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Référentiel régional Prise en charge des gliomes intracrâniens infiltrants de l’adulte et de l’enfant Version 2 Mise à jour juillet 2010

Gliomes intracrâniens infiltrants

juillet 2010

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Sommaire Contexte 5

Epidémiologie .............................................................................................................................. 5

Objectifs ....................................................................................................................................... 6

Champ d’application .................................................................................................................... 6

Utilisateurs cibles ......................................................................................................................... 6

Information du patient .................................................................................................................. 6

Définitions .................................................................................................................................... 7

Avertissement .............................................................................................................................. 7

Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP) 8

Synthèse des situations où le dossier du patient doit être discuté en RCP ................................ 8

Dispositif d’annonce 9

Imagerie 10

Bilan d’imagerie diagnostique ....................................................................................................10

Bilan post-thérapeutique précoce ..............................................................................................10

Suivi à distance ..........................................................................................................................10

Chirurgie 11

Obtention de l’histologie ............................................................................................................11

Geste chirurgical ........................................................................................................................11

Anatomopathologie et biologie moléculaire 12

Radiothérapie 13

Délai de prise en charge du patient opéré.................................................................................13

Bilan pré-thérapeutique .............................................................................................................13

Essais en cours ou prévus.........................................................................................................13

Préparation du traitement ..........................................................................................................14

Technique ..................................................................................................................................14

Volumes et doses ......................................................................................................................14

Cas particuliers ..........................................................................................................................14

Indications ..................................................................................................................................14

Surveillance ...............................................................................................................................15

Chimiothérapie 16

Principes généraux ....................................................................................................................16

Indication de la chimiothérapie des gliomes de grade 2 ...........................................................16

Indication de la chimiothérapie des glioblastomes ....................................................................17

Indication de la chimiothérapie des astrocytomes anaplasiques ..............................................17

Indication de la chimiothérapie des oligodendrogliomes et oligoastrocytomes anaplasiques ..17

Gliomes malins à la rechute ......................................................................................................17

Gliomes chez l’enfant 19

Gliomes de grades III-IV hors gliomes malins du tronc cérébral ...............................................19

Gliomes du tronc cérébral..........................................................................................................19

Gliomes de grades I-II (astrocytomes pilocytiques inclus) ........................................................19

Ependymomes ...........................................................................................................................20

Essais cliniques en cours ou prévus .........................................................................................20


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Traitements médicaux associés 21

Traitements anti-œdémateux ....................................................................................................21

Traitement préventif des complications gastriques ...................................................................21

Traitement anti-épileptique ........................................................................................................21

Traitement préventif des infections opportunistes .....................................................................22

Traitement antalgique ................................................................................................................22

Traitement anticoagulant ...........................................................................................................22

Facteurs de croissance hématopoiétiques ................................................................................22

Prise en charge globale des patients atteints de gl iomes 23

Aspects somatiques ...................................................................................................................23

Aspects psychologiques ............................................................................................................23

Aspect social ..............................................................................................................................24

Coordination et continuité des soins ..........................................................................................24

Arbres de décision 25

Arbre n°1 : Gliomes sus-tentoriels de grade IV - Prise en charge initiale .................................25

Arbre n°2 : Gliomes sus-tentoriels de grades III-IV - Traitement post-opératoire .....................26

Arbre n°3 : Gliomes sus-tentoriels de grades III-IV - Rechute tumorale ...................................27

Arbre n°4 : Gliomes de grade II - Traitement ............................................................................28

Indicateurs de qualité de la prise en charge 29

Imagerie .....................................................................................................................................29

Chirurgie ....................................................................................................................................29

Anatomopathologie et biologie moléculaire ...............................................................................29

Pluridisciplinarité - Accessibilité .................................................................................................29

Radiothérapie ............................................................................................................................29

Chimiothérapie ...........................................................................................................................29

Gliomes de l’enfant ....................................................................................................................29

Références 30

Elaboration du référentiel 31

Contributeurs .............................................................................................................................31

Méthode d’élaboration et de validation ......................................................................................31

Publication et diffusion ...............................................................................................................32

Mise à jour .................................................................................................................................32

Indépendance par rapport aux organismes de financement .....................................................32

Prévention des conflits d’intérêts ...............................................................................................32

Annexe n°1 : Demande d’examen par IRM ............. ......................................................................33

Annexe n°2 : Information des patients (tumorothèque régionale) ....................................... ......34

Annexe n°3 : Classification et grading OMS des glio mes ............................................... ...........35

Annexe n°4 : Compte rendu anatomopathologique stand ardisé ............................................ ...36

Annexe n°5 : Index OMS ............................ .....................................................................................38

Annexe n°6 : Essais thérapeutiques ouverts ........ .......................................................................39

Annexe n°7 : Modalités de la radiothérapie ........ ..........................................................................40

Annexe n°8 : Modalités de la chimiothérapie ....... ........................................................................44

Annexe n°9 : Traitements médicaux associés ........ .....................................................................50


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Contexte

Epidémiologie

Les gliomes représentent un ensemble complexe et hétérogène de tumeurs cérébrales primitives. Les statistiques de mortalité mettent en évidence une progression régulière et continue du nombre de décès annuels par tumeurs cérébrales en France depuis 1950, de l’ordre de 5% par an, tant chez les hommes que chez les femmes. La part des décès par tumeurs cérébrales dans l’ensemble des décès liés aux cancers est passée progressivement de 0,5% en 1950 à près de 2% en 1985. En 1985, les tumeurs cérébrales représentaient 1,7% des décès par cancer en France (2300 personnes ; 58% d’hommes), et près de 3% des décès par cancer entre 35 et 64 ans.

Les données disponibles sur cette maladie, en particulier sur les traitements, sont limitées du fait de la faible incidence de ces tumeurs (1).

L’incidence annuelle des gliomes est difficile à évaluer pour au moins deux raisons :

– La première est la modification dans le temps des classifications histologiques rendant difficile les comparaisons.

– La seconde est la relative rareté des données épidémiologiques descriptives. Une importante base de données est constituée par le registre américain des tumeurs cérébrales (Central Brain Tumors Registry of the United States – CBTRUS – www.cbtrus.org).

Un registre spécialisé a été qualifié en Gironde de manière récente. Le travail d’Elia-Pasquet et collaborateurs trouvait comme incidences respectives pour les gliomes infiltrants de l’adulte les chiffres suivants : 1/100 000 pour les gliomes de grade 2, 0,74/100 000 pour les gliomes de grade 3 et 5,3/100 000 pour les glioblastomes.

Les données de ce registre des tumeurs primitives du système nerveux recueillies de 2000 à 2006 indiquaient les chiffres suivants :

Incidences Incidences

% enfants

(< 15 ans) % adultes

(≥ 15 ans) Gliomes G1 70,59 0,80 2,17 0,17

Gliomes G2 5,88 0,07 12,00 0,96

Gliomes G3 11,76 0,13 9,67 0,77

Gliomes G4 11,76 0,13 68,33 5,45

Gliomes non précisés 0 0 7,83 0,62

La littérature rapporte une augmentation de l’incidence des tumeurs gliales intracrâniennes (niveau de preuve A) (2). Ceci reçoit une double explication : d’une part l’augmentation de l’accès à une imagerie diagnostique et surtout une augmentation de l’incidence des tumeurs cérébrales primitives en fonction de l’âge pour une population dont l’espérance de vie augmente dans les pays industrialisés.

Concernant les facteurs de risque de survenue, il faut considérer d’une part les éléments intrinsèques et d’autre part les éléments extrinsèques.

Les facteurs intrinsèques augmentant le risque de survenue d’un gliome infiltrant sont constitués par les syndromes de prédisposition familiale : syndrome de Li-Fraumeni, syndrome de Turcot, neurofibromatose de type 1 et de type 2. Ils ne rendraient compte que de 1% des gliomes de l’adulte. En dehors de ces agrégations familiales, on observe dans environ 5% des cas la survenue d’un gliome chez un parent sans que le lien ne soit génétiquement déterminé.


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Les facteurs extrinsèques du risque ont été largement étudiés (2) : – l’exposition aux dérivés nitrés a été identifiée et est inscrite au tableau des maladies

professionnelles, – l’exposition aux téléphones portables n’est pas reconnue comme un facteur de risque de

survenue d’une tumeur cérébrale (niveau de preuve D), – l’exposition aux champs électromagnétiques de basses fréquences est suspectée être un facteur

causal (niveau de preuve C), – les radiations ionisantes (niveau de preuve C).

Objectifs

L’objectif de ce référentiel est d’homogénéiser les pratiques de prise en charge des patients atteints de gliomes intracrâniens infiltrants dans les différents établissements de la région.

Il existe, au niveau national, des recommandations de pratiques établies après analyse de la littérature et qui reposent en grande partie sur les résultats validés de la recherche clinique : Standards Options et Recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer.

L’existence de ces recommandations est aujourd’hui connue de la majorité des médecins ayant des activités en neuro-oncologie. Il est cependant établi que la simple diffusion de recommandations ne suffit pas pour améliorer les pratiques et qu'un moyen efficace pour augmenter l’adhésion aux recommandations est d’impliquer les professionnels de santé dans la démarche d’élaboration et/ou d’adaptation des recommandations au niveau régional et de les diffuser activement.

Champ d’application

Ce référentiel concerne :

� la prise en charge spécifique des patients atteints de gliomes intracrâniens infiltrants (adultes et enfants) avec l’ensemble des modalités de cette prise en charge :

− imagerie, − traitement chirurgical,

− anatomopathologie et biologie moléculaire, − traitements complémentaires, radiothérapie et chimiothérapie, − traitements médicaux, soins de support,

� la prise en charge palliative et les soins d’accompagnement.

Utilisateurs cibles

Tout praticien impliqué dans la prise en charge des patients : neurochirurgien, anatomopathologiste, oncologue radiothérapeute, oncologue médical, pédiatre, radiologue, médecin traitant, pharmacien.

Information du patient

Dans le cadre de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, le patient doit être informé (3) : • du nom du ou des médecin(s) référent(s),

• du passage de son dossier en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire, • du diagnostic, du traitement chirurgical et/ou du ou des traitement(s) complémentaire(s) retenu(s),

des bénéfices, risques et effets secondaires (un Programme Personnalisé de Soins doit être remis au patient) ; la traçabilité de la réflexion bénéfices/risques et du consentement éclairé doit figurer dans le dossier du patient,

• de la possibilité de désigner une personne de confiance ; le formulaire attestant de la désignation ou de la non désignation de la personne de confiance doit figurer dans le dossier du patient.


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Définitions

Les termes suivants sont utilisés dans le référentiel et sont inspirés des Standards, Options et Recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer et de la Haute Autorité de Santé : � Standards : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme

bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l'unanimité. Ils sont l’équivalent d’indications ou contre-indications absolues.

� Options : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Elles sont l’équivalent d’indications ou contre-indications relatives.

� Consensus régionaux : recommandations régionales résultant d’une validation régionale.

Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié en utilisant la classification suivante : − niveau A : il existe une (des) méta-analyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés

« de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents, − niveau B : il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études

prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble, − niveau C : les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs

résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble, − niveau D : il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas, − accord d’experts : il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des

experts est unanime.

Avertissement

Les informations contenues dans ce référentiel constituent des options que vous devez apprécier, sous votre responsabilité, en fonction de l'état pathologique de votre patient. En effet, l'utilisation de ces informations s'effectue sur le fondement des principes déontologiques fondamentaux d'indépendance et d'exercice personnel de la médecine. La Réunion de Concertation Pluridisciplinaire permet d’intégrer les recommandations du référentiel dans une décision médicale partagée qui tient compte des moyens thérapeutiques disponibles.

Les recommandations ont été élaborées par des professionnels de santé sur la base de leur expertise, de l'état des connaissances scientifiques au moment de leur rédaction, et de la rigueur qui président à l'élaboration de tout référentiel médical. Toutefois, compte tenu de l'évolution de la recherche et de la pratique médicale, il ne peut être exclu qu'au moment où vous prenez connaissance de ce référentiel et où vous décidez de l'utiliser dans le cadre de votre pratique médicale, les données soient incomplètes, obsolètes ou inexactes le temps qu’il soit mis à jour.


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Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP)

En dehors des cas d’urgence, il est recommandé que toute stratégie thérapeutique soit discutée par un comité pluridisciplinaire.

En cas de suspicion d’astrocytome de grade 2, la st ratégie thérapeutique doit être discutée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire avant to ut geste chirurgical ou biopsique.

Le dossier de tout patient qui a été opéré d’une tu meur gliale doit être discuté en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.

Le patient doit être averti que son dossier sera discuté par un comité multidisciplinaire dans le cadre des procédures du Réseau de Cancérologie d’Aquitaine. Après la concertation, le plan de traitement qui sera mis en place doit être soumis de manière détaillée au patient.

Le comité pluridisciplinaire doit comprendre au minimum un chirurgien, un oncologue médical et/ou un oncologue radiothérapeute ; la présence d’un pathologiste, d’un imageur et d’un médecin de soins palliatifs est souhaitable. Le compte rendu de Réunion de Concertation Pluridi sciplinaire doit comporter la liste des participants et leurs spécia lités.

Niveaux de recours :

Dans le cadre de la « Structuration de l’offre de soins pour les patients adultes atteints de cancers rares » (février 2010) (4), le Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux est identifié comme Centre expert clinique et anatomopathologique pour les tumeurs oligodendrogliales de haut grade.

Dans le cadre du Schéma Interrégional d’Organisation Sanitaire du Sud-Ouest 2008-2012, le Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux est identifié comme site de Neurochirurgie pédiatrique comportant une activité de neuro-oncologie. Dans ce cadre, deux RCP, locale et interrégionale (Bordeaux-Toulouse-Limoges) par visioconférence, sont organisées.

Synthèse des situations où le dossier du patient do it être discuté en RCP

Chirurgie

• L’indication d’un traitement antitumoral sans diagnostic histologique doit rester une situation exceptionnelle validée en RCP.

Radiothérapie

• Traitement sans biopsie seulement si indication formelle en RCP.

• Pour des motifs liés au patient (état général, âge) ou à la tumeur (volume), la radiothérapie peut être récusée : cette décision doit être validée en RCP (standard).

• Pour les sujets âgés de plus de 70 ans (essentiellement glioblastomes), un traitement raccourci ou un traitement hypofractionné est à discuter en RCP.

Chimiothérapie

• La décision d’une chimiothérapie doit se faire de façon pluridisciplinaire. En dehors des cas d’urgence chirurgicale, il est recommandé qu’une RCP précède la chirurgie afin de permettre la discussion d’une stratégie thérapeutique.

• Gliomes malins à la rechute :

− chimiothérapie locale par Gliadel si réintervention pour résection optimale (option). Un 2ème implant est possible (après primo-implantation), à discuter en RCP.


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− en attente d'un PTT ou d'une AMM la prescription d'AVASTIN doit être discutée et proposée en RCP de recours, en cas d'absence d'alternative thérapeutique, en l'argumentant dans le dossier patient à l'aide des travaux des sociétés savantes et des publications des revues internationales avec comité de lecture. La réponse thérapeutique doit être régulièrement évaluée et la poursuite du traitement rediscutée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.

Gliomes chez l’enfant

• Quel que soit le type de tumeur, les traitements doivent être décidés dans des centres de référence de Cancérologie Pédiatrique et discutés en RCP du réseau RESILIAENCE.

Dispositif d’annonce

Au diagnostic initial et à celui de la rechute, le dispositif d’annonce doit être mis en place, comportant un Temps Accompagnement Soignant situé entre la consultation médicale et le début des soins (standard).


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Imagerie

Bilan d’imagerie diagnostique

• En dehors de l’urgence, l’IRM est l’examen de référence (standard).

• Il est recommandé d’utiliser la demande d'examen IRM cérébrale (annexe n°1) (consensus régional).

• Le bilan nécessite toujours une injection de produit de contraste : le gadolinium.

• L’exploration doit se faire dans les 3 plans de l’espace, en particulier après injection de gadolinium. On peut conseiller le bilan suivant : T1 (SE) AXIAL ; T2 FLAIR AXIAL ; injection de gadolinum aux doses usuelles puis T1 (SE) Axial en conditions de neuronavigation (120 coupes jointives du vertex cutané au trou occipital) puis reconstructions en Coronal et Sagittal. Ceci autorise une soustraction dans le plan axial du T1 avant et après gadolinium parfois très utile.

• Une situation très particulière doit être précisée : celle des lésions dites de bas grade . Ces lésions nécessitent la réalisation de séquence de perfusion suivie de bolus de gadolinium afin d’estimer la densité vasculaire intra-lésionnelle.

• Dans certaines situations complexes, en cas de doute avec un abcès cérébral, il est recommandé de réaliser des séquences de diffusion avec étude du coefficient de diffusion apparent (CDA).

• Les images IRM sont digitalisées sur un support numérique (CD-rom par exemple) pour une utilisation per-opératoire sur console de neuronavigation ou une éventuelle étude dosimétrique ultérieure (consensus régional).

Bilan post-thérapeutique précoce

• Permet l’évaluation de la qualité du geste chirurgical.

• Si suspicion d’astrocytome de grade 2 opéré : protocole IRM identique au diagnostic ≤ 48h.

• Si suspicion de tumeur de grade 3 ou 4 opérée :

− protocole IRM identique au diagnostic ≤ 48h recommandé, − alternative : scanner sans puis avec injection ≤ 48h si IRM non réalisable.

• Exérèse subtotale si résidu post-opératoire < 1,5 cm3.

• Exérèse totale si pas de résidu visible.

Suivi à distance

• Protocole IRM identique au diagnostic avec injection de gadolinum.

• Il s’agit ici de dépister la récidive, la transformation (pour les bas grades) et les éventuelles radio- nécroses.

• Cet examen IRM peut parfois être associé à la scintigraphie pour augmenter la spécificité (option).

• Ici encore l’IRM de perfusion suivie de bolus pourra révéler des informations importantes et sa réalisation se fait au cas par cas, en particulier pour les astrocytomes de grade 2.

• L’IRM de diffusion dans l’évaluation de la réponse thérapeutique est toujours en cours d’évaluation en raison de controverses.


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Chirurgie

Obtention de l’histologie

• La confirmation histologique est fondamentale pour le diagnostic car les examens neuroradiologiques ne sont pas suffisamment spécifiques (standard).

• Une confirmation histologique est systématiquement nécessaire avant la mise en route d’un traitement antitumoral comme une radiothérapie et/ou une chimiothérapie systémique.

• Le chirurgien doit prélever un (des) échantillon(s) représentatif(s) de la lésion, particulièrement au niveau de la zone où les anomalies radiologiques sont significatives quand elles existent (standard).

• Des échantillons tissulaires doivent être conservés dans une tumorothèque (standard).

• L’absence de geste chirurgical à visée diagnostique est admise en l’absence d’indication de mise en route d’un traitement antitumoral (consensus régional).

• A l’inverse, l’indication d’un traitement antitumoral sans diagnostic histologique doit rester une situation exceptionnelle validée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.

• Une biopsie (stéréotaxique, à ciel ouvert) est proposée quand l’exérèse chirurgicale n’est pas retenue (standard).

Geste chirurgical

• Les critères d’opérabilité dépendent de l’âge du patient, de son état général, de son état clinique jugé sur une échelle fonctionnelle adaptée à la cancérologie ainsi que des données anatomiques et fonctionnelles, du type présumé de tumeur, et des supports techniques disponibles pour la chirurgie (consensus régional).

• En cas de suspicion de tumeur gliale de grade 3 ou 4, le délai entre le premier examen neuro-radiologique diagnostique et l’exérèse chirurgicale ou la biopsie doit être le plus court possible (21 jours maximum) (consensus régional).

• Quand elle est proposée, l’exérèse tumorale doit être optimale, c’est-à-dire aussi large que possible, sans risque fonctionnel majeur (standard).

• L’exérèse chirurgicale est le meilleur moyen d’obtenir des fragments représentatifs de l’ensemble de la lésion et de réduire l’effet de masse quand il est présent (standard).

• Des aides techniques (IRM fonctionnelle préopératoire, bistouri à ultra-sons, microscope opératoire, loupes binoculaires, neuronavigation, cartographie per-opératoire, échographie per-opératoire, examen extemporané) ou des conditions opératoires particulières (chirurgie éveillée) peuvent optimiser cette exérèse chirurgicale (options).


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Anatomopathologie et biologie moléculaire

• Le chirurgien doit prélever un (des) échantillon(s) représentatif(s) de la lésion, particulièrement au niveau de la zone de prise de contraste quand elle existe (standard).

• Ce prélèvement doit permettre le diagnostic anatomopathologique, c’est-à-dire de déterminer le type de gliome et le grade (standard).

• Pour ce diagnostic anatomopathologique, le(s) échantillon(s) doivent être fixé(s) dans du formol à 10% ou du formol tamponné pour inclusion en paraffine.

• Des techniques complémentaires peuvent être réalisées, mais nécessitent un conditionnement spécifique :

− un examen extemporané peut être demandé sur tissu frais, si la réponse de l’anatomopathologiste est considérée déterminante sur la conduite de l’acte chirurgical (option),

− des étalements ou des écrasements (smears) peuvent être réalisés à partir de tissu frais afin de préciser la cytologie (option), en particulier lors d’un examen extemporané. Des étalements peuvent aussi être réalisés par les neuropathologistes du CHU en vue d’une recherche de délétion du 1p et du 19q (consensus régional),

− une fixation dans du glutaraldéhyde à 2,5% peut être réalisée en vue d’une étude en microscopie électronique (option),

− dans le cadre du CHU, la congélation immédiate en azote liquide permet des techniques de biologie moléculaire et la constitution d’une tumorothèque (consensus régional). Afin de connaître la nature du tissu congelé, il convient d’identifier un échantillon formolé en regard de la zone congelée (consensus régional),

− hors CHU, les échantillons destinés à la biologie moléculaire et à la tumorothèque doivent être placés dans du RNA later et accompagnés d’un échantillon formolé en regard (consensus régional),

− l’information des patients (et/ou des responsables légaux) est nécessaire pour la conservation de prélèvements en tumorothèque (annexe n°2).

• La classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) est considérée comme un standard pour le diagnostic et le grading des gliomes (annexe n°3). La mention de la ou des classifications utilisées doit figurer sur le compte rendu anatomopathologique.

• Une autre classification, dont celle de Sainte Anne, peut être associée (option).

• Les critères de diagnostic sont rassemblés dans le modèle de compte rendu standardisé élaboré et validé par la Société Française de Neuropathologie (annexe n°4).

• L’immuno-histochimie à visée diagnostique ou pronostique peut être réalisée (option).

• La recherche en cytogénétique moléculaire de la délétion du 1p et du 19q est recommandée pour les gliomes de grade 2 et de grade 3. La recherche de méthylation de MGMT est recommandée pour les gliomes de grade 3 et de grade 4.

• La confrontation de l’histologie avec l’imagerie peut utilement contribuer à l’établissement du diagnostic (option).

• Une seconde lecture des lames est effectuée pour les patients domiciliés en Gironde (registre départemental des tumeurs cérébrales).

• Il y a une possibilité de relecture au niveau du CHU pour les chirurgiens et pathologistes qui le souhaitent (option).

• Dans le cas particulier des gliomes de l’enfant, le Plan Cancer offre un nouvel avis aux familles qui le souhaitent. Cette seconde lecture est faite par un groupe d’experts nationaux spécialisés dans les tumeurs de l’enfant et ne doit pas être facturée.


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Radiothérapie

Délai de prise en charge du patient opéré

• Le délai entre la chirurgie et la première séance de radiothérapie doit être le plus court possible et adapté aux types de situations rencontrées (arbre de décision ci-dessous) (consensus régional).

• Dès que le chirurgien a opéré, le rendez-vous de radiothérapie doit être pris (anticipation par le chirurgien).

Délai souhaitable entre le geste chirurgical (exérè se ou biopsie) et la 1 ère séance de radiothérapie

Bilan pré-thérapeutique

• Confirmation histologique obligatoire (standard).

• Traitement sans biopsie seulement si indication formelle en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.

• Bilan d’imagerie pré-thérapeutique complet (imagerie, biopsie) (standard).

• Avis de la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire post-opératoire mentionnant notamment l’âge, l’état général et fonctionnel du patient (index OMS) (standard).

Essais en cours ou prévus

• Il est fortement conseillé d’inclure les patients d ans des essais thérapeutiques (annexe n°6).


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Préparation du traitement

• Scanner de dosimétrie et IRM FLAIR + T1 Gadolinium pour une fusion d’image : coupes axiales transverses de 3 mm ; format DICOM compatible avec un TPS de radiothérapie (consensus régional).

• Radiothérapie de conformation avec scanner de dosimétrie (standard).

• En cas d’association radiothérapie/chimiothérapie concomitante, la radiothérapie débute le jour de début de la chimiothérapie.

Technique

• Contention thermoformée (reproductibilité ≤ 5 mm) (standard).

• Contourage des volumes cibles et des organes sains (organes à risque : OAR) (standard) sur fusion d’images TDM-IRM (consensus régional).

• Faisceaux conformationnels, le TPS utilisé doit être en mesure de calculer la répartition des doses obtenues avec des faisceaux non coplanaires (standard).

• Accélérateur linéaire de particules délivrant des faisceaux X d’énergie ≥ 6 MV (standard).

• Caches focalisés en CérobendR ou Collimateur Multi-lames (standard).

• Traitement de tous les faisceaux tous les jours (standard).

• Corticothérapie non systématique (standard).

• Surveillance des patients au moins une fois par semaine (standard).

Volumes et doses

• GTV (Gross Tumor Volume) : correspond à la tumeur, rehaussée par le produit de contraste et/ou au lit opératoire. Il peut correspondre à l’hyper-intensité FLAIR (standard).

• CTV (Clinical Target Volume) : correspond au GTV auquel on ajoute une marge pour prendre en compte les potentielles extensions microscopiques de la maladie. Ce volume sera adapté pour chaque patient en fonction de la situation particulière de la tumeur par rapport aux organes à risque et aux structures voisines et en tenant compte des voies d’extension possibles et des barrières anatomiques (standard).

• PTV (Planning Target Volume) : correspond au CTV auquel on ajoute une marge supplémentaire pour prendre en compte les incertitudes de repositionnement du patient durant le traitement (standard).

• Voir modalités en annexe n°7.

Cas particuliers

• Pour des motifs liés au patient (état général, âge) ou à la tumeur (volume), la radiothérapie peut être récusée : cette décision doit être validée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (standard).

Indications

• Voir arbres décisionnels.


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Surveillance

• La surveillance du patient en cours de radiothérapie fait l’objet d’une traçabilité.

• En fin de radiothérapie, un compte rendu est rédigé et tracé dans le dossier du patient. Il comporte :

− l’identification du patient et du médecin réalisateur, − les éléments de justification de l’acte et la procédure réalisée, − la dose totale délivrée par volume précisant le nombre et l’énergie des faisceaux, − la dose par fraction, − l’étalement, − la date de début et la date de fin, − le volume de cerveau irradié à 95% de la dose prescrite au PTV, − la tolérance immédiate du traitement, − l’utilisation ou non d’une chimiothérapie, d’une corticothérapie concomitante.


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Chimiothérapie

Principes généraux

• Il est recommandé d’inclure les patients dans les e ssais thérapeutiques (annexe n°6).

• La réponse clinique précède la réponse radiologique. Cette dernière est classiquement retardée et très progressive en particulier pour les grades 2.

• Les protocoles sont décrits en annexe n°8.

• Le concept de pseudo-progression après radiothérapie a été décrit pour les astrocytomes pilocytiques. Il est fréquent après association radiothérapie-témozolomide concomitant : les données de l'imagerie TDM et/ou IRM dans les 3 mois qui suivent la radiothérapie peuvent faire évoquer une reprise évolutive tumorale (prise de contraste mais œdème modéré).

Si l'état clinique est stable ou normal, il faut évoquer la possibilité d'une pseudo-progression (phénomènes de nécrose précoce) et donc ne pas arrêter le témozolomide adjuvant mais le poursuivre pour 3 cures supplémentaires. Des cas de rémissions complètes ont été décrits après pseudo-progression.

Promoteur MGMT, 1p19q et chimiothérapie

Glioblastomes

• Si le statut MGMT est, sans ambiguïté, un critère prédictif de réponse et de survie sans progression, il ne peut être considéré comme :

− un critère de choix entre la radiothérapie seule et la radiothérapie combinée au témozolomide, − un critère décisionnel pour un traitement par alkylant.

Oligodendrogliomes anaplasiques

• En plus de la valeur pronostique confirmée de la présence d’une délétion 1p19q, des données récentes suggèrent une valeur prédictive de bénéfice du témozolomide en termes de réponse, de délai à progression et de survie.

• Dans l’attente d’une confirmation de ces données par des essais contrôlés, le statut 1p19q n’est pas à considérer comme un critère décisionnel pour la chimiothérapie (standard).

Modalités de décision de chimiothérapie

• La décision d’une chimiothérapie doit se faire de façon pluridisciplinaire. En dehors des cas d’urgence chirurgicale, il est recommandé qu’une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire précède la chirurgie afin de permettre la discussion d’une stratégie thérapeutique.

Indication de la chimiothérapie des gliomes de grad e 2

• Pas de standard, la radiothérapie restant actuellement le traitement de référence.

• Options :

− témozolomide (selon le schéma habituel de l’AMM), − BCNU, − PCV.


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Indication de la chimiothérapie des glioblastomes

• Standards :

− témozolomide en concomitant avec la radiothérapie (protocole Stupp) pour des patients d’âge ≤ 70 ans et d’autonomie OMS 0-2 (peut être utilisé après implant de Gliadel (consensus régional)),

− suivi de 6 cures mensuelles (annexe n° 8). − pas de chimiothérapie d’attente ou néo-adjuvante par témozolomide.

• Options :

− chimiothérapie locale : le Gliadel peut être implanté à la primochirurgie chez des patients atteints d’un gliome malin et accessibles à une résection optimale (sans effraction ventriculaire) et à une radiothérapie,

− chimiothérapie après radiothérapie seule , − chimiothérapie exclusive : si la radiothérapie est contre-indiquée du fait du volume de la

tumeur et/ou du fait du terrain du patient, − chimiothérapie systémique :

− le témozolomide peut être poursuivi au-delà de 6 cures (jusqu’à toxicité, progression ou réponse complète) (consensus régional),

− le BCNU peut être utilisé en cas de contre-indication au témozolomide.

Indication de la chimiothérapie des astrocytomes an aplasiques

• Pas de standard, la radiothérapie restant actuellement le traitement de référence.

• Options : identiques aux glioblastomes.

Indication de la chimiothérapie des oligodendroglio mes et oligoastrocytomes anaplasiques

• Pas de standard, la radiothérapie restant actuellement le traitement de référence. Inclusion souhaitable dans le protocole POLA pour les oligodendrogliomes anaplasiques.

• Options :

− PCV adjuvant à la radiothérapie (amélioration de la PFS, pas de la survie), − témozolomide adjuvant à la radiothérapie.

Gliomes malins à la rechute

• Pas de standard.

• Options :

− chimiothérapie locale : par Gliadel si réintervention pour résection optimale. Un 2ème implant est possible (après primo-implantation), à discuter en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire,

− chimiothérapie systémique : − glioblastome et astrocytome anaplasique, ou gliome malin :

− témozolomide selon le schéma de l‘AMM, − BCNU, − carboplatine monothérapie, − carboplatine-étoposide (âge ≤ 65 ans et OMS 0-1),


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− oligoastrocytome et oligodendrogliome anaplasique, ou gliome anaplasique : − témozolomide, − BCNU, − PCV,

− en attente d'un PTT ou d'une AMM la prescription d'AVASTIN doit être discutée et proposée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire de recours, en cas d'absence d'alternative thérapeutique, en l'argumentant dans le dossier patient à l'aide des travaux des sociétés savantes et des publications des revues internationales avec comité de lecture. La réponse thérapeutique doit être régulièrement évaluée et la poursuite du traitement rediscutée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.

− prise en charge palliative exclusive.


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Gliomes chez l’enfant

• Quel que soit le type de tumeur, les traitements doivent être décidés dans des centres de référence de Cancérologie Pédiatrique et discutés en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire du réseau RESILIAENCE.

• On proposera pour tous les enfants un suivi neuropsychologique et endocrinien.

Gliomes de grades III-IV hors gliomes malins du tro nc cérébral

• Transfert en centre pédiatrique multidisciplinaire spécialisé pour avis d’experts (standard).

• Chirurgie d’exérèse optimale ou biopsie (standard).

• Radiothérapie + témozolomide (standard).

Gliomes du tronc cérébral


• Diagnostic radiologique ± biopsie (standard).

• Radiothérapie locale (standard).

Gliomes de grades I-II (astrocytomes pilocytiques i nclus)


• Chirurgie d’exérèse optimale ou biopsie ou diagnostic radioclinique (standard).

• Inclusion dans le protocole international en cours : SIOP-LGG 2004 (standard).


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Ependymomes


Formes localisées

Exérèse complète

• Radiothérapie et/ou chimiothérapie ou surveillance (standard).

Exérèse partielle ou biopsie

• Radiothérapie et/ou chimiothérapie (standard).

Formes métastatiques

• Radiothérapie et/ou chimiothérapie (standard).

Essais cliniques en cours ou prévus

• Annexe n°6.


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Traitements médicaux associés

• Ils font partie des soins de support, indiqués selon les besoins, du moment du diagnostic à la phase de soins palliatifs (standard).

Traitements anti-œdémateux

• Un traitement anti-œdémateux doit être prescrit en présence d’une symptomatologie clinique ou radiologique d’œdème cérébral (standard).

• Un traitement par corticoïdes ou, moins fréquemment, par un agent osmotique peut être envisagé (option).

• Modalités en annexe n°9.

Traitement préventif des complications gastriques

• Une protection gastrique par inhibiteurs des récepteurs H2 ou de la pompe à protons est recommandée, en périopératoire, pour les patients recevant de fortes doses de corticoïdes et/ou en cas de facteurs prédisposant au développement d’ulcère (antécédents d’ulcère, anticoagulant associé ou AINS, etc.).

• Les inibiteurs de la pompe à protons (oméprazole Mopral, ésoméprazole Inexium par exemple) sont à privilégier par rapport aux anti-H2, compte-tenu de leur meilleure maniabilité (effets indésirables, comédications).

Traitement anti-épileptique

Indications

Périopératoire

• Un traitement anti-épileptique peut être institué :

− systématiquement en période périopératoire chez les patients ayant présenté une crise (standard),

− dans les autres cas, sa prescription doit être adaptée à chaque patient (option).

Postopératoire

• En cas d’antécédent de crise, le traitement anti-épileptique sera poursuivi en postopératoire (standard).

• Etant donné que l’efficacité d’un traitement prophylactique chez les patients n’ayant pas fait de crises n’est pas démontrée, sa prescription doit être adaptée à chaque patient (option).

Modalités



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Traitement préventif des infections opportunistes

• Le témozolomide Témodal est pourvoyeur de lymphopénie aux dépens essentiellement des CD4, avec une fréquence et une profondeur augmentant avec l’étalement dans le temps de son administration (risque croissant : traitement continu (schéma d’association concomitante avec la radiothérapie) > une semaine sur deux > 5 jours toutes les 4 semaines (schéma standard de chimiothérapie seule)).

• Le déficit immunitaire et le risque d’infections opportunistes ainsi créés peuvent être accentués par d’autres facteurs comme les traitements immunosuppresseurs associés (corticoïdes notamment) ou le terrain (âge, antécédents et comorbidités).


Traitement antalgique

• Un traitement antalgique adapté doit être prescrit en cas de nécessité : hypertension intracrânienne, méningite gliomateuse, douleurs liées aux rétractions associées aux déficits permanents (standard).

• Il pourra faire appel, selon la nature de la douleur : − aux antalgiques de classes 1, 2 et 3, − aux antiépileptiques : benzodiazépines, médicaments de la famille de la gabapentine, − aux antidépresseurs, − aux antispastiques (Dantrolène dantrium, Baclofène liorésal).

• Une vigilance particulière doit être portée sur la tolérance neurologique des antalgiques de classe 2 et 3 ainsi que sur celle des benzodiazépines et des antidépresseurs, notamment tricycliques.

Traitement anticoagulant

• Il faut surveiller, prévenir et traiter la maladie thromboembolique qui est plus fréquente chez les sujets atteints de gliomes (standard).

• La prévention des complications thromboemboliques périopératoires par héparine de bas poids moléculaire et bas de contention est recommandée.

• En cas de complications thromboemboliques et au-delà de 4 à 5 jours après l’opération chirurgicale, le traitement repose sur les anticoagulants prescrits à doses efficaces sans risques hémorragiques supplémentaires (consensus régional).

• En cas d’immobilisation, la prophylaxie thromboembolique peut se faire par héparine de bas poids moléculaire.

• En cas d’utilisation d’héparine de bas poids moléculaire, à titre curatif ou préventif, il est à préférer un produit ne justifiant pas de contrôle plaquettaire et à moindre coût.

Facteurs de croissance hématopoiétiques

• Les facteurs de croissance leucocytaires et érythrocytaires peuvent être utilisés avec les mêmes indications et modalités que lors des chimiothérapies des autres tumeurs solides.

• Il est à noter la moins bonne tolérance neurologique de l’anémie et de la fièvre chez les patients atteints de tumeur cérébrale.


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Prise en charge globale des patients atteints de gl iomes

• La prise en charge globale des patients atteints de gliomes tient compte à la fois du patient et de son entourage. Elle intègre :

− d’une part les soins de support qui représentent la coordination de l’ensemble des soins et du soutien nécessaire aux personnes gravement malades, parallèlement au traitement spécifique lorsqu’il y en a et ce dès leur initiation,

− d’autre part, en raison du pronostic défavorable à court terme, une prise en charge palliative d’emblée (car la prise en charge palliative ne se résume pas à la phase terminale).

• Dans cette prise en charge particulière, il est nécessaire :

− d’anticiper les besoins physiques, psychologiques, socio-familiaux et existentiels, − d’offrir une continuité de soins, − de proposer un accompagnement permanent du patient à ses pertes successives, − de proposer un soutien renforcé de l’entourage et la désignation d’une personne de confiance.

Aspects somatiques

• Les symptômes (céphalées, nausées, vomissements, comitialité…) seront pris en compte en tout premier lieu et la thérapeutique adaptée à la phase de la maladie. L’intervention d’un neurologue est souhaitable pour la prise en charge thérapeutique des épilepsies pharmaco-résistantes.

• En période terminale on fera appel aux recommandations de bonnes pratiques des soins palliatifs (octobre 2002 - Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé - AFSSAPS). Il est à noter que certaines molécules sont d’utilisation quasiment incontournable à ce stade (corticoïdes, antiémétiques, antalgiques mais aussi psychotropes…).

• En cas d’absence de voie veineuse de qualité, la voie sous cutanée est utilisée en tenant compte de ses avantages et de ses limites. La voie rectale est une alternative à ne pas oublier pour certaines thérapeutiques, la voie intra-musculaire restant exceptionnelle.

• Le patient handicapé par un ou des déficits physiques et/ou cognitifs doit pouvoir bénéficier précocement d’une rééducation adaptée dont le bilan pourrait être effectué par un rééducateur.

La rééducation peut faire appel à la kinésithérapie, l’orthophonie, la rééducation cognitive, la psychomotricité, l’ergothérapie (option) avec pour objectif une réinsertion, même partielle et transitoire, socio-familiale et professionnelle.

Aspects psychologiques

• La prise en charge psychologique, en lien avec les équipes, est assurée par un psychologue clinicien ou par un psychothérapeute.

• L’intervention d’un psychiatre est parfois recommandée pour distinguer une pathologie psychiatrique pure d’un trouble du comportement en lien avec la localisation tumorale.

• Les patients bénéficient d’une évaluation initiale puis régulière de leurs besoins afin de leur apporter un soutien adapté et de les accompagner dans leurs pertes successives.

• Le soutien psychologique précoce de l’entourage est une priorité pour éviter l’épuisement et les situations de crise. Il doit donc être proposé systématiquement.

• Toutes les techniques psychocorporelles amenant un soulagement peuvent être utilisées.


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Aspect social

• La rencontre avec une assistante socio-éducative formée aux besoins spécifiques des patients atteints de tumeurs cérébrales doit être proposée, ou les coordonnées de cette dernière remise au patient ou à sa famille (standard).

• L’assistante sociale doit être en relation permanente avec les équipes en charge du patient. Elle est à même de proposer de nombreuses aides financières mais elle doit permettre de débloquer le Fond National d’Aide Sanitaire et Social (fond FNASS), spécifique aux soins palliatifs, lorsque cela est possible, en lien avec une structure d’Hospitalisation à Domicile, une équipe mobile ou un réseau de soins palliatifs.

• Les équipes de bénévoles spécialisées dans l’accompagnement et les associations de lutte contre le cancer sont des aides précieuses pour soutenir patient et entourage.

• Conduite automobile : dès lors que le médecin doute des capacités motrices, cognitives et de perception du malade ou que ce dernier présente une comitialité, il informe le patient et/ou son entourage de son inaptitude à conduire un véhicule et l’oriente vers la commission du permis de conduire.

Coordination et continuité des soins

• Le parcours de soins des patients atteints de gliomes étant complexe, il faut s’assurer de la continuité des soins.

• Le domicile est privilégié le plus longtemps possible et le médecin traitant coordonne l’ensemble des soignants libéraux autour du patient. Il peut faire appel à un réseau de soins palliatifs.


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Arbres de décision

Arbre n°1 : Gliomes sus-tentoriels de grade IV - Prise en ch arge initiale

Gliomes de grade IV

Exérèse optimale

réalisable

Standards :

- chirurgie d’exérèse maximale

- radiochimiothérapie protocole Stupp (patients

< 70 ans et IK > 10%)

Options :

- Gliadel peropératoire si radiothérapie post-

opératoire possible

- IRM post-opératoire

- chimiothérapie néoadjuvante pour les

oligoastrocytomes et les oligoastrocytomes

anaplasiques

Standard :

- radiochimiothérapie protocole Stupp

Options :

- radiothérapie

- radiothérapie puis chimiothérapie

- chimiothérapie puis radiothérapie

(oligoastrocytomes et oligoastrocytomes

anaplasiques)

- chimiothérapie

- soins palliatifs

Traitement post-

opératoire

oui non (biopsie)

Contre-indication opératoire :

- âge physiologique élevé

- comorbidités

- état neurologique dégradé

ouinon

Standard :

- soins palliatifs

Options :

- radiochimiothérapie protocole Stupp

- radiothérapie

- radiothérapie puis chimiothérapie

- chimiothérapie puis radiothérapie

(oligoastrocytomes et

oligoastrocytomes anaplasiques)

- chimiothérapie


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Arbre n°2 : Gliomes sus-tentoriels de grades III-IV - Traite ment post-opératoire


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Arbre n°3 : Gliomes sus-tentoriels de grades III-IV - Rechut e tumorale


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Arbre n°4 : Gliomes de grade II - Traitement

Gliomes de grade II

Exérèse optimale possible ?

Standard :

- chirurgie d’exérèse

Standard :

- pas de standard

Options :

- chirurgie d’exérèse

- surveillance radioclinique

avec ou sans biopsie

oui non

Standard :

- diagnostic histologique avant traitement

Facteurs décisionnels et/ou

pronostiques :

- âge > 40 ans

- épilepsie difficilement contrôlable

- signes déficitaires ou d’HIC

- volume important, effet de masse

- évolutivité volumétrique rapide

- prise de contraste

- modification de la perfusion

Présence d’au moins

un des facteurs

Présence d’au moins

un des facteurs

Standard :

- pas de standard

Options :

- chirurgie partielle

- chirurgie partielle puis

radiothérapie

- radiothérapie exclusive après

confirmation histologique

- chimiothérapie si patient

symptomatique et après

confirmation histologique

- essai thérapeutique

Standard :

- pas de standard

Options :

- surveillance radioclinique

avec ou sans biopsie

- chirurgie partielle

- chirurgie partielle puis

radiothérapie

oui ouinon non


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Indicateurs de qualité de la prise en charge

Les coordonnateurs du Groupe Thématique Régional « Neuro-oncologie » ont défini, à partir des recommandations du référentiel, les indicateurs les plus importants pour mesurer la qualité de la prise en charge des patients.

Imagerie

Proportion de patients qui ont eu une IRM (en dehors de l’urgence)

Proportion de patients avec une lésion de bas grade qui ont eu une séquence de perfusion suivie de bolus de gadolinium

Chirurgie

Délai entre imagerie diagnostique et chirurgie

Proportion de patients avec un gliome de haut grade qui ont eu une exérèse chirurgicale ou une biopsie dans les délais souhaitables après l’imagerie diagnostique

Anatomopathologie et biologie moléculaire

Proportion de tumeurs envoyées à la tumorothèque régionale

Proportion de documents « Information du patient » retrouvés dans les dossiers des patients

Pluridisciplinarité - Accessibilité

Proportion de patients dont le dossier est passé en RCP avant exérèse chirurgicale

Proportion de patients dont le dossier est passé au moins une fois en RCP

Proportion de RCP où est présent un imageur

Radiothérapie

Proportion de patients qui ont eu leur radiothérapie dans les délais souhaitables après la chirurgie

Chimiothérapie

Proportion de patients dont la chimiothérapie a été décidée en RCP

Proportion de patients qui entrent dans un essai thérapeutique (par type de gliome)

Gliomes de l’enfant

Proportion de patients qui entrent dans un essai thérapeutique (par type de gliome)


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Références

(1-3;5-14)

(1) Onco Pays de Loire - Groupe de travail neuro-oncologie. Référentiel régional 2005 : Neuro-oncologie, stratégies de diagnostic, de traitement et de surveillance. 2005 Jan 31.

(2) Standards, Options et Recommandations pour la prise en charge des adultes atteints de gliomes intracrâniens. 1-297. 2002. Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer.

(3) Loi n°2002-303 du 4 mars 2002 relative aux dr oits des malades et à la qualité du système de santé. 4-3-2002.

(4) Institut National de Cancer. Structuration de l'offre de soins pour les patients adultes atteints de cancers rares. 2010.

(5) Van den Bent MJ, Afra D, de WO, Ben HM, Schraub S, Hoang-Xuan K, et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet 2005 Sep 17;366(9490):985-90.

(6) Westphal M, Ram Z, Riddle V, Hilt D, Bortey E. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien ) 2006 Mar;148(3):269-75.

(7) Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, van den Bent MJ, Kortmann RD, Fisher B, et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. J Clin Oncol 2006 Jun 1;24(16):2563-9.

(8) Phillips C, Guiney M, Smith J, Hughes P, Narayan K, Quong G. A randomized trial comparing 35Gy in ten fractions with 60Gy in 30 fractions of cerebral irradiation for glioblastoma multiforme and older patients with anaplastic astrocytoma. Radiother Oncol 2003 Jul;68(1):23-6.

(9) Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005 Mar 10;352(10):987-96.

(10) Cairncross G, Berkey B, Shaw E, Jenkins R, Scheithauer B, Brachman D, et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006 Jun;%20;24(18):2707-14.

(11) Van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA, Sanson M, Taphoorn MJ, Bernsen HJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006 Jun;%20;24(18):2715-22.

(12) Buckner JC, Ballman KV, Michalak JC, Burton GV, Cascino TL, Schomberg PJ, et al. Phase III trial of carmustine and cisplatin compared with carmustine alone and standard radiation therapy or accelerated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: North Central Cancer Treatment Group 93-72-52 and Southwest Oncology Group 9503 Trials. J Clin Oncol 2006 Aug;%20;24(24):3871-9.

(13) Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, Kantor G, et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007 Apr 12;356(15):1527-35.

(14) Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 2007 Aug;114(2):97-109.

(15) Irwin C, Hunn M, Purdie G, et al. Delay in radiotherapy shortens survival in patients with high-grade glioma. J Neurooncol. (2007) 85:339–343.

(16) Blumenthal DT, Berkey B, Nelson D, et al. "Short" delay in initiation of radiotherapy may not affect the outcome of patients with GBM: a secondary analysis from the RTOG database. Neuro Oncology (2006) 8:483.

(17) Rose Lai, Dawn L. Hershman, Tieu Doan, and Alfred I. Neugut The timing of cranial radiation in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme Neuro Oncology 2010 12: 190-198.

(18) Institut National du Cancer. Plan Cancer 2009-2013.


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Elaboration du référentiel

Contributeurs

Groupe de travail Gliomes

Dr Véronique AVEROUS Médecin soins palliatifs Hôpital Saint André - BORDEAUX

Dr Isabelle CATRY-THOMAS Oncologue médical Hôpital Saint André - BORDEAUX

Dr Denis CELERIER Oncologue radiothérapeute Centre d’Oncologie et de Radiothérapie - BAYONNE Dr Michel DAUTHERIBES Neurochirurgien Hôpital Pellegrin - BORDEAUX

Dr Pierre DUBUS Anatomopathologiste Hôpital Haut Lévêque - PESSAC

Dr Sandrine EIMER Anatomopathologiste Hôpital Pellegrin - BORDEAUX Dr Aymeri HUCHET Oncologue radiothérapeute Hôpital Saint André - BORDEAUX

Dr Céline ICHER Pédiatre Hôpital des enfants - BORDEAUX

Pr Guy KANTOR Oncologue radiothérapeute Institut Bergonié - BORDEAUX Pr Hugues-Pierre LOISEAU Neurochirurgien Hôpital Pellegrin - BORDEAUX

Pr Jean-Philippe MAIRE Oncologue radiothérapeute Hôpital Saint André - BORDEAUX

Dr Patrice MENEGON Radiologue Hôpital Pellegrin - BORDEAUX Pr Jean-Philippe MERLIO Anatomopathologiste Hôpital Haut Lévêque - PESSAC

Dr Pascal MONTEIL Neurochirurgien Hôpital Pellegrin - BORDEAUX

Dr Stéphane PEDEBOSCQ Pharmacien Hôpital Saint André - BORDEAUX Pr Yves PEREL Pédiatre Hôpital Pellegrin - BORDEAUX

Dr Stéphane REMY Oncologue médical Centre d’Oncologie et de Radiothérapie - BAYONNE

Dr Marie Laure REVERS Médecin soins palliatifs Dames du Calvaire - BORDEAUX Pr Anne VITAL Anatomopathologiste Hôpital Pellegrin - BORDEAUX

Relecteurs

Dr Olivier BERNARD Oncologue radiothérapeute Centre de Radiothérapie - AGEN Dr Bin Nguyen BUI Oncologue médical Institut Bergonié - BORDEAUX Dr Jérôme DAUBA Oncologue médical Centre Hospitalier - MONT DE MARSAN Dr Alain DESPLAT Neurochirurgien Polyclinique de Navarre - PAU Dr Jean DESTANDAU Neurochirurgien Cabinet libéral - BORDEAUX Dr Virginie DOUSSET Neurologue Hôpital Pellegrin - BORDEAUX Dr Edouard GIMBERT Neurochirurgien Hôpital Pellegrin - BORDEAUX Dr Dominique LARREGAIN-FOURNIER Oncologue médical Centre Hospitalier - BAYONNE Dr Bernard NG YING KIN Oncologue radiothérapeute Clinique Francheville - PERIGUEUX Dr Bernard PATERNOSTRE Médecin soins palliatifs Hôpital Saint André - BORDEAUX Dr Nicolas PONTIER Oncologue radiothérapeute Centre Hospitalier - DAX Dr Loïc PRIE Oncologue radiothérapeute Clinique Francheville - PERIGUEUX Dr Philippe REMUZON Oncologue radiothérapeute Centre Hospitalier - DAX Dr Daniel SCHLAIFER Oncologue médical GROP - PAU

Méthodologistes du Réseau de Cancérologie d’Aquitai ne

Mme Isabelle CIRILO-CASSAIGNE Chargée d’études Dr Hélène DEMEAUX Médecin coordonnateur RCA

Méthode d’élaboration et de validation

Depuis la création du RCA en 2000, des Groupes Thématiques Régionaux (GTR) se sont mis en place sur différentes thématiques (par localisation cancéreuse et par discipline transversale). Au sein du GTR Neuro-oncologie, un groupe de travail pluridisciplinaire Gliomes a été constitué avec plusieurs coordonnateurs.


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Les coordonnateurs du groupe de travail ont proposé, pour chaque partie de la prise en charge, des recommandations régionales à partir des recommandations nationales et internationales. Le référentiel a ensuite été validé en interne par l’ensemble du groupe de travail, puis la version corrigée a été soumise à validation externe par un groupe de lecture (Groupes Thématiques Régionaux Neuro-oncologie, Radiothérapie, Oncologie médicale, Anatomopathologie, Centres de Coordination en Cancérologie d’Aquitaine (CCC), et groupe régional pharmaciens cancérologie OMEDIT). Ce groupe de lecture, composé d’experts de compétence, mode d’exercice et origine géographique divers, a été consulté par courrier pour apprécier la qualité méthodologique, la validité scientifique, la lisibilité, la faisabilité et l’applicabilité du référentiel.

Le référentiel était accompagné d’un questionnaire d’évaluation établi à partir de la « Grille d’évaluation de la qualité des recommandations pour la pratique clinique » (AGREE Collaboration - janvier 2002).

Seules les personnes ayant répondu figurent de façon nominative dans le paragraphe « Relecteurs » de ce document.

Publication et diffusion

Ce référentiel est disponible sous forme :

- de « version intégrale » présentant la méthode d’élaboration, les recommandations, les indicateurs de qualité, les références bibliographiques, les contributeurs, les annexes,

- de « version abrégée » présentant uniquement les recommandations pour la pratique clinique.

Le référentiel est diffusé sous forme papier dans chaque CCC, et mis à disposition sur le site du Réseau de Cancérologie d’Aquitaine (http://www.canceraquitaine.org).

Mise à jour

La mise à jour du référentiel se fera à intervalles réguliers qui seront définis par le Groupe Thématique Régional Neuro-oncologie :

- chaque fois que les recommandations nationales et internationales connaissent des avancées diagnostiques et/ou thérapeutiques significatives,

- au minimum tous les deux ans.

Les membres du groupe de travail proposent des modifications des recommandations qui sont ensuite validées par l’ensemble du GTR Neuro-oncologie.

Indépendance par rapport aux organismes de financem ent

L’élaboration de ce référentiel n’a fait appel à aucun financement extérieur, notamment de l’industrie pharmaceutique.

Prévention des conflits d’intérêts

Les membres du groupe de travail participant à la rédaction du référentiel ont effectué une « Déclaration publique d’intérêts » auprès du RCA afin d’identifier les conflits d’intérêts potentiels qu’ils pourraient avoir vis à vis de l’industrie pharmaceutique concernant la thématique traitée dans le référentiel. Ils s’engagent à rester indépendants de la dite industrie pharmaceutique au cours de leurs travaux sur ce référentiel.

La déclaration est actualisée à chaque mise à jour du référentiel.


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Annexe n°1 : Demande d’examen par IRM


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Annexe n°2 : Information des patients (tumorothèque régionale)


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Annexe n°3 : Classification et grading OMS des glio mes

Classification OMS des tumeurs du système nerveux central (14)

Grading OMS des tumeurs du système nerveux central (14)


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Annexe n°4 : Compte rendu anatomopathologique stand ardisé


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Annexe n°5 : Index OMS

Niveau Description de l’état de performance

0 Activité extérieure normale sans restriction

1 Symptôme présent mais patient ambulatoire ; réduction des efforts physiques intenses

2 Pas d’activité extérieure ; doit parfois s’aliter mais moins de 50% de la journée

3 Besoins personnels stricts ; doit être alité plus de 50% de la journée

4 Incapacité totale ; alitement fréquent ou constant


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Annexe n°6 : Essais thérapeutiques ouverts

La liste des essais thérapeutiques en cours ouverts dans la région est disponible sur les sites internet :

− du Réseau de Cancérologie d’Aquitaine : www.canceraquitaine.org (dans l’onglet Informations Professionnels / Les essais cliniques),

− de l’INCa : www.e-cancer.fr (dans l’onglet Les essais cliniques / Registre des essais cliniques (possibilité de chercher uniquement dans la région en tapant Aquitaine dans la zone de recherche)),

− du National Institutes of Health : www.clinicaltrials.gov.


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Annexe n°7 : Modalités de la radiothérapie

GTV CTV

PTV

Pénombre

Pénombre (3 à 5 mm)

PTV (5 à 7 mm)

CTV (1,5 à 2 cm)

FLAIR

Prise de contraste

GLIOMES DE GRADE 2

• 1 seul volume : dose 50,4 Gy (1,8 Gy par fraction) (standard).

• GTV : image hyper-intense en IRM FLAIR ± rehaussement en T1 Gadolinium ± cavité opératoire.

• CTV : GTV + 1 cm ou moins en fonction des structures de voisinage.

• PTV : 5 à 7 mm (en fonction de la contention).

GLIOMES ANAPLASIQUES DE GRADE 3

• Deux options (consensus régional) :

− 1 seul volume : dose 59,4 Gy (1,8 Gy par fraction) : − GTV : image hyper-intense en IRM FLAIR ± rehaussement en T1 Gadolinium ± cavité

opératoire, − CTV : GTV + 1 cm ou moins en fonction des structures de voisinage, − PTV : 5 à 7 mm (en fonction de la contention), − A partir de 54 Gy, s’assurer de la protection totale du chiasma, du tronc cérébral et du

cervelet, − 2 volumes :

− volume 1 : 45 Gy, − volume 2 : + 24,4 Gy, − dose totale : 59,4 Gy (1,8 Gy par fraction), − GTV1 : image hyper-intense en IRM FLAIR ± rehaussement en T1 Gadolinium ± cavité

opératoire,


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− CTV1 : GTV1 + 1,5 à 2 cm ou moins en fonction des structures de voisinage, − PTV1 : 5 à 7 mm (en fonction de la contention), − GTV2 : prise de contraste Gadolinium IRM T1+ lit opératoire, − CTV2 : GTV2 + 1,5 cm ou moins en fonction des structures de voisinage, − PTV2 : 5 à 7 mm (en fonction de la contention).

GLIOBLASTOMES

• Deux options (consensus régional) :

− 1 seul volume : dose 60 Gy (2 Gy par fraction) : − GTV : image hyper-intense en IRM FLAIR ± rehaussement en T1 Gadolinium ± cavité

opératoire, − CTV : GTV + 1 cm ou moins en fonction des structures de voisinage, − PTV : 5 à 7 mm (en fonction de la contention), − A partir de 54 Gy, s’assurer de la protection totale du chiasma, du tronc cérébral et du

cervelet, − 2 volumes :

− volume 1 : 44 à 45 Gy, − volume 2 : 59,4 à 60 Gy (1,8 à 2 Gy par fraction), − GTV1 : image hyper-intense en IRM FLAIR ± rehaussement en T1 Gadolinium ± cavité

opératoire, − CTV1 : GTV1 + 1,5 cm ou moins en fonction des structures de voisinage, − PTV1 : 5 à 7 mm (en fonction de la contention), − GTV2 : prise de contraste Gadolinium IRM T1+ lit opératoire, − CTV2 : GTV2 + 1,5 cm ou moins en fonction des structures de voisinage, − PTV2 : 5 à 7 mm (en fonction de la contention).

MARGE PHYSIQUE

• Rajouter une marge physique correspondant à la pénombre, qui dépend de paramètres physiques (consensus régional).

• Les marges du CTV seront adaptées en fonction des structures anatomiques adjacentes et du patient (âge).

• Le faible risque d’extension au travers de la faux, du tentorium et vers la méninge autorisent des marges de CTV de 7 à 10 mm.

• La proximité du corps calleux nécessite l’extension de ces marges.

FRACTIONNEMENT

• 1,8 Gy à 2 Gy par jour, 5 jours par semaine.

CAS PARTICULIERS

• Sujets âgés de plus de 70 ans (essentiellement glioblastomes), à discuter en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire :

− traitement raccourci : 50,4 Gy en 28 fractions, 5 jours sur 7, − traitement hypofractionné : 40 Gy en 15 fractions, 5 jours sur 7.


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CRITERES DE QUALITE

• Prescription et enregistrement de la dose en respectant les recommandations ICRU 62 (standard).

• Limites d’hétérogénéité acceptables : + 7% (ou 10% sur un point chaud), - 5% (standard).

• L’isodose 95% doit donc englober complètement le PTV. A proximité des organes à risque : isodose 90% (standard).

• Histogrammes dose-volume systématiques (standard).

• Contourage systématique du cerveau et des autres organes critiques en fonction des zones irradiées (standard).

• Contrôle systématique de la mise en place et du repositionnement par clichés sous machine lors de la mise en place puis une fois par semaine au minimum (standard).

• Utilisation des techniques de Matching recommandé (standard).

• Surveillance clinique hebdomadaire (standard).

• Compte rendu détaillé du traitement comprenant (arrêté du 22/09/2006 relatif aux informations dosimétriques devant figurer dans un compte rendu d’acte utilisant les rayonnements ionisants) (standard) :

− l’identification du patient et du médecin réalisateur, − les éléments de justification de l’acte et la procédure réalisée, − la dose totale délivrée par volume précisant le nombre et l’énergie des faisceaux, − la dose par fraction, − l’étalement, − la date de début et la date de fin, − le volume de cerveau irradié à 95% de la dose prescrite au PTV, − la tolérance immédiate du traitement, − l’utilisation ou non d’une chimiothérapie, d’une corticothérapie concomitante.

• Le plan de traitement devra être archivé et disponible pendant une durée de 30 ans (standard).

LES ORGANES A RISQUE (OAR)

• Contourage systématique : encéphale, chiasma, tronc cérébral, yeux.

• Contourage en fonction de la localisation : cristallin, rétine, hypophyse, cervelet, oreille.

• Les effets aigus sont plus ou moins constants : nausées, vomissements, céphalées, conjonctivite, larmoiement, otite séreuse, fatigue, alopécie focalisée. Ils nécessitent parfois un traitement « actif ».

• Encéphale : radionécrose et toxicité psychométrique, AVC sont connus. La tolérance est fonction de la dose totale, de la dose par fraction et du volume irradié ; plus ces trois paramètres sont réduits, plus le risque diminue.

• Tronc cérébral : il est recommandé de protéger au maximum le tronc cérébral et de ne pas dépasser la dose de 54 Gy.

• Chiasma optique, nerfs optiques et autres nerfs crâ niens : des cas de cécité unilatérale, de neuropathies du V et du VII rares souvent régressives ont été décrites avec une fréquence inférieure à 1%. Le risque de neuropathie optique augmente avec l’âge, la dose totale et surtout la dose par fraction (≥ 1,9 Gy). Ne pas dépasser la dose de 54 Gy.

• Rétine : aucun cas de rétinopathie n’a été observé pour des doses inférieures à 45 Gy ; le risque augmente progressivement avec la dose totale mais aussi avec la dose par fraction (≥ 1,9 Gy).

• Glandes lacrymales : le syndrome de l’œil sec « sévère » n’apparaît que pour des doses > 30 Gy ; au-delà le risque augmente selon une courbe sigmoïde pour être de 100% à 57 Gy ou au-delà.


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• Cristallin : la dose en-deçà de laquelle il n’apparaît pas de cataracte est de 5 Gy. Cette toxicité dépend aussi du fractionnement : le meilleur exemple est celui des irradiations corporelles totales en dose unique ou fractionnée.

• Hypophyse : un bilan hypophysaire complet est nécessaire si la tumeur est parasellaire, si l’extension du PTV se fait dans la selle. Les taux d’hypopituitarisme partiel ou total varient selon les séries de 0% pour une dose de 50 Gy jusqu’à 30 à 60% pour une dose > 50 Gy. Ces taux évoluent dans le temps. L’hyperprolactinémie est fréquente, de 30 à plus de 70% selon la dose délivrée. Une surveillance à vie des fonctions hypophysaires est nécessaire si irradiation de l’hypophyse.

• Oreille : trois composantes, externe, moyenne, interne, des effets aigus et tardifs. Deux revues de la littérature résument de façon exhaustive les toxicités de la radiothérapie sur ces trois structures :

− oreille externe : érythème, épithélite, otite externe résument les effets aigus. Des cas de radionécrose cutanée tardive ont été signalés pour des doses par fraction > 4 Gy.

− oreille moyenne : environ 40% des patients présentent une toxicité aiguë lors d’une irradiation de cette structure : c’est l’otite moyenne due à un œdème transitoire ou à un dysfonctionnement de la trompe d’Eustache. La rétraction du tympan, l’augmentation de la tension entre les osselets peuvent entraîner une surdité. Plus tardivement, la fibrose de l’orifice de la trompe d’Eustache et l’atrophie des osselets peuvent entraîner une surdité définitive. La TD 50/5 pour l’otite aiguë a été évaluée à 40 Gy et pour l’otite chronique à 65-70 Gy.

− oreille interne : la complication la plus sérieuse est la perte de l’audition d’origine sensorielle (sensori neural hearing loss – SNHL) qui peut être transitoire, à répétition ou définitive et qui est décrite dans environ un tiers à 40% des cas dans la littérature concernant des irradiations des tumeurs oro-pharyngées, de la parotide et des neurinomes de l’angle ponto-cérébelleux. Un âge avancé, un déficit d’audition préexistant majorent le risque de SNHL. La TD 5/5 a été évaluée à 60 Gy et la TD 50/5 à 70 Gy pour la SNHL mais aussi pour la toxicité vestibulaire. Il faut donc tout mettre en œuvre pour éviter ces 3 composantes de l’oreille (sauf extension nécessaire du CTV) et surtout l’oreille contro-latérale. Si nécessaire, un contourage précis est nécessaire portant sur les 3 composantes et l’on pourra s’aider de l’article de Pacholke et coll. 05 consacré au contourage de cette région.

• Moelle épinière : l’incidence des myélopathies est probablement de 5% entre 57 et 61 Gy délivrés en fractionnement conventionnel et de 50% entre 68 et 73 Gy. Pour éviter le risque de myélite, ne pas dépasser 50 Gy avec des fractions ≤ 1,8 Gy, la dose par fraction étant également un facteur déterminant.


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Annexe n°8 : Modalités de la chimiothérapie

MEDICAMENTS DE CHIMIOTHERAPIE

Par voie systémique

• Les médicaments pour lesquels il existe des données d’efficacité (options) et qui peuvent être proposés en pratique clinique sont des médicaments à propriété alkylante en dehors de la Vincristine et du Vépéside :

− Nitroso-urées : − Carmustine BCNU, − Lomustine CCNU, − Fotemustine Muphoran,

Les NU, en particulier le BCNU, ont été évalués dans des essais cliniques utilisant des critères de réponse qui ne sont plus valides ou dont la méthodologie est critiquable.

− Triazènes : − Procarbazine Natulan, − Témozolomide Temodal,

− Platines : − Carboplatine, − Cisplatine,

− Autres : − Etoposide (en association), − Vincristine Oncovin (en association).

• Les associations : − PCV : Procarbazine, CCNU et Vincristine Oncovin, − Platine (carboplatine)-Etoposide.

Par voie locale

• Le BCNU en implant local Gliadel.

PROTOCOLES DE PRATIQUE CLINIQUE

Schémas « standards »

Témozolomide

• Le témozolomide est en règle générale administré à domicile et rétrocédé par la pharmacie hospitalière sur présentation d’une prescription rédigée sur une ordonnance bi-zone.

Schéma Stupp

• Témozolomide en concomitant et en complément à la radiothérapie, selon les dosages et le calendrier qui suivent.

Phase concomitante à la radiothérapie

• Temodal quotidien : − dose de 75 mg/m², 1 fois par jour, à jeûn, − précédée de 20 à 30 min par un antiémétique, à distance d’au moins 1 heure du repas à

l’occasion duquel les médicaments habituels seront pris, − 1 heure avant la séance de radiothérapie si possible, − 7 jours par semaine, − pendant toute la durée de la radiothérapie, − surveillance biologique hebdomadaire.


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• Compte-tenu de la fréquente induction d’une lymphopénie par le témozolomide, une prophylaxie des infections à Pneumocystis carinii est administrée pendant le traitement concomitant (standard). Elle peut être ajustée à la période de lymphopénie (consensus régional).

• Une prophylaxie des infections herpétiques peut être associée (consensus régional).

Phase séquentielle

• Cette phase complémentaire débute 4 semaines après la fin de la phase concomitante : Temodal.

• Les prises de Temodal se font avec les mêmes précautions d’administration que pendant le traitement concomitant. Cependant, pour l’antiémétique, il est recommandé d’utiliser un sétron.

• 1ère cure : 150 mg/m² 1 fois par jour, aux jours 1 à 5 d’un cycle de 28 jours.

• A partir du 2ème cycle, la dose peut être augmentée à 200 mg/m²/j pendant les 5 jours, s’il n’y a pas de toxicité hématologique ou autre effet indésirable significatif.

Schéma non concomitant

• Cures de 5 jours toutes les 4 semaines, à la dose de 150-200 mg/m²/j.

Schémas d’administration type

• Ils peuvent être soumis à des petites modifications, selon l’expérience et les habitudes des neuro-oncologues prescripteurs.

BCNU

• BCNU : 170 mg/m2 perfusion IV sur une heure, toutes les 6 semaines si plaquettes > 120 000/mm3 et polynucléaires neutrophiles > 1500/mm3 (dose maximale cumulée : 1000 mg/m2).

• Diminuer la dose en cas :

− de récupération hématologique non optimale ayant conduit à l’allongement de l’intercure, − d’hématotoxité de grade 4 ou 3-4 symptomatique pendant l’intercure précédente.

• Une fois la dose réduite, elle n’est pas réaugmentée ultérieurement.

Carboplatine

• Cures toutes les 3 à 4 semaines si plaquettes > 150 000/mm3 et polynucléaires neutrophiles > 1500/mm3.

• Carboplatine : AUC 5 IV perfusion sur 1 heure.

• L’intercure est allongée de 3 à 4 semaines en cas de non récupération hématologique à j21.

• La dose est diminuée à AUC 4 en cas de : − non récupération hématologique malgré une intercure de 4 semaines, − hématotoxité pendant l’intercure de grade 4 ou de grade 3-4 symptomatique.

Carboplatine associé à l’étoposide

• Cures toutes les 3 à 4 semaines si plaquettes > 150 000/mm3 et polynucléaires neutrophiles > 1500/mm3.

• A j1 : carboplatine : AUC 5, IV perfusion sur 1 heure.

• A j1, j2 et j3 : Etoposide : 75 à 80 mg/m², IV perfusion sur une heure. L’étoposide IV peut-être remplacé par de l’étoposide per os à J2 et J3.

• En cas d’hématotoxicité, les doses de l’étoposide ou du carboplatine et de l’étoposide sont diminuées selon le degré de celle-ci. Dans la mesure du possible, il est essayé de préserver une dose optimale de carboplatine.


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PCV

• Cycles de 42 ou 56 jours (6 ou 8 semaines).

• A j1 : Lomustine CCNU : 100 mg/m², voie orale.

• A j8 et j29 : Vincristine Oncovin : 1,4 mg/m² (2 mg au maximum) IVL intratubulure.

• De j8 à j21 : Procarbazine Natulan : 60 mg/m² voie orale.

• Règles diététiques avec Natulan : EVITER PRISE D’ALCOOL (EFFET ANTABUSE)

Protocoles

BCNU

Carboplatine


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Carboplatine – étoposide


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PCV : attention J1’ = J42


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Annexe n°9 : Traitements médicaux associés

TRAITEMENTS ANTI-ŒDEMATEUX

Corticoïdes

• La prednisolone et la méthylprednisolone sont prescrites de façon préférentielle, en une seule dose journalière, le matin (accord d’experts).

• 4 mg de méthylprednisolone correspondent à 5 mg de prednisolone.

• La dose minimale efficace doit être recherchée et régulièrement réévaluée (standard).

• La réduction de posologie doit se faire progressivement, en restant vigilant à toute réaggravation neurologique. En cas de corticothérapie prolongée, le sevrage peut faire appel à de l’hydrocortisone (pour raison endocrinienne).

• La corticothérapie doit faire l’objet d’une surveillance attentive à la recherche d’effets secondaires (standard).

• A titre préventif et/ou curatif, un support vitaminocalcique peut être justifié.

• L’apparition d’un diabète cortico-induit ou la décompensation d’un diabète non insulino-dépendant préexistant peut justifier le recours à une insulinothérapie temporaire ou définitive.

• La mobilisation est souhaitable pour prévenir, retarder ou pallier une myopathie cortisonnée.

• L’évaluation clinique et radiologique de l’évolution de la tumeur doit prendre en compte les variations de la dose de corticothérapie (standard).

• En cas de suspicion de lymphome, la corticothérapie est à éviter avant la confirmation histologique, sauf si l’état neurologique l’impose (standard).

Diurétiques

Diurétiques osmotiques Voie intraveineuse : mannitol

• Le mannitol est indiqué dans les situations d’urgence et/ou lorsque la voie orale est impossible.

• Sa période d’administration doit être limitée au minimum compte-tenu des effets secondaires possibles.

• Son arrêt doit être progressif ou relayé par un diurétique osmotique oral compte-tenu d’un possible effet rebond.

• Dans le cadre d’un schéma de perfusions prévues de façon itérative, l’administration est possible à domicile avec :

− la présence d’une tierce personne pendant le temps de perfusion, − le branchement et le débranchement par une IDE qui vérifie les paramètres hémodynamiques

avant et en fin de perfusion, − l’information préalable du médecin traitant.

Voie orale : glycérol

• La glycérotone étant retirée du marché, la prescription est celle de l’équivalent en préparation magistrale préparation simple (glycérol/eau [63,4g/100ml], à ne pas aromatiser avec un sirop sucré) réalisable par toute officine.

• Son arrêt doit être progressif.

Diurétiques non osmotiques

• Peuvent être utilisés, avec surveillance tensorielle et hydro-électrolytique, après échec des diurétiques osmotiques et en association avec ceux-ci :

− l’acétazolamide Diamox, − le furosémide Lasilix.


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TRAITEMENT ANTI-EPILEPTIQUE

Modalités

Schémas

• Il est recommandé d’instaurer, en première intention, un traitement : − en monothérapie afin de diminuer les interactions médicamenteuses, les effets indésirables et

faciliter l’observance, − à dose minimale efficace (la posologie optimale suit une variation interindividuelle).

• L’introduction du traitement ainsi que la réduction de posologie doit s’effectuer progressivement, selon les caractéristiques individuelles de(s) antiépileptique(s) utilisé(s) (délais de titration, demi-vie, profil de tolérance) et leur utilisation en monothérapie ou association. Les modalités d’introduction tiennent compte également de l’indication.

• L’EEG est utile pour l’ajustement ou le sevrage du traitement anti-épileptique.

• La collaboration avec un neurologue est recommandée pour le suivi du traitement anti-épileptique.

Molécules, critères de choix et précautions Les médicaments

• Classés ici en 5 catégories selon leur ancienneté et leur profil de tolérance, les médicaments anti-épileptiques les plus utilisés en neuro-oncologie sont :

− phenytoine Dihydan*, carbamazépine Tégrétol*, (phénobarbital Gardenal*, plus guère utilisé), − benzodiazépines, − valproate de sodium Dépakine**, − lamotrigine Lamictal, oxcarbamazépine Trileptal*, topiramate Epitomax, − gabapentine Neurontin, lévétiracétam Keppra, pregabaline Lyrica.

Critères de choix et précautions

• Il n’existe aucune donnée spécifique sur la molécule antiépileptique à utiliser, cependant il est recommandé de tenir compte des interactions médicamenteuses et des profils de tolérance.

Interactions médicamenteuses

• Avec la chimiothérapie, sont à éviter : − les inducteurs enzymatiques (phenytoine Dihydan*, carbamazépine Tégrétol*, oxcarbamazépine

Trileptal, phénobarbital Gardenal*), en raison de la diminution de l’efficacité de la chimiothérapie par sous-dosage,

− les inhibiteurs enzymatiques (valproate de sodium Dépakine), en raison du risque de majoration de la toxicité, notamment hématologique, de la chimiothérapie par surdosage.

• Avec la radiothérapie, sont à éviter : − le phenytoine Dihydan*, carbamazépine Tégrétol*, phénobarbital Gardenal en raison du risque

d’effets secondaires cutanés et de la question posée d’effets cognitifs.

• Avec les autres traitements, une mise en garde est justifiée concernant l’association avec : − les corticoides, − la contraception orale, − les antalgiques (carbamazépine Tégrétol*, et dextropropoxyphène Tramadol et crises), − les antifungiques azolés, − les anticoagulants antivitaminiques K.

Profil de tolérance

• Des possibles effets secondaires neurologiques, pouvant alors majorer des troubles prééxistants : − troubles de la vigilance (toutes les molécules sont plus ou moins concernées), − troubles cognitifs (notamment avec phénobarbital Gardenal, topiramate Epitomax), − troubles de l’équilibre, vertiges (toutes les molécules sont plus ou moins concernées), − tremblements (valproate de sodium Dépakine).


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• Toxicité hépatique du valproate de sodium Dépakine.

• Les antiépileptiques plus récents comme la gabapentine Neurontin, le lévétiracétam Keppra et la pregabaline Lyrica entraînent moins d’interactions médicamenteuses et ont un meilleur profil de tolérance, ce qui facilite leur maniement.

• Critères de choix autres : le clonazépam Rivotril a un intérêt par voie parentérale dans les situations d’urgence et par voie orale en complément d’un autre antiépileptique, notamment pour les crises généralisées d’emblée ou secondairement. Une attention particulière doit être portée quant à sa tolérance sur la vigilance.

TRAITEMENT PREVENTIF DES INFECTIONS OPPORTUNISTES

Prévention de la pneumocystose

Recommandations de l’AMM

• L’AMM du Témodal quotidien en concomitant avec la radiothérapie prévoit le recours à une prophylaxie par cotrimoxazole Bactrim oral ou pentamidine Pentacarinat en aérosol mensuel.

• L’AMM du Témodal en schéma standard ne prévoit pas de prophylaxie.

Alternatives Indications

• Peuvent être considérés comme légitimes :

− l’introduction de la prophylaxie à la survenue d’un taux de lymphocytes totaux en-deçà d’un seuil limite (par exemple 800/mm3 en l’absence de corticothérapie ou autre traitement immunosuppresseur, 1000/mm3 sinon ; ou bien CD4 < 200/mm3) ; ceci quel que soit le schéma d’administration du Témodal,

− et son maintien jusqu’à remontée des lymphocytes au taux seuil.

Agents anti-infectieux Cotrimoxazole Bactrim

• Intérêt : si l’état clinique ne permet pas les aérosols, avec une voie orale restant possible.

• Limites : son profil de tolérance.

• Risque hématotoxique venant se cumuler à celui du Témodal, par son action sur l’ADN.

• Effets indésirables divers, rares mais pouvant être sévères.

• Posologie : Bactrim forte (Sulfaméthoxazole 800/ Triméthoprime 40), 3 cp/semaine régulièrement espacés ou Bactrim (Sulfaméthoxazole 400/ Triméthoprime 80), 1 cp/jour quotidiennement.

Pentamidine Pentacarinat

• Administré par aérosol mensuel.

• Son rythme d’administration et sa bonne tolérance en constituent l’intérêt.

• L’aéroliseur à filtre devant être employé (respigard II ou système de nébulisation avec filtre isoneb (HUDSON ref 41755)) nécessite une aptitude adéquate du patient, ce qui peut constituer une limite d’utilisation.

• Posologie : à chaque séance, 300 mg dans 8 ml d’eau ppi sur 15 min, chaque aérosol étant précédé et suivi dune bouffée de Ventoline.

Atovaquone Wellvone

• Traitement oral quotidien de délivrance hospitalière, il a pour limites essentiellement son coût et la nécessité d’une voie orale respectée.

• Posologie : 2 doses de 5 ml/j soit 750 mg le matin et le soir.


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Choix du médicament

• On peut considérer qu’à titre prophylactique en contexte de chimiothérapie par Témodal, les aérosols mensuels de Pentacarinat sont à privilégier par rapport au Bactrim compte-tenu du cumul des risques d'hématotoxité (Bactrim et Témodal). Une 3ème alternative peut être le recours au Wellvone.

• Par contre, en cas d’infection à Pneumocystis avérée, le Bactrim doit garder son indication habituelle.

Prévention des infections herpétiques

• Les sérologies herpes-varicelle-zona et herpes virus simplex sont préconisées avant le traitement par Témodal.

• A fortiori si l’une d’elle ou les deux est ou sont positives, il convient d’instaurer un traitement prophylactique par Zélitrex 500 à 2 cp/j ou Zovirax à 2 cp 3 fois par jour, ceci dès lors que les lymphocytes totaux sont en dessous du seuil prédéfini ou CD4 < 200/mm3.

référentiel régional prise en charge des gliomes intracrâniens...

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