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RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES PERSONNES Marie-France Mamzer UF d’éthique médicale, Hôpital Necker Laboratoire d’Ethique Médicale et de Médecine légale, Université paris descartes Présidente du CPP Ile de France 2
20/11/2015
Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Loi 2004-806, dite de santé publique Loi Huriet-Sérusclat modifiée
« La recherche biomédicale ne peut-être mise en œuvre qu’après avis favorable du comité de protection des personnes mentionné à l’article L 1123.1 et autorisation de l’autorité compétente mentionnée à l’article l 1123.12 »
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Pas de subordination des CPP à l’ANSM
Afssaps CPP
ANSM
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Place des CPP dans la mise en œuvre d’un projet de recherche • Etudes préliminaires
• Découvertes fortuites, expérimentations animales, essais cliniques antérieurs
• Conception • Définition d’un objectif • Ecriture du projet
• Réalisation • Commencement soumis à régulation
• Financement • Cadre réglementaire, lois
• CPP • ANSM • CNIL (CCTIRS)
• Pas toujours réalisée • Publication : soumise à comité de lecture (ultime étape de
régulation)
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
QU’EST-CE QU’UN CPP*? * Comité de Protection des personnes
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Définition des CPP par la loi • Comités dotés de la personnalité juridique, mais
engageant la responsabilité de l’état en cas de faute • Exercice des missions en toute indépendance • Compétence territoriale • Ressources constituées par une dotation de l’état • Agrément par le ministre chargé de la santé, pour une
durée déterminée
• Membres nommés par le directeur général de l’ARS, tenus au secret, et à l’indépendance vis-à-vis des recherches (promoteurs et investigateurs) examinées.
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Rôles des CPP
• Intervention dans la régulation de la recherche en France
• Introduction de la société civile dans le processus de régulation
• Seul regard officiellement dédié à l’évaluation des questions éthiques • focalisé vers la protection de la personne qui se prête à la recherche « ici et maintenant ».
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Composition des CPP 14 titulaires et 14 suppléants; deux collèges paritaires
Collège 1 Collège 2 • 4 personnes ayant une qualification et une expérience approfondie en recherches biomédicales
– dont au moins deux médecins – et une personne qualifiée en statistique ou en épidémiologie
• 1 médecin généraliste • 1 pharmacien hospitalier • 1 infirmier
• 1 personne qualifiée en raison de sa compétence à l’égard des questions d’éthique • 1 psychologue • 1 travailleur social • 2 personnes qualifiées en matière juridique
• 2 représentants d’associations agrées de malades et d’usagers du système de santé
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Validité des avis et quorum
• Quorum quantitatif: • Au moins 7 membres présents • Au moins trois membres appartenant au premier collège • Et trois membres appartenant au deuxième collège
• Quorum qualitatif: • au moins une personne qualifiée en raison de sa
compétence en matière de bio statistique ou d’épidémiologie
• au moins un représentant des associations agrées de malades et d’usagers des systèmes de santé.
• Article R 1123-11 CSP
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
La réalité: une « instance » vulnérable
• Précarité: • Renouvellement des
agréments • Pauvreté:
• 1 secrétaire salariée • Un bureau, des archives
• Membres bénévoles • L’accès à une salle de
réunion
• Fragilité: • Structure • Membres
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Un fonctionnement hétérogène • Missions définies par un encadrement législatif et réglementaire contraignants
• Esprit et modes de fonctionnement hétérogènes • Acquittement « strict » des missions
• Garant de la loi et des dispositions réglementaires
• Protection de la personne en contribuant à la promotion d’une recherche de qualité • Quitte à transgresser légèrement, au nom de la protection des personnes
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
LES MISSIONS DES CPP Des missions nombreuses, complexes et évolutives Un cadre contraignant L’absence de formation des membres
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Missions des CPP Avis sur les recherches biomédicales (1)
• Avis initial exclusif « Avant de réaliser une recherche biomédicale sur l’être humain, le promoteur est tenu d’en soumettre le projet à l’avis d’un des comités de protection des personnes compétents pour le lieu où l’investigateur ou, le cas échéant, l’investigateur coordonnateur exerce son activité. Il ne peut solliciter qu’un seul avis par projet de recherche.
• Procédure d’appel « Toutefois, en cas d’avis défavorable du comité, le promoteur peut demander au ministre chargé de la santé de soumettre le projet de recherche, pour un second examen, à un autre comité désigné par le ministre dans des conditions prévues par voie réglementaire»
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Missions des CPP Avis sur les recherches biomédicales (2)
• Evaluation de la qualité scientifique du projet
• Pertinence de la recherche, • Adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre
• Qualification des investigateurs • Méthodologie
• Nécessité d’ une période d'exclusion
• La protection des personnes • L’information écrite délivrée, • Procédure de consentement, • Justification de la recherche sur des personnes incapables de donner leur
consentement éclairé • la nécessité éventuelle d'un délai de réflexion • La nécessité des prévoir un comité de surveillance indépendant • le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus • les montants et les modalités d'indemnisation des participants
• les modalités de recrutement des participants
» Article L. 1123-7 CSP
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Missions des CPP Avis sur les autres recherches
• Les projets de recherches portant sur les soins courants
• Les constitutions de collections biologiques • Changements de finalité des collections d’échantillons
biologiques
• La requalification des projets de recherche? • Avis délibératifs et motivé dans un délai fixé par voie
réglementaire
délivrés en AMONT de la recherche
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Les mission des CPP dans le déroulement des recherches
• Pas de missions de suivi des modalités du déroulement de la recherche • Information date de début et de fin de l’étude • Information des interventions de l’Afssaps
• Après rapport comité indépendant • Devant la survenue d’évènements indésirables graves
• Modifications substantielles • Evènements indésirables • (Brochures investigateurs; mise à jour des notices d’information)
• Pas de communication des résultats
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
LES ATTENTES DES CPP En tout cas, celles du CPP Ile de France 2
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Modalités de soumission d’un dossier initial ou d’une ms* au CPP (1)
• Organisation temporelle: • Soumissions simultanées ou successives à l’ANSM et au CPP • Délai de réponse réglementaires différents • Certains CPP réservent des places, d’autres non • Anticipation sur les dates des séances
• Organisation Spatiale : • Compétence territoriale • (Répartition aléatoire)
* ms: modification substantielle
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Modalités de soumission d’un dossier au CPP (2)
• Recevabilité du dossier: • Pré-requis administratif, dépend de la typologie de la recherche:
• Qualification de la recherche • Identification d’un promoteur • Attestation d’assurance • Preuve de l’adéquation des moyens:
• Structures (autorisation de lieu si besoin) • CV • Autorisation des chefs de service
• Format: papier et informatique • Langage: français ou anglais (au minimum résumé, notice
d’information et formulaire de consentement en français)
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Les attentes des CPP vis-à-vis de la qualification de la recherche • La qualification des recherches est un exercice de style parfois difficile. • Les contraintes et les mesures de protection de la personne dépendent de cette qualification
• Bonne foi • Ouverture d’esprit • Communication • Attention: en cas de requalification par le CPP, certains rendent un avis défavorable
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Définition des recherches biomédicales • Article L1121-1
• « Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et sont désignées ci-après par les termes " recherche biomédicale ".
• Les dispositions du présent titre ne s'appliquent pas : • 1° Aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits
utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance ;
• 2° Aux recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l'avis du comité mentionné à l'article L. 1123-1. Ce protocole précise également les modalités d'information des personnes concernées.
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Attentes communes RBM et soins courants en 2014 (2015?) • Une lettre d’accompagnement • Un numéro d’enregistrement à l’ANSM • Un formulaire ad hoc • Un protocole de recherche complet • Un résumé (en français) • La justification claire de la nécessité de recruter des personnes
vulnérables lorsque c’est le cas • Une notice d’information et un formulaire de consentement
adapté aux participants en français, mentionnant: • La nécessité pour les participants de bénéficier d’une assurance
maladie • La possibilité d’avoir communication des résultats globaux de la
recherche
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Attentes des CPP et Recherches biomédicales
• Des pré-requis animaux • Les résultats des études antérieures s’il y en a eu
(notamment phase 2 si phase 3 soumise). • Une attestation d’assurance valide • Un protocole cohérent • Un résumé clair • Une notice d’information claire, ne contenant pas
d’éléments contraires à notre cadre législatif, et mentionnant l’ensemble des éléments importants.
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Attentes des CPP et Recherches portant sur les soins courants
• Tous les actes doivent réellement être pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle
• L’intervention spécifique pour la recherche est clairement identifiée et explicitée
• Pas de médicament • La consultation des personnes peut se faire par le biais
d’une non opposition mais une notice d’information est attendue
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Attentes des CPP et recherches en pédiatrie • Les pré-requis animaux doivent comporter des
recherches chez le petit animal. • Le critère d’âge minimal doit être justifié • Le consentement des 2 titulaires de l’autorité parentale
est obligatoire, sauf urgence • L’Information et la recherche de l’assentiment de l’enfant
sont indispensables • La douleur doit être réduite au maximum • Une estimation du volume de sang prélevé compatible
avec les recommandations de l’EMA doit être fournie: • Pas plus de 3% du volume sanguin total (1% maxi par
prélèvement)
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Attentes des CPP et collections • Déclaration au ministère de la recherche • Formulaire identique • Notices d’information
• Cas particulier des changement de finalités avec demande de dérogation à l’obligation d’informer la personne source
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FAUT-IL REDOUTER LES CPP? Un point d’étape précoce interpellant sur les avis défavorables rendus…
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Point d’étape 2008 sur les avis défavorables rendus par les CPP
• Travail rétrospectif • Lecture et analyse des avis défavorables
rendus par tous les CPP de juin 2006 à août 2008, soit durant les 2 premières années.
• En l’absence des dossiers de recherche • En l’absence des rapports de l’Afssaps
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Point d’étape sur les avis défavorables rendus par les CPP: Résultats
• Entre septembre 2006 et Août 2008: 55 avis défavorables portant sur des dossiers initiaux, soit moins de 1% des dossiers Nombre total de dossiers examinés estimés (6 dossiers
par séance, douze séance par mois, 40 CPP, 2 ans) • 34 après 1 à 3 échanges entre le CPP et le promoteur
• Délai moyen: 2,6 mois (extrêmes: 1à 10) • 21 AD d’emblée
• 2 avis défavorables portant sur des modifications substantielles
• 3 recours à des experts extérieurs indépendants
• L’année dernière 53 avis défavorables
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Mais, les CPP ne travaillent peut-être pas tous selon les même règles
Nombre d'avis défavorables rendus par CPP
4
3
2
4
2
1
4
1
2
3
5
1 1
3
1 1 1 1 1
2
1
2
1
5
4
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00
1
2
3
4
5
6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
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Les recherches concernées par les avis défavorables
Part respective des différentes recherches ayant donné lieu à un avis défavorable
55%
9%
4%
11%
2%4%
2% 5% 4% 4%MedicamentNutritionPhysiologiesoins courantsGénétiquePsychologiePlantesDispositif médicalDérivés du sangChirurgie
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Sur quels critères les CPP fondent-ils leurs avis défavorables
2 1 0 0 1 PERSONNE VULN2RABLES1 1 0 0 11 1 0 0 Inadéquation de moyens1 1 0 0 Inadéquation de moyens1 0 0 02 1 0 0 Administratif (assurance)2 1 0 0 1 RATIONNEL 2 1 0 0 12 0 1 12 0 1 11 0 1 0 R2SULTATS PHASE ANT2 1 1 13 1 0 0 1 LOI1 1 0 01 0 0 1 02 1 0 0 12 1 0 0 1 Inadéquation et protection2 1 0 0 13 1 1 0 1 Devenir des échantillons AND2 0 1 13 1 0 0 REQUALIF iv EN ii 5PROPMOTEUR°
ND ND ND ND ND ND ND PAS DE R2PONSE AUX REMARQUES92 1
ND ND ND ND ND ND ND1 0 0 0 1 URGENCE VULN2RABILIT2
critères (N) méthodologie pré-requis sécurité produitEvaluation Bénifice/RisqueEthique Autres34 18 10 7 16 16
34
18 10
16 méthodologie
pré-requis
sécurité produit
Evaluation Bénifice/Risque
Ethique
Autres
Nombre de critères par avis:1,7 (1 à 5)
34
18 10 7
16
16
Critères retenus pour fonder les Avis défavorables
méthodologie
pré-requis
sécurité produit
Evaluation Bénifice/Risque
Ethique
Autres
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Arguments éthiques cités
• Balance bénéfice risque • Rupture du secret médical • Comité de surveillance • Défaut de justification de l’inclusion de
personnes vulnérables • Situations d’urgence
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Objectifs de la recherche biomédicale
• Progression intéressée des connaissances • Améliorer la survie • Améliorer l’autonomie et la qualité de vie
• Thérapeutiques innovantes • Amélioration de la prise en charge globale • Meilleure stratégie médicale
• Implique la participation de personnes • Déplacement du sujet en objet de recherche • Risques particuliers à la recherche
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Les objectifs légitimes de la recherche biomédicale
Personne
Société
Industrie pharmaceutique Recherche
Institution
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Conflits d’intérêt et dérives inacceptables
Personne
Société
Industrie Recherche
Institution
Intérêts collectifs Intérêts particuliers Notoriété Argent
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
L’histoire illustre la nécessité d’imposer une régulation (1)
• Code de Nuremberg 1947
• Information, consentement libre et éclairé
• Expérimentation subordonnée au bien de la société
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Déclaration d’Helsinki (révisée de 1964 à 2008) • La mission du médecin est de promouvoir et de préserver
la santé de l’être humain • Les soins ne sont pas la recherche • Le médecin a une double obligation de soins et de
recherche • Si le médecin sait, il applique une stratégie diagnostique ou
thérapeutique validée • Quand il cherche, il va au delà de ce qu’il sait:
• Notion de risque • Volontaire informé, consentement • Cas particuliers des personnes vulnérables
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
L’histoire illustre la nécessité d’imposer une régulation (2) Publication NEJM 1966 HK Beecher
• 22 recherches réalisées aux USA, sans information ni consentement, avec l’accord des autorités et universités • Injection des cellules cancéreuses vivantes à des
personnes âgées et séniles placées en institution pour éprouver leur résistance immunologique,
• Groupe placebo chez des patients atteints de syphilis participant à une étude de très longue durée
• Injection du virus de l’hépatite B à de jeunes résidents d’une institution psychiatrique de l'Etat de New York (histoire naturelle, projet de vaccin)
• Insertion d’un cathéter dans la vessie de 26 nouveau-nés avec prise d’une série de radios de leur vessie
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Rapport Belmont 1978 • Frontières entre le soin et la recherche: finalité • Principes éthiques fondamentaux de la recherche
biomédicale et behaviouriste • Respect de la personne
• Reconnaissance de l’Autonomie • Protection des populations vulnérables
• Bienfaisance • Justice
• Applications: • Importance de l’évaluation de la recherche bénéfice/risque • Critères d’inclusion • Information et Consentement • IRB
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Déclaration de Manille (1981) • Projet conjoint de l’OMS et du conseil des organisations
internationales des sciences médicales
• Notion de Recherche biomédicale impliquant des sujets humains • Champ vaste incluant les recherches interventionnelles (y compris en
psychologie) et les études, y compris la génération, la mise en mémoire et l’analyse de dossiers contenant des informations sur des individus identifiables
• Exigence de qualification et d’expérience acquise appropriée • Conformité à un protocole expérimental clair • Information et consentement éclairé préalable • Evaluation indépendant scientifique et éthique • Confidentialité des données recueillies et assurance
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Déclaration d’Helsinki (révisée de 1964 à 2013) • La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l’être
humain • Les soins ne sont pas la recherche • Le médecin a une double obligation de soins et de recherche
• Si le médecin sait, il applique une stratégie diagnostique ou thérapeutique validée • Quand il cherche, il va au delà de ce qu’il sait:
• Notion de risque • Volontaire informé, consentement • Cas particuliers des personnes vulnérables
• Révisions : • Intervention nécessaire d’un comité d’éthique de la recherche pour évaluation,
commentaire, conseil et approbation. • Mission de suivi de la recherche
• Les intérêts de la science ne doivent jamais primer sur ceux de l’individu
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Que retenir à propos des grands principes internationaux de l’éthique de la recherche?
Autonomie: Notion de consentement éclairé Bienfaisance/non malfaisance:
Distinction Soin-Recherche Balance bénéfice/Risque Comité d’Ethique
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Consentement éclairé dans les pratiques de recherche
• Un des principes fondamentaux de l’éthique médicale, incontournable
• Garant du respect de l’autonomie morale et juridique de tout être humain • Capacité de comprendre, de juger et de décider • Information loyale • Liberté de choix
• Insuffisant, notamment en cas de vulnérabilité • Parfois inadapté dans sa forme occidentale
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Les avis des comités d’éthiques de la recherche
• Garantie du déroulement des recherches dans le respect des principes internationaux de l’éthique de la recherche et celui des lois du pays dans lequel la recherche se déroule • Missions réglementaires des CPP pour les RBM et le RSC • Valeur d’autorisation en France pour les recherches dites
biomédicales (art 1121-1 du CSP)
• Pré-requis à la publication des résultats dans les bonnes revues scientifiques
Quid des recherches qui ne rentrent pas dans les missions des CPP?
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Une nouvelle typologie Article L1121-1 CSP
• Il existe trois catégories de recherches impliquant la personne humaine: 1°) Les recherches interventionnelles (intervention non
justifiée par la prise en charge habituelle). 2°) Les recherches interventionnelles qui ne portent pas sur
des médicaments (…) et ne comportent que des risques et des contraintes minimes. RBP en attente
3°) Les recherches non interventionnelles dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance. RBP en attente
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Principes de régulation des recherches impliquant la personne humaine
Catégorie de la recherche Information desparticipants
Modalités deconsentement
Avis CPP Autorisation autoritécompétente
Recherche définies au 1°de l’article L 1121-1
IndividuellePar l’investigateur
Libre, éclairé, recueilli parécrit
ObligatoirePréalable à la recherche
Oui, après évaluation duprojet intégral
Recherche définies au 2°de l’article L 1121-1
IndividuelleCollective sur dérogations
Libre, éclairé et exprèsObligatoire
Préalable à la recherche Transmission avis CPP etRésumé de la recherche
Recherche définies au 3°de l’article L 1121-1
Individuelle Non oppositionObligatoire
Préalable à la recherche Transmission avis CPP etRésumé de la recherche
L’avis favorable d’un CPP ne dispense pas des formalités de déclaration à la CNIL, il peut être préalable
Les mesures de protection dépendent de la typologie et des « risques »
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Les apports d’un IRB • Avis « officiellement valides » auprès des comités
éditoriaux • Enregistrement aux USA
• Soumis à des contraintes réglementaires • Composition • Suivi des recherches • Question de l’assurance
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Les champs non couverts par les CPP
Champ de la publication scientifique
contraintes légales
Champ d’action des CPP Avis obligatoire
Champ des contraintes réglementaires
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
La solution des « IRB »
CPP (IRB)
CENEM
CERHUPO
CERES Saint-Joseph?
Cochin?
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
CONCLUSION • Bien que les comités soient indépendants, leurs attentes
sont communes • Un dossier complet administrativement est indispensable • Les questions éthiques ne doivent pas être négligées au
profit du règlementaire • Le cadre légal évolue et se complexifie, donc les attentes
des CPP évoluent
• Rigueur et sérieux des dossiers indispensables • Patience et bienveillance réciproque
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet
Quelques repères « historiques »
• 1950-1968: vide juridique
« Coups et blessures volontaires, atteinte à l’intégrité corporelle d’une personne sans finalité pour elle »
• Nécessité d’un cadre législatif et réglementaire strict • Protection des médecins
• Protection de la société
• 1988: Loi Huriet-Sérusclat • Installation des CCPPRB (…) Modifications itératives (…)
• 2004: Révision de la loi de santé
publique, intégrant la directive européenne de 2001 portant sur les essais cliniques, en allant plus loin • Installation des Comités de
Protection des Personnes (CPP)
• 2012: Loi Jardé
« Recherches impliquant la personne humaine »
20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet