Repositionnement de molécules antivirales et immunomodulatrices contre le

Covid-19

Publié le 07 mai 2020.

Collectif « Diffusons la science, pas le virus » : http://diffusonslascience.fr/

Equipe « Mécanismes d’immunité et stratégies thérapeutiques » : Marie Grandjean, Yoann Santin,

Boris Taillefer, Eric Cascales.

Directeurs de publication : Tâm Mignot & Yann Vacher

A retenir : Depuis la déclaration du stade pandémique du Covid-19, des centaines d’essais cliniques

ont démarré pour tester l’efficacité de vaccins et de plusieurs molécules, notamment les essais à

grande échelle Solidarity et Discovery. L’une des options les plus rapides consiste à repositionner un

médicament, c’est à dire utiliser un médicament ayant fait ses preuves pour d’autres maladies

apparentées, et ayant déjà une autorisation de mise sur le marché. Cette stratégie permet un gain de

temps en évitant le développement de nouvelles molécules et leurs tests préliminaires en vue de leur

autorisation. Nous établissons ici un bilan des études en cours sur différentes molécules antivirales,

dont certaines montrent une activité contre le SARS-CoV-2 in vitro ouvrant la voie à une application

potentielle à l’Homme si les essais cliniques se révèlent favorables.

Comme nous l’avons déjà évoqué dans l’article sur l’hydroxychloroquine, le développement d’un

nouveau médicament contre une maladie émergente est un processus long et coûteux impliquant de

nombreuses étapes de phases précliniques et cliniques. L'utilisation d'un médicament déjà connu, en

développement ou autorisé par les agences de santé et de sécurité des médicaments, appelée

“Repositionnement d’un médicament”, permettrait un gain de temps dans la lutte contre le Covid-19.

Dans cette logique, de nombreux laboratoires et entreprises pharmaceutiques ont décidé de tester

des médicaments avec des activités antivirales connues. La majorité de ces molécules a pour objectif

de bloquer les étapes du cycle infectieux du virus.

Comme nous l’avons vu dans l’épisode 3 du thème 2, le cycle infectieux du SARS-CoV-2 est similaire

aux autres coronavirus1 : le virus reconnaît et s’attache au récepteur cellulaire ACE2 puis est internalisé

dans la cellule avant d’y libérer son matériel génétique; son génome est ensuite traduit en protéines

et répliqué en grande quantité; enfin, les protéines et le matériel génétique s’assemblent pour former

les nouveaux virus qui sont alors libérés dans le milieu extracellulaire (Figure 1). A l’heure actuelle,

différentes molécules antivirales ont la capacité de bloquer l’étape d’attachement de certains virus,

leur internalisation ou la réplication de leur matériel génétique. Ces molécules font donc l’objet

d’essais in vitro, sur modèle animal ou directement sur l’Homme (Tableau 1). Dans cet article, nous

faisons un résumé des études récentes sur l’effet de différentes molécules sur le SARS-CoV-2. Bien

entendu, ce résumé ne se veut pas exhaustif car plusieurs dizaines de molécules antivirales ont été

testées ou sont en cours de test, mais nous mettrons l’accent sur les molécules les plus communément

utilisées. Enfin, nous évoquons en fin d’article la possibilité d’utilisation de la médecine traditionnelle

et de la phytothérapie contre le Covid-19.

Figure 1. Cycle infectieux des coronavirus et inhibiteurs potentiels. Les différentes étapes de l’infection par les coronavirus sont schématisées: (1) Reconnaissance du récepteur ACE2 de la cellule cible par la protéine S formant les spicules à la surface du virus; (2) Internalisation du virus, faisant intervenir des protéases de la cellule cible; (3) Libération de l’ARN viral dans le compartiment cellulaire; (4a) Réplication du génome viral et (4b) production et maturation des protéines structurales du virus; (5) Assemblage de nouvelles particules virales et libération dans le milieu extracellulaire (6) provoquant une forte réaction immunitaire (7). Les molécules antivirales et les immunomodulateurs ciblant ces différentes étapes et décrits dans cet article de synthèse sont indiqués en bleu.

AGIR SUR LA RECONNAISSANCE DE LA CELLULE La première étape du cycle infectieux est la

reconnaissance et l’attachement du virus sur la cellule hôte. Certains médicaments ont la capacité

d’inhiber cette étape en empêchant l’interaction entre le récepteur ACE2 (angiotensin converting

enzyme II) et la glycoprotéine virale “spike” S, soit en ciblant le récepteur, soit la protéine S.

Cependant, les différents coronavirus possèdent des protéines S légèrement différentes, et même

certains virus comme le SARS-CoV-2 ont évolué depuis le début de l’épidémie, et certaines de ces

mutations touchent la protéine S2,3. De ce fait, le mode d’interaction entre la protéine S et le récepteur

ACE2 peut-être différent d’un virus à un autre. Ces différences, et la tendance à évoluer, font de cette

étape-là moins intéressante à cibler en thérapeutique. En effet, des premières études avec

l’Oseltamivir (Tamiflu), un inhibiteur empêchant l’entrée des virus des grippes A et B, ont montré

l’absence d’amélioration de l’état des patients Covid-19 comparé à une absence de traitement4–6. De

la même manière, l’utilisation d’inhibiteurs du récepteur ACE2 ne s’est pas montré efficace à traiter

la maladie7. En revanche, une étude vient de démontrer que l’utilisation des formes solubles du

récepteur ACE2 fixant et titrant le virus pourrait empêcher son attachement aux cellules pulmonaires8.

Enfin, il semble que le SARS-CoV-2 puisse se propager à travers le système nerveux, en témoigne le

grand nombre de symptômes neurologiques chez les patients atteint de Covid-199. Le récepteur

nicotinique des neurones est supposé être un récepteur du virus de par la similarité d’un domaine de

sa protéine S avec d’autres protéines connues pour lier le récepteur10. La nicotine liant aussi les

récepteurs nicotiniques des neurones, il est proposé de l’utiliser en thérapeutique pour occuper la

totalité des récepteurs, ce qu’on appelle la saturation, et ainsi empêcher la fixation du virus10. Cette

hypothèse de travail, prise au sérieux actuellement, pourrait expliquer le plus faible taux d’infection

des fumeurs observé dans une étude chinoise11.

AGIR SUR L’INTERNALISATION DU VIRUS DANS LA CELLULE L’étape d’internalisation du virus est

aussi la cible de quelques molécules. Le nelfinavir, utilisé dans le traitement du VIH12, pourrait jouer

ce rôle contre les coronavirus13,14. En plus de son activité antivirale, ce médicament semble avoir des

effets plus larges sur la cellule, ce qui peut finalement être toxique pour l’organisme.

L’hydroxychloroquine est aussi présumé jouer ce rôle, mais les différents essais cliniques ont donné

des résultats contradictoires quant à son efficacité contre le Covid-1915–17 (voir thème 3 - épisode 1).

L’entrée de certains coronavirus, et notamment du SARS-CoV-2, nécessite l’activation de la protéine

S du virus par la protéase à sérine TMPRSS2 ou les cathepsines B et L (CatB/L), des protéases à

cystéine18. Le camostat mesylate, et l’E-64d, connus pour bloquer l’activité des protéases TMPRSS2

et CatB/L respectivement, semblent efficaces contre le virus SARS-CoV-2 in vitro18. Une étude, menée

par l’Université d’Aarhus (Danemark) a récemment débutée afin de tester le camostat mesylate chez

des patients atteints de Covid-19.

AGIR SUR LA LIBÉRATION DU MATÉRIEL GÉNÉTIQUE VIRAL Après son internalisation, le matériel

génétique du virus est libéré dans la cellule, ce qui représente encore une étape susceptible d’être

bloquée. C’est par exemple le rôle de l’ivermectine qui inhibe cette étape chez les virus du VIH ou de

la dengue19. Cette molécule semble efficace contre le SARS-CoV-2 in vitro, bien que ce virus ne possède

pas les composants ciblés par le médicament20. Cependant, cette molécule cible un très grand nombre

de micro-organismes, ce qui en fait un polluant pour l’environnement, de la même manière que les

antibiotiques à large spectre retrouvés dans les eaux.

AGIR SUR LA FORMATION DES NOUVEAUX VIRUS Une fois le matériel génétique du virus libéré,

la cellule infectée va produire les protéines du virus, qui seront maturées par des protéases dédiées,

et le génome va être répliqué. Ces deux derniers processus peuvent être bloqués.

Agir sur la maturation des protéines virales — Une molécule utilisée en cancérologie, le carmofur, a

montré une efficacité modérée contre le SARS-CoV-2 in vitro. En se fixant dans le site catalytique de

la protéase majeure Mpro, le carmofur freine l’étape de maturation des protéines virales21. Le lopinavir

et le ritonavir associés sont aussi des molécules qui bloquent le site catalytique des protéases dédiées,

notamment dans le cas du VIH22. Les nouveaux virus formés sont alors immatures et non infectieux

mais l’association de ces deux molécules s’est révélé inefficace dans le traitement des cas sévères du

Covid-1923.

Agir sur la réplication du génome viral — L’inhibition de l’étape de réplication reste l’option la plus utilisée puisque son ARN polymérase est bien distincte de l’ARN polymérase de l’hôte, et est un composant très conservé. Ainsi, des analogues de nucléotides, mimant les briques principales du génome (les bases A, U, G et C), peuvent être des compétiteurs permettant de bloquer ou de ralentir la réplication de l’ARN viral, ou introduisant des mutations sur le génome viral le rendant non-infectieux. Parmi cette classe d’antiviraux, on retrouve le favipiravir24,25 qui a été utilisé lors de l’épidémie au virus Ebola en 2014 sans que son efficacité soit cliniquement démontrée. Dans le

traitement du Covid-19, un essai avec ce médicament a montré la rémission de 70% des cas modérés (n=98) contre 60% (n=111) des patients traités avec un autre antigrippal (Arbidol), ainsi qu’une réduction de la période symptomatique26. Le remdesivir est aussi une molécule inhibitrice de la polymérase virale27,28 n’ayant pour l’instant prouvé son efficacité que sur des modèles animaux contre le virus Ebola29 ou le SARS-CoV-230,31, ou in vitro dans le cas des coronavirus32–34. En phase d’essai clinique pour traiter le Covid-19, une première étude semble montrer l’amélioration de l’état de santé des cas sévères mais ne permet pas de conclure avec fiabilité du fait de l’absence de groupe contrôle recevant un placebo35. Un second essai de phase III s’est montré inefficace sur 237 patients en Chine dont 158 recevant la molécule, et 79 un placebo36. Ces résultats ont encore été contredits par un nouvel essai sur plus de 1000 patients montrant une efficacité sur la réduction de la durée des symptômes mais pas de la mortalité, selon l’institut national de la santé américain. L’hydroxycytidine, ou NHC est aussi un analogue structural des bases du génome qui a montré une bonne efficacité et peu de cytotoxicité sur un large spectre de virus comme la grippe, le chikungunya ou encore les coronavirus comme le SARS, le MERS et le SARS-CoV-2, notamment sur des souris37,38. Malgré leur efficacité sur d’autres virus, ces analogues de nucléotides incorporés dans le génome viral pourraient être moins efficaces que d’autres molécules contre le SARS-CoV-2 du fait de son système de réparation des erreurs produites lors de la réplication39.

AGIR SUR LES CONSÉQUENCES DE L’INFECTION Lors de la dernière étape du cycle infectieux, les

virus nouvellement formés sont libérés par centaines. La grande quantité de virus représentant un

danger, le système immunitaire y réagit fortement, ce qui peut entraîner une lésion des tissus, c’est

l’orage cytokinique. Cette sur-réaction, souvent très délétère, provoque des complications sévères

chez les patients atteints de Covid-19, sept à dix jours après le début de l’infection, nécessitant souvent

leur transfert en réanimation. Apporter une solution thérapeutique à cette conséquence de l’infection

par le SARS-CoV-2 permettrait donc de diminuer les cas sévères de la maladie. Pour cela, il est possible

de réguler le système immunitaire pour éviter son emballement par des techniques dites

d’immunomodulation, comme c’est par exemple le cas pour le traitement des pathologies auto-

immunes. En ce sens, la thérapie aux interférons β, un antiviral et immunosuppresseur naturellement

produit par l’organisme, permettrait de diminuer la réponse immunitaire40,41. Il est d’ailleurs associé

aux antiviraux dans plusieurs essais (e.g Discovery). Ce rôle peut aussi être joué par des anticorps

comme le tocilizumab ou le sarilumab qui agissent comme des antagonistes du récepteur de

l’interleukine 6, une molécule immunostimulante, et qui sont habituellement utilisés pour le

traitement de la polyarthrite rhumatoïde42,43. Cette option, qui permettrait aux patients de surmonter

la sur-réaction immunitaire, est actuellement à l’essai à travers les programmes français

CorImmuno19 et Immunocovid, par exemple. Les résultats préliminaires, communiqués par

l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), semblent montrer un taux de complication ou de

décès moindre chez les patients traités comparé aux patients non traités. Enfin, un essai est lancé par

l’Immunopôle de Marseille pour tester le nouveau traitement anticorps avdoralimab qui pourrait

aussi empêcher la réaction inflammatoire intense en bloquant le récepteur du C5a, une autre

molécule immunostimulante. Toutefois, la grande efficacité de l’immunothérapie dans diverses

maladies est contrastée par son coût élevé.

MÉDECINE TRADITIONNELLE ET PHYTOTHÉRAPIE Dans certains pays asiatiques ou africains, la

médecine traditionnelle et la phytothérapie, souvent très respectées, ont essayé d’apporter des

solutions face au Covid-1944,45. Des extraits végétaux actifs contre les coronavirus in vitro ont déjà été

identifiés : on peut mentionner la réglisse, le poivre de Chine, le lis araignée rouge, ou bien le pastel

des teinturiers46–49. Récemment, une tisane à partir d’artemisia, une plante connue pour ses vertus

antipaludéenne et suggérée pour renforcer le système immunitaire, a été déclaré obligatoire pour les

enfants à Madagascar, par exemple. Des mélanges de différentes plantes parfois utilisées depuis le

XIVe siècle dans la dynastie Ming en Chine pour atténuer certains symptômes grippaux ont également

été préconisée. C'est par exemple le cas des décoctions de Bu Huan Jin Zheng Qi San et de Da Yuan

Yin qui utilisent la fleur Atractylodes lancea contenant une molécule nommée atractylon, connue pour

son activité antivirale, notamment contre la grippe H1N150. De la même manière, la décoction She

Gan Ma Huang Tang pourrait être bénéfique en diminuant les taux de cytokines, ou encore le Qing

Fei Pai Du Tang, qui a été soumise à des essais et prouvé son efficacité sur l’amélioration de l’état de

santé de 98% des patients atteints par le Covid-1944, ce qui lui a permis d’être recommandée par la

commission nationale de la santé de la république populaire de Chine. Enfin, de nombreuses

formulations, souvent utilisant le gingembre, sont proposées par les guérisseurs locaux en Afrique. A

ce jour, ces remèdes sont exclus des solutions thérapeutiques contre le Covid-19 de par le manque de

connaissance sur leur mécanisme d’action, leur posologie et le manque de preuves cliniques.

Tableau 1. Médicaments à l’essai dans le traitement du Covid-19

Etape cible Molécule, médicament Pays Stade de développement

Essai*

Reconnaissance Nicotine ACE2 solubles

Autriche

Phase II

NCT04335136

Internalisation Nelfinavir Camostat mesylate Danemark Phase I NCT04321096 Hydroxychloroquine Discovery Phase III NCT04315948

Libération du matériel génétique

Ivermectine Egypte Phase II/ III NCT04345419

Réplication Favipiravir Egypte Phase III NCT04349241 Remdesivir Chine Phase III NCT04257656 Hydroxycytidine

Assemblage Lopinavir Solidarity Phase II NCT04330690

Réaction inflammatoire Tocilizumab, Sarilumab France Phase II NCT04333914

NCT04324073 Interferon beta (en combinaison)

Hong-Kong Phase II NCT04276688

*Certaines molécules sont parfois à l’essai dans différents programmes cliniques. Nous indiquons alors un seul de ces essais. CONCLUSIONS Si certaines thérapies classiques semblent prometteuses et sont en cours de

validation, elles ne pourraient être efficace qu’à des stades précis du développement du Covid-19. Il

semblerait que les thérapies antivirales ne soient efficaces que dans les stades précoces de la maladie,

afin d’empêcher les premières étapes du cycle infectieux du SARS-CoV-2. A l’inverse, c’est

l’immunothérapie qui devrait être privilégiée dans les cas sévères, puisque ce stade correspond à

l’apparition des lésions tissulaires dues à la réaction intense du système immunitaire. Aussi, les

différentes thérapies pourraient être complémentaires, voire synergiques. L’intérêt de tester le

repositionnement de nombreuses molécules semble donc justifié. A l’heure actuelle, de nombreux

tests ont été menés in vitro mais les résultats obtenus ne suffisent pas à conclure sur l’efficacité d’une

molécule sur le traitement du Covid-19. C’est pour cette raison que les molécules les plus

prometteuses sont entrées dans des phases d’essais pré-cliniques ou cliniques, mais les résultats

préliminaires montrent seulement des bénéfices sur la durée des symptômes et non pas sur le taux

de mortalité. Par ailleurs, un défi important en thérapie antivirale réside dans la cytotoxicité des

médicaments utilisés, c’est-à-dire dans leur capacité à être toxique pour les cellules humaines. En

effet, les virus étant intracellulaire, les drogues peuvent agir dans la cellule et ainsi causer des

dysfonctionnements. C’est le cas de beaucoup d’entre elles, avec des cytotoxicités variées qui

pourraient donner lieu à des effets indésirables chez l’Homme, d’où l’intérêt de tester ces molécules

à travers des essais cliniques très stricts. Toutefois, et malgré ces limitations, les molécules ayant

démontré une efficacité sur les patients atteints de Covid-19, même faible, pourraient faire l’objet

d’amélioration par drug-design, afin d’être rendues plus actives contre le SARS-Cov-2 ou mieux

tolérées par l’organisme.

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