rein et cancer toxicité rénale - .toxicité rénale des anti infectieux 1) ils peuvent donner tous

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  • Dr Nicolas Janus Pharmacien en Nphrologie Service ICAR, Service de Nphrologie GH Piti-Salptrire, Paris, France

    Rein et Cancer Toxicit rnale

  • Insuffisance rnale aigu

    Toxicit rnale des mdicaments du cancer

    Une double problmatique

    Insuffisance rnale chronique

    Maniement des mdicaments et adaptations posologiques

    2

    Mdicaments anticancreux et Rein

  • Comment valuer la fonction rnale ?

    Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007

    3

    De faon classique Formule

    de Cockcroft & Gault

    ClCr (ml/min) = k x [(140-ge) x Poids] / SCr (mol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04

    Formule abrge MDRD (aMDRD)

    DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203 Homme k = 1 et Femme k = 0,742

    En pratique clinique

    Flamand M. AJKD 2012 Flamand M. Press Med 2012

    Launay-Vacher V. Rev Med 2011 Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007

    Lamb EJ. Age Aging 2007

    Oncologie

  • Insuffisance Rnale en Oncologie Mdicale

    1) Launay-Vacher V et al. Caner 2007 2) Janus N et al. ASCO 2009, Abstract 9559 3) Launay-Vacher V. Semin Nephrol 2010

    4

    37.7 40.9

    11.1

    0.9

    9.4

    40.9 38.4

    11.1

    0.7

    8.9

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    >= 90 90 - 60 60 - 30 < 30 Unknown

    % d

    e pa

    tient

    s

    DFG estim avec aMDRD (ml/min/1,73m)

    GFR < 90: 52.9%

    IRMA-1 (n=4684)

    GFR < 60: 12.0% GFR < 90 : 50.2%

    IRMA-2 (n=4945)

    GFR < 60 : 11.8%

  • IR et morbi-mortalit cardiovasculaire

    LIR est un facteur de risque de mortalit cardiovasculaire (hors cancrologie)

    Go AS et al. New Engl J Med 2004 1 120 295 sujets dans ltude 5

    HR : 1,0 1,2 1,8 3,2 5,9 HR : 1,0 1,4 2,0 2,8 3,4 HR : 1,0 1,1 1,5 2,1 3,1

    Dcs CV events Hospit.

  • 6

    Donc chez le patient IRC

    Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.

    bsorption

    istribution

    tabolisme

    limination

    A D M

    Modifis/altrs chez le patient IR

    des concentrations plasmatiques

  • Comment Prescrire chez le patient IR ?

    7

    Rduction du dbit de filtration glomrulaire

    Diminution / Ralentissement de llimination des mdicaments

    Ncessit dADAPTER la posologie au niveau de fonction rnale

    Prescrire la bonne dose

  • Insuffisance rnale aigu

    Toxicit rnale des mdicaments du cancer

    Une double problmatique

    Insuffisance rnale chronique

    Maniement des mdicaments et adaptations posologiques

    8

    Mdicaments anticancreux et Rein

  • Insuffisance rnale aigu Classifications

    9

    RIFLE

    AKIN

    KDIGO

    NCI-CTCAE RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03

  • Insuffisance rnale aigu Classification KDIGO

    10

    RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03

  • Insuffisance rnale aigu Classification KDIGO

    11

    RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03

  • Toxicit rnale des anti infectieux

    1) Ils peuvent donner tous les types datteinte rnale = Ncrose tubulaire aigue+++ Nphropathie interstitielle aigue Prcipitation intra tubulaire de cristaux Sd de Fanconi Lithiase mdicamenteuse

  • Insuffisance Rnale : Facteurs de risque

    13

  • Quelques exemples parmi les plus courants : Agents ayant principalement

    une toxicit glomrulaire Agents ayant principalement

    une toxicit tubulaire

    Anti-VEGF

    Platine(s)

    Toxicit Rnale des anticancreux

  • Est-ce toujours dactualit ?

    OUI

    car les IRA post-cisplatine sont toujours observes

    Isnard-Bagnis C et al. in Clinical Nephrotoxins, 3rd ed., 2008

    Cisplatine

  • Protocole dhydratation : Idal : srum sal isotonique en perfusion IV - 12h avant,

    plusieurs jours aprs - sans diurtique). Objectif diurse 2 3 l/jour, le jour avant et pendant 2 3 jours

    aprs ladministration. domicile, hydratation per os (eau type Vichy Clestin).

    Prvenir les vomissements + + +

    Launay-Vacher V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008

    Cisplatine

  • Srum sal SANS DIURETIQUES

    Srum sal + Furosmide Srum sal + Mannitol

    Santoso JT et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2003

    Hydratation SANS diurtiques

    Cisplatine

  • Les platines class effect?

    18

    Mdicaments Nphrotoxique Frquences

    Cisplatine Oui+++

    Carboplatine Oui++

    Oxaliplatine Oui

    To be nephrotoxic or not to be

    70% puis 42%

    29%

    qq cas

  • Les platines class effect?

    19

    Mdicaments Nphrotoxique Adaptation des doses chez lIR

    Cisplatine Oui+++ Oui

    Carboplatine Oui++ Oui

    Oxaliplatine Oui Non

    To be nephrotoxic or not to be

  • Quelques exemples parmi les plus courants : Agents ayant principalement

    une toxicit glomrulaire Agents ayant principalement

    une toxicit tubulaire

    Anti-VEGF

    Platine(s)

    Toxicit Rnale des anticancreux

  • Les antiangiogniques

    21

    Thrapeutique cible Anti-VEGF : Bloque la formation des no-vaisseaux essentiels pour

    la croissance tumorale Entrane la rgression de la vascularisation existante Potentialise la rponse immunologique anti-tumorale Amliore la rponse la chimiothrapie

    Amliore significativement la survie sans progression et le

    taux de rponse

  • Les antiangiogniques

    22

    Anticorps anti-VEGF circulant : Bevacizumab, Avastin

    Inhibiteurs de tyrosine kinase intracellulaire :

    Sunitinib, Sutent Sorafenib, Nexavar Axitinib, Inlyta un nombre impressionnant de molcules en Phase 2-3

    de dveloppement.

    Rcepteur soluble au VEGF Aflibercept (VEGF-Trap)

  • Les antiangiogniques

    23

  • Kelly et al, Target Oncol, 2009.

    VEGF et rein : podocytes VEGFR2 et 3 : signalisation pithlium podocytaire VEGF1 : rgulation autocrine (calcium intracellulaire et slectivit macromolculaire

    VEGF et PA vasorelaxation endothelium dpd uprgulation de la NO synthase Rtention hydrosode relargage de PGI2

    Yogi, 2010. Breen, 2007

  • Toxicit rnale des antiVEGF

    25

    Clairement un effet classe : li linhibition de la voie du VEGF commun toutes les molcules

    Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009

  • Toxicit rnale des antiVEGF MARS Study

    26

    Clairement un effet classe : li linhibition de la voie du VEGF commun toutes les molcules / tumeurs

    Baseline: Avant linitiation du traitement

    Cancer AntiVEGF N Hypertension Proteinurie

    Tous grades Grade 3

    Tous grades Grade 3

    Sein1 Bevacizumab 402 12.4% 0.8% 23.9% -

    CRC2 Bevacizumab 195 26.2% 2.1% 30.6% -

    Poumon3 Bevacizumab 101 23.8% 2.0% 16.0% -

    Ovaire4 Bevacizumab 79 16.5% - 36.0% -

    Rein5 Sunitinib 112 43.8% 5.5% 15.6% -

    1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; 4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014

  • Toxicit rnale des antiVEGF MARS Study

    27

    Clairement un effet classe : li linhibition de la voie du VEGF commun toutes les molcules / tumeurs

    1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; 4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014

    Toxicit de novo : survenant chez des patients sans toxicit linclusion

    Cancer AntiVEGF N Hypertension Proteinurie

    Tous grades Grade 3 Tous Grades Grade 3

    Sein1 Bevacizumab 402 16.8% 8.3% 61.7% 4.6%

    CRC2 Bevacizumab 195 16.1% 4.0% 78.2% 1.0%

    Poumon3 Bevacizumab 101 22.1% 11.7% 72.1% -

    Ovaire4 Bevacizumab 79 21.2% 7.6% 56.8% 2.3%

    Rein5 Sunitinib 112 21.4% 14.3% 75.0% 4.5%

  • Toxicit rnale des antiVEGF

    28

    Clairement un effet classe : li linhibition de la voie du VEGF commun toutes les molcules

    Il faut dpister lIR, HTA et Pu avant le traitement +++ : - HTA est peut-tre un facteur de risque dinsuffisance rnale rapidement progressive sous antiangiognique (sunitinib, sorafenib)

    Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009 Launay-Vacher V Urol Oncol 2009

  • Toxicit rnale des antiVEGF

    29

    Clairement un effet classe : li linhibition de la voie du VEGF commun toutes les molcules

    Il faut dpister lIR, HTA et Pu avant le traitement +++ : - HTA est peut-tre un facteur de risque dinsuffisance

    rnale rapidement progressive sous antiangiognique (sunitinib, sorafenib)

    Conduite tenir spcifique

    Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009

    Launay-Vacher V Urol Oncol 2009

    Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec

  • Toxicit rnale des antiVEGF Conduite tenir

    30 Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec

  • Toxicit rnale des antiVEGF 1re dose, Co