Régulation rénale de l’équilibre acido-basique

(Maurice Bichara, DR1 INSERM)

pHi

CO2

H2O

OH-

HCO3-

pHe = k . [HCO3

-]

PCO2

HCO3-

H+H+

ReinPoumonFoie

Systêmestampons

Transportsmembranaires

(7,35-7,43)(7,10-7,50)

Cellules

Secteurintracellulaire

Secteurextracellulaire

CO2 : 15-20000 mmol/24h

A-H+ : 60-80 mmol/24h(H3PO4 - H2SO4H-anions organiques)

Na+ HCO3- H+ A-

CO2 H2CO3

Na+ + A-

A- H+

60-80 mmol/24h

3Na HCO60-80 mmol/24h

Charge acide métabolique

Proteines

NH4++HCO3

-

urée ou glutamine

H3PO4

H2SO4

HPO4-- + 2H+

SO4-- + 2H+

2HCO3-

2HCO3-

H2O + CO2 poumon

HCO3- régénéré

NH4++H2PO4

-

2NH4++SO4

--

Charge acide

urine urine

métabolisme

[ NH4+ + Ac. Titr. = ~60 meq/24h chez l'homme

~800 µeq/24h chez le rat ]

Charge alcaline

Sels SucresLipides

H+ - anions organiques

H2O + CO2

Na+ - HCO 3-

K+ - HCO 3-

Na+

K+- anionsmétabolisables

poumon

métabolisme

métabolisme

Na+

K+ - HCO3- H+

Na+

K+- anionsorganiques

HCO3- = < 5 meq chez l'homme

300 µeq chez le ratAnionsorganiques = 40 meq chez l'homme

2000 µeq chez le rat

urine

[ cations (Na+K+Ca+Mg+NH4)- anions (Cl+HCO3+SO4+PO4)]

Roles du rein: régulation de la concentration de bicarbonateextracellulaire

1. Réabsorption des bicarbonates filtrés, mais excrétion de la charge alcalined’origine alimentaire (bicarbonate + sels d’anions organiques non métabolisés)

Excrétion nette d’acide: (acidité titrable + NH4+) - (HCO3

- + anions organiques)

2. Excrétion de la charge acide (accompagnée de la génération de nouveaux bicarbonates):

- ions H+ libres: négligeable (0.064 mmol/24h au maximum pour 2 l d’urine)

- acidité titrable: acides faibles non dissociés (20 mmol/24h)

- ammonium NH4+ (40 mmol/24h) : (excrétion des ions H+ des acides forts dissociés: 2NH4

+-SO4--)

(HPO42-- + H+ H2PO4

-)

NH3 + H+ NH4+

Lumière

Absorption de bicarbonate(tout le long du néphron)

H+ + HCO3

-

HCO3- + H+

CO2

H2O

CO2

H2O

Na+/H+

H+-ATPase

H2CO

3H2CO

3

Diverstransporteurs

ACAC

(AC: anhydrase carbonique)

Na+ Na+

Lumière

H+ + HCO3

-

HPO4--

+ H+

CO2

H2O

Na+/H+

H+-ATPase

Na+ H2PO4

-

H2CO

3AC

Formation d’acidité titrable(tout le long du néphron)

HCO3-

2 Na+ Na+

Générationnouveau bicarbonate

CO2

(AC: anhydrase carbonique)

Production de NH4+

(tubule proximal)

Lumière

NH4+ + HCO3

-H2PO4-

+ NH4+

Glutamine

Na+/H+

NH4+

H2PO4-

HCO3-

Na+ Na+

Générationnouveau bicarbonate

HCO3-

HCO3-

HC

O3-

HC

O3-

NH4+

NH4+

NH4+ NH4

+

NH4+

HCO3-

Transport de HCO3- et NH4

+ le long du néphron

75-80%

15-20%

Tubule proximal:- réabsorption de phosphate- transport d’anions organiques

Na+

H+

ATP3Na+

Cellule SangUrine

2K+

ATP

HCO3-

1Na+

NaHCO3

H2CO3

CO2

+H2O H2O

+CO2

H2CO3

H+ 3HCO3-

NHE3

NBC1

CA IV

CA II

Tubule proximal

Adaptation du tubule proximal à l’acidose métabolique

1. Augmentation de NHE3 apical et de NBCe1 basolatéral

- pH acide: mécanisme incertain

- glucocorticoïdes: transcription des gènes

- angiotensine II: probablement phosphorylation des protéines

2. Augmentation d’abondance d’anhydrase carbonique

3. Adaptation du transport de phosphate et des anions organiques

Branche large ascendante de l’anse de Henle

HCO3-

K+

H+

H+

Na+

NHE3, NHE2

V. H+-ATPase

AE1, AE2 (AE3)

Cl-

HCO3-

NBCn1

HCO3-

Na+

H+

Na+ NHE1

Acidose métabolique: augmentation de l’expression (ARNm et protéine) de NHE3

Sécrétion d’H+ et HCO3- dans les canaux collecteurs

C. Principale

C. Intercalaires et

C. Intercalaire

C. Intercalaire

C. Principale

C. Principale

C.I.C. TCN

C. Tdist.

H+

H+

H+

H+ ou HCO3-

H+ ou HCO3

-

- C. Tdist: cellule tubulaire distale- C.TCN: cellule tubule connecteur- C.I.: cellule intercalaire et

Acidose métabolique: stimule la sécrétiond’H+ (H+-ATPase vacuolaire: nombre deC.I. ; aldostérone)

Alcalose métabolique: augmentation de lasérétion de HCO3

- (nombre de C.I. )

H+

Cellule SangUrine

K+

H+

NH3

kAE1Cl-

Cl-

HCO3-

HCO3-

H2CO3

CO2H2O CO2

H2CO3

ATP

H+

ATP

AC AC

H2O

Cellule intercalaire des canaux collecteurs

Cellule SangUrine

NH3

Pendrin

Cl-Cl-

HCO3-

CO2

H2CO3

H+ ATP

H2O CO2

Cellule intercalaire des canaux collecteurs

I. Productionet sécrétion de NH4

+

NH4+

NH4+

NH4+

/NH3II. Absorption de NH4

+ par la MTALet accumulation dans la medullaire

NH4+

/NH3

III. Sécrétion de NH4+/NH3

dans canaux collecteursmédullaires

Transport de NH4+: trois étapes principales

Cellule SangUrine

GA

GDH

PEPCK

Na+

NHE3NH4

+

Na+

H+

ATP

NH3

NHE3

Ammoniogénèse et sécrétion d’ammoniac dans le tubule proximal

ATP3Na+

2K+

K+

NH4+

Mitochondrie

NH3+ H+

NH4+

H+

Glutamine

Gln

Glu

kGMalMal

OAA

PEP

NH4+

NH3

Glucose

HCO3-

HCO3-

1. Augmentation de production de NH4+ par augmentation des ARNm:

-Phosphoenolpyruvate carboxykinase: le pH acide augmente la transcription

-Glutaminase mitochondriale: le pH acide augmente la stabilité de l’ARNm(role de la protéine -crystallin/NADPH: quinone reductase)

Role important des glucocorticoïdes qui stimulent la transcription de cesgènes.

2. Augmentation de NHE3 apical

Adaptation à l’acidose métabolique

Stabilisation de l’ARNm de la glutaminase par-crystallin/NADPH:quinone reductase

Acidose métabolique pH acide

UUAAAAUAGA mRNA 3’ UTR

-crystallin

UUAAAAUA

liaison

augmentation 1/2 vie

Etat acid-base normal

UUAAAAUAGA mRNA 3’ UTR

UUAAAAUA

-crystallin

RNase

dégradation

Pas de liaison

NH4+

NH4+

/NH3II. Absorption de NH4

+ par la MTALet accumulation dans la médullaire

NH4+

/NH3

Cellule SangUrine

Mécanismes de transport de NH4+ dans la MTAL

K+

NH4+

NH4+ NH4

+

Na+

2Cl-

NH4+

(K+)

BSC1

Na+

NH4+

(H+)

NHE1

Na+

NH4+NHE3

NH4+

3Na+

K+

ATP2K+

(NH4+)

Cl-

NH4+

Cl-KCC4

NH4+

Adaptation de la MTAL à l’acidose métabolique

Augmentation de l’expression du cotransporteur

Na+-K+(NH4+)-2Cl- (BSC1/NKCC2) :

- le pH acide augmente la stabilité de l’ARNm: role de la protéine

-crystallin/NADPH: quinone reductase

- role des glucocorticoïdes

NH4+

/NH3

NH4+

/NH3

III. Sécrétion de NH4+/NH3

dans canaux collecteursmédullaires

Cell BloodUrine

ATP3Na+

NH4+

Na+

2 Cl-

NH4+

NKCC1

NH3

H+

ATP

K+

H+

ATP

NH4+

Transport de NH4+/NH3 dans les canaux

collecteurs médullaires

NH3

NH4+

H+

+

NH4+ ?

Rôle des RhC- et RhB-Glycoproteines ?

Acidose métabolique: stimule la H+-ATPase vacuolaire et l’expressiondu NKCC1

Transport d’ammoniac par les protéines Amt/MEP/Rh(S. Khademi et al. Science 305:1587-1594, 2004)

NH4+

H+

NH3

NH4+

Am1Am2

Am3

H+

NH3

pKa < 6

Membrane

Un pH élevé facilite la dissociation de NH4

+

Un pH bas facilite la formation de NH4

+

AmtB est un canal NH3

ATP-ase

(N. Bakouh et al. J. Biol. Chem. 279:15975-15983, 2004)

K+

K+

C.I.C. TCN

C. Principale

C. Intercalaire

RhCG

RhBG

C. Intercalaire

C. Intercalaire

C. Principale

C. Principale

Cortex

Medullaire

D. Eladari et al., and F. Quentin et al. J. Am. Soc. Nephrol. 13:1999, 2002; 14:545, 2003

RhCG and RhBG: - régulent les activités d’autres transporteurs d’H+ et HCO3-

- pourraient contribuer à la sécrétion de NH3 couplée à la sécrétion d’H+