rôles physiopathologiques de l’aldostérone
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03/01/2018
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Rôles physiopathologiques de
l’aldostérone
Frédéric JAISSER
INSERM U 1138
Centre de Recherche des Cordeliers
Paris
Rôle physiologique de l’aldostérone
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Rôles physiopathologiques de l’aldostérone
- Évolution- Synthèse surrénalienne- Mode d’action du Récepteur de l’aldostérone- Rôles physiopathologiques de l’aldostérone- conclusion
Contrôle de la balance hydrosodée
Contrôle du volume extracellulaire
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Hagfish lamprey
Teleost fish
tetrapod ALDOSTERONE
récepteur« corticosteroïde »
Lucy
Synthèse et régulation de l’aldostérone
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Synthèse et régulation de l’aldostérone
Choi et al.Science 2011
Stimulation
- Angiotensine II
- Potassium
- ACTH
Synthèse et régulation de l’aldostérone
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Système rénine angiotensine
RénineRénine
ALDOSTERONEALDOSTERONE
Pression artérielle
Excretion sodée
Tonus
sympathique
+
Appareil juxtaglomérulaire
Synthèse et régulation de l’aldostérone
Famille récepteurs nucléaires stéroïdiens
Récepteur oestrogene
Récepteur glucocorticoïde
Récepteur progestérone
Récepteur androgène
Récepteur minéralocorticoïde
Liaison
ADN
liaison
ligand
liaison
DNA
Le récepteur minéralocorticoïde: un récepteur nucléaire activé par un ligand
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...and post-traductional modifications
19871987
19951995
2000’2000’
Structure of the human MR gene,
mRNA and protein
Mode d’action des récepteurs nucléaires
Affinité du ligand: détermine la sélectivité
hormonaleSpécificité du domaine de liaison ADN:
détermine le programme génique
Le récepteur minéralocorticoïde: un récepteur nucléaire activé par un ligand
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Le récepteur minéralocorticoide: un récepteur nucléaire activé par un ligand
Cellules cibles de l’aldostérone
11β-HSD2: 11β Hydroxystéroïde deshydrogénase (type 2)
0.5 nM 100 nM
Récepteur minéralocorticoïde: Affinité identique pour aldostérone/cortisol
sélectivité hormonale ?
Mécanisme de sélectivité hormonale
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The amount of HSD2 will modify the proportion of aldo/gluco occupying the MR:
MR
MR
A
A
GMR
MR G
leading to dimers with distinct transcriptional activities (and distinct target genes ?)
HIGH HSD2: LOW HSD2:
aldosterone A
(0.1-1 nM)
glucocorticoids G
(10-1000nM)
HSD2
MR
GR
MR/gluco versus MR/aldo
urine sang
Cellule cible de l’aldostérone: cellules principales du canal collecteur rénal
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REIN
Urine Sang
NaNaNa
H2OH2O
K+
H+
K+
H+
H20 Absorption passive
(l’eau suit le Na)
Bilan
Cellule cible de l’aldostérone: cellules principales du canal collecteur rénal
Physiologie
- Balance sodée
- Volume extracellulaire
- Volémie
- Pression artérielle
Na+
K+
Pathologie
- Hypertension artérielle
- Hypokaliémie
- Alcalose métabolique
Thérapeutique(antagoniste du RM)
- Natriurétique/diurétique
- hypotenseur
- Epargnant potassique
urine sang
Cellule cible de l’aldostérone: cellules principales du canal collecteur rénal
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Physiologie et physiopathologie de l’aldostérone:
Quoi de neuf ?
1. Paradoxe de l’aldostérone
– Réponse différente hypovolemie/hyperkaliemie
2. Risque hyperkaliémique chez l’insuffisant rénal
– nouveaux antagonistes
– potassium binders
3. Nouvelles indications en pathologie rénale
– néphropathie diabétique
– AKI induced CKD
Aldostérone
Hyperkalémie Hypovolémie
� Sécrétion de K+
� Réabsorption de Na+
� Réabsorption de Na+
�Sécrétion de K+
Rénine - AngIIK+
Le paradoxe de l'aldostérone
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Le paradoxe de l'aldostérone
� Réabsorption de Na+
�Sécrétion de K+
� Sécrétion de K+
� Réabsorption de Na+
Regulation of MR by phosphorylation in β-ICs
Shibata et al., Cell Metabolism 2013
The phosphorylation of S843 inhibits:
• ligand biding
• nuclear translocation
• aldo/MR signalling
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Differential activation of PCs and ICs by Na+ and K+
Shibata et al., Cell Metabolism 2013
Bauersachs European Heart Journal2013
Finerenone
Side effects- gynecomastia, impotence (first generation)
- increased hyperkaliemia risk (all generations)
Three generations of Mineralocorticoid ReceptorAntagonists
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Risque Hyperkaliémie lié aux antagonistes du MR
ARTS-HF
Efficacy on BNP decrease
Efficacy on CV events
Impact on kaliemia
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Reincellules principales du néphron distal
Glandes salivaires
Glandes sudorales
Muqueuse intestinalecolon distal
Transport vectoriel de Na+
Tissus cibles classiques de l’aldostérone
MR activation
HEART:heart failuremyocardial infarctionarrhythmiafibrosis
KIDNEY:hypertensionischemic insultglomerular injury
IMMUNE CELLS:inflammation
ADIPOSE TISSUE:obesity
BLOOD VESSELS:vasoconstrictionendothelial dysfunctionhypertensionatherosclerosishemodynamics
SKIN:epidermal atrophy
RETINA:retinal edemaneoangiogenesiscentral serous chorioretinitis
Emerging roles of Mineralocorticoid Receptor activation in several diseases
Jaisser and Farman. Pharmacol Rev 68:49, 2016
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MR activationMR activation
MR activation
MR activation
MR activation
MR activation
MR activationMR activation
New paradigm in MR activation and renal diseases
MR activation
?
ARTS-DN Japan
UARkaliemia
Increase in serum potassium levels:
Finerenone: 0.025-0.167 mM/l
Placebo: 0-0.0075 mM/l
No hyperkaliemia
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What next ?
Effets physiologiques
- homéostasie milieu intérieur
- contrôle volémie et pression artérielle
- tonus vasculaire
- flux ionique (cœur, vaisseaux,…)
Effets pathologiques (hyperactivation)
- Hypertension artérielle
- Insuffisance cardiaque
- Insuffisance rénale
- Fibrose et inflammation
Aldostérone: une hormone à deux visages
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Rôle physiopathologique de
l’aldostéroneSYNTHESE
• Hormone stéroïde synthétisée par la glande surrénale
• Récepteur de l’aldostérone
– récepteur nucléaire activé par l’aldostérone
– facteur transcriptionnel
• Rôle crucial dans la balance hydro-sodée et potassique
• réabsorption vectorielle de sodium, sécrétion de potassium
• Rôle physiologique : régulation chronique de la pression artérielle
• Cible thérapeutique (Hypertension artérielle, insuffisance rénale, néphropathie
diabétique)
Perspectives
• Expression du récepteur de l’aldostérone dans de nombreux autres organes
– rôles physiologiques ?
– implications pathologiques ?
– nouvelles indications thérapeutiques des antagonistes du récepteur ?
– gestion du risuqe hypekaliémlique chez l’insuffisant rénal
acuteacute
D90D14
renal fibrosis (D30)
Proteinuria (D30)
AKI CKD
Tissue injury (D14)Renal function
MRA
Mineralcorticoid receptor antagonismis highly efficient in Pig AKI/ CKD
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Randomised Clinical Trial
EPURE Transplant (Eplerenone in Patients Undergoing Renal Transplant)
clinicaltrial.gov (NCT02490904)
Patients receiving a graft from donor with extended criteria(more sensitive to renal ischemia injury and prone to Delayed Graft Function)
(F. Jaisser PI)
Primary end point : renal function (iohexol) at 3 months
Benefit of pharmacological MR antagonism in kidney transplantation
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ARTS-DN Japan
Adverse effects
perfusion aldostérone in vivoInactivation génique récepteur in vivo
APPROCHES EXPERIMENTALES
survie
excrétion urinaire de sodium
Contrôle mutantesouris
ROLE ALDOSTERONE ROLE RECEPTEUR
Day after birth
Effets physiologiques après injection d’aldostérone:Pression artérielle, volume extracellulaire, excrétion
urinaire de Na