Recherche  sur  les  maladies  mentales  :  Nouvelles  pistes,  nouveaux  espoirs  …  

Marion  Leboyer  marion.leboyer@inserm.fr  

Pôle  de  Psychiatrie  et  d’Addictologie  des  Hôpitaux  Universitaires  Henri  Mondor  Université  Paris  Est  Créteil,  

INSERM  U955,  Laboratoire  de  Psychiatrie  GénéHque    FondaHon  FondaMental  

Les  maladies  mentales  :  De  quoi  parlons  nous  ?    

       

Troubles du développement

Psychoses

Schizophrénies

Paranoïa

Dépression  

Phobies  Troubles anxieux

Troubles  obsessionnels  compulsifs    

Anorexie  

Boulimie  

Autisme Asperger Hyperactivité

Crises  d’angoisse  

AffecIon  qui  perturbe  la  pensée,  les  senIments  ou  le  comportement  d'une  personne  de  façon  suffisamment  forte  pour  rendre  son  intégraIon  sociale  problémaIque  ou  pour  lui  causer  

souffrance  

Troubles  de l’humeur

Troubles  bipolaires  

Troubles des conduites alimentaires

!  Les  maladies  mentales  sont  responsables  du  1/3  du  fardeau  des  maladies.    

La  dépression,  à  elle  seule,  étant  la  plus  importante  contribuHon  au  fardeau  total  des  maladies  en  Europe  (OMS,  2010)  

 •  38,2%  de  la  populaIon  Européenne  est  affectée  chaque  

année  par  une  maladie  psychiatrique    (Wi-chen,  Eur  J  Psychopharmacology,  2011)    1  Européen  sur  3  a  été,  est  ou  sera  aQeint  d’une  maladie  

mentale  au  cours  de  sa  vie    !  En  France,  12  Millions  souffrent  d’au  moins  une  maladie  

mentale  

Maladies  mentales  :  des  maladies  fréquentes  et  graves  

! DALYs  (nombre  d’années  de  vie  perdues  en  raison  d’une  maladie):  

20,6  %  aQribuable  aux  maladies  mentales  

!  1ère  cause  mondiale  de  handicap  en  2020  (OMS)  

!  1ère  cause  d’invalidité  en  France  

!  2ème  cause  d’arrêt  de  travail  en  France  (CNAM  2004)  

Maladies  mentales  :  le  fardeau  le  plus  élevé  de  toutes  les  maladies  

Aug  30,  2014  

Les maladies mentales : Un  sous-­‐invesHssement  dans  la  recherche  en  psychiatrie  en  France  

$27.6 million $172.6 million $5.2 billion 2% 7% 16%

La  recherche  en  psychiatrie  en  France  ne  reçoit  que  2%    du  budget  de  la  recherche  biomédicale                

   (Chevreul  et  al,  J  Clinical  Psychiatry,  2012)  

Et  pourtant….retour  sur  invesIssement  de  la  recherche  en  psychiatrie  =  37%  1€  invesI  dans  la  recherche  en  psychiatrie  rapporte  1,37€  

RAND  Europe,2008.  

La recherche en psychiatrie : nouvelles pistes, nouveaux espoirs Soutenir la recherche en psychiatrie !

Les leviers du changement

I. Mieux communiquer Destigmatiser et informer le grand public II. Mieux comprendre Les mécanismes sous tendant les maladies psychiatriques III. Mieux soigner Développer des stratégies thérapeutiques innovantes, prendre en charge les comorbidités somatiques, changer de style de vie, développer la médecine personnalisée

Nouvelles pistes, nouveaux espoirs Soutenir la recherche en psychiatrie  

I. Mieux communiquer Informer et destigmatiser : il faut mettre en place des campagnes d’informations et de communications !  Informer le grand public et destigmatiser: les  peurs,  

fantasmes  et  idées  reçues  qui  entourent  la  psychiatrie  ont  des  conséquences  dévastatrices  à  la  fois  sur  les  personnes  (baisse  de  l’esHme  de  soi,  senHment  de  honte,  stress,  isolement…),  mais  aussi  en  termes  d’accès  aux  soins  et  d’observance  du  traitement.

«  L’ignorance  dans  lequel  se  trouve  l’entourage  pour  idenLfier  les  premiers  symptômes,  la  tendance  à  banaliser  la  première  crise  font  perdre  un  temps  précieux  avant  la  consultaLon  d’un  médecin  spécialiste  »  Office  parlementaire  d’évaluaHon  des  poliHques  de  santé  2009

Colloque • Prévention en psychiatrie, les clés de l’efficacité • Conférence de presse • 11 juin 2014 •

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Les  maladies  mentales  :  mal  connues  des  Français  Enquête  auprès  du  grand  public  (IPSOS  pour  FondaMental,  Juin  2009)  

"   Une  forte  notoriété    

"   Une  image  sHgmaHsée  :  associée  à  la  folie  et  à  la  violence  74  %  des  français  considèrent  qu’un  schizophrène  est  dangereux  alors  que  seulement  0.2%  des  schizophrènes  peuvent  être  dangereux  pour  les  autres    

"   Des  représentaHons  fausses  70  %  des  français  pensent  que  ce  ne  sont  pas  des  maladies  comme  les  autres…    

"   Mais  de  fortes  aQentes  :    !   Dépistage  et  diagnosHc,  plus  précoce    70  %  des  français  trouvent  que  les  diagnosHcs  sont  portés  trop  tardivement      !   La  recherche,    une  priorité  de  santé  publique  

!   CommunicaHon  et  informaHon,  un  vrai  programme  70  %  des  français  se  plaignent  de  manque  d’informaHons  de  la  part  des  médias,  des  professionnels  de  santé,  des  pouvoirs  publics            

Durand-­‐Zaleski  I,  Sco-  J,  Rouillon  F,  Leboyer  M,  BMC  Psychiatry,  2012  

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jII. Mieux comprendre :

Jamain et al, Nature Genetics 2003 Durand et al, Nature Genetics 2008

AGP, Nature Genetics 2008 Delorme et al, Nature Medicine 2013

Ex : Identification des premières mutations fonctionnelles de gènes de la mise en place des synapses dans l’autisme

!

jII. Mieux comprendre    Mieux  connaître  les  facteurs  de  risque  des  psychoses:        Terrain  généHque,  terrain  environnemental  

  Très  grande  étude  réalisée  en  Suède  9  millions  de  Suédois  40  487  paHents  Bipolaires  35  985  paHents  schizophrènes        →  Héritabilité  de  60%  →  Importance  des  facteurs  

environnementaux  →  Facteurs  généHques  communs  à  la  

schizophrénie  et  aux  troubles  bipolaires  

Lichtenstein  P,  Lancet  2009    

jII. Mieux comprendre    Connaître  les  facteurs  de  risque  environnementaux  des  psychoses  

Trauma  InfanHles  

Cannabis  GénéHque  

Saisonalité  naissances  

Isolement/Précarité  

MigraHon  

Urbanicité  ComplicaHons  obstétricales  

InfecHons  

Psychose      

   

   

PREVENTION  PRIMAIRE   IDENTIFICATION  DE  SUJETS  A  RISQUE  

2,5  X  

2  X  10  X  

1,1  X  

2,5  X  

jII. Mieux comprendre  Les  facteurs  de  risque  environnementaux  associés  aux  troubles  bipolaires/  schizophrénie  sont  aussi  ceux  qui  augmentent  l’inflammaIon    

Prenatale/Perinatale:  •  Grippe  pendant  la  grossesse  (Parboosing  et  al.,  2013)  •  Stress  Maternel  (Kleinhaus  et  al.,  2013,  Malaspina  et  al,  2008)  •  NutriIon  pendant  la  grossesse  (McGrath  et  al,  2011)  •  Excès  de  naissance  en  hiver/printemps    (Torrey  et  al.,  1997)  

Enfance:  •  traumaIsmes    sévères  

précoces      (Mortensen  et  al.,  2003)  •  Négligence  et  abus  pendant  l’enfance  (Etain  et  al.,  2013)  

Jeunes  adultes:  •  Stress  Psychosocial    •  Troubles  du  

sommeil  •  Mauvaise  

alimentaIon  •  Manque  vitamine  D  (Berk  et  al,    2013)  

Les  facteurs  de  risque  environnementaux  des  troubles  bipolaires  liés  aux  infections  

!  Toxoplasma  gondii  (Hamdani  et  al.,  2013)  

!  Influenza  (Okusaga  et  al.,  2011)  

!  HSV-­‐1  (Dickerson  et  al.,  2004)  

!  CMV  (Prossin  et  al.,  2013)  

!  Borna  virus  (Fu  et  al.,  1993)  

!  HIV  (Cruess  et  al.,  2003)  

!  Parvovirus  B19  (Hobbs  et  al.,  2006)  

!  …  

PublicaEons  les  plus  récentes:    des  infecEons  banales  

Troubles  bipolaires  avec  symptomes  psychoHques    

OR:  5.03,    p  =  0.015  

18%  avant  un  épisode  psychoHque  vs  3%  chez  les  témoins  9  fois  plus    fréquent  au  cours  des  épisodes  psychoHques  

OR:  8.9,  p  =  0.04  

Cane-a  et  al.,  ExposiIon    à  la  grippe  maternelle  et  troubles  bipolaires    Chez  les  descendants  Am  J  Psychiatry,  May  2014    

Graham  et  al.,  infecIons    urinaires    et  épisodes  psychoIques    J  Clin  Psychiatry,  April  2014  

InteracHons  facteurs  de  risque  environmentaux  (infecHons/stress)    et  généHque  (immuno-­‐généHque)  peuvent  déclencher  l’inflammaIon  

Y  a  t-­‐il  des  différences  dans  le  terrain  généHque  qui  pourraient  entraîner  des  différences  dans  la  réponse  des  paHents  aux  

infecHons  et  ou  aux  stress  sévères?    

Resilience   Risque/GénéHque  vulnerabilité  

Infection  Toxoplasma  gondii  

Influenza  HSV-­‐1  

 

Stress  

TNF-­‐α  

IFN-­‐γ  

IL-­‐6  

IL-­‐10  

MCP-­‐1  IL-­‐1  cluster  

CTLA-­‐4    

HLA  

Resolution  of  infectious  event/stress  Return  to  immune  homeostasis  

BDNF  

COMT  TLR-­‐4  

Altamura  et  al.  Neuroimmunomodulation,  2010;  Clerici  et  al.  CNS  Spectr,  2009;  Czerski  et  al.  Neuropsychobiology.,  2008;  Debnath  et  al.  Hum  Immunol,  2013;  Liu  et  al.  Brain,  Behavior,  and  Immunity,  2011;  Pae  et  al.  Neuropsychobiology,  2004;  Papiol  et  al.  J  Med  Genet,  2004;  Yoon  and  Kim.  Nord  J  Psychiatry,  2012  

TLR4   TLR2   NOD-­‐2  

Une  réponse  aux  infecHons  diminuée  généHquement  determinée    est  un  facteur  de  risque  dans  le  trouble  bipolaire  

Réponse  anI-­‐infecIeuse    

Risque    pour  le  trouble    bipolaire    

HLA-­‐G  

Oliveira  et  al.,  2013,  2014,  2015;  Debnath  et  al,  2013  

InflammaHon  de  bas  niveau    

TraumaHsmes  sévères  précoces  au  cours  de  la  vie  (infecHon,  décès,  guerres,  mauvais  traitements…)  

↑  vulnerabilité  aux  anomalies  immunologiques  à  l’age  adulte  

InflammaIon  chronique  de  bas  niveau  

1.   Des   stress   précoces   peuvent   entrainer   une   réponse   physiologiqe   qui  persiste  après  le  traumaIsme  iniIal  

2.   La   diversité   liée   au   terrain   immuno-­‐généIque   est   impliquée   dans   la  vulnérabilité  aux  évenements  traumaIques  

Terrain  Immuno-­‐généIque  (HLA,  TLRs,  NOD…)  

Conséquences  possibles  de  ceoe  inflammaIon  de  bas  niveau  :  AugmentaHon  de  la  perméabilité  de  la  barrière  digesHve  entrainant  une  augmentaHon  du  traffic  des  anHgènes  à  travers  la  barrière  digesHve  vers  la  circulaHon  sanguine  entrainant  le  développement  de  maladies  auto-­‐immunes  

Microbiome  

Et  Fréquence  élevée  de  maladies  autoimmunes    

Severance,  Schizophrenia  Res,  2014  

INTESTIN  

CERVEAU  

Cibles  thérapeuHques  

Colloque  •  PrévenHon  en  psychiatrie,  les  clés  de  l’efficacité  •  12  juin  2014  •  Maladie  psychiatriques,  un  enjeu  du  XXIe  siècle  

Maladies mentales : La prévention est possible et efficace et rentable

!  Prévention primaire: empêcher l’entrée dans la maladie par le dépistage des

sujets à risque et la connaissance des facteurs de risque génétiques et environnementaux

!  Prévention secondaire: découvrir des biomarqueurs diagnostiques pour améliorer la précocité et la précision du diagnostic

!  Prévention tertiaire: comprendre les mécanismes étiologiques permet

d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisée, alliant choix précis des médicaments, traitement des comorbidités médicales, stratégies psycho-sociales adaptées et amélioration de l’hygiène de vie..

jII. Mieux comprendre Soutenir  la  recherche  en  psychiatrie  :    c’est  soutenir  l’innovaIon  diagnosIque,  thérapeuIque  et    prévenIve  

jIII. Mieux soigner et mieux prévenir Le  diagnosIc  précoce  est  possible,  efficace  et  rentable  

Drancourt et al, Acta Psychiatrica Scandinavica 2013

•  l’enjeu de la prise en charge précoce Le  trouble  bipolaire  :  Un  retard  au  diagnosIc  de  10  ans  en  France  !    

jII. Mieux soigner et mieux prévenir Le  diagnosIc  précoce  est  possible  et  efficace    •  l’enjeu de la prise en charge des comorbidités somatiques L’exemple  de  la  prévalence  du  syndrome  métabolique  chez  500  paHents  bipolaire  évalués  dans  les  Centres  Experts  FondaMental  pour  les  troubles  bipolaires  Obésité,  Hypertension,  Anomalies  lipidiques  et  hyperglycémie  

20  %  

10  %  

0  5  

10  15  20  25  

PaHents  Bipolaire  (Etude  FACE-­‐BD)  

PopulaHon  générale    (Etude  Symphonie,  2006)  

%  M

etS  

Prévalence  du  Syndrome  metabolique  

78,4   89,4  72,1  

21,6   10,6  27,9  

0  

20  

40  

60  

80  

100  

120  

Hypertension  (%)   Hypercholestérolémie  (%)  

Hyperglycémie  (%)  

Non  Traités   Traités  

•   Prévalence  élevée  du  Syndrome  métabolique  en  France  ≈  20%  •   2  fois  plus  élevé  qu’en  populaHon  générale  •   2/3  des  paIents  ne  sont  pas  traités  pour  ces  co-­‐morbidités  

O  Godin  et  al.,  Journal  of  Clinical  Psychiatry,  2014  

jII. Mieux soigner et mieux prévenir Le  diagnosIc  précoce  est  possible  et  efficace    

•  l’enjeu de la prise en charge : Réduire l’évolution vers le handicap en déployant des stratégies thérapeutiques personnalisée

L’exemple de l’éducation thérapeutique : retarder la rechute

Colom F et al. British Journal of Psychiatry 2009

La psycho-éducation reste encore peu diffusée en France Effort de sensibilisation à cette approche Développer la formation  

jIII. Mieux soigner

Promouvoir  une  psychiatrie  spécialisée:    les  Centres  Experts  FondaMental,  un  prototype  à  déployer  

CogniIf  

Social  

SomaIque  

Psychiatrique  

Centre  Expert  

Adressage  des  paIents:  

Généraliste,  Psychiatre,    Samsah,  FAM,    

AssociaHon  de  paHents  

Projets  de  Recherche  

Transfert  des  InnovaIons  

Suivi  de  cohorte  

Mécanismes  &  Biomarqueurs  

Epidémiologique  Médico-­‐Economique  

Clinique  

InnovaHons    thérapeuHques  

Bilans  

Compte-­‐rendu  détaillé  DisséminaIon  innovaIons  

thérapeuIques:  RemédiaHon  cogniHve,  réhabilitaHon  sociale…  

Dépistage  précoce,  diagnosEc  personnalisé  

jII. Mieux soigner 37  Centres  Experts  FondaMental,  4  réseaux  naIonaux  

Financements  !  Financement  DGOS  depuis  2010:       2.4  M€  annuels  pour    8  1er  CE  Bipolaires  !  Financement  ARS:      

!  CE  DR  (Bordeaux,  Lyon)    !  CE  SZ  (Mondor,  L  Mourier,  Versailles,  

Clermont-­‐Ferrand,  Marseille,  Strasbourg)    !  CE  Asperger  (Créteil-­‐Robert  Debré)  

!  Financement  privé:  Réseau  dépression  résistante  

Dix  Centres  Experts  FondaMental  pour  les  Troubles  Bipolaires    Créteil,  Paris-­‐Lariboisière,  Colombes,  Versailles,  Bordeaux,  Nancy,  Montpellier,  Grenoble,  Marseille,  Monaco  Dossier  médical  informaLsé  (e-­‐bipolar)  

Quatre  Centres  Experts  FondaMental  pour  le  Syndrome  d’Asperger  Bordeaux,  Paris-­‐Robert  Debré  ,Créteil,  Saint-­‐Egrève    Dossier  médical  informaLsé  (e-­‐Asperger)  

Treize  Centres  Experts  FondaMental  pour  les  Dépressions  résistantes  Créteil,  Paris-­‐Lariboisière,  Grenoble,  Brest,  Clermont-­‐Ferrand,  Montpellier,  Marseille,  Bron,  Besançon,  Bordeaux,  Lille,  Tours,  Toulouse  Dossier  médical  informaLsé  (e-­‐DR)  

Dix  Centres  Experts  FondaMental  pour  la  Schizophrénie  Strasbourg,  Clermont-­‐Ferrand,  Versailles,  Colombes,  Créteil,  Montpellier,  Marseille,  Bron,  Bordeaux,  Saint-­‐Egrève  Dossier  médical  informaLsé  (e-­‐schizo)  

jII. Mieux soigner  

Promouvoir  une  psychiatrie  spécialisée:    les  Centres  Experts  FondaMental,  un  prototype  à  déployer  pour  construire  le  lien  entre  soin  et  recherche  

Prévenir  et  Dépister  

Le  modèle  des  Centres  Experts,  en  construisant  des  plateformes  pour  le  diagnosHc  et  le  recherche  permet  d’intervenir  sur  tous  les  axes  de  la  prévenHon  :    PrévenIon  primaire  •  InformaHon  et  transfert  des  connaissances  sur  les  maladies,  sur  les  facteurs  de  risque  •  Mise  en  œuvre  d’acHons  d’informaHons  auprès  des  sujets  à  risque    PrévenIon  secondaire  •  DiagnosHquer  tôt  pour  éviter  la  progression  vers  les  stades  ultérieurs  de  la  maladie  •  Développer  une  médecine  personnalisée  en  psychiatrie  :  choix  des  médicaments,  prise  en  charge  

des  comorbidités  somaHques,  thérapeuHques  psycho-­‐sociales,  hygiène  de  vie…    PrévenIon  terIaire  •  Mise  en  place  des  stratégies  thérapeuHques  pour  réduire  l’appariHon  du  handicap  

 ex  :  psychoéducaHon,  remédiaHon  cogniHve…    •  Déployer  des  thérapeuHques  innovantes  grâce  aux  liens  entre  soins/formaHons/recherche  

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