résistances aux hormones thyroïdiennes
DESCRIPTION
Patrice RodienTRANSCRIPT
Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes
P. Rodien-Endocrinologie
-Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale,
-INSERM U1083,
- CHU d’Angers
http://maladies-endocriniennes.fr/[email protected]
Resistance aux hormones thyroïdiennes
Refetoff S, De Wind LT, De Groot LT 1967. Familial syndrome combining deaf mutism, stippled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. JCEM 27:279-294
RTH
Le syndromeLes mécanismes de la résistance
Les questionsQuel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
RTH
La définition biologique!
T4l, et T3l élevées
TSH inappropriée, le plus souvent normale
Conduite à tenir?
Traquer l’artéfact
RTHArtéfacts
Protéine de liaison anormale (quant et qualit)
Ac anti T4, T3
Ac anti-TSH, anti-souris, facteur rhumatoïde……….
Substance circulante interférant dans le dosage.
Conduite à tenir?
Redoser dans une autre trousse,Labos de référence
RTH
Le syndrome clinique
Goitre (75%)
Tachycardie (effort), Fibrillation atriale
Retard statural (18%), osseux (29%)
Hypoacousie (21%), Tr langage (24%)
Infections ORL
Hyperactivité, Tr Attention (75%/20%/5%)
Faible QI (38% <85)
RTH/ Adénome à TSH
TEST RTH Adénome
Freinage T3 Pos 90 % Neg 75%
α SU/TSH N élevé
SHBG N ou élevée élevée
Test TRH Pos Neg 60 %
Freinage par SMS
Echappement Efficace
Imagerie Normale ou incidentalome
Adénome ou normale
RTH
Le syndromeLes mécanismes de la résistance
Les questionsQuel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
RTH
Maladie familiale (85%) autosomique dominante.
Mutations de TR β dans 85% des cas.Mutations perte de fonction qui s’expriment
à l’état hétérozygote
Effet dominant négatif du mutant sur le sauvage
RTH
Le syndromeLes mécanismes de la résistance
Les questionsQuel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
RTH, quel traitement?
Freiner la synthèse de T4/T3?
Freiner la sécrétion de TSH?Ça ne marche pas
Interférer avec l’action des HTs?Agonistes β /antagonistes α
β bloqueurs/T3
X
Antagonistes
Des antagonistes de TRα permettraient de limiter les effets osseux, cardiaques,…. De l’hyperthyroxinémie, ……….mais le cerveau?
RTH
Le syndromeLes mécanismes de la résistance
Les questionsQuel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
RTH and pregnancyPatrice Rodien, Hélène Bony,
Frédérique Savagner, Alain Margotat and the GRT
And F. Illouz
Données néonatales
Les enfants atteints nés de mère atteinte ont un poids et une taille plus faible que les enfants non atteints (inattendu)
Le poids est corrélé négativement à la T4L de la mère, essentiellement pour les enfants sains
r=-0.57p=0.01
Corrélation inverse entre la T4L maternelle et le poids de naissance de l’enfant à terme
PN
% T4L > normale
Faut-il dépister et traiter?
Surveillance systématique pdt la grossesse– Pour développer des outils d’évaluation non
invasifs
Dépister à la naissance– Prise en charge orthophonique– Soutien psychologique
PHRC national: EDIEMHYPER
Evaluation du devenir intellectuel entre 6 et 9 ans des enfants nés de
mères hyperthyroïdiennes
RTH
Le syndromeLes mécanismes de la résistance
Les questionsQuel traitement?
Les grossesses
Les nouveaux syndromes
Les nouveaux syndromes de RTH
Anomalies de transporteurs membranaires de T3 et retard
mental lié au Chr X
Les anomalies de SBP2
Résistance élective à la T4
Retard de croissance
Retard intellectuel
Hypoacousie
Cyphoscoliose
Brachymétacarpie
Les anomalies des autres Sélénoprotéines
Azoospermie Myopathie type SEPN1
Photosensibilisation
Schoenmakers E
Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes
Jamais de mutation du récepteur α (Trα) identifiée
Léthal?
Phénotype différent? (le récepteur α intervient peu dans le rétrocontrôle)
Quel phénotype attendu?
D’après le phénotype des souris Trα KO
Maigreur
Thermogenèse défaillante
Anxiété
Retard de croissance
Première mutation de TR α
E403X de novo (exome séquencing)
Déficits cognitifs, mvts fins, écriture, marche, parole lente et monocorde
Répartition tissulaire des TRs nucléaires
TRα Cerveau
Cœur
Os
Intestin (développement?)
Hématopoïèse
TR β Hypothalamo-
hypophyse
Foie
Os
Coeur
TR α muté: le phénotype hormonal
TR alpha participe à la régulation des désiodases
Régulation négative de D2
Régulation positive de D3
RTHLe syndromeLes mécanismes de la résistanceLes questions
Quel traitement?Les grossesses
Les nouveaux syndromes
Les complications cardiaquesLes effets osseuxL’impact sur le développement intellectuelLes RTH sans cause retrouvée
Notre répertoire= 369 « dossiers »
Données à la fois rétrospectives et prospectives, basées sur le volontariat des médecins référents.
Concerne tous les patients avec RTH génétiquement ⊕ ou Ө.
Recueil d’informations sur les données cliniques, biologiques et morphologiques des patients RTH.
Fusion récente avec le répertoire de Marseille (A Margotat)
Notre population de RTH ⊕ (n=145)
Sexe - femme - homme
%6238
Age au diagnostic - médiane (ans) 24 [0-78]
TSH - normale - élevéeT4L- normale - élevéeT3L- normale - élevée AC antithyroïdien
73.826.2
4.995.1
10.889.226.7
Données descriptivesCaractéristiques (n=145) Fréquence (%) Références
Goitre (n=75) 73 66-95
CV - tachycardie/palpitations (n=65) - AC/FA (n=50) - anomalie échocardiographique (n=19)
50.726
26.3
33-755
Système nerveux - nervosité (n=51) - hyperactivité (n=48) - déficit sensoriel auditif (n=45) - sueurs (n=18) - diarrhée (n=19)
5129.213.355.621.1
40-6010-22
Infections ORL répétées (n=45) 17.7 55
Croissance et développement - taille des adultes (cm) (n=62) - poids des adultes (kg) (n=56)
161.059.3
Petite taille 18-25
Refetoff, BPRCEM 07; Bruker-Davis, Ann Inter Med 95; Beck-Peccoz, Thyroid 94
Remerciements
ANDRIEU
ARCHAMBAUD
ARNAULT
ATTALI
AURENGO
BARRANDE
BECKERS
BERTHERAT
BONY-TRIFUNOVIC
BORDIER
BOUHOURS-NOUET
BOURNAUD
BOURZON CHAZOT
BRICART
CAREL
CARON
CARRIER
CHABRE
CHABRIER
CHANSON
CHIRAZ-BOUZID
COMBE
COUDERC
COUTANT
DAHAN
DAVID
DE BOYSSON
DELEMER
DO CAO
DU BOULAY
LECOMTE
LEENHARDT
LEROUX
MAIONE
MANSILLA
MOLLET
MOREAU
MURAT
NICOLINO
OLIVIER PETIT
RAFFIN-SAMSON
RAVEROT
RAYNAUD-RAVNI
RONZE
SAVAGNER
SCHLETZER MARI
SCHLIENGER
SOSKIN
SOUTO
STEVENIN
STRAUCH
THAUVIN
THOMAS
VERGES
WAEBER
WAHL
WEMEAU
DUPUY
DUQUENNE
ESTOUR
GAILLARD
GOICHOT
GONDE
GUILHEM
HADJADJ
HAMON
HASSAIM
HECART
HEINRICHS
HERMANS
HOULBERT
LABOUREAU
Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes
P. Rodien-Endocrinologie
-Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale,
-INSERM U1083,
- CHU d’Angers
http://maladies-endocriniennes.fr/[email protected]
Les grossesses
Mère RTH+
Fœtus RTH+
1. Mère RTH+
Fœtus RTH-
Mère RTH-
Fœtus RTH+
Mère RTH-
Fœtus RTH-Père RTH+
Père RTH+
Pas de TTT
Pas de TTT
TTT par T4?Mais comment?
TTT par ATS?Mais comment?