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Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Rein et Cancer Toxicité rénale

Insuffisance rénale aiguë

Toxicité rénale des médicaments du cancer

Une double problématique

Insuffisance rénale chronique

Maniement des médicaments et adaptations posologiques

2

Médicaments anticancéreux et Rein

Comment évaluer la fonction rénale ?

Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007

3

De façon « classique » Formule

de Cockcroft & Gault

ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04

Formule abrégée MDRD

(aMDRD)

DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203

Homme k = 1 et Femme k = 0,742

En pratique clinique

Flamand M. AJKD 2012 Flamand M. Press Med 2012

Launay-Vacher V. Rev Med 2011 Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007

Lamb EJ. Age Aging 2007

Oncologie

Insuffisance Rénale en Oncologie Médicale

1) Launay-Vacher V et al. Caner 2007 2) Janus N et al. ASCO 2009, Abstract 9559 3) Launay-Vacher V. Semin Nephrol 2010

4

37.7 40.9

11.1

0.9

9.4

40.9 38.4

11.1

0.7

8.9

0

10

20

30

40

50

>= 90 90 - 60 60 - 30 < 30 Unknown

% d

e pa

tient

s

DFG estimé avec aMDRD (ml/min/1,73m²)

GFR < 90: 52.9%

IRMA-1 (n=4684)

GFR < 60: 12.0% GFR < 90 : 50.2%

IRMA-2 (n=4945)

GFR < 60 : 11.8%

IR et morbi-mortalité cardiovasculaire

L’IR est un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire (hors cancérologie)

Go AS et al. New Engl J Med 2004 1 120 295 sujets dans l’étude… 5

HR : 1,0 1,2 1,8 3,2 5,9 HR : 1,0 1,4 2,0 2,8 3,4 HR : 1,0 1,1 1,5 2,1 3,1

Décès CV events Hospit.

6

Donc chez le patient IRC

Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.

bsorption

istribution

étabolisme

limination

A D M É

Modifiés/altérés chez le patient IR

des concentrations plasmatiques

Comment Prescrire chez le patient IR ?

7

• Réduction du débit de filtration glomérulaire

• Diminution / Ralentissement de l’élimination des médicaments

• Nécessité d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale

Prescrire la bonne dose

Insuffisance rénale aiguë

Toxicité rénale des médicaments du cancer

Une double problématique

Insuffisance rénale chronique

Maniement des médicaments et adaptations posologiques

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Médicaments anticancéreux et Rein

Insuffisance rénale aiguë Classifications

9

RIFLE

AKIN

KDIGO

NCI-CTCAE RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03

Insuffisance rénale aiguë Classification KDIGO

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RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03

Insuffisance rénale aiguë Classification KDIGO

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RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03

Toxicité rénale des anti infectieux

1) Ils peuvent donner tous les types d’atteinte rénale = – Nécrose tubulaire aigue+++ – Néphropathie interstitielle aigue – Précipitation intra tubulaire de cristaux – Sd de Fanconi – Lithiase médicamenteuse

Insuffisance Rénale : Facteurs de risque

13

Quelques exemples parmi les plus courants : Agents ayant principalement

une toxicité glomérulaire Agents ayant principalement

une toxicité tubulaire

Anti-VEGF

Platine(s)

Toxicité Rénale des anticancéreux

Est-ce toujours d’actualité ?

OUI

car les IRA post-cisplatine sont toujours observées

Isnard-Bagnis C et al. in “Clinical Nephrotoxins”, 3rd ed., 2008

Cisplatine

Protocole d’hydratation : – Idéal : sérum salé isotonique en perfusion IV - 12h avant,

plusieurs jours après - sans diurétique). – Objectif diurèse 2 à 3 l/jour, le jour avant et pendant 2 à 3 jours

après l’administration. – À domicile, hydratation per os (eau type Vichy Célestin).

Prévenir les vomissements + + +

Launay-Vacher V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008

Cisplatine

Sérum salé SANS DIURETIQUES

Sérum salé + Furosémide Sérum salé + Mannitol

Santoso JT et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2003

Hydratation SANS diurétiques

Cisplatine

Les platines… class effect?

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Médicaments Néphrotoxique Fréquences

Cisplatine Oui+++

Carboplatine Oui++

Oxaliplatine Oui

« To be nephrotoxic or not to be »

70% puis 42%

29%

qq cas

Les platines… class effect?

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Médicaments Néphrotoxique Adaptation des doses chez l’IR

Cisplatine Oui+++ Oui

Carboplatine Oui++ Oui

Oxaliplatine Oui Non

« To be nephrotoxic or not to be »

Quelques exemples parmi les plus courants : Agents ayant principalement

une toxicité glomérulaire Agents ayant principalement

une toxicité tubulaire

Anti-VEGF

Platine(s)

Toxicité Rénale des anticancéreux

Les antiangiogéniques

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Thérapeutique ciblée « Anti-VEGF » : Bloque la formation des néo-vaisseaux essentiels pour

la croissance tumorale Entraîne la régression de la vascularisation existante Potentialise la réponse immunologique anti-tumorale Améliore la réponse à la chimiothérapie

Améliore significativement la survie sans progression et le

taux de réponse


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Anticorps anti-VEGF circulant : • Bevacizumab, Avastin®

Inhibiteurs de tyrosine kinase intracellulaire :

• Sunitinib, Sutent® • Sorafenib, Nexavar® • Axitinib, Inlyta® • un nombre impressionnant de molécules en Phase 2-3

de développement.

Récepteur soluble au VEGF • Aflibercept (VEGF-Trap)


23

Kelly et al, Target Oncol, 2009.

VEGF et rein : • podocytes VEGFR2 et 3 : • signalisation épithélium podocytaire VEGF1 : • régulation autocrine (calcium intracellulaire et sélectivité macromoléculaire

VEGF et PA • vasorelaxation endothelium dpd • uprégulation de la NO synthase • Rétention hydrosodée • relargage de PGI2

Yogi, 2010. Breen, 2007

Toxicité rénale des antiVEGF

25

Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules

Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009

Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study

26

Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules / tumeurs

Baseline: Avant l’initiation du traitement

Cancer AntiVEGF N Hypertension Proteinurie

Tous grades Grade 3 Tous

grades Grade 3

Sein1 Bevacizumab 402 12.4% 0.8% 23.9% -

CRC2 Bevacizumab 195 26.2% 2.1% 30.6% -

Poumon3 Bevacizumab 101 23.8% 2.0% 16.0% -

Ovaire4 Bevacizumab 79 16.5% - 36.0% -

Rein5 Sunitinib 112 43.8% 5.5% 15.6% -

1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; 4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014

Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study

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Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules / tumeurs

1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; 4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014

Toxicité ‘de novo’ : survenant chez des patients sans toxicité à l’inclusion

Cancer AntiVEGF N Hypertension Proteinurie

Tous grades Grade 3 Tous Grades Grade 3

Sein1 Bevacizumab 402 16.8% 8.3% 61.7% 4.6%

CRC2 Bevacizumab 195 16.1% 4.0% 78.2% 1.0%

Poumon3 Bevacizumab 101 22.1% 11.7% 72.1% -

Ovaire4 Bevacizumab 79 21.2% 7.6% 56.8% 2.3%

Rein5 Sunitinib 112 21.4% 14.3% 75.0% 4.5%


28


Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ : - HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisance rénale rapidement progressive sous antiangiogénique (sunitinib, sorafenib)

Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009 Launay-Vacher V Urol Oncol 2009


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Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ : - HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisance

rénale rapidement progressive sous antiangiogénique (sunitinib, sorafenib)

Conduite à tenir spécifique

Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009

Launay-Vacher V Urol Oncol 2009

Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec

Toxicité rénale des antiVEGF Conduite à tenir

30 Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec

Toxicité rénale des antiVEGF 1ère dose, Conduite à tenir


Toxicité rénale des antiVEGF Suivi, Conduite à tenir


Microangiopathie Thrombotique – Pas de profil de patient “à risque” connu – Pas de mesures de prévention – Nécessite l’arrêt du traitement – Contre-indique (en l’état des connaissances) la reprise du traitement :

• Par le même anti-angiogénique • Par un autre anti-angiogénique

– Caractéristiques : • Hypertension sévère • Protéinurie (ou syndrome néphrotique) • Insuffisance rénale • Anémie • Thrombocytopénie

– Doit faire discuter l’indication d’une ponction biopsie rénale • Des cas de MAT modérées au niveau systémique associées à des lésions intra-rénales

majeures

Vigneau C et al. Nephrol Ther 2013 33

Cas particulier… la MAT

Launay-Vacher V. ASCO 2014 34

Conséquences

Anti-EGFR et Rein

35

Anti-EGFR Toxicité rénale

Cétuximab 2% d’insuffisances rénales1

Hypomagnésémies fréquentes (% variables)

Panitumumab Pas d’effets rénaux dans les Phases I/II2

Phase III3 : Hypomagnésémies 12%, Hypokaliémies 10%

Erlotinib Pas d’effets rénaux

Afatinib Pas de données

1Harari PM et al. Endocr Relat Cancer 2004; 2Rowinsky EK et al. J Clin Oncol 2004; 3Vermorken JB et al. Lancet Oncol 2013

AntiHER2 et Rein

36

Rien…Cool

• Thérapies ciblées sur le récepteur 2 à l’EGF : • Anticorps monoclonal

• Trastuzumab • Pertuzumab

• Inhibiteur de Tyrosine Kinases

• Lapatinib

Toxicité rénale du Méthotrexate

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Toxicité tubulaire

Précipitation du méthotrexate et de ses métabolites

Obstruction tubulaire (favorisée par un pHu < 7)

Nécrose tubulaire

Dose administrée Dose cumulée Facteurs de risque classiques

Toxicité rénale du Méthotrexate Adaptation posologique

38

DFG (ml/min) Lymphome Non Hodgkinien

90-60 1-3 g/m²

60-30 0,8-2,4 g/m²

30-15 0,5-1,5 g/m²

<15 CI

Dépistage d’une IRC pré-existante Adaptation posologique si nécessaire

Prévention

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Dépistage d’une IRC pré-existante

Adaptation posologique si nécessaire

Hydratation et alcalinisation des urines avec du bicarbonate

Mir O. Cancer Chemother Pharmacol 2010 Zimner-Rapuch S. COH 2010

1) L’IRC pré-existante expose à un risque accru d’effets secondaires médicamenteux :

– Rénaux (néphrotoxicité) => Mesures de prévention => Choix de médicaments non néphrotoxiques

– Extra-rénaux par surdosage => Adapter les posologies

Toxicité rénale… en gros

SiteGPR® (www.sitegpr.com)

41

800 DCI En constante augmentation


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43


44

• Ouvert à tous les professionnels de santé

• Accès au site payant (36€/an)… mais

Grâce à un partenariat

avec les Laboratoires Roche Oncologie

Le Service ICAR offre

l’abonnement aux Oncologues

Remerciements

45

Merci ! ! !

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