rôles physiopathologiques de l’aldostérone

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03/01/2018 1 Rôles physiopathologiques de l’aldostérone Frédéric JAISSER INSERM U 1138 Centre de Recherche des Cordeliers Paris Rôle physiologique de l’aldostérone

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03/01/2018

1

Rôles physiopathologiques de

l’aldostérone

Frédéric JAISSER

INSERM U 1138

Centre de Recherche des Cordeliers

Paris

Rôle physiologique de l’aldostérone

03/01/2018

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Rôles physiopathologiques de l’aldostérone

- Évolution- Synthèse surrénalienne- Mode d’action du Récepteur de l’aldostérone- Rôles physiopathologiques de l’aldostérone- conclusion

Contrôle de la balance hydrosodée

Contrôle du volume extracellulaire

03/01/2018

3

Hagfish lamprey

Teleost fish

tetrapod ALDOSTERONE

récepteur« corticosteroïde »

Lucy

Synthèse et régulation de l’aldostérone

03/01/2018

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Synthèse et régulation de l’aldostérone

Choi et al.Science 2011

Stimulation

- Angiotensine II

- Potassium

- ACTH

Synthèse et régulation de l’aldostérone

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Système rénine angiotensine

RénineRénine

ALDOSTERONEALDOSTERONE

Pression artérielle

Excretion sodée

Tonus

sympathique

+

Appareil juxtaglomérulaire

Synthèse et régulation de l’aldostérone

Famille récepteurs nucléaires stéroïdiens

Récepteur oestrogene

Récepteur glucocorticoïde

Récepteur progestérone

Récepteur androgène

Récepteur minéralocorticoïde

Liaison

ADN

liaison

ligand

liaison

DNA

Le récepteur minéralocorticoïde: un récepteur nucléaire activé par un ligand

03/01/2018

6

...and post-traductional modifications

19871987

19951995

2000’2000’

Structure of the human MR gene,

mRNA and protein

Mode d’action des récepteurs nucléaires

Affinité du ligand: détermine la sélectivité

hormonaleSpécificité du domaine de liaison ADN:

détermine le programme génique

Le récepteur minéralocorticoïde: un récepteur nucléaire activé par un ligand

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7

Le récepteur minéralocorticoide: un récepteur nucléaire activé par un ligand

Cellules cibles de l’aldostérone

11β-HSD2: 11β Hydroxystéroïde deshydrogénase (type 2)

0.5 nM 100 nM

Récepteur minéralocorticoïde: Affinité identique pour aldostérone/cortisol

sélectivité hormonale ?

Mécanisme de sélectivité hormonale

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The amount of HSD2 will modify the proportion of aldo/gluco occupying the MR:

MR

MR

A

A

GMR

MR G

leading to dimers with distinct transcriptional activities (and distinct target genes ?)

HIGH HSD2: LOW HSD2:

aldosterone A

(0.1-1 nM)

glucocorticoids G

(10-1000nM)

HSD2

MR

GR

MR/gluco versus MR/aldo

urine sang

Cellule cible de l’aldostérone: cellules principales du canal collecteur rénal

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REIN

Urine Sang

NaNaNa

H2OH2O

K+

H+

K+

H+

H20 Absorption passive

(l’eau suit le Na)

Bilan

Cellule cible de l’aldostérone: cellules principales du canal collecteur rénal

Physiologie

- Balance sodée

- Volume extracellulaire

- Volémie

- Pression artérielle

Na+

K+

Pathologie

- Hypertension artérielle

- Hypokaliémie

- Alcalose métabolique

Thérapeutique(antagoniste du RM)

- Natriurétique/diurétique

- hypotenseur

- Epargnant potassique

urine sang

Cellule cible de l’aldostérone: cellules principales du canal collecteur rénal

03/01/2018

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Physiologie et physiopathologie de l’aldostérone:

Quoi de neuf ?

1. Paradoxe de l’aldostérone

– Réponse différente hypovolemie/hyperkaliemie

2. Risque hyperkaliémique chez l’insuffisant rénal

– nouveaux antagonistes

– potassium binders

3. Nouvelles indications en pathologie rénale

– néphropathie diabétique

– AKI induced CKD

Aldostérone

Hyperkalémie Hypovolémie

� Sécrétion de K+

� Réabsorption de Na+

� Réabsorption de Na+

�Sécrétion de K+

Rénine - AngIIK+

Le paradoxe de l'aldostérone

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Le paradoxe de l'aldostérone

� Réabsorption de Na+

�Sécrétion de K+

� Sécrétion de K+

� Réabsorption de Na+

Regulation of MR by phosphorylation in β-ICs

Shibata et al., Cell Metabolism 2013

The phosphorylation of S843 inhibits:

• ligand biding

• nuclear translocation

• aldo/MR signalling

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Differential activation of PCs and ICs by Na+ and K+

Shibata et al., Cell Metabolism 2013

Bauersachs European Heart Journal2013

Finerenone

Side effects- gynecomastia, impotence (first generation)

- increased hyperkaliemia risk (all generations)

Three generations of Mineralocorticoid ReceptorAntagonists

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Risque Hyperkaliémie lié aux antagonistes du MR

ARTS-HF

Efficacy on BNP decrease

Efficacy on CV events

Impact on kaliemia

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Reincellules principales du néphron distal

Glandes salivaires

Glandes sudorales

Muqueuse intestinalecolon distal

Transport vectoriel de Na+

Tissus cibles classiques de l’aldostérone

MR activation

HEART:heart failuremyocardial infarctionarrhythmiafibrosis

KIDNEY:hypertensionischemic insultglomerular injury

IMMUNE CELLS:inflammation

ADIPOSE TISSUE:obesity

BLOOD VESSELS:vasoconstrictionendothelial dysfunctionhypertensionatherosclerosishemodynamics

SKIN:epidermal atrophy

RETINA:retinal edemaneoangiogenesiscentral serous chorioretinitis

Emerging roles of Mineralocorticoid Receptor activation in several diseases

Jaisser and Farman. Pharmacol Rev 68:49, 2016

03/01/2018

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MR activationMR activation

MR activation

MR activation

MR activation

MR activation

MR activationMR activation

New paradigm in MR activation and renal diseases

MR activation

?

ARTS-DN Japan

UARkaliemia

Increase in serum potassium levels:

Finerenone: 0.025-0.167 mM/l

Placebo: 0-0.0075 mM/l

No hyperkaliemia

03/01/2018

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What next ?

Effets physiologiques

- homéostasie milieu intérieur

- contrôle volémie et pression artérielle

- tonus vasculaire

- flux ionique (cœur, vaisseaux,…)

Effets pathologiques (hyperactivation)

- Hypertension artérielle

- Insuffisance cardiaque

- Insuffisance rénale

- Fibrose et inflammation

Aldostérone: une hormone à deux visages

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Rôle physiopathologique de

l’aldostéroneSYNTHESE

• Hormone stéroïde synthétisée par la glande surrénale

• Récepteur de l’aldostérone

– récepteur nucléaire activé par l’aldostérone

– facteur transcriptionnel

• Rôle crucial dans la balance hydro-sodée et potassique

• réabsorption vectorielle de sodium, sécrétion de potassium

• Rôle physiologique : régulation chronique de la pression artérielle

• Cible thérapeutique (Hypertension artérielle, insuffisance rénale, néphropathie

diabétique)

Perspectives

• Expression du récepteur de l’aldostérone dans de nombreux autres organes

– rôles physiologiques ?

– implications pathologiques ?

– nouvelles indications thérapeutiques des antagonistes du récepteur ?

– gestion du risuqe hypekaliémlique chez l’insuffisant rénal

acuteacute

D90D14

renal fibrosis (D30)

Proteinuria (D30)

AKI CKD

Tissue injury (D14)Renal function

MRA

Mineralcorticoid receptor antagonismis highly efficient in Pig AKI/ CKD

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Randomised Clinical Trial

EPURE Transplant (Eplerenone in Patients Undergoing Renal Transplant)

clinicaltrial.gov (NCT02490904)

Patients receiving a graft from donor with extended criteria(more sensitive to renal ischemia injury and prone to Delayed Graft Function)

(F. Jaisser PI)

Primary end point : renal function (iohexol) at 3 months

Benefit of pharmacological MR antagonism in kidney transplantation

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ARTS-DN Japan

Adverse effects

perfusion aldostérone in vivoInactivation génique récepteur in vivo

APPROCHES EXPERIMENTALES

survie

excrétion urinaire de sodium

Contrôle mutantesouris

ROLE ALDOSTERONE ROLE RECEPTEUR

Day after birth

Effets physiologiques après injection d’aldostérone:Pression artérielle, volume extracellulaire, excrétion

urinaire de Na