Isabelle Taillon, B. Pharm., M.Sc., Hôpital Laval, Québec.

Quelques-unes de ces personnes expéri-menteront une thrombose veineuse pro-fonde à la suite de ce type de chirurgies, et ce, malgré une prophylaxie avec les hépari-nes de faible poids moléculaire (HFPM). Les durées de séjour liées à ces chirurgies sont plus courtes, et lorsque les patients obtiennent leur congé de l’hôpital, les HFPM sont souvent cessées. Cela survient bien avant les 10 jours de traitement mini-mal recommandés dans les guides théra-peutiques nord-américains. Les patients invoquent souvent la complexité de suivre de tels régimes posologiques à la maison pour justifier leur abandon. De nouveaux anticoagulants oraux sont maintenant indi-qués pour les patients ayant subi une chirur-gie orthopédique. Ces agents, à l’opposé de la warfarine, ont un index thérapeutique plus large et ne nécessitent pas de monito-rage de laboratoire impliquant fréquem-ment des changements de doses.

L’héparine non fractionnée (HNF) a été découverte il y a plus de 60 ans. Pendant plus de 40 ans, elle a été le seul anticoagulant accessible aux cliniciens. La première vague de nouveaux anticoagulants n’était pas active par voie orale. Au départ, ces limites étaient attribuées à des difficultés techniques d’ab-sorption. La warfarine, d’abord utilisée en tant que poison, a été approuvée comme médicament dans les années 1950. Les hépa-rines de faible poids moléculaire sont sur le

marché depuis les années 1990. Les progrès technologiques ont permis la mise au point de nouveaux anticoagulants oraux. Les prin-cipales cibles de ces nouveaux agents sont les facteurs X et IIa (thrombine) impliqués dans la cascade de la coagulation. Cette mise au point est parsemée d’embûches puisque les coûts sont élevés et les suivis sont sur une longue période.

La thrombine (facteur IIa) joue un rôle pivot dans la cascade de coagulation en cli-vant le fibrinogène, ce qui empêche la for-mation de caillot de fibrine. Elle active aussi plusieurs autres facteurs de coagulation incluant les facteurs V, VIII, XI et XIII, et les plaquettes3,4.

La warfarine, un antagoniste de la vita-mine K, inhibe quatre facteurs de coagula-tion : II, VII, IX et X. Malgré son efficacité dans la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) après des chirurgies ortho-pédiques et dans la prévention des embolies chez les patients atteints de fibrillation auri-culaire (FA), la warfarine a un index théra-peutique étroit, engendre un risque signi-ficatif d’hémorragie, présente plusieurs interactions avec les médicaments et les ali-ments et, enfin, implique fréquemment des prises de sang. Ces limitations de la warfa-rine ont aussi suscité un intérêt pour la recherche de nouveaux anticoagulants oraux pouvant potentiellement la remplacer.

Parmi les nouveaux anticoagulants oraux ciblant la thrombine, on trouve le ximélaga-tran, le dabigatran et l’odiparcil. Ces deux derniers agents sont en phase d’évaluation, dans l’attente d’une approbation pour des indications en cardiologie. Les substances ciblant le facteur Xa sont le rivaroxaban et l’apixaban, tous deux sous évaluation pour des indications en cardiologie. Le ximélaga-tran a été le premier inhibiteur de la throm-bine à être actif oralement. Il s’agit d’un promédicament qui a fait l’objet d’une étude en matière de prévention des isché-mies et des embolies systémiques chez les sujets atteints de fibrillation auriculaire ou d’infarctus du myocarde. Il n’a pas reçu son approbation en Amérique du Nord en rai-son de sa toxicité hépatique. En Europe, il est réservé à la prévention thrombo-embo-lique suivant une chirurgie orthopédique2.

Le dabigatran (PradaxmD)Chez les personnes âgées qui souffrent d’arthrose, l’arthroplastie de la hanche est depuis un bon moment l’une des solutions offertes. L’arthroplastie du genou, maintenant plus sécuritaire, est également de plus en plus courante. Les statistiques canadiennes les plus récentes rapportent que les deux tiers des départs après hospitalisation pour une chirurgie de la hanche et les trois quarts pour celle du genou concernent des personnes de plus de 65 ans, parmi un peu plus de 12 000 arthroplasties de la hanche et 14 000 du genou1.

Avez-vous entendu parler de...

Figure 1 Site d’action du dabigatran (pradax) et des autres thérapies anticoagulantes dans la cascade de la coagulation7

FXIIa FXIa

FIXa

FvIIIa

Facteur tissulaireFvIIa

Fva

thrombine

fibrine

FXa

Warfarine

FondaparinuxIdraparinux

DésirudineDabigatran

Héparines non fractionnéesHéparines de faible poids moléculaire

a

septembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 33WWW.monportAIlpHArmAcIe.cA

le dabigatran (pradaxmD)

Quant à l’odiparcil, il stimule la libération de chondroïtine, ce qui confère une activité antithrombotique par une activation d’un cofacteur de l’héparine.

Le dabigatran (Pradax) est un nouvel anti-coagulant oral permettant de prévenir les thromboembolies veineuses à la suite des arthroplasties électives de la hanche et du genou. Il est approuvé depuis juin 2008 au Canada et est commercialisé par Boehrin-ger Ingelheim (Canada) ltée5.

pharmacologie et mécanisme d’actionLe dabigatran etexilate est le promédicament du dabigatran, mais il n’a aucune activité anticoagulante en soi. À la suite de son absorption par voie orale, le dabigatran etexilate est converti en dabigatran par une hydrolyse catalysée via des estérases plasma-tiques et hépatiques. Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine, il est réver-sible et compétitif. La conversion du fibrino-gène en fibrine au cours de la cascade de la coagulation est médiée par la thrombine. Par conséquent, l’inhibition de la thrombine prévient la formation de thrombus. Le dabi-gatran inhibe à la fois la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l’agrégation plaquettaire provoquée par la thrombine6. Il se lie à la thrombine et bloque l’interaction de cette dernière avec ses substrats2,3. La figure 1 tirée du Drug Information Center (DIC) en ligne montre les différents sites d’action des thérapies anticoagulantes.

pharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du dabigatran a été étudiée tant chez des volontaires sains que chez des sujets ayant subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou (adminis-tration d’une dose unique ou de doses mul-

tiples). Les résultats obtenus ont montré que la pharmacocinétique du dabigatran est légè-rement différente chez les volontaires sains, par comparaison avec les sujets opérés6. Dans tous les cas, sa pharmacocinétique est linéaire3. Le dabigatran etexilate est absorbé à raison de 3,5 % à 5 %, sans égard à la nourri-ture. Lors de son administration à des volon-taires sains, la concentration plasmatique augmente rapidement, jusqu’à atteindre une concentration maximale, puis diminue en présentant une demi-vie évaluée à 11 heures. Une corrélation a été établie entre la concen-tration de dabigatran et le degré de l’effet anticoagulant. Le temps de demi-vie semble légèrement plus long chez les sujets opérés, passant d’une moyenne de 11 heures chez les sujets sains à une moyenne de 14 à 17 heures chez les sujets opérés. Cependant, dans les deux cas, l’administration uniquotidienne est possible en raison d’un temps de demie-vie assez long. Le dabigatran est faiblement lié aux protéines plasmatiques humaines (34 %-35 %), et ce, d’une manière indépen-dante de la concentration. Le volume de dis-tribution avoisine les 60 à 70 litres. La prin-cipale voie de métabolisme du dabigatran etexilate est l’hydrolyse caractérisée par les estérases. Le dabigatran est faiblement conjugué (10 %). Son élimination est prin-cipalement rénale à 85 % et fécale à 6 %. Les CYP 450 ne participent pas au métabo-lisme du dabigatran. L’aire sous la courbe du dabigatran est semblable chez les volon-taires sains et les sujets opérés. Chez les per-sonnes âgées, on note une augmentation de l’aire sous la courbe de 40 % à 60 %, ainsi qu’une concentration maximale 25 % plus élevée. Chez les insuffisants rénaux modé-rés (30-50 mL/min), l’exposition au dabiga-tran est 2,7 fois plus élevée et, chez les insuf-fisants rénaux graves (10-30 mL/min), elle

est six fois plus élevée. Pour l’insuffisance rénale modérée, la dose de dabigatran doit être ajustée à la baisse et, dans le cas de l’in-suffisance rénale grave, le produit est contre-indiqué. Ni le sexe, ni le poids, ni l’origine ethnique asiatique ne semblent modifier les paramètres pharmacocinétiques de façon à changer l’approche clinique6. À titre compa-ratif, la warfarine, un autre anticoagulant administré par voie orale, offre une biodis-ponibilité complète, présente une demi-vie beaucoup plus longue (20 à 60 heures) et est fortement liée aux protéines. Les principales caractéristiques pharmacocinétiques sont présentées au tableau I.

Indications et études cliniquesLe dabigatran est approuvé au Canada pour la prévention de la TEV chez les sujets ayant subi une arthroplastie élective totale de la hanche ou du genou5,6. La Commission européenne a approuvé la commercialisa-tion du dabigatran (Pradaxa) dans 27 états membres de l’Union européenne8. Les indi-cations sont les mêmes qu’au Canada. Le produit est en attente d’approbation d’ici 2010 par la FDA américaine. Le tableau II présente les principales études cliniques qui portent sur le dabigatran.

Études comparatives avec l’énoxaparineDans la littérature médicale, trois études majeures portant sur l’utilisation du dabi-gatran ont été publiées. Les deux premières, soit RE-NOVATE9 et RE-MODEL10, ont comparé le dabigatran 220 mg ou 150 mg par jour à l’énoxaparine 40 mg par jour, soit le traitement recommandé en prévention de la TEV à la suite d’une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou, dans les lignes directrices européennes. En

tableau I principaux paramètres pharmacocinétiques du dabigatran et de la warfarine3,6

Biodisponibilité Cmax (1) T ½ (h) aSC Clairance, Vd liaison aux délai élimination protéines d’action Dabigatran 0,8 11 h 6-10 ng*h/ urine 60 à 70 l 34-35 % 2 h (volontaires à 1,4 ml/mg (85 %) sains) ng/ml/mg Fèces (6 %) Dabigatran 3,5-5 % 1,22 ng/ 14-17 h 9,7 ng*h/ Absence de 0,86- faible 7,0-9,0 h (sujets ml/mg ml/mg données 1,0 l/kg opérés) tmax post-chirurgie Warfarine 100 % 20-60 h urine 0,14 l/kg Forte lent (92 %) (99 %)

Abréviations : Cmax (concentration maximale), T½ (temps de demi-vie), ASC (aire sous la courbe), Vd (volume de distribution), Tmax (temps pour atteindre le Cmax)


ce qui concerne la population, RE-NOVATE n’a inclus que les sujets subissant une chirur-gie de la hanche et RE-MODEL n’a inclus que les sujets subissant une chirurgie du genou. La durée de traitement était de 28 à 35 jours à la suite d’une chirurgie de la han-che et de 6 à 10 jours à la suite d’une chirur-gie du genou. Les sujets des deux études étaient âgés de plus de 18 ans (moyenne de 64 et 69 ans) et avaient un poids supérieur à 40 kg. Hommes et femmes se répartissaient à part égale, ils étaient de race blanche ou asiatique et avaient une fonction rénale nor-male (≥ 50 mL/min). Les deux études ont conclu à la non-infériorité du dabigatran (toutes doses confondues) par rapport à l’énoxaparine 40 mg par jour quant à la sur-venue de TEV veinographiques ou sympto-matiques associée à la mortalité. De plus, les deux études n’ont montré aucune diffé-rence significative en ce qui a trait aux sai-

gnements majeurs, aux événements coro-nariens et à l’augmentation des enzymes hépatiques entre les groupes témoins et les traitements. Le dabigatran à 150 mg par jour pourrait, selon ces données, être une solution de rechange à l’énoxaparine puis-que ce traitement cause des effets indésira-bles légèrement inférieurs tout en favorisant la prévention de la TEV lors d’une arthro-plastie élective. Par ailleurs, les effets indési-rables sont plus importants lors de l’admi-nistration de la dose de 220 mg par jour.

L’étude RE-MOBILIZE11, quant à elle, a comparé le dabigatran 220 mg ou 110 mg par jour à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour, qui est actuellement la dose recommandée en prévention de la TEV, selon les guides théra-peutiques d’Amérique du Nord, lors d’une arthroplastie totale élective du genou. La population s’apparentait à celle des deux autres études. Les sujets étaient âgés de plus

de 18 ans, l’âge moyen était de 66 ans, et les autres caractéristiques étaient les mêmes. L’étude a montré l’infériorité des deux régi-mes posologiques de dabigatran par rapport à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour pour la survenue de TEV symptomatiques. Tout comme dans les deux premières études, le taux de saignements majeurs, la survenue d’événements coronariens et l’augmentation des enzymes hépatiques ont été semblables pour le groupe témoin et les groupes de traitement. Par opposition aux résultats des études européennes, le dabigatran ne peut représenter une solution de rechange aux prophylaxies de la TEV actuellement recom-mandées en Amérique du Nord. Des essais avec des doses ou des régimes posologiques différents pourraient mener à démontrer la non-infériorité du dabigatran, mais ce der-nier ne peut faire l’objet de recommandations acceptables actuellement.

tableau II principales études portant sur le dabigatran9,10,11

auteurs et devis population Groupes de résultats Commentaire de l’étude à l’étude traitement re-NOVaTe n : 3494 Groupe témoin non-infériorité Aucune différence ericksson bI et coll. ≥ 18 ans (≈ 64) énoxaparine par rapport significative pour les Étude à répartition Arthroplastie totale 40 mg die à l’énoxaparine : saignements majeurs, aléatoire, double insu élective de la hanche % tev et mortalité les événements versus énoxaparine Groupes combinée de 6,7 coronariens et traitements avec énoxaparine, l’augmentation des Dabigatran 6,0 et 8,6 avec enzymes hépatiques 220 mg dabigatran Durée : 28 à 35 jours Dabigatran 220 mg et 150 mg 150 mg die respectivement re-mODeL n : 2076 Groupe témoin non-infériorité Aucune différence ericksson bI et coll. ≥ 18 ans (≈ 69) énoxaparine par rapport significative pour les Étude à répartition Arthroplastie totale 40 mg die à l’énoxaparine : saignements majeurs, aléatoire, double insu élective du genou % tev et mortalité les événements versus énoxaparine Groupes combinée de 37,7 coronariens et traitements avec énoxaparine, l’augmentation des Dabigatran 36,4 et 40,6 avec enzymes hépatiques 220 mg dabigatran Durée : 6 à 10 jours Dabigatran 220 mg et 150 mg 150 mg die respectivement re-mObiLiZe n : 1896 Groupe témoin les deux doses sont pas de différence Ginsberg Js et coll. ≥ 18 ans (≈ 66) énoxaparine inférieures pour les saignements Étude à répartition Arthroplastie totale 30 mg bid à l’énoxaparine : majeurs et aléatoire, double insu élective du genou p= 0,2 pour 220 mg l’augmentation versus énoxaparine Groupes et p < 0,001 pour 110 mg des enzymes hépatiques traitements Dabigatran 220 mg Durée : 12 à 15 jours Dabigatran 110 mg die

Légende : N : nombre de sujets




Étude comparative avec la warfarineLe dabigatran a été comparé avec la warfa-rine dans une étude de phase II. La popula-tion à l’étude comptait 542 sujets atteints de fibrillation auriculaire et durait 12 semaines. Les 472 sujets du groupe témoin ont reçu de la warfarine (RNI 2 à 3) et les 70 sujets du groupe de traitement ont été placés sous dabigatran à dose variable, une fois par jour. L’étude a montré une hausse des enzymes hépatiques trois fois supérieure à la normale chez 0,7 % des sujets du groupe de traite-ment, et ce, toutes doses confondues, et chez aucun sujet du groupe témoin2.

L’étude PETRO a été la première étude randomisée à évaluer le dabigatran chez 502 personnes atteintes de FA. Le groupe expérimental recevait le dabigatran 50 mg, 150 mg ou 300 mg deux fois par jour avec ou sans aspirine 81 mg ou 325 mg, alors que le groupe témoin recevait la warfarine (RNI 2 à 3) pendant 3 à 12 semaines. Des hémorragies majeures sont survenues uni-quement dans le groupe dabigatran 300 mg en association avec l’aspirine. Les événe-ments thromboemboliques sont survenus dans le groupe dabigatran 50 mg seulement. Aucune toxicité hépatique sérieuse n’a été observée dans les groupes14.

L’étude RELY12, un essai clinique rando-misé à double insu, est en cours. Un total de 15 000 sujets a été recruté dans 44 pays. La durée prévue de l’étude est de deux ans. Pour être inclus, les sujets doivent être atteints de FA non valvulaire et avoir un autre facteur de risque de thromboembolie artérielle. Le groupe témoin reçoit la warfa-rine (RNI 2 à 3) et le groupe de traitement, le dabigatran en dose de 150 mg ou 220 mg à l’aveugle. L’issue primaire est de démon-trer la non-infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine avec l’indice combiné de thromboembolies et d’ischémies.

Enfin, aucune étude comparant la dalté-parine (FragminMD) au dabigatran, que ce soit en contexte d’arthroplastie ou de toutes autres indications, n’a été publiée à ce jour.

les recommandations nord-américainesVoici un bref rappel des dernières lignes directrices publiées en ce qui a trait à la pré-

vention de la thromboembolie veineuse lors d’une arthroplastie de la hanche ou du genou. L’un des trois régimes suivants est approprié : une HFPM, le fondaparinux ou la warfarine (RNI 2 à 3) pour une durée minimale de 10 jours15 lors d’une interven-tion au genou. Cette durée peut augmenter pour atteindre quatre ou cinq semaines lorsqu’il s’agit d’une arthroplastie de la han-che16. Le CHEST recommande, pour une chirurgie élective de la hanche, l’une des prophylaxies de routine suivantes : une HFPM 12 heures avant la chirurgie ou 12 à 14 heures après la chirurgie, le fondaparinux 2,5 mg débuté 6 à 24 heures après la chirur-gie ou la warfarine avec un RNI entre 2-3 instauré avant la chirurgie ou le soir de la chirurgie. Pour une chirurgie élective du genou, les recommandations sont les mêmes.

Les doses d’HFPM recommandées sont de 30 mg d’énoxaparine deux fois par jour pen-dant 7 à 14 jours ou de la daltéparine 5 000 U une fois par jour pendant 5 à 7 jours17.

effets indésirablesLe dabigatran a généralement été bien toléré dans les études cliniques. Le plus souvent, la fréquence des effets indésirables a été sembla-ble à celle de l’énoxaparine dans les groupes témoins. Parmi les effets indésirables rappor-tés à 1 %, aucune différence significative n’a pu être démontrée. La fréquence des saigne-ments majeurs définie soit par une diminu-tion de l’hémoglobine plus grande ou égale à 20 g/L ou par le besoin d’au moins deux trans-fusions, ou par des saignements rétro-périto-néaux, intracrâniens, intraoculaires ou intra-rachidiens mortels a été semblable chez les

tableau III effets indésirables liés au traitement par le dabigatran lors des études cliniques, par rapport à l’énoxaparine1

effets indésirables Dabigatran Dabigatran énoxaparine 150 mg die 220 mg die 40 mg die ou 30 mg (n = 2737) (n = 2682) (n = 2716)saignement majeur* 0,6–1,3 % 0,6–1,8 % 1,4–1,5 %tout saignement 8,3-13,8 % 8,6-13,8 % 9,7-13,4 %Système sanguin et lymphatique Anémie 4 % 4,4 % 4,5 % Hémorragie gastro-intestinale 1,2 % 0,6 % 0,6 % Hématurie 1,2 % 1,2 % 0,8 % Hématome 1,4 % 1,4 % 1,8 % Hémorragie au niveau 1,3 % 1,0 % 1,0 % d’une plaieinvestigations baisse de l’Hb 1,6 % 1,3 % 2,4 %blessures, empoisonnement et complications chirurgicales sécrétion au niveau d’une plaie Hématome postopératoire 4,7 % 4,8 % 3,0 % Hémorragie postopératoire 2,4 % 1,7 % 2,5 % Anémie postopératoire 1,5 % 2,4 % 1,7 % Hématome traumatique 1,4 % 1,5 % 1,6 % Écoulement postopératoire 1,1 % 1,3 % 1,0 %

* Diminution Hb > ou = 20g/L, nécessité de > ou = 2 transfusions, saignement rétro-péritonéal, intracrânien, intraoculaire ou

intrarachidien mortel

Le dabigatran est approuvé au Canada pour la prévention de la TEV chez les sujets ayant subi une arthroplastie élective totale de la hanche

ou du genou.


sujets ayant reçu le dabigatran ou l’énoxapa-rine. Au niveau du système sanguin et lym-phatique, le dabigatran a causé légèrement plus d’hématurie que l’énoxaparine. En ce qui concerne les investigations, la baisse de l’hé-moglobine causée par l’énoxaparine a été plus fréquente que celle induite par le dabigatran. À l’inverse, le nombre de sujets qui ont rap-porté des sécrétions au niveau de la plaie a été plus important dans les groupes de traite-ment. L’augmentation des enzymes hépati-ques a été plus fréquente dans les groupes témoins. Les autres effets indésirables, rares toutefois, qui ont été rapportés sont les sui-vants : thrombocytopénie, hémorragie rec-tale, élévation des transaminases, hémarth-rose, épistaxis, ecchymose1. L’incidence des principaux effets indésirables, comparative-ment à celle de l’énoxaparine, est présentée au tableau III. La littérature médicale ne rap-porte malheureusement pas de données com-paratives entre les effets indésirables de la war-farine et ceux du dabigatran en contexte de chirurgie de la hanche ou du genou.

Mises en garde et contre-indicationsOn ne doit pas utiliser le dabigatran chez les sujets insuffisants rénaux graves (< 30 mL/min). On devrait aussi éviter de l’adminis-trer lors de manifestations hémorragiques, de diathèse hémorragique ou chez les sujets présentant une altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase. Les lésions étant associées à un risque de saignement significatif sur le plan clinique, tels qu’un infarctus cérébral (hémorragique ou isché-mique), au cours des six derniers mois, le traitement concomitant par un inhibiteur de la P-glycoprotéine et l’hypersensibilité sont également des contre-indications5,6.

Le fabricant a aussi émis des mises en garde quant à l’utilisation du dabigatran chez les personnes qui doivent subir une anesthésie avec cathéters périduraux à demeure post-opératoire en raison du ris-

que d’hématomes rachidiens ou périduraux pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente. Il en est de même pour ceux qui reçoivent un traitement d’HNF, d’HFPM, de fondaparinux, de bivalirudine, de thrombolytiques, d’antagonistes GPIIb/IIIa, de clopidogrel, de ticlopidine, de sul-finpyrazone ou d’antagonistes de la vita-mine K. Étant donné que l’administration d’une faible dose d’aspirine < 160 mg par jour n’a pas fait l’objet d’études importan-tes, elle n’est pas recommandée. À la suite de l’administration du dabigatran, il est recom-mandé d’attendre 24 heures avant de com-mencer à administrer un anticoagulant parentéral. Pour ce qui est de l’inverse, il n’existe actuellement pas de données dans la littérature médicale6.

En ce qui concerne l’administration de ce médicament aux populations spéciales, l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été éta-blies chez les jeunes de moins de 18 ans, les femmes enceintes ou celles qui allaitent. Par conséquent, l’utilisation n’est pas recommandée pour ces populations6. En gériatrie, chez les plus de 75 ans, il faut faire preuve de prudence; une dose de 150 mg par jour devrait être prise en consi-dération en raison du déclin de la fonction rénale. Lors d’une insuffisance hépatique, le dabigatran n’est pas recommandé si les enzymes hépatiques sont supérieures à deux fois la limite supérieure de la normale en raison de l’absence d’études. La même recommandation s’applique si le poids est inférieur à 50 kg. Bien qu’aucune donnée spécifique ne soit disponible pour les patients obèses, les études ont inclus des patients pesant jusqu’à 120 kg, et le poids corporel n’a eu qu’un effet mineur sur la clairance plasmatique du dabigatran.

Interactions médicamenteusesNi le dabigatran etexilate ni sa fraction active ne sont métabolisés par le CYP 450 et n’exercent un effet sur les isoenzymes du

CYP 450. Le dabigatran etexilate est un substrat avec une affinité modérée pour le transporteur de la P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, les inducteurs ou les inhibi-teurs de la P-gp puissants pourraient avoir un impact sur l’exposition au dabigatran. Parmi les inducteurs de la P-gp, on trouve le vérapamil et la clarithromycine qui ne sont pas recommandés en association avec le dabigatran. La quinidine est, quant à elle, contre-indiquée. Les inhibiteurs de la P-gp, tels que la rifampicine et le millepertuis, doivent également faire l’objet de prudence. L’amiodarone augmente l’aire sous la courbe et la concentration maximale de dabigatran, la dose suggérée est donc de 150 mg. Les antiacides semblent réduire l’exposition au dabigatran, en conséquence, il faut éviter l’administration concomitante dans les 24 heures postchirurgie6.

posologie et coûts de traitementLes doses recommandées au Canada pour la prévention de la TEV à la suite d’une arthro-plastie du genou élective est de 220 mg par jour à débuter quatre heures postchirurgie. Au jour 0, il est suggéré d’administrer une capsule de 110 mg, puis d’augmenter à deux capsules une fois par jour par la suite, pour un maximum de dix jours. Pour la préven-tion de la TEV à la suite d’une arthroplastie de la hanche élective, la posologie est de 220 mg par jour à commencer dans les qua-tre heures postchirurgie, selon le même régime posologique que pour la chirurgie du genou, mais pour une durée maximale de 28 à 35 jours. En présence d’insuffisance rénale modérée (30-50 mL/min), la dose devrait être de 150 mg par jour6. Le dabiga-tran peut être administré indépendamment de la nourriture. De plus, il n’existe aucune donnée concernant le passage d’un anticoa-gulant parentéral au dabigatran, mais il sem-ble approprié d’attendre le moment où le traitement parentéral aurait eu lieu pour commencer à administrer le dabigatran. Actuellement, la Régie de l’assurance-mala-die du Québec ne rembourse pas le dabiga-tran et le coût pour un traitement de 30 jours à la dose recommandée de 220 mg, soit 60 capsules de 110 mg, est d’environ 250 $. À titre indicatif, la warfarine coûte plus ou moins 5 $ par mois, mais elle engendre des coûts par rapport au suivi des RNI, et l’énoxaparine coûte 190 $ par mois si l’on calcule le coût pour un traitement de 30 mg 2 fois par jour, pendant 14 jours. Les deux traitements sont remboursés par les assuran-ces publiques13. Les conseils pertinents à donner aux personnes traitées par le dabiga-tran sont présentés dans le tableau IV.

tableau IV Conseils aux utilisateurs de dabigatran14

■ le dabigatran (pradax) empêche la formation de caillots sanguins en bloquant l’activité d’une protéine nommée « thrombine ».

■ les capsules peuvent être prises avec ou sans nourriture, mais elles ne peuvent être mâchées. si vous oubliez une dose, consultez votre pharmacien ou votre médecin.

■ le dabigatran peut causer des effets indésirables graves. Arrêtez-le si vous saignez au niveau de la plaie, d’une blessure ou du rectum. parlez au pharmacien ou au médecin si la plaie coule, si vous avez des bleus ou un saignement à la suite d’une blessure, d’une épistaxis (saignement de nez), du sang dans les selles ou dans l’urine.

■ Gardez les capsules entre 15 et 30°c. une fois le flacon ouvert, les capsules doivent être utilisées dans les 30 jours.




ConclusionLe dabigatran est un nouvel anticoagulant oral sur le marché canadien. Il inhibe la liaison de la thrombine avec ses substrats et prévient la transformation du fibrino-gène en fibrine, ce qui prévient la forma-tion de thrombus. Sa place dans la thérapie actuelle reste à déterminer puisqu’il a été démontré que ce médicament, pris une fois par jour, est inférieur à l’énoxaparine administrée de façon sous-cutanée deux fois par jour, selon les lignes thérapeuti-ques reconnues en Amérique du Nord, dans le contexte de prévention de la TEV. Les deux thérapies présentent cependant

des effets indésirables similaires. Ce médi-cament serait une solution de rechange à l’énoxaparine pour la prévention de la TEV, à la suite d’une chirurgie élective de remplacement de la hanche ou du genou.

Des études supplémentaires sont en cours afin de valider si le médicament pourrait être une solution de rechange intéressante à la warfarine chez les sujets atteints de fibrillation auriculaire afin de prévenir les accidents ischémiques et les thromboses artérielles. Également à sur-veiller, le rivaroxaban (Xeralto), un nouvel agent commercialisé par Bayer et visant à prévenir la TEV chez les adultes qui subis-

sent une chirurgie élective de la hanche ou du genou. Il s’agit du premier inhibiteur direct du facteur Xa. La dose recomman-dée est de 10 mg par jour, 6 à 12 heures après la chirurgie pendant deux semaines dans le cas du genou et cinq semaines, dans le cas de la hanche. La série d’études Record semble démontrer une efficacité supé-rieure à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour (Record 1-2-3) ou 30 mg deux fois par jour (Record-4) et un avantage en matière d’effets indésirables, soit une diminution des saignements. Le produit est approuvé au Canada et en Allemagne à l’heure actuelle18. ■

1. Statistique canada. Arthroplastie de la hanche et du genou. rapports sur la santé 2002;14(1) : 43-59.

2. hirsh J, O’Donnell m et eikelboom JW. beyond unfractioned heparin and warfarine : current and future advances. circulation 2007; 116: 552-60.

3. ma Q. Development of oral anticoagulants (com-mentary). british Journal of clinical pharmacology 2007; 64(3): 263-5.

4. Liesenfeld Kh, Schafer hG, Troconiz iF et coll. effects of the direct thrombin inhibitor dabigatran on ex-vivo coagulation time in orthopaedic sur-gery patients : A population model analysis. brit-ish Journal of clinical pharmacology 2006; 62(5) : 527-37.

5. Santé canada. Avis de décision portant sur pra-dax, 14 juillet 2008.

6. boehringer ingelheim (canada) Ltée. monogra-phie du dabigatran (pradaxmD). burlington, onta-rio, canada; juin 2008.

7. Drug information center (Dic). Dabigatran etexi-late. Drug Information center, 2008 [en ligne. page consultée le 6 décembre 2008.] drugs-in.blogspot.com/2008/07/dabigatran-etetexilate.html

8. boehringer ingelheim (canada) Ltée. l’anticoagu-lant oral innovateur dabigatran etexilate pradaxa (nom de marque européen) homologué par la com-mission européenne. communiqués de presse. boehringer Ingelheim (canada) ltée, 2008. [en ligne. page consultée le 7 décembre 2008.] www.boehrin-ger-ingelheim.ca/francais/news/2008/2008-3-27.asp

9. ericksson bi, Dahl Oe, rosencher N et coll. Dab-igatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replace-ment : A randomised, double-blind, non-inferiority trial (renovate). lancet 2007; 370: 949-56.

10. ericksson bi, Dahl Oe, rosencher N et coll. oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement : the re-model ran-domized trial. Journal of thrombosis and Haemosta-sis 2007; 5: 2178-85.

11. Ginsberg JS, Davidson bL, comp Pc et coll. the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the north american enoxaparin regimen for the pre-vention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery (re-mobilize). the Journal of Arthroplasty 2008; 0(0) : 1-10.

12. boehringer ingelheim u.S. corporation. re-lY. boehringer Ingel heim u.s. corporation, 2008. [en

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13. mcKesson canada inc. pharmaclick. mcKesson can-ada Inc. 2008. [en ligne. page consultée le 10 décem-bre 2008.] https://clients.mckesson.ca/logon

14. ezekowitz mD, reilly Pa, Nehmiz et coll. Dab-igatran with or without concomitant aspirin com-pared with warfarine alone in patients with non valvular atrial fibrillation (petro study). the American Journal of cardiology 2007; 100(9) : 1419-26.

15. Geerts Wh, Pineo GF, heit Ja et coll. prevention of venous thromboembolism : the seventh Accp conference on Antithrombotic and thrombolitic therapy. chest 2004; 126(3 suppl) : 338s-400s.

16. Deitelzeig Sb, mcKean Sc, amin an et coll. pre-vention of venous thromboembolism in the ortho-pedic surgery patient. the cleveland clinical Jour-nal of medicine 2008: 75(3 suppl) : s27-36.

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18. bayer healthcare. About Xarelto. [en ligne. page consultée le 21 janvier 2009.] www.xarelto.com/scripts/pages/en/information-on-xarelto/effi-cacy/index.php

références

QueSTIonS de forMaTIon ConTInue


8) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ? a. le dabigatran 220 mg par jour n’est pas inférieur

à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour pour la prévention de la tev à la suite d’une arthroplastie totale élective du genou.

b. la durée de traitement par le dabigatran se situe entre 28 et 35 jours dans le cas d’arthroplastie totale élective du genou.

c. les études cliniques ont montré que l’augmentation des enzymes hépatiques est inférieure avec l’énoxapa-rine une fois par jour, en comparaison avec le dabigatran 220 mg ou 150 mg une fois par jour.

D. les insuffisants rénaux modérés (30-50 ml/min) devraient recevoir une dose de dabigatran de 110 mg par jour.

e. l’effet anticoagulant du dabigatran est proportionnel à sa concentration plasmatique.

9) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?a. le dabigatran peut être administré avec ou sans

nourriture.b. la liaison aux protéines du dabigatran est faible.

Il en est de même pour son niveau de biodisponibilité qui est faible après l’administration par voie orale.

c. le dabigatran est un inhibiteur réversible et compétitif de la thrombine. Il inhibe aussi la thrombine libre, mais pas la thrombine liée.

D. la prévention de la tev avec le dabigatran n’est pas remboursée par la régie de l’assurance médicament du Québec.

e. chez les personnes de 75 ans et plus, la dose recommandée est de 150 mg par jour.


Les antirejets en transplantation cardiaque

Selon le registre de la International Society of Heart and Lung Transplantation, la survie de trois ans après la greffe avant l’époque de la cyclosporine, soit dans les années 1969-1980, était de 40 %. À la suite de la mise en marché de la cyclosporine au début des années 1980, 70 % des greffés survivaient plus de trois ans1. En dépit de ces avancées encourageantes et de l’évolution continue des thérapies, l’espérance de vie d’un greffé cardiaque est de 9 à 11 ans, en fonction de la pathologie de base1.

Le rejetAvant l’introduction de la cyclosporine, le rejet du cœur transplanté était la cause prin-cipale de mortalité et de morbidité. Bien qu’actuellement on estime qu’environ 30 % des greffés auront un épisode de rejet au cours de la première année de greffe, le rejet aigu est la cause de 15 % des décès observés au cours de cette même année, les complications opé-ratoires étant responsables de la moitié des décès répertoriés au cours de cette même période1.

Le diagnostic du rejet cellulaire est posé à l’aide d’une biopsie endomyocardique et la symptomatologie varie selon la gravité du rejet, la plupart étant asymptomatiques. Le rejet plus sérieux causera un dysfonctionne-ment du greffon se manifestant par des symp-tômes de défaillance cardiaque gauche (dysp-née, fatigue, œdème, etc.). Le rejet humoral, appelé aussi « rejet vasculaire » survient plu-sieurs jours ou semaines après la greffe. Ce type de rejet est moins fréquent que le rejet cellulaire et peut être associé à un grave dys-fonctionnement du cœur.

Selon la gravité du rejet cellulaire, le traite-ment peut aller de l’observation jusqu’au recours aux corticostéroïdes (intraveineux ou per os), aux anticorps mono ou polyclonaux en passant par une majoration des doses d’immunosuppresseurs utilisés ou par un changement dans le régime immunosup-presseur en cours2,3. Le rejet humoral se traite à l’aide de hautes doses de stéroïdes ou par

une intensification de l’immunosuppression. Les cas plus sérieux pourront requérir l’utili-sation de gammaglobulines ou même de plasmaphérèse afin de moduler la produc-tion d’anticorps ou d’extraire des anticorps circulants2,3.

La vasculopathie du greffonParmi les complications plus tardives de la greffe cardiaque, on retient une coronaropa-thie diffuse qui atteint préférentiellement les artères de petit calibre. Il s’agit de la vasculo-pathie du greffon4. Bien que cette vasculopa-thie soit présente chez tous les types de greffe d’organes solides, elle est plus facilement dia-gnostiquée et étudiée chez les greffés cardia-ques grâce à la facilité d’examen des artères coronaires. La morbidité associée à la vascu-lopathie du greffon est significative puisque, pendant de nombreuses années, cette atteinte était la principale cause de décès des greffés cardiaques. Actuellement, la vasculopathie du greffon a cédé son titre de cause principale de décès au profit des complications néoplasi-ques, mais elle demeure la cause principale de perte du greffon et une source importante de morbidité chez les greffés cardiaques.

Les immunosuppresseursL’immunosuppression demeure la pierre angulaire du traitement des greffés. Au-delà des bénéfices clairement démontrés en matière de rejets, on lui reconnaît aussi des effets secondaires significatifs qui modulent fortement son utilisation. Les générations plus récentes d’immunosuppresseurs ont aussi montré un effet bénéfique dans la vas-culopathie du greffon4.

L’immunosuppression primaire en greffe cardiaque consiste en une triple thérapie regroupant un inhibiteur de la calcineurine (cyclosporine ; NeoralMD), ou le tacrolimus PrografMD, un agent antimétabolite purique (azathioprine ; ImuranMD), ou le mofétilmy-cophénolate (CellceptMD), et un corticosté-roïde1-4. Un an après la greffe, 94 % des

La transplantation cardiaque est sans contredit la forme de traitement la plus efficace de l’insuffisance cardiaque terminale. L’évolution des traitements immunosuppresseurs a amélioré considérablement la survie des patients et cette longévité passe inévitablement par une immunosuppression prolongée. Celle-ci résulte notamment en une prévalence accrue des comorbidités secondaires à la thérapie antirejet, à savoir l’infection, l’hypertension, les dyslipidémies, l’insuffisance rénale, le diabète, l’ostéoporose et les néoplasies. La pharmacothérapie de ces patients est complexe et changeante. Il importe donc que le pharmacien connaisse bien ces médicaments à index thérapeutique étroit, leurs effets secondaires, les interactions médicamenteuses potentielles et leur monitorage. Ces éléments sont d’une importance capitale pour la survie et la qualité de vie de ces patients.

Texte rédigé par Nathalie Châteauvert, M.Sc., pharmacienne clinicienne, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, Hôpital Laval.

Révision : Dr Bernard Cantin, cardiologue, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, Hôpital Laval, et Chantal Duquet, M.Sc.

Texte original soumis le 15 juin 2009.

Texte final remis le 1er juillet 2009.

les pages bLeues


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patients reçoivent toujours un inhibiteur de la calcineurine, plus de 80 % d’entre eux, un agent antimétabolite purique, le plus souvent le mofétilmycophénolate (77 % des greffés) et 63 % sont toujours sous corticothérapie. Une faible mais croissante proportion de patients reçoit un inhibiteur du signal de la prolifération (sirolimus [RapamuneMD] ou évérolimus [CerticanMD])1. Ce dernier n’est pas encore disponible au Canada, mais il fait l’objet d’un important projet de recherche, de sorte qu’il est utilisé chez plusieurs greffés car-diaques depuis plus de deux ans. Il est toute-fois largement utilisé dans plus de 40 pays situés principalement en Eurasie.

Le choix des immunosuppresseurs dans les mois suivant la greffe se module en fonction des effets secondaires et des complications que présente chaque individu.

Comme les corticostéroïdes sont utilisés largement et qu’ils sont bien connus des phar-maciens, cette classe de médicaments utilisés comme immunosuppresseurs ne sera pas traitée dans cet article.

Les inhibiteurs de la calcineurine (ICN) La cyclosporine A (CyA) (Neoral, Sandim-mune) et le tacrolimus (TAC) (Prograf, Adva-graf) sont les antirejets constituant la pierre angulaire de l’immunosuppression chez les greffés cardiaques. Les ICN inhibent la calci-

neurine, une protéine intralymphocytaire essentielle à la production de cytokines impli-quées dans les réactions immunitaires, notamment l’activation et la prolifération des lymphocytes4,5. Le TAC est un médicament 50 à 100 fois plus puissant que la cyclosporine pour inhiber la prolifération des lymphocytes impliqués dans la réaction de rejet5.

effets secondairesLa néphrotoxicité est l’effet secondaire le plus fréquent et ayant le plus de conséquences à long terme. Elle se présente dans les mêmes proportions avec l’un ou l’autre des ICN. Cette toxicité rénale peut être aiguë, souvent proportionnelle à la dose, ou chronique, avec présence de sclérose artériolaire et de fibrose tubulo-interstitielle. Rarement, elle se mani-feste par un syndrome urémique. L’hyperten-sion et l’hyperlipidémie se produisent chez la majorité des patients, mais l’incidence serait proportionnellement plus importante avec la CyA6-9. L’hypertrichose atteint plus de 50 % des patients sous CyA, alors que cet effet est absent avec le TAC, ce dernier pouvant à l’inverse être la cause d’alopécie. L’hyperpla-sie gingivale est un problème relativement fréquent qui touche uniquement les patients sous CyA. L’incidence de diabète et la toxi-cité neurologique (tremblements, céphalées, insomnie, paresthésie) sont plus importan-tes avec le TAC8-10. L’hypomagnésémie, l’hy-

perkaliémie et l’hyperuricémie sont des effets secondaires qui touchent la plupart des patients sous ICN.

Le tableau I compare l’incidence des effets secondaires des antirejets.

Données probantes cliniquesL’efficacité des ICN quant à la prévention du rejet en greffe cardiaque favorise le tacroli-mus6,7. Les associations TAC-mycophénolate mofétil (MMF) et TAC-azathioprine (AZA) seraient supérieures à la CyA combinée aux mêmes médicaments, causant moins de rejets histologiquement démontrés6,7. En dépit de ces résultats, aucune différence quant à la sur-vie à un an n’a été démontrée. Ces études sug-gèrent que le TAC est supérieur à la CyA pour réduire le rejet histologique, mais elles reflè-tent aussi que la plupart des rejets ne sont pas lourds de conséquences. Il est important de noter que cette supériorité apparente du TAC peut être expliquée en partie par une meilleure absorption et des taux sériques plus prévisi-bles que la CyA. La conversion de la CyA au TAC est une approche justifiée dans le cas d’un rejet significatif sous CyA. Un ratio de conversion empirique de 1 mg TAC pour 40-50 mg de CyA est souvent adopté, bien que des dosages de contrôle soient requis pour ajuster la dose adéquatement.

pharmacocinétique et monitorageLa CyA et le Prograf (TAC) sont administrés deux fois par jour, toutes les 12 heures. L’ins-tauration de l’un ou l’autre de ces ICN se fait à dose croissante, pour atteindre les dosages cibles selon le moment de la post-transplan-tation. Une formulation uniquotidienne de tacrolimus est offerte sous le nom commer-cial d’AdvagrafMD. Cette formulation à lon-gue durée d’action de TAC est toujours sous évaluation en vue d’obtenir l’indication de prévention du rejet en greffe cardiaque. Une évaluation pharmacologique préliminaire a démontré une exposition comparable entre la formulation à longue durée d’action et la formulation standard après une conversion 1 :1 chez des patients, plus de six mois après la greffe. Les patients convertis à la formulation à longue durée d’action sont demeurés sta-bles durant l’année qui a suivi la conversion et le médicament a été bien toléré, avec un profil d’effets secondaires comparable à celui du TAC dans sa formulation standard11.

Les ICN sont faiblement absorbés au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, leur biodis-ponibilité est de l’ordre de 25 à 30 %. La nour-riture diminue l’aire sous la courbe des concen-trations en fonction du temps de l’ordre de 15 à 40 %. Une grande variabilité intra et interin-dividuelle existe quant à leur absorption. Ainsi,

Tableau I effets secondaires des antirejets

effets secondaires CyA TAC MMF ec-MPs AZA sRL eVe alopécie ++ + anémie ++ ++ ++ +++ ++ Diabète ++ +++ Diarrhée ++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ hépatotoxicité + ++ + + + hirsutisme +++ hypercholestérolémie ++++ +++ ++++ ++++ hyperkaliémie ++ ++ + ++ ++ hyperplasie gingivale +++ hypertension ++++ +++ ++ ++ ++ hypertriglycéridémie +++ +++ ++++ ++++ hyperuricémie +++ +++ ++ ++ +++ +++ hypomagnésémie +++ +++ néphrotoxicité +++ +++ ++ ++ neurotoxicité ++ +++ ++ + (tremblements, paresthésie) neurotoxicité (convulsions) + + leucopénie ++ ++ +++ +++ ++ thrombopénie +++ ++ ++ + ++ retard dans la guérison de plaies ++ ++

+ : rare < 5 % ++ : commun 5-15 % +++ : très commun ++++ : la majorité des patients

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les antirejets en transplantation cardiaque : l’évolution des poisons

il est recommandé de les prendre avec rigueur, toujours de la même façon, soit avec ou sans aliments. Un changement au niveau du transit gastro-intestinal secondaire à la diarrhée ou à l’utilisation d’agents prokinétiques, tels que le métoclopramide ou la dompéridone, peut entraîner une augmentation de l’absorption et, conséquemment, une hausse des concen-trations sanguines des ICN.

Le TAC et la CyA sont largement liés aux protéines plasmatiques (albumine et lipopro-téines particulièrement). On connaît peu l’im-pact clinique de ces liaisons. Les enfants ont un volume de distribution presque deux fois plus grand que celui de l’adulte; ce volume s’expli-que entre autres par une plus faible quantité et affinité des protéines à se lier aux médica-ments, augmentant leur répartition tissulaire et leur élimination. Ils requièrent ainsi des doses d’ICN deux à quatre fois plus élevées que chez l’adulte11,12. Les ICN subissent un métabolisme pré-systémique par les enzymes du CYP4503A4 de l’intestin et y retournent en se liant à la p-glycoprotéine (p-gp). Les ICN sont des substrats et des inhibiteurs de ces voies métaboliques. Une étude in vivo a démontré que seule la CyA a la capacité d’inhi-ber l’activité de la p-glycoprotéine aux doses utilisées en clinique, lesquelles sont nettement plus élevées que celles du TAC pour un effet immunosuppresseur comparable5.

Les ICN sont métabolisés principalement par les CYP4503A du foie et de l’intestin avec moins de 0,5 % des médicaments retrouvés inchangés dans l’urine ou les fèces. Une fois de plus, la CyA aurait un impact beaucoup plus significatif sur l’activité de CYP4503A5 que le TAC. Le cytochrome 3A5 serait davantage impliqué dans le métabolisme du TAC. L’ex-pression du CYP4503A5 est polymorphique. Il semble que 10 à 40 % de la population cau-casienne aurait une haute expression de ce cytochrome, ce qui pourrait expliquer l’utili-sation de doses plus importantes pour attein-dre les concentrations sanguines cibles chez certains patients11,12.

Le monitorage des ICN diffère selon le médicament. En effet, la documentation scientifique abonde de données sur le meilleur outil pour surveiller la CyA, alors que pour le TAC la concentration avant la dose du matin est encore la norme de pratique2,3. Pour la CyA, on se demande quel paramètre donnera la meilleure corrélation entre l’exposition à l’immunosuppression et le rejet et/ou la toxi-cité. Des études ont montré que la concentra-tion sanguine avant la dose (C0) n’offre pas une bonne corrélation avec l’exposition au médicament obtenue par la surface sous la courbe concentration-temps. L’utilisation de la concentration sanguine deux heures après

la dose (C2) pour l’ajustement thérapeutique offrirait une meilleure corrélation avec l’ex-position à l’immunosuppression et réduirait le nombre de rejets aigus. On a de plus démontré une diminution significative des doses de CyA en ajustant le médicament à l’aide du C2 plutôt que du C0, ce qui pourrait entraîner une diminution de la toxicité14. Bien que l’utilisation du monitorage C2 soit bien établie en greffe rénale, le consensus sur la transplantation cardiaque de la Société cana-dienne de cardiologie fait du monitorage au C2 une recommandation 2B3,15.

Il est bien connu que le rejet est plus impor-tant au cours des premiers mois suivant la greffe. Conséquemment, les concentrations sanguines visées dépendent du temps écoulé depuis la greffe. En clinique, elles sont aussi individualisées en fonction des épisodes de rejet, des effets secondaires et des autres immunosuppresseurs utilisés en concomi-tance1-3. Le tableau II exprime les concentra-tions sanguines visées des ICN lorsqu’ils sont associés aux agents antimétabolites puriques, soit la thérapie immunosuppressive de pre-mière intention, alors que le tableau III résume les taux sériques visés des inhibiteurs du signal de la prolifération (ISP) en associa-tion ou non avec les ICN3. Bien que les ISP, le sirolimus et l’évérolimus, n’aient pas de toxi-cité rénale intrinsèque, ils peuvent augmenter le potentiel de néphrotoxicité des ICN. En conséquence, une association avec les ISP nécessite une réduction des cibles d’ICN. Bien qu’il y ait peu d’études rigoureuses ayant pour but de déterminer les taux visés d’ICN lorsqu’utilisés en association avec le sirolimus ou l’évérolimus, il semble que le potentiel antirejet des ISP soit assez important pour compenser ces taux sériques d’ICN qui peu-vent atteindre 50 % de la normale16.

les interactions médicamenteuses avec les icnBon nombre de médicaments d’usage cou-rant entrent en interaction avec les ICN. La plupart des données sur les interactions

médicamenteuses avec les ICN impliquent davantage la CyA que le TAC. D’une part, il s’agit d’un médicament utilisé depuis beau-coup plus longtemps en clinique et, d’autre part, tel que mentionné précédemment, cer-tains auteurs ont démontré que le TAC avait un impact mitigé sur l’activité de la p-gp et du CYP4503A45,17. En tant que clinicien, il appert sage d’extrapoler au TAC les interactions les plus significatives que l’on rencontre avec la CyA et d’effectuer le monitorage d’usage afin d’éviter toute complication.

Parmi les agents antihypertenseurs, le dil-tiazem et le vérapamil inhibent le CYP4503A4 et la p-gp, augmentant ainsi les concentra-tions sanguines des ICN de façon significa-tive. Bien que certaines dihydropyridines aient aussi été rapportées comme pouvant faire augmenter les concentrations des ICN, en clinique, l’utilisation de l’amlodipine ou de la nifédipine n’entraîne pas d’augmenta-tion des concentrations des ICN17. Quant aux autres anti-hypertenseurs, tels que les inhibi-teurs de l’enzyme de conversion (IECA), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA) et l’hydrochlorothiazide (HCTZ), ils présentent un intérêt certain pour leur effet néphroprotecteur (pour les IECA et les ARA) et leur efficacité (pour l’HCTZ), mais leur utilisation justifie un suivi étroit de la fonc-tion rénale puisque leur association avec les ICN peut la détériorer, habituellement de façon temporaire.

Les hypolipémiants font partie du traite-ment de base des greffés cardiaques tant pour leurs effets préventifs sur la vasculopathie du greffon que pour maîtriser l’augmentation des lipides sanguins, un effet délétère des ICN2. L’atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine sont des substrats du CYP4503A4 les prédisposant à interagir avec les ICN. En effet, il est bien démontré que les ICN, parti-culièrement la CyA, inhibent la biotransfor-mation de ces statines, ce qui a pour consé-quences une accumulation sous une forme active de ces médicaments et la survenue de myotoxicité (myalgie, musculopathie et rhab-

Tableau II Taux sériques cibles (en ng/mL) avant la dose (C0) et 2 heures après (C2) des ICN en association avec les antimétabolites puriques (AZA, MMF ou eC-MPs) 2,13

Temps depuis la greffe 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois > 12 mois cyclosporine c0 300-400 200-300 150-250 ng 100-150 cyclosporine c2 1200-1400 800-1000 700-900 500-700 tacrolimus 10-20 5-15 5-15 5-15

ICN : inhibiteurs de la calcineurine AZA : azathioprine MMF : mofétilmycophénolate EC-MPS : mycophénolate sodique


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domyolse)17. La fluvastatine est métabolisée par le CYP4502C9, une voie métabolique non empruntée par les ICN. La pravastatine est un substrat de la p-gp, mais elle ne passe pas par le CYP4503A4, ce qui laisse croire à une accu-mulation potentielle de cette statine, bien que possiblement en quantité moindre. La rosu-vastatine n’est pas métabolisée par le CYP4503A4, mais une augmentation signifi-cative de l’ordre de 10 fois son exposition lorsqu’associée avec la CyA a été démontrée, ce qui en fait une contre-indication aux doses usuelles18. L’ézétimibe a fait l’objet de quel-ques études chez les greffés cardiaques. Les résultats confirment que l’ézétimibe est sécu-ritaire et efficace en association avec la CyA19. Une fois de plus, l’utilisation de la plus petite dose efficace de statine demeure une règle de choix, et l’association avec l’ézétimibe peut s’avérer utile lorsque les cibles ne sont pas atteintes chez les sujets considérés comme à haut risque, en présence d’une vasculopathie du greffon ou lorsque les statines sont contre-indiquées ou non tolérées. Il importe de demeurer prudent puisque une augmenta-tion des concentrations sanguines de l’ézéti-mibe a été rapportée lorsque ce médicament est associé à la CyA. Quant aux fibrates, leur utilisation peut être envisagée dans la mesure où les doses sont ajustées selon la fonction rénale. On suggère de surveiller les dosages des ICN lors de leur introduction. Bien que les données soient limitées, il pourrait y avoir une augmentation des dosages des ICN16.

Les antifongiques, à savoir kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole, sont tous des inhibiteurs du CYP4503A4 et de la p-gp (sauf le fluconazole). Le kétoconazole est le plus puissant inhibiteur du métabolisme des ICN, suivi par l’itraconazole, le voricona-zole et le fluconazole (doses > 200 mg). Ces agents peuvent jusqu’à doubler les concentra-tions sériques des ICN et, conséquemment, la toxicité relative. En présence de kétoconazole, de voriconazole et d’itraconazole, il est recom-mandé de diminuer d’emblée les doses d’ICN de 30 à 50 %17,20. L’inhibition enzymatique est observée immédiatement après l’administra-tion de la première dose de l’inhibiteur. Toute-fois, on a peu de données au regard de la durée attendue de cette inhibition lorsque le médi-cament est cessé. La demi-vie de l’inhibiteur et

sa liaison protéique peuvent affecter la durée de cette inhibition. On considère qu’en moyenne 7 à 10 jours sont requis pour que les concentrations sanguines de l’immunosup-presseur retournent aux valeurs de base.

Habituellement, les cliniciens considèrent les interactions médicamenteuses comme plus indésirables que bénéfiques. Comme la thérapie immunosuppressive est très coû-teuse, la réduction des doses quotidiennes est perçue comme génératrice d’économie subs-tantielle. Les antifongiques azolés, notam-ment le kétoconazole, en association avec la CyA, se sont révélés les agents les plus sécuri-taires et efficaces pour réduire le fardeau financier que représente une immunosup-pression à long terme, sans sacrifier le bien-être du patient21. D’autres investigateurs pharmacoéconomes se sont intéressés à une semblable association réductrice de coûts avec le diltiazem, précisément chez les greffés rénaux22. Cette dernière interaction à visée pharmacoéconomique est utilisée largement en pratique chez les greffés rénaux.

La goutte est une complication invalidante et fréquente chez les patients sous ICN. La gestion de cette comorbidité se complique par les interactions médicamenteuses des agents antigoutteux avec les ICN. Les anti-inflam-matoires non stéroïdiens présentent un risque accru d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie chez les patients prenant des ICN. La colchi-cine s’avère aussi un choix peu sécuritaire en association avec les ICN. Une combinaison d’effets secondaires, tels que diarrhées, hépa-tonéphropathie et neuromyopathie, peut être induite en associant la colchicine et la CyA. Ce syndrome apparaît dans les deux premières semaines suivant l’instauration de la colchi-cine et se résout trois à quatre semaines après son arrêt. La CyA poten tialiserait les effets toxiques de la colchicine en inhibant la p-gp. De plus, les effets secondaires, tels que la diar-rhée, peuvent engendrer une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë. Or, la colchi-cine devrait être utilisée brièvement et à la dose la plus faible possible chez les patients sous ICN. Le monitorage des symptômes de diarrhées, vomissements, jaunisse, faiblesse musculaire, myalgies et paresthésie distale, devrait être fait étroitement et l’apparition de l’un ou l’autre de ces symptômes justifie l’ar-

rêt de la colchicine23. Les corticostéroïdes demeurent des agents sécuritaires et efficaces pour le traitement des épisodes aigus de goutte. Il n’y a pas d’interaction significative entre les ICN et l’allopurinol bien qu’une pos-sible accumulation des concentrations san-guines de cyclosporine ait été rapportée2,24.

L’interaction des ICN avec les antiépilepti-ques, phénytoïne et carbamazépine, est bien documentée. La puissante induction du CYP4503A4 par ces agents peut réduire jusqu’à quatre fois les concentrations sangui-nes de CyA. Le même effet devrait être anti-cipé avec le TAC, bien que peu de données soient rapportées. À l’inverse, une augmenta-tion des concentrations sanguines de phény-toïne a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de TAC. Un déplacement de la phénytoïne des sites de liaison protéiques est la cause la plus probable puisqu’il s’agit de deux médicaments fortement liés qui se concurrencent pour les sites de liaison protéi-ques. Au-delà des effets sur le métabolisme, l’association phénytoïne-CyA peut potentia-liser l’hyperplasie gingivale2,17.

Parmi les antibiotiques pouvant interagir significativement avec les ICN, on trouve l’érythomycine, un inhibiteur du CYP4503A4, et la clarithromycine. Le même mécanisme y est à l’œuvre, mais avec un moindre impact. Les concentrations des ICN peuvent augmen-ter significativement en présence de ces macrolides. L’azithromycine serait une solu-tion de rechange de choix. Quant à la cipro-floxacine, son usage est sécuritaire en associa-tion avec les ICN. Il n’est pas recommandé de modifier les doses d’ICN ni de surveiller leurs concentrations sanguines. On rapporte une augmentation potentielle de la créatinine séri-que qui s’expliquerait par une compétition pour la sécrétion tubulaire de ces deux médi-caments. Les antirétroviraux augmentent significativement les taux sériques des ICN et, à l’inverse, la rifampicine les diminue.

Le tableau IV énumère les interactions les plus courantes et les plus significatives, et offre des suggestions de monitorage clinique de ces interactions. Ce tableau est disponible sur MonPortailPharmacie.ca (archives de Québec Pharmacie, numéro de septembre 2009). Dans la section « FC en ligne », ce tableau se trouve intégré à la chronique.

Les hypolipémiants font partie du traitement de base des greffés cardiaques tant pour leurs effets préventifs sur la vasculopathie

du greffon que pour maîtriser l’augmentation des lipides sanguins, un effet délétère des ICN.

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Compte tenu de l’index thérapeutique étroit des ICN, il convient que tout ajout de nou-veaux médicaments mérite qu’on évalue les risques d’interaction. Il ne faut pas oublier le jus de pamplemousse qui est un inhibiteur du CYP4503A4 bien connu. Son utilisation, même sporadique, peut augmenter les concen-trations d’ICN jusqu’à trois jours après une seule consommation. Bien que cela soit bien démontré dans les études fondamentales, il semble que l’impact clinique soit plutôt faible avec les ICN26. À moins d’être aussi rigoureux dans la prise de son jus que dans celui de son antirejet, il reste souhaitable d’éviter la consom-mation de jus de pamplemousse.

Les antimétabolites puriquesL’azathioprine (AZA), le mofétilmycophéno-late (MMF) et le mycophénolate sodique (EC-MPS) sont des inhibiteurs de la prolifération des lymphocytes aussi appelés « antimétaboli-tes puriques ». L’AZA a été le premier immu-nosuppresseur à se montrer efficace pour pré-venir le rejet d’organes solides. L’AZA a été remplacé au cours des dernières années par des agents moins toxiques, plus spécifiques et plus puissants, comme le MMF et le EC-MPS. Le MMF et l’EC-MPS inhibent de façon sélec-tive la production des lymphocytes en réponse à une stimulation allogénique, sans inhiber la croissance d’autres lignées cellulaires9. Le métabolite actif du MMF et de l’EC-MPS est l’acide mycophénolique (AMP) qui est libéré et exerce un effet immunosuppresseur. L’EC-MPS est une formulation entérique qui libère l’AMP au niveau de l’intestin et dont l’effica-cité et la bioéquivalence ont été démontrées27.

effets secondairesL’effet secondaire le plus redoutable de l’AZA est sa myélotoxicité, incluant la leucopénie, l’anémie et la thrombopénie. Ces effets dépendent de la dose et se résolvent dans les 7 à 10 jours suivant une diminution de dose ou l’arrêt. Le MMF est relativement bien toléré. Les effets secondaires les plus courants sont d’ordre digestif, à savoir nausées et diarrhées, lesquels répondent normalement à une dimi-nution de la dose. Les effets indésirables digestifs seraient davantage liés aux niveaux sériques d’AMP qu’à la dose de MMF. Certai-nes études ont montré que la forme entéroso-

luble (EC-MPS) permettrait de diminuer les effets secondaires gastro-intestinaux et amé-liorerait ainsi la qualité de vie des patients28. Les effets secondaires d’ordre hématologique, moins fréquents qu’avec l’AZA, compren-nent aussi la leucopénie, la thrombopénie et rarement la pancytopénie. Toutefois, le risque d’infections virales semble plus élevé avec le MMF qu’avec l’AZA29.

Données probantes cliniquesLe MMF a d’abord été utilisé en remplace-ment de l’AZA chez des patients en rejet. Dans ces essais, le médicament s’est révélé efficace comme traitement de sauvetage2. Une vaste étude dans laquelle les patients étaient sous CyA et stéroïdes en association avec le MMF ou l’AZA s’est traduite par une diminution du nombre de rejets et de la mor-talité toutes causes, un an après la greffe. Une analyse à plus long terme confirme la persis-tance de ces résultats en plus d’évoquer la possibilité de diminution de la vasculopathie du greffon29,30. Le MMF ou l’EC-MPS s’utilise le plus souvent en association avec un ICN et les corticostéroïdes2.

pharmacocinétique et monitorageLe MMF et l’EC-MPS ont une excellente bio-disponibilité, soit près de 100 %. Après l’ab-sorption, ils sont hydrolysés en leur forme active, l’acide mycophénolique (AMP). Ce métabolite subit ensuite une glucuronidation pour former l’acide mycophénolique glucu-ronidé (AMPG), dépourvu d’activité phar-macologique. L’AMPG est excrété dans la bile et retourne dans l’intestin pour reformer de l’AMP. La demi-vie d’élimination de l’AMP est de 16 heures. La clairance de l’AMP est très dépendante de sa liaison protéique. Or, la présence d’insuffisance rénale et d’urémie dans la période de post-transplantation résulte en une diminution de la liaison de l’AMP aux protéines et en une augmentation de la clairance de l’AMP libre31. Cet élément justifie l’utilisation de doses de MMF ou d’EC-MPS plus importantes dans la période de post-transplantation.

La recirculation entérohépatique de l’AMPG est inhibée par la CyA, ce qui entraîne une exposition systémique à l’AMP diminuée en présence de cette association. À

l’arrêt de la CyA, une augmentation de l’or-dre de 50 % des concentrations d’AMP avant la dose a été démontrée. L’utilisation du TAC avec le MMF entraîne à l’inverse une exposition à l’AMP qui croît avec le temps après la greffe. On a démontré qu’à des doses de MMF de 1 g deux fois par jour, l’exposition à l’immunosuppression est supérieure de façon significative lorsque le MMF est combiné au TAC versus à la CyA. Les concentrations moyennes d’AMP attein-tes au creux le matin avec une dose de MMF de 1 g deux fois par jour avec le TAC sont les mêmes que celles atteintes avec une dose de MMF de 1,5 g deux fois par jour avec la CyA32. Les doses recommandées dans la pré-vention du rejet en transplantation cardia-que sont de 1,5 g deux fois par jour en asso-ciation avec la CyA et de 1 g deux fois par jour avec le TAC31,32.

L’utilité d’effectuer une surveillance théra-peutique du MMF n’est pas clairement démontrée31. L’AMP n’a pas une concentra-tion-dose linéaire durant les premiers mois après la greffe. La pharmacocinétique varia-ble de l’AMP dans le temps, la recirculation entéro-hépatique et l’ICN utilisé en associa-tion rendent difficile l’interprétation du para-mètre mesuré32. On n’a pas déterminé claire-ment quelle méthode de surveillance reflétait avec précision l’immunosuppression. La concentration sanguine avant la dose du matin ne reflète pas l’exposition à l’immuno-suppression telle qu’obtenue par l’aire sous la courbe32. Or, en pratique, la surveillance de l’AMP n’est pas faite de routine, mais elle peut être utile chez certains patients à haut risque de rejet, comme ceux qui reçoivent des doses réduites ou aucun ICN, ceux haute-ment sensibilisés, les Afro-Américains ou ceux n’ayant pas reçu d’induction de l’immu-nosuppression. Les concentrations sanguines visées du métabolite actif de l’AMP sont de 1,6-4,2 ng/mL32.

L’équivalence MMF-EC-MPS est la sui-vante : MMF 500 mg/comprimé = EC-MPS 360 mg/comprimé. Comme il s’agit d’un médicament tératogène et mutagénique, les comprimés ne devraient pas être coupés ni manipulés avec les mains. Ils devraient demeurer dans leur emballage original jusqu’au moment de la prise.

Les antifongiques azolés, notamment le kétoconazole, en association avec la CyA, se sont révélés les agents les plus sécuritaires et efficaces

pour réduire le fardeau financier que représente une immunosuppression à long terme, sans sacrifier le bien-être du patient.


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les interactions médicamenteusesL’absorption de MMF peut être significative-ment diminuée par les antiacides ou le fer en raison de la formation d’un complexe par ché-lation. L’exposition à l’immunosuppression mesurée par l’aire sous la courbe a été dimi-nuée jusqu’à près de 90 % lorsque le MMF a été administré au même moment que le fer33. Il va sans dire que les conséquences d’une telle inte-raction peuvent être catastrophiques et qu’il importe de bien enseigner au patient l’impor-tance d’espacer de deux à quatre heures la prise de fer ou d’antiacides à base de cations. Par ailleurs, la dose de MMF (ou EC-MPS) doit être modulée en fonction des autres antirejets associés, notamment les ICN. Une interaction significative existe entre l’allopurinol et l’AZA. L’allopurinol augmente significativement la biodisponibilité du métabolite actif de l’AZA. Des cas d’anémie, de leucopénie et de throm-bopénie ont été rapportés. Lorsqu’une telle association est inévitable, il faut diminuer de 75 % les doses des deux médicaments17.

Les inhibiteurs du signal de la prolifération (IsP)L’histoire des ISP aussi appelés « inhibiteurs de la mTOR » (mammalian Target of Rapamycin) date des années 1970, époque à laquelle la rapa-mycine a été isolée de Streptomyces hygrosco-pius, un champignon retrouvé dans le sol de l’île de Pâques. Les ISP sont le sirolimus (SRL), aussi connu sous le nom de rapamycine (Rapa-muneMD), et son dérivé, l’évérolimus (ÉVÉ) (CerticanMD). Leur effet antiprolifératif n’est pas restreint aux lymphocytes et s’applique aussi aux cellules néoplasiques. Cela confère à cette classe de médicaments un effet potentiel-lement protecteur contre certaines formes de cancer, considérant que le cancer compte pour 23 % des décès chez les greffés cinq ans après la transplantation cardiaque. Cette classe d’anti-rejets offre de plus une nouvelle option théra-peutique pour la prévention de la vasculopa-thie du greffon. Il s’agit sans doute d’antirejets prometteurs34-36.

effets secondairesLes ISP étant de puissants immunosuppres-seurs, l’infection devient ainsi un des effets

secondaires attendus. Quelques études ont montré une augmentation des infections bactériennes chez les patients recevant un ISP, comparativement à l’AZA37,38. En contrepar-tie, l’incidence d’infection à cytomégalovirus est plus faible chez les sujets traités par un ISP versus le MMF ou l’AZA36-38. La toxicité pul-monaire, qui se manifeste sous la forme de pneumonie interstitielle, a été observée avec l’utilisation du SRL. Il semble que cet effet soit inexistant avec l’utilisation de l’ÉVÉ. En effet, la résolution des symptômes pulmonai-res a été rapportée une fois le SRL remplacé par l’ÉVÉ39. Les ISP, de par leur effet anti- prolifératif, entraînent des complications au niveau des plaies. Celles-ci se présentent sous la forme de déhiscence de la plaie sternale, d’infections de la plaie sternale ou de lym-phocèle. La différence entre le SRl et l’ÉVÉ quant aux complications de plaies est incon-nue. Bien que des études observationnelles tendent à favoriser l’ÉVÉ à cet égard, les dif-férences dans l’utilisation du SRL et de l’ÉVÉ dans les protocoles de chaque étude peuvent expliquer ces résultats. De plus, ils n’ont jamais été étudiés l’un contre l’autre. En effet, l’exposition au SRL a été immédiate après la greffe avec l’utilisation fréquente d’une dose de charge, tandis que l’introduc-tion de l’ÉVÉ a été retardée jusqu’à 72 heu-res après la transplantation37-38. Par ailleurs, les différences peuvent aussi être relatives à la distribution tissulaire et aux concentra-tions sanguines de l’un ou l’autre des ISP. Afin de minimiser ces effets, il est recom-mandé d’éviter leur utilisation durant le processus de guérison des plaies. Pour les patients déjà placés sous cette thérapie et qui requièrent une chirurgie, on recommande de cesser les ISP au moins une semaine avant l’intervention et de les réinstaurer 14 à 21 jours après la chirurgie35.

Les ISP n’ont pas de néphrotoxicité inhé-rente à leur utilisation, mais ils peuvent poten-tialiser celle qu’induisent les ICN14,35,36. Par ailleurs, on a observé une prévalence accrue de protéinurie, un prédicteur d’insuffisance rénale chronique, chez les utilisateurs d’ISP40. L’utilisation d’un médicament de la classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou

d’un antagoniste des récepteurs de l’angio-tensine 2 comme agent néphroprotecteur est à considérer.

Données probantes cliniquesEn transplantation cardiaque, l’ÉVÉ a fait l’objet d’un plus grand nombre d’études que le SRL. L’ÉVÉ a été comparé à l’AZA chez des patients greffés de novo qui recevaient aussi la CyA et des corticostéroïdes. À 12 mois, l’in-cidence de rejet et de vasculopathie du gref-fon était significativement moindre qu’avec l’AZA38. Une plus petite étude menée avec le SRL a permis d’obtenir des résultats sem-blables37.

L’utilisation des ISP s’est révélée intéres-sante dans la perspective où une diminution des doses d’ICN était possible, minimisant ainsi la néphrotoxicité relative. Il faut se rap-peler que l’insuffisance rénale chronique survient chez près de 7 % des greffés cardia-ques cinq ans après la greffe41. La faisabilité d’une diminution de doses d’ICN avec l’uti-lisation des ISP a été démontrée chez des greffés cardiaques présentant une insuffi-sance rénale plus de six mois après la greffe. Les résultats ont été concluants quant à l’ef-ficacité antirejet et à l’amélioration de la fonction rénale35. Par ailleurs, le sevrage pré-coce des ICN après la greffe avec la conver-sion au SRL a été tenté chez un petit nombre de greffés présentant une insuffisance rénale. Les résultats ont été décevants puisqu’une augmentation du nombre de rejets a été observée, justifiant l’arrêt de l’étude42. Ces données suggèrent que l’utilisation des ICN est essentielle au maintien d’une immuno-suppression adéquate durant la première année après la transplantation35.

À ce jour, aucun de ces agents n’a démontré une diminution de la mortalité, si bien que leur utilisation en greffe cardiaque demeure controversée.

D’autres études sont nécessaires pour confirmer si les bénéfices de cette classe de médicaments en matière de vasculopathie du greffon, de rejet aigu, d’insuffisance rénale et d’infections à cytomégalovirus surpassent les effets secondaires, notamment sur les infec-tions de plaies. Le partage d’expériences clini-

Les immunosuppresseurs sont des médicaments pharmacologiquement complexes. Ils possèdent un index thérapeutique étroit entre le rejet et la toxicité, justifiant un monitorage étroit de leurs concentrations

sanguines et/ou des effets secondaires qu’ils peuvent engendrer.

les pages bLeues



ques permettra de préciser l’utilisation opti-male des ISP en termes de sélection de patients et de dosages cibles des ICN utilisés en association35.

pharmacocinétique et monitorageLes ISP ont une biodisponibilité orale de 15 %. La constance quant à leur prise avec ou sans aliments demeure une recommandation pertinente puisque des variabilités ont été notées dans la biodisponibilité du médicament en fonction de la prise avec ou sans aliments42. Les ISP présentent une pharmacocinétique qui ressemble à celle des ICN, notamment en ce qui concerne leur distribution et leur métabo-lisme. Ils sont tous deux métabolisés par le CYP4503A4 et sont des substrats de la p-glyco-protéine. Ils ont une très longue demi-vie d’éli-mination, soit près de 60 heures pour le SRL et approximativement 43 heures pour l’ÉVÉ. Une grande variabilité intra et interindividuelle en matière de paramètres pharmacocinétiques des ISP existe, ce qui justifie le monitorage thé-rapeutique de ces médicaments. Le SRL se prend une fois par jour, alors que l’ÉVÉ néces-site une prise biquotidienne malgré sa longue demi-vie d’élimination.

Le monitorage des concentrations sangui-nes avant la dose d’ISP est recommandé puisque ce paramètre reflète judicieusement l’exposition à l’immunosuppression43. Une bonne corrélation existe entre le rejet et les concentrations de SRL avant la dose. Les taux sériques visés en greffe cardiaque ne sont pas clairement élucidés et des études cliniques sont en cours pour tenter de répondre à cette question. Il paraît sécuritaire et efficace de viser des taux sériques de SRL d’entre 4 et 12 mcg/L lorsque combiné avec la CyA. Dans un régime sans CyA (ni TAC), des taux séri-ques de 8-20 mcg/L sont recommandés43. Pour l’ÉVÉ, les cibles visées ne font pas pour autant l’objet de recommandations claires, mais suffisamment d’études ont été menées pour définir les écarts optimaux. Basés sur les

analyses exposition-efficacité et exposition-sécurité, des taux sériques avant la dose de 3-8 ng/mL assurent une immunosuppression adé-quate35. Tout comme pour le SRL, ces recom-mandations sont valables dans un régime où l’ÉVÉ est combiné à la CyA et où les taux séri-ques visés pour cette dernière sont de 50 % des taux visés sans un ISP. En absence d’ICN, les taux d’ÉVÉ visés ne sont pas élucidés, mais il est sans doute approprié de viser des taux plus élevés pour maintenir une immunosuppres-sion efficace. Compte tenu de la longue demi-vie des ISP, il faut attendre l’équilibre (cinq fois la demi-vie d’élimination), soit jusqu’à deux semaines avant de faire un dosage en début de traitement et lors de tout changement de doses de l’ISP ou de l’ICN associé, particulièrement s’il s’agit de la CyA35,43.

les interactions médicamenteusesComme les ISP sont des substrats du CYP4503A4 et de la p-gp, des interactions similaires à celles documentées avec les ICN sont attendues, bien que la documentation ne déborde pas d’information sur le sujet. Quel-ques interactions ont été documentées entre autres avec le diltiazem et le SRL. La mono-graphie du SRL recommande de ne pas admi-nistrer le médicament avec le kétoconazole et le voriconazole44.

La CyA, par son effet inhibiteur du 3A4, augmente significativement les niveaux plas-matiques du SRL et de l’ÉVÉ. À l’inverse, les ISP n’ont pas d’effets sur les concentrations de CyA. À cet égard, une étude menée chez les greffés rénaux recevant SRL et CyA depuis plus de trois mois a montré une différence significative des taux sériques selon que le SRL était administré en même temps ou à quatre heures d’intervalle de la CyA, soit 13,1 ± 7,1 versus 8,9± 4,4 ng/mL (p<0,001) respective-ment 44. Selon la monographie du produit, il est recommandé d’espacer de quatre heures l’administration des deux médicaments 45. En clinique, la prise concomitante est possible

dans la mesure où le patient conserve cette prise et où l’ajustement thérapeutique du SRL se fait en présence de cette association.

Peu de données sont disponibles sur l’inte-raction pharmacocinétique des ISP combi-nés au TAC, mais on se doit tout de même d’être prudent et de traiter l’association d’un ISP avec le TAC comme celle avec la CyA.

ConclusionL’immunosuppression après une transplan-tation cardiaque constitue un défi de taille pour les cliniciens. Les immunosuppresseurs sont des médicaments pharmacologique-ment complexes. Ils possèdent un index thé-rapeutique étroit entre le rejet et la toxicité, justifiant un monitorage étroit de leurs concentrations sanguines et/ou des effets secondaires qu’ils peuvent engendrer. La combinaison qui semble offrir la meilleure efficacité (prévention du rejet) tout en mini-misant les effets secondaires est l’association TAC plus MMF2,3.

Malgré cette donnée probante, l’immuno-suppression individualisée a remplacé les protocoles généralisés. Cette approche per-sonnalisée offre à chaque individu une immu-nosuppression qui tient compte des comor-bidités et des effets secondaires éprouvés avec l’un ou l’autre des immunosuppresseurs uti-lisés et, évidemment, de leur efficacité dans la prévention du rejet. n

Tableau III Taux sériques (ng/mL) des IsP en association avec les ICN2,35,43

Avec ICN sans ICN sirolimus 4-12 8-20 Évérolimus 3-8 4-8

ICN : inhibiteurs de la calcineurine

ISP : inhibiteur du signal de la prolifération

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QuesTIoNs de FoRMATIoN CoNTINue


10) Parmi les énoncés suivants sur le rejet, lequel est faux ?a. l’arrivée de la cyclosporine a significativement amélioré la

survie des patients greffés.b. le rejet est toujours symptomatique.c. le rejet survient chez 30 % des patients durant la

première année après la greffe.D. le rejet humoral est appelé aussi « rejet vasculaire ».e. le traitement du rejet implique entre autres une majora-

tion de l’immunosuppression.

11) Parmi les énoncés suivants, lequel décrit l’immuno-suppression primaire d’un greffé cardiaque ?

a. Un inhibiteur de la calcineurine, les corticostéroïdes et un antimétabolite purique

b. Un inhibiteur de la calcineurine et un antimétabolite purique

c. Un inhibiteur de la calcineurine, les corticostéroïdes et un inhibiteur du signal de la prolifération

D. Deux inhibiteurs de la calcineurine et un antimétabolite purique

e. Un antimétabolite purique, un inhibiteur du signal de la prolifération et les corticostéroïdes

12) Parmi les immunosuppresseurs suivants, lequel n’est pas métabolisé par les enzymes du cyp4503A4 ?

a. la cyclosporine ab. le mycophénolate sodiquec. le tacrolimusD. le sirolimuse. l’évérolimus

13) Parmi les énoncés suivants, lequel est un effet secondaire propre à la cyclosporine a ?

a. hypertensionb. néphrotoxicitéc. hypertrichoseD. hypomagnésémiee. Dyslipidémie

14) Parmi les antirejets suivants, lequel ne doit pas être administré au même moment que le fer ?

a. le sirolimusb. le tacrolimusc. le mofétilmycophénolateD. la cyclosporinee. l’azathioprine

les pages bLeues Tableau IV Interactions médicamenteuses significatives avec les antirejets3,17,18

Antirejets + médicament effet/mécanisme Gestion de l’interaction ICN cya Diltiazem, vérapamil exposition des icn par inhibition dose des icn de 25-50 % tac de leur métabolisme surveiller cs 5-7 jours après l’introduction cya atorvastatine, tac simvastatine exposition à la statine Utiliser la plus petite dose de statine lovastatine risque myopathie/rhabdomyolise considérer la prise de pravastatine inhibition du CYP4503A4 et p-gp par les icn ou de fluvastatine cya rosuvastatine exposition à la rosuvastatine de 7 fois Éviter cette association Données limitées cya bosentan concentrations sanguines avant la dose Éviter cette association de bosentan de 30 fois concentrations de la cya avant la dose de 50 % cya Fluconazole >200 mg exposition des icn par inhibition dose des icn de 30-50 % tac itraconazole de leur métabolisme surveiller cs des icn 3 jours après l’introduction Kétoconazole et 1 fois par semaine pendant le traitement voriconazole cya millepertuis exposition des icn par induction Éviter cette association tac de leur métabolisme risque accru de rejet cya phénytoïne exposition des icn par induction dose d’icn de 25-50 % lors de l’introduction tac de leur métabolisme de la phénytoïne risque accru de rejet surveiller cs des icn 2 fois par semaine X 2-3 semaines risque accru d’hyperplasie gingivale avec la cya considérer solutions de rechange : ac. valproïque, des cs de phénytoïne gabapentin, lamotrigine, vigabatrin Début de l’effet retardé surveiller cs des icn et phénytoïne lors de l’arrêt de l’anticonvulsivant chaque semaine X 4 mois. cya carbamazépine exposition des icn par induction surveiller cs des icn 2 fois par semaine X 2 semaines tac oxcarbazépine de leur métabolisme considérer solutions de rechange : ac. valproïque, risque accru de rejet gabapentin, lamotrigine, vigabatrin cya amiodarone exposition aux icn par inhibition surveiller cs des icn 2 fois par semaine lors tac de leur métabolisme de l’introduction de l’amiodarone puis 1 fois/semaine X 1 mois. suivi étroit cs 1 fois / semaine des icn lors de l’arrêt de l’amiodarone ICN cya Érythromycine exposition aux icn par inhibition dose des icn de 25 % tac clarythromycine de leur métabolisme surveiller cs des icn 3 jours après l’introduction hépatotoxicité et 1 fois par semaine pendant le traitement cya rifampicine exposition des icn par induction monitorer cs des icn 2 fois par semaine tac de leur métabolisme X 2 semaines puis Q1-2 semaines jusqu’à 1 mois risque accru de rejet après l’arrêt de la rifampicine. IsP sirolimus Diltiazem exposition du sirolimus par inhibition surveiller cs du sirolimus, 1 à 2 fois par semaine vérapamil métabolique et de la p-gp pour les 2 premières semaines sirolimus Fluconazole exposition des isp par inhibition métabolique Évérolimus itraconazole sirolimus Kétoconazole exposition des isp par inhibition métabolique Éviter ces associations Évérolimus voriconazole sirolimus cyclosporine exposition du sirolimus par inhibition surveiller tout changement au moment de la prise métabolique de l’un ou l’autre des médicaments associés. recommander de prendre les 2 médicaments toujours au même moment. Débuter le sirolimus à petite dose en présence de cya. ANTI-MéTAboLITes PuRIQues mmF/ec-mps cholestyramine exposition du métabolite actif du mmF Éviter l’association par de l’absorption si aucune solution de rechange, prendre mmF 2 heures avant ou 4 heures après mmF/ec-mps Fer, antiacides exposition du métabolite actif espacer la prise de 2 à 4 heures par absorption (chélation) aZa allopurinol biodisponibilité et accumulation du métabolite dose aZa et d’allopurinol de 75 % actif de l’aZa (6-mercaptopurine) surveiller éléments sanguins (hémoglobine, plaquettes, leucocytes)

www.monportailpharmacie.ca septembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 47

intoxication par l’acide valproïque secondaire à une hypo-albuminémie

Présentation du casAu jour 1, S.M., un homme de race blanche de 56 ans, est admis à l’urgence de l’hôpital dans un contexte de chutes avec perte de conscience. À l’examen, le patient est éveillé, confus, désorienté et présente un ralentisse-ment psychomoteur ainsi qu’une douleur dorsale légère. Ses antécédents médicaux et chirurgicaux sont les suivants : diabète de type 2 (depuis 10 ans environ), dyslipidé-mie, trouble de l’équilibre (chutes), hyper-kaliémie plus ou moins chronique, dépen-dance à l’alcool, malnutrition, lithiase vésiculaire et opération, en 1998, pour le drainage d’un hématome sous-dural secon-daire à une chute. La médication usuelle de S.M. se retrouve au tableau I. À l’admis-sion, la médication usuelle est prescrite à nouveau, à l’exception de la metformine et du polystyrène sulfonate sodique puisque le patient présente une légère insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydrata-tion (créatinine à 143 µmol/L, clairance estimée à 50 mL/min) et une normokalié-mie (potassium à 4,9 mmol/L). Les premiè-res investigations (radiologiques, biochimi-ques) démontrent des fractures lombaires (L

1 et L

3), des désordres électrolytiques et

vitaminiques, une anémie inflammatoire, une légère hypo-albuminémie sans doute secondaire à une malnutrition (tableau II), un dosage d’acide valproïque total un peu bas (tableau II), une stéatose hépatique et une dégénérescence cérébelleuse probable-ment secondaire à l’alcool. Sur le plan clini-que, le patient présente une polyneuro-pathie d’origine multiple (diabétique, alcoolique, déficience légère en vitamine B12 [112 µmol/L]). Le diagnostic de syn-drome de Wernicke est rapidement évoqué. Ainsi, tel que suggéré par les recommanda-tions de la prise en charge d’un patient avec un syndrome de Wernicke, on amorce1 un traitement à hautes doses de thiamine (500 mg intraveineux [ I.V. ] 4 fois par jour) et la correction des désordres électrolyti-ques et vitaminiques. Pour les fractures lombaires, on administre une dose de pami-

dronate 30 mg I.V. et on entame le traite-ment par l’association habituelle de carbo-nate de calcium (500 mg 2 fois par jour) et de vitamine D3 (400 UI 2 fois par jour).

Après une amélioration au cours des deux premières semaines de traitement du syn-drome de Wernicke, l’état du patient se détériore soudainement : au jour 15, on constate un retour de la confusion, de la désorientation et de l’ataxie. De plus, une

Les réactions médicamenteuses constituent la cause principale des maladies iatrogéniques. Les intoxications médicamenteuses peuvent survenir dans diverses situations, aiguës ou chroniques, intentionnelles ou non intentionnelles. Les intoxications médicamenteuses survenant dans un contexte d’hypo-albuminémie sont méconnues. Voici le cas d’un homme ayant présenté une intoxication par l’acide valproïque à la suite d’une hypo-albuminémie.

Texte rédigé par Maxime Doré, B.Sc., B. Pharm., M.Sc., Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal.

Texte original soumis le 5 octobre 2008.

Texte final remis le 20 novembre 2008.

Révision : Christine Hamel, B. Pharm., M.Sc., Hôpital Royal-Victoria, Montréal.

pharmacovigilance

Tableau I Médication usuelle de S.M.

Médicament Durée acide acétylsalicylique 80 mg po die Depuis quelques années lansoprazole 30 mg po die metformine 500 mg po tid polystyrène sulfonate sodique 15 g po tid Depuis 5 mois environ Divalproex sodique 500 mg po bid Depuis 1 an et demi environ

Tableau II valeurs de laboratoire (dosage d’acide valproïque et albuminémie)

acide valproïque total acide valproïque libre albuminémie (350 à 700 µmol/l) (28 à 104 µmol/l) (35 à 50 g/l) Jour #1 261 28 Jour #16 1er prélèvement 277 21 2e prélèvement 240 122,2 Jour #20 56 Jour #53 34

Tableau III exemples de médicaments à faible et forte extractions hépatiques10

Faible extraction hépatique Forte extraction hépatique acide valproïque amitriptyline carbamazépine lidocaïne Diazépam mépéridine ibuprofène morphine phénytoïne propranolol tolbutamide vérapamil wafarine


pharmacovigilance

dysarthrie ainsi qu’un léger astérixis sont apparus. Dès lors, on demande un dosage d’acide valproïque (EpivalMD) total et on cesse l’Epival d’emblée puisque l’indication chez ce patient demeure nébuleuse (l’Epival aurait été administré dans un contexte de convulsions secondaires à l’alcool). À ce moment, le dosage d’acide valproïque total s’avère normal, voire faible (tableau II). Après discussion avec l’équipe de médecine interne, il est convenu de refaire un prélève-ment, mais, cette fois, pour le dosage de l’acide valproïque libre puisque le patient présente une hypo-albuminémie plus importante qu’à l’admission (tableau II) et que l’acide valproïque est connu pour être fortement lié aux protéines plasmatiques (90 %)2-4. Il est à noter que le niveau d’am-moniac (NH

3) est à 15 µmol/L à ce moment,

soit dans les limites de la normale (10 à 47 µmol/L), laissant croire qu’une intoxica-tion par l’acide valproïque est peu probable. Toutefois, les résultats du deuxième prélève-ment confirment l’hypothèse d’une intoxi-cation par l’acide valproïque puisque le dosage d’acide valproïque total est de 240 µmol/L (intervalle thérapeutique : 350 à 700 µmol/L), alors que le dosage d’acide valproïque libre est de 122,2 µmol/L (inter-valle thérapeutique : 28 à 104 µmol/L). Le ratio libre/total est donc de 0,51; ainsi, 51 % de l’acide valproïque est sous forme libre, alors que la normale se situe entre 5 % et 15 %. Une fois corrigé pour l’albuminémie, le dosage d’acide valproïque total varie entre

815 et 1883 µmol/L selon la méthode utili-sée pour faire le calcul5, ce qui dépasse l’in-tervalle thérapeutique (tableau II). Ce niveau toxique d’acide valproïque peut donc expliquer la détérioration du patient. Au jour 20, soit cinq jours suivant l’arrêt de l’Epival, une amélioration au niveau de la dysarthrie et de l’astérixis est notable et le dosage d’acide valproïque total est désor-mais de 56 µmol/L. Au jour 25, soit 10 jours suivant l’arrêt de l’Epival, le patient n’est plus dysarthrique, ne souffre plus d’asté-rixis, est nettement moins confus et il est orienté. Une excellente évolution sur le plan cognitif est aussi observable. Au jour 58, le patient reçoit son congé de l’hôpital.

DiscussionLes réactions médicamenteuses sont consi-dérées comme la principale cause des mala-dies iatrogéniques6. Elles peuvent être classées selon leur étiologie en réaction im muno-logique ou en réaction non immunologique7. Les réactions non immunologiques sont les plus fréquentes (75 % à 80 %) et sont relative-ment prévisibles, contrairement aux réactions immunologiques7. Comme elles sont prévisi-bles, il est donc possible de les prévenir par un suivi adéquat8. Pour certains médica-ments, un suivi implique un dosage san-guin, plasmatique ou sérique. Toutefois, il n’est pas nécessaire d’effectuer un monito-rage des concentrations sanguines pour tous les médicaments9. Les dosages sont généralement réservés aux médicaments

ayant un intervalle thérapeutique étroit ou un potentiel de toxicité important avec une concentration légèrement au-dessus de l’in-tervalle thérapeutique9. Les intoxications médicamenteuses peuvent survenir dans diverses situations, aiguës ou chroniques, intentionnelles ou non intentionnelles : ten-tative de suicide, insuffisance rénale ou hépatique, hypo-albuminémie, interactions médicamenteuses.

La plupart des médicaments se lient aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine10. L’α

1-glycoprotéine acide et les

lipoprotéines sont les autres protéines de transport des médicaments en importance après l’albumine10. La liaison des médica-ments aux protéines plasmatiques peut être affectée par différentes conditions physiolo-giques ou pathologiques : l’âge avancé, la grossesse, le sexe, le tabagisme, l’obésité, les problèmes médicaux graves, les maladies rénales ou hépatiques, l’hyperthyroïdisme, le cancer, les brûlures extensives et lors d’in-teractions médicamenteuses10.

L’Epival est un médicament utilisé comme anticonvulsivant et stabilisateur de l’hu-meur. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, on suppose qu’il augmenterait la concentration d’acide γ-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau, ce qui expliquerait son efficacité dans le traitement de l’épilepsie2,12. De plus, il dimi-nuerait la neurotransmission (dopaminer-giques et neurotransmetteurs excitateurs) et aurait un effet stabilisateur des membranes neuronales; toutefois, l’effet précis de ce médicament sur les membranes neuronales est inconnu2,12. Il est composé de divalproex sodique qui se dissocie dans le tube digestif en valproate (acide valproïque) pour être ensuite absorbé (biodisponibilité d’environ 100 %)2. Une fois absorbé, l’acide valproï-que se lie fortement aux protéines plasmati-ques (90 %), particulièrement à l’albumine, pour être ensuite distribué dans tout l’orga-nisme2-4. L’acide valproïque est essentielle-ment métabolisé par le foie, principalement par glucuronoconjugaison (30 %-50 %) et β-oxydation (environ 40 %) et, dans une moindre mesure, par ω-oxidation2,11,13. De nombreux métabolites sont ainsi formés, certains actifs, d’autres toxiques2,11,13. La demi-vie de l’acide valproïque est d’environ 6 à 16 heures et l’élimination des métaboli-tes est majoritairement rénale2,11,13.

Comme on l’a mentionné précédemment, l’acide valproïque se lie fortement aux pro-téines plasmatiques, plus particulièrement à l’albumine. Il est toutefois important de mentionner que la liaison aux protéines plasmatiques de l’acide valproïque est satu-

Figure I changements en fonction du temps des paramètres

pharmacocinétiques d’un médicament à faible extraction hépatique lors d’une augmentation de la fraction libre10

clairance intrinsèque

clairance totale

concentration totale

concentration libre

Temps

Fraction libre

pharmacovigilance intoxication par l’acide valproïque secondaire à une hypo-albuminémie


rable; ainsi, la liaison aux protéines plasma-tiques diminue à la suite d’une augmenta-tion de la concentration totale d’acide valproïque (90 % à 280 µmol/L et 82 % à 875 µmol/L)2-4,9. De cette manière, la rela-tion entre la dose d’Epival et la concentra-tion totale d’acide valproïque n’est pas linéaire. Par contre, la pharmacocinétique de la fraction libre d’acide valproïque est linéaire2. En effet, comme l’acide valproïque est une molécule à faible extraction hépati-que, la clairance totale de l’acide valproïque (Cl

tot) est dépendante de la fraction libre

(flibre

) et de la clairance intrinsèque (Clint

) : Cl

tot ≈ f

libre x Cl

int3,4,10. Ainsi, si la f

libre d’acide

valproïque augmente (interaction médica-menteuse ou hypo-albuminémie, par exem-ple), la Cl

tot d’acide valproïque augmente à

son tour et la concentration totale d’acide valproïque à l’équilibre (C

totéq) est diminuée

puisque Ctotéq

= F x (D / t) / Cltot

, où F repré-sente la biodisponibilité, D la dose et t l’in-tervalle posologique3,10. Toutefois, comme la Cl

int demeure généralement constante, la

concentration libre à l’équilibre (Clibreéq

) demeure elle aussi constante puisque C

libreéq = F x (D / t) / Cl

int ou, plus simple-

ment, Clibreéq

= flibre

x Ctotéq

3,10. Par conséquent, chez un patient avec hypo-albuminémie, malgré l’augmentation de la fraction libre, la concentration libre d’acide valproïque à l’équilibre demeure généralement inchan-gée, mais la concentration totale d’acide val-proïque à l’équilibre diminue à cause d’une augmentation de son métabolisme3,10. Par contre, la concentration libre d’acide valproï-que augmente de manière transitoire jusqu’à l’atteinte de l’état d’équilibre (figure 1). Il est à noter qu’une augmentation de la concen-tration libre se traduit non seulement par une meilleure efficacité de l’acide valproï-que, mais aussi par une augmentation des effets indésirables puisque c’est la fraction libre du médicament qui s’avère pharma-cologiquement active. Ainsi, pour un médicament à faible extraction hépatique (tableau III), lorsqu’une concentration totale s’avère basse en présence d’hypo-albuminémie, il importe de résister à l’envie d’augmenter la dose, car bien que la concen-tration totale soit basse, la concentration libre, elle, demeure élevée.

L’incidence des intoxications par l’acide valproïque est en hausse aux États-Unis13. Heureusement, environ 50 % des patients ne présentent que des symptômes mineurs et la mortalité se situe autour de 2 %13. La majorité des patients intoxiqués par l’acide valproïque présentent un dysfonctionne-ment du système nerveux central (SNC) d’intensité variable selon les concentrations

sanguines d’acide valproïque : somnolence, léthargie, hallucinations, encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie, myoclo-nie, tremblement, convulsion, œdème céré-bral et, plus rarement, de la dysarthrie, du nystagmus et de l’ataxie12-15. Les symptômes impliquant d’autres systèmes sont les sui-vants : nausée, vomissement, détresse respi-ratoire, bloc auriculo-ventriculaire, hépato-toxicité, troubles métaboliques (altération du cycle de l’urée et du métabolisme des acides gras), pancréatite, anémie, leucopé-nie, thrombocytopénie, troubles électrolyti-ques et insuffisance rénale12,13,16,17.

Fait intéressant à noter, l’acide valproïque pourrait diminuer l’albuminémie. En effet, quelques rapports de cas ont démontré une diminution de l’albuminémie à la suite de l’introduction de l’acide valproïque18. Cette hypo-albuminémie serait transitoire lors de l’introduction de l’acide valproïque, mais elle pourrait tout de même avoir un impact significatif au début du traitement18. Par ailleurs, une augmentation des acides gras libres pourrait à son tour augmenter la frac-tion libre d’acide valproïque, car ceux-ci entrent en compétition avec l’acide valproï-que au niveau des sites de liaison à l’albu-mine3-5. De plus, il est important de se rap-peler que l’acide valproïque peut altérer le métabolisme des acides gras13. Il est à noter que les acides gras libres peuvent être aug-mentés chez les patients urémiques, les patients atteints d’une maladie hépatique, les patients hypertriglycéridémiques ou lors d’une infusion d’acides gras (alimentation parentérale)3. Enfin, une hyperbilirubiné-mie peut elle aussi engendrer un déplace-ment de l’acide valproïque des sites de liaison à l’albumine et ainsi favoriser une augmentation de la fraction libre5. Ainsi, les dosages des acides gras libres et de la biliru-bine sont potentiellement deux autres para-mètres à documenter dans le contexte d’une augmentation de la fraction libre d’acide valproïque sans autre cause apparente.

Le cas présenté impliquait un médicament à faible extraction hépatique. Dans le cas d’un médicament à forte extraction hépatique (tableau III), lorsque la fraction libre aug-mente, il n’y a pas d’augmentation de la Cl

tot,

car Cltot

≈ Q, où Q représente le débit sanguin hépatique10. De cette manière, la concentra-tion totale à l’équilibre ne change pas, car C

totéq = F x (D / t) / Cl

tot, alors que la concen-

tration libre à l’équilibre du médicament aug-mente puisque C

libreéq = f

libre x C

totéq10. Par

conséquent, en présence d’une hypo-albumi-némie, l’augmentation de la concentration libre et de la réponse pharmacologique d’un médicament à forte extraction hépatique est

plus importante, comparativement à un médicament à faible extraction hépatique10.

Tel que mentionné précédemment, les réactions médicamenteuses non immuno-logiques sont prévisibles si l’on fait un suivi adéquat. Par contre, la fraction libre et la concentration libre des médicaments demeurent parfois difficilement prévisibles. Ainsi, Dasgupta A. suggère que pour plu-sieurs médicaments ayant une liaison aux protéines plasmatiques de plus de 80 %, un monitorage des concentrations libres serait plus adéquat que le monitorage habituel des concentrations totales, notamment pour les anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazé-pine et acide valproïque)9. Du moins, le monitorage des concentrations libres serait particulièrement recommandé chez les patients urémiques (insuffisance rénale), les patients avec atteinte hépatique chronique, les patients avec hypo-albuminémie ou lorsqu’on suspecte une interaction médica-menteuse3,5,9,10,19. La mesure de la concen-tration libre d’acide valproïque n’est pas offerte par tous les laboratoires. Seul un nombre limité d’entre eux offre ce service. Pour cette raison, Hermida J. et Tutor C. ont publié un modèle de correction de la concentration totale d’acide valproïque (C

totcorrigée) en fonction de l’albumine5. Selon

leur modèle, pour une albumine à 21 g/L, la C

totcorrigée est de 1067 µmol/L5. Ce modèle ne

semble pas tout à fait précis et ne remplace pas le dosage de la concentration libre, mais il peut tout de même s’avérer utile si le dosage de la concentration libre n’est pas disponible dans un délai raisonnable.

imputabilitéLa chronologie des événements et la pré-sentation des signes et symptômes ont rapidement orienté le diagnostic vers une intoxication par l’acide valproïque. La docu-mentation médicale abondait aussi en ce sens, quoique certaines données aient été limitées. Les symptômes présentés par S.M. à l’admission (confusion, désorientation, ralentissement psychomoteur) avaient tout d’abord été attribués au syndrome de Wer-nicke. S.M. avait une légère hypo-albuminé-mie à l’admission donc, a posteriori, l’intoxi-cation pouvait être légère à ce moment (tableau II). L’hypo-albuminémie s’est ac- cen tuée au cours de l’hospitalisation, ce qui peut effectivement expliquer la détérioration de l’état du patient. Chez ce dernier, la faible concentration totale d’acide valproïque peut s’expliquer par l’augmentation de sa clairance à la suite de l’augmentation de sa fraction libre.

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pharmacovigilance

Toutefois, l’interprétation est difficile puisqu’aucun dosage avant l’épisode en question n’était disponible. Pour ce qui est de la concen-tration libre d’acide valproïque, on ne dispose que d’une seule valeur, il est donc impossible de la comparer; néanmoins, cette valeur de 122,2 µmol/L dépasse l’intervalle thérapeuti-que de 28 à 104 µmol/L, ce qui nous a permis d’objectiver l’intoxication. La concentration libre d’acide valproïque était élevée, probable-ment parce que l’équilibre n’était pas atteint, ou bien parce que la clairance intrinsèque avait peut-être diminué vu l’état du patient. L’im-pact des métabolites de l’acide valproïque était difficile à quantifier, mais ces derniers auraient pu effectivement contribuer aux symptômes. Les signes et symptômes de S.M. ont grande-ment diminué à la suite de l’arrêt de l’Epival. Ainsi, avec l’arrêt de l’Epival et la poursuite du traitement du syndrome de Wernicke, l’état du patient s’est nettement amélioré tant sur le plan cognitif que moteur : ces deux mesures sont probablement responsables de cette amé-lioration. Toutefois, cette dernière est vraiment survenue à la suite de l’arrêt de l’Epival, ce qui permet de croire à une forte implication du médicament. Par ailleurs, aucune autre cause de dysarthrie et d’astérixis n’a été identifiée. Ainsi, un résultat de 8 est obtenu lorsque l’échelle de probabilité d’effets indésirables médicamenteux de Naranjo est appliquée à la situation20, ce qui signifie qu’une intoxication par l’acide valproïque est probablement res-ponsable de l’état de S.M. Il n’y a toutefois pas eu de deuxième essai thérapeutique avec l’Epi-val, puisqu’il n’y avait aucune indication claire pour S.M.

TraitementDans la plupart des intoxications médica-menteuses, l’arrêt rapide du médicament en cause demeure une action importante à entreprendre, de même que l’évaluation de la quantité de médicament ingérée12. L’ap-proche initiale d’une intoxication par l’acide valproïque dépend des signes et des symp-tômes présentés par le patient : le traitement de soutien est le principal traitement13,16. La décontamination gastro-intestinale avec du charbon activé en dose unique ou multiple peut être envisagée chez certains patients, particulièrement dans un contexte d’inges-tion aiguë de comprimés à longue durée d’action, mais elle s’avère moins utile dans un contexte d’intoxication chronique13,16. La naloxone et la L-carnitine sont deux médi-caments potentiellement utiles dans un contexte d’intoxication par l’acide valproï-que, quoique leurs bénéfices n’aient pas été

clairement démontrés. La naloxone à raison de 0,8 à 2 mg peut s’avérer efficace pour ren-verser la dépression du SNC, probablement via l’inhibition des effets du GABA2,16,21. La L-carnitine peut s’avérer utile pour renver-ser l’hyperammoniémie et l’hépatotoxicité induite par l’acide valproïque puisque toutes deux seraient médiées par une déficience en carnitine. L’administration de L-carnitine 50 mg/kg/dose (1 à 3 doses par jour) est recommandée chez les patients présentant une hyperammoniémie, un coma ou un dysfonctionnement hépatique13,16,17. Toute-fois, la dose, la posologie et la durée de trai-tement optimales ne sont pas clairement définies. Enfin, les techniques favorisant une augmentation de l’élimination de l’acide valproïque, telles que l’hémodialyse et l’hé-moperfusion, sont rarement indiquées puis-que l’acide valproïque est fortement lié aux protéines plasmatiques. Toutefois, la concen-tration libre d’acide valproïque peut s’avérer élevée dans un tel contexte : un dosage d’acide valproïque libre pourrait donc se révéler utile13. Par conséquent, les techni-ques d’élimination extracorporelle sont réservées aux cas réfractaires, mais elles pourraient être utiles dans un contexte d’hypo-albuminémie ou dans une autre situation où la fraction libre est grandement augmentée13. Dans le cas de S.M., une intoxi-cation par l’acide valproïque a rapidement été suspectée et on a aussitôt cessé l’Epival. Mis à part le traitement de soutien (hydrata-tion) et un suivi plus étroit, aucun traite-ment spécifique ne s’est avéré nécessaire. Une administration de naloxone aurait peut-être pu permettre une récupération plus rapide.

conclusionLa meilleure prévention des intoxications médicamenteuses demeure un suivi adé-quat des effets indésirables et, dans les cas où il est disponible, le monitorage des concentrations sanguines s’avère très utile. Toutefois, pour certains médicaments, il est important de tenir compte d’autres para-mètres en plus des concentrations sangui-nes, notamment l’albuminémie. Le phar-macien est le professionnel de la santé tout à fait désigné pour interpréter les dosages des concentrations sanguines des médicaments en fonction des autres paramètres de labo-ratoire. Le dosage de la concentration libre de certains médicaments peut se révéler utile dans différentes situations où la frac-tion libre peut être augmentée, mais cette analyse de laboratoire reste présentement

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intoxication par l’acide valproïque secondaire à une hypo-albuminémiepharmacovigilance

difficile d’accès. À l’heure actuelle, la pierre angulaire en matière d’intoxication par l’acide valproïque demeure l’arrêt rapide du médicament. Le traitement de soutien a aussi une grande impor-tance en ce qui concerne le soulagement des signes et des symptô-mes associés. La décontamination gastro-intestinale peut être recommandée dans certaines situations. De plus, on peut envisager un traitement spécifique par la naloxone et la L-carnitine dans les cas plus graves. Enfin, les techniques d’élimination extracorporelle sont réservées aux cas réfractaires. n

QueSTionS De ForMaTion conTinue

veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 90

15) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ? a. le pharmacien peut jouer un rôle déterminant dans

la prévention des effets indésirables médicamenteux et des intoxications médicamenteuses.

b. la l-carnitine devrait être utilisée chez tous les patients intoxiqués par l’acide valproïque.

c. la naloxone peut s’avérer utile pour renverser la dépression du snc.

D. le traitement de soutien demeure le principal traitement d’une intoxication par l’acide valproïque.

e. le monitorage des concentrations libres est particuliè-rement recommandé chez les patients avec atteintes hépatique et/ou rénale, les patients avec hypoalbumi-némie ou lorsqu’on suspecte une interaction médica-menteuse.

16) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?a. il est indiqué d’effectuer un monitorage des concentra-

tions sanguines pour tous les médicaments.b. pour les médicaments à faible extraction hépatique,

lorsque la concentration totale est en dessous de l’intervalle thérapeutique en présence d’une hypo-albu-minémie, il faut augmenter la dose afin d’obtenir une concentration totale dans l’intervalle thérapeutique.

c. en présence d’une hypo-albuminémie, l’augmentation de la concentration libre et de la réponse pharmacolo-gique d’un médicament à forte extraction hépatique est plus importante, comparativement à un médica-ment à faible extraction hépatique.

D. l’hémodialyse et l’hémoperfusion sont toujours inutiles dans un contexte d’intoxication par l’acide valproïque puisque cette molécule se lie fortement aux protéines plasmatiques.

e. l’administration de charbon activé est particulièrement indiquée dans les cas d’intoxication chronique par l’acide valproïque.

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références

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w.m

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lpha

rmac

ie.c

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90 Québec PhARmAcie VOl. 56 N° 5 SEPTEMBRE 2009

Réponses au questionnaire de février- mars 2009

1. D2. D3. E4. B5. C6. C7. B8. D

9. D10. A11. A12. B13. C14. A15. D

Formulaire de réponses

septembre 2009Répondre à 10 des 16 questions proposées

date limite : 11 décembre 2009

septembre 2009 les antidépresseurs durant la grossesse · durant la grossesse . Éditorial...

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