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R.DUCLUZEAU - N réa - mai 09 1

Intoxications digitaliques

R. DUCLUZEAU

Pavillon N

Groupement Hospitalier

Edouard Herriot


« La digitale, lorsqu’elle est donnée à doses très importantes etrapidement répétées, entraîne un état de malaise, desvomissements, de la diarrhée, des troubles de la vision faisantapparaître les objets en jaune ou en vert, une polyurie avecmictions fréquentes et parfois incontinence, un ralentissement du pouls pouvant descendre jusqu’à 35 par minute, des sueursfroides, des convulsions, des syncopes et la mort. »

1785, William WHITHERING :

“An account of the foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases”.il ajoutait : «la connaissance d’un remède pour contrebalancer ses effets serait souhaitable » .


Circonstances des intoxications digitaliques

- aiguës : volontaire le plus fréquemment,

- subaiguës ou chroniques par surdosage ou erreur de posologie : - si la présentation clinique peut être différente, des

éléments électrocardiographiques, diagnostiques et

thérapeutiques sont communs.

Les intoxications par surdosage thérapeutique plus rares actuellement, en raison de l’apparition des dosages sanguins des digitaliques, et d’ indications et de posologies mieux définies.


Circonstances des intoxications digitaliques

Les intoxications aiguës volontaires sont rares maisplutôt sévères, car l’ingestion est généralementimportante, comprimés. Il peut s’agir aussid’absorption de décoction de feuilles de digitaline, ou d’autres plantes contenant des glycosides cardiotoniques …

Les intoxications accidentelles se rencontrent plutôt chez l’enfant.

Les intoxications criminelles sont rarissimes.

Digitale laineuse


La mortalité des intoxications digitaliques

• Elle était de l’ordre de 20%, donc très importante, avant l’utilisation des fragments Fab

• cette immunothérapie permet une amélioration du pronostic, mais encore insuffisante : une utilisation plus précoce des fragments Fab sur des critères de sévérité potentielle, avant la survenue de complications graves est nécessaire, ce qui peut améliorer le pronostic.

• La mortalité restant de 5 à 15%


Digitaliques


Les digitaliques

En France actuellement ne sont disponibles que les

spécialités :

en forme orale :

Digoxine Nativelle® :

Hémigoxine®

en forme injectable

Digoxine®.

Plusieurs autres spécialités ont

progressivement été retirées :

Digitoxine Nativelle®

Cédilanide IV, Acylanide…


Pharmacocinétique

Après prise orale, absorption au niveau du duodénum et du jéjunum : la digitoxine est absorbée en totalité en 2 à 3 heures.Absorption de la digoxine est moindre : biodisponiblité à 0,8 V. de distribution : 0, 56 l/kg pour la digitoxine, 5,6 l/kg pour la

digoxine.Demi vie : 1,6 jours pour la digoxine, 6-7 jours pour la digitoxine.

Elimination de la digoxine rénale, va dépendre de la fonction rénale. La digitoxine est métabolisée par le foie.


Rappel pharmacologique

Digoxine Digitoxine

Biodisponibilité 50 à 90% 95%

Volume de distribution 5,6 L/kg0,56 L/kg

Liaison protéines 25% 95%

Demi-vie 1,6 jour 6 jours

Cycle enterohépatique 7% 26%

Elimination Rénale Hépatique


Pharmacocinétique

Il existe un cycle enterohépatique plus important pourla digitoxine

Divers facteurs peuvent accroître le risque de toxicité : l’insuffisance rénale, l’hypothyroïdie, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, l’ hypercalcémie, les maladiescardiaques sévères,le cœur pulmonaire chronique, l’alcalose, La digoxine est inactivée par une bactérie intestinale (eubacterium lentum) chez 10-15% de la population.


Biodisponibilité

antiacides, laxatifs, hyperacidité gastrique, antibiotiques, eubacterium lentum

formes encapsulées

antibiotiques : érythrocine, tétracycline

oméprazole

Distribution insuffisance rénale

hyperkaliémie, âge avancé

hypothyroïdie, amiodarone

hypokaliémie, hyperthyroïdie, grossesse


Elimination

insuffisance rénale, âge avancé, quinidine, vérapamil, propafénone, indométhacine, ciclosporine, spirolactone,

diarrhée, vasodilatateurs


Mécanisme d’action : inhibition de la Na-K-ATPase

- Avec un glycoside cardiotonique : l’inhibition de la

Na-K-ATPase augmente le contenu intracellulaire de

Na, qui lui même diminue l’issue de calcium =

augmentation de Ca intracellulaire, contractilité accrue.

- A dose toxique de glycosides cardiotoniques : le

potentiel de repos est élevé, par excès du calcium

intracellulaire, le Na intracellulaire augmente, le

potassium extracellulaire augmente, le calcium

intracellulaire reste élevé, favorisant les dysrythmies.- L’élévation de la kaliémie traduit le relargage du K en

extracellulaire : l’hyperkaliémie reflète l’inhibition excessive de la

Na-K-ATPase membranaire.


Effets des digitaliques

- effet inotrope positif, augmentation de l’automaticité,

- diminution de la conduction du nœud sinusal et du nœud AV par effet direct et par effet vagal.

- repolarisation : imprégnation digitalique = onde T aplatie ou <0, segment ST sous décalé : aspect de cupule, espace PR peut être allongé, QRS généralement fin.

- effet tonus sympathique = vasoconstriction mésentérique.

A fortes doses automaticité et excitabilité élevées, conduction très diminuée = dysrythmies ventriculaires et troubles de conduction.


Intoxications digitaliques

Intoxication aiguë par ingestion massive : signesdigestifs précoces, toxicité corrélée à la kaliémie, pas toujours au taux de digitaliques

Intoxication subaigüe : symptomatologie extracardiaque, troubles du rythme hyperexcitabilité

toxicité moins bien corrélée à la kaliémie, ou aux tauxde digitaliques : tableau pas toujours évident

= même conduite thérapeutique


Signes cliniques non cardiaques des

intoxications digitaliques - Intoxication aiguë : troubles digestifs, précoces, constants, nausées,vomissements, parfois douleurs abdominales et diarrhée, somnolence, confusion.

- Intoxication subaiguë ou chronique : signes plus variés : troubles digestifs, céphalées,algies faciales, somnolence, délire, confusion,convulsions rares, troubles de la vision des couleurs, halos jaune ou verts, vision floue, photophobie, baisse de l’acuité visuelle, ischémie mésentérique.


Les troubles cardiaques

- Intoxication aiguë : tous les troubles du rythme : d’abord bradycardie, BAV de tout degré, ESV, puis troubles plus graves : ES polymorphes, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, asystole. Ces troubles peuvent se succéder à intervalles brefs. En cas d’ingestion sévère les arythmies ne surviennentpas immédiatement, délai de quelques heures.

- Intoxication chronique ou subaiguë : mêmes aspects,la tachycardie atriale non paroxystique (tachysystolie auriculaire), FA avec cadence ventriculaire régulière,tachycardie bidirectionnelle assez évocatrices Evolution vers le choc cardiogénique.

Ischémie mésentérique.


Figure 1. Atrial fibrillation with meanventricular frequency 150 beats/minute.“Narrow” QRS complex, i.e. <120ms duration.

Figure 2. Bidirectional ventriculartachycardia. Note that in the frontalplane QRS complex morphology alternates between –60° and +120°. Durationis <120 ms.

Intoxication digitalique - ECG


Figure 3. Atrial fibrillation with meanventricular frequency 90 beats/minute.

QRS complex morphology is again similarto that of QRS complex prior to

ventricular tachycardia.



A- BAVC avec QRS morphologie BBD puis BBGB- FA échapp. ventriculaire BBD puis BBG plus lent (foyer

plus distal)



Digoxine 5,2

Kaliémie 10



Intoxication 24,8 mg

Digoxine

FA bigéminisme R/T

Tachycardie atriale

BAV


intoxication digitalique - ECG

Pas d’onde P visible

Sous décalage cupuliforme de ST

prédominant en D2 D3 VF et V3 V6

Onde U



K : 8,7

En cours de perfusion de Fab

2h après perfusion de Fab


L’hyperkaliémie

Conséquence de l’inhibition de la Na-K-ATPase, elle traduit une intoxication sévère (inhibition au niveau du muscle squelettique).

L’ hyperkaliémie a été notée dès les années 70 comme élément pronostique : K à 6,1mmol/l chez les sujets décédés, 4,2 mmol/l chez les survivants,

Elle exacerbe les troubles du rythme. Elle doit être interprétée surtout en intoxication chronique en fonction d’un chiffre antérieur, de traitements hyperkaliémiants…

L’hypokaliémie accentue la toxicité, se rencontrera dans les intoxications chroniques.


Dosages digitaliques

Digoxine conversion : 1 nmol/l = 1ng/mL X 1, 28Taux thérapeutiques : 0,8 à 2ng/mL ou 1ng/mL Taux toxiques : > 1,95 ng/mL ou > 2 ng/mL

Digitoxine conversion : 1 nmol/L = 1ng/mL X 1, 31Taux thérapeutiques 15 à 30 ng/mL Taux toxiques: > 23 ng/mL ou > 30 ng/mL*

* Les valeurs peuvent légèrement varier selon les auteurs.• La limite entre les zones thérapeutique et toxique est floue :

zone de chevauchement• La tendance actuelle = zone thérapeutique à 1ng/ml pour la

digoxine.• En cas d’intoxication aiguë, le taux est interprétable à partir de

la 4ème- 6ème heure (après la phase de distribution).


Les substances digitaliques endogènes (Endogenous Digoxin Like Immunoreactive

Substances)

Elles sont observées dans des situations très diverses : grossesse, éclampsie, insuffisance rénale, maladies hépatiques, hypothermie, chirurgie cardiaque, stress…

Leur rôle est mal connu. Dosées comme digitaliques par les immunodosages, jusqu’à des taux de 1ng/mL, elles sont exclues par les immunodosages récents, de même que les interférences avec la spironolactone.


Traitement

- Décontamination digestive

Lors d’une intoxication aiguë, le lavage gastrique peut être considéré dans la première heure.

Le charbon activé en dose unique peut être administré dans les 2 heures. Pour le charbon à doses répétées, les données sont non concluantes.

Lors des surdosages subaigus ou chroniques : arrêt du traitement digitalique, arrêt des médicaments hyperkaliémiants.


Eléments du traitement

Le traitement des dyskaliémiesL’hypokaliémie peut accentuer la toxicité des digitaliques dans les

situations chroniques et subaiguës, il convient de la corriger. L’hyperkaliémie est le signe d ’une intoxication grave.Elle est peu accessible au traitement traditionnel, bicarbonate de

sodium, glucose insuline et Kayexalate®. L’injection de Calcium IV est proscrite (risque de décès).

Par contre les fragments Fab spécifiques sont remarquablement efficaces.



- Le traitement de la bradycardie AtropineL’atropine IV 0,5 à 1 mg ou 0,02 mg/kg chez l’enfant, agit sur la

composante vagale.A répéter : l’objectif est un rythme à 60/min. La non efficacité

représente un critère de gravité : risque d’asystole ou FV.Les catécholamines sont proscrites. - Le traitement des arythmies ventriculaires Les ESV polymorphes, bigéminées, en salve, sont annonciatrices

de troubles plus graves.



• Lidocaïne, phénytoïne, propranolol ont été préconisés. La lidocaïne serait le moins dromotrope négatif : lidocaïne 1à 1,5 mg/kg bolus puis 1à 4 mg/minute chez l’adulte, ou bolus de 1à 1,5 mg/kg suivie de 30 à 50 µg/kg/minute chez un enfant.

• La phénytoïne a été longtemps proposée, l’indication figure dans le VIDAL (50 mg/minutejusqu’à 1000mg chez l’adulte ou 15- 20 mg/kg chez l’enfant). La phosphénytoïne n’a pas été évaluée.

• Les antiarythmiques de classe I sont contrindiqués• En fait le meilleur antiarythmique est l’ anticorpsantidigitalique !



Le magnésium

L’efficacité du sulfate de magnésium intraveineux dansle traitement des arythmies ventriculaire dues auxdigitaliques a été notée. N’est pas préconisé en première ligne.Posologie non définie : sulfate de magnésium 2g IV en 20 minutes chez l’adulte, ou 25-50 mg/kg chez l’enfant avec maximum de 2g. Une dose d’entretien : 1à 2 g/h chez l’adulte ou 25-50 mg/kg/h chez un enfant si hypomagnésémie sévère. Contrindiqué en cas de troubles de conduction. Le risque de bradypnée doit être surveillé.


Eléments du traitement : l’entraînement électrosystolique

Indications : bloc de haut degré, bradycardie extrême,mise en place délicate : survenue d’ESV ou arythmies La perfusion de lidocaïne ou de phénytoïne est préconisée pendant la montée de la sonde. 80 par minute pour éviter la survenue d’arythmiesventriculaires sur un cœur trop lent. Maintenu plusieurs jours en cas d’intoxication pardigitoxine.Seuil de stimulation élevé. Complications : risque d’arythmies ventriculaires, défaut d’entraînement, complications infectieuses, et ce d’autant que le pace maker est maintenu plusieurs

jours.


Eléments du traitement : l’entraînement

électrosystolique, choc électrique En fait les indications du pace maker se sont transformées en indications d’ anticorps antidigitaliques. L’entraînement endocavitaire ou externe reste indiqué en l’absence de disponibilité suffisamment rapide des fragments Fab.

La cardioversion et la défibrillationLe choc électrique est indiqué en cas de tachycardie etfibrillation ventriculaire. Il peut être toutefois inefficace (« stone heart »).


L’immunothérapie

En 1976 SMITH rapporte un cas d’intoxication par 22,5 mg de digoxine avec kaliémie à 8,7 mmol/l, nécessité de pace maker, 6h de massage cardiaque : 1er cas traité par fragments Fab, évolution favorable.

Nombreuses publications : rapidité des effets, réversibilité souvent spectaculaire des troubles rythmiques et de l’hyperkaliémie, et la bonne tolérance. Réversibilité des signes dans les 60 minutes, effet maximum dans les 4 heures

Efficacité pour la digoxine et pour la digitoxine comme en

témoigne une observation avec une taux de 325ng/ml.


L’immunothérapie

Fixation sur une molécule circulante de digoxineLes digitaliques intracellulaires et fixés sur le récepteur membranaire sont déplacés permettant la réactivation de la Na-K-ATPAse membranaire Demi- vie du complexe Fab digitalique : de 10 à 20h, donc plus courte que la demi-vie de la digoxine 39h et de la digitoxine 161 heures il y a donc un effet toxicocinétique.Diminution de la digoxine libreAugmentation de la digoxine totaleAugmentation de la clearance rénale de la digoxineDiminution de la kaliémie


Indications des fragments Fab

- En France : le Digidot® (Boehringer Mannheim) 80 mg

neutralise un mg de digoxine ou digitoxine, n’est plus

commercialisé.

Il a d’abord été remplacé par son équivalent

Digitalis Antidot 80 mg

puis actuellement par le Digibind® 38mg

neutralisant 0,5 mg de digoxine ou digitoxine.

- En Europe DigiFab® 40 mg

neutralise 0,5 mg digo ou digito.

Fab : papaïne 2 fragments

F(ab’)2 : pepsine 1 fragment


Traitement par Fab

- Critères de gravité mettant en jeu le pronostic vital

Dysrythmies ventriculaires : tachycardie ou fibrillation

ventriculaire

Fréquence cardiaque < 40/min après injection

d’atropine 1mg IV

Asystolie

Choc cardiogénique

Infarctus mésentérique

K > 5 mmol/l (ou 5,5 mmol/l)

1 seul critère - Dose curative : neutralisation équimolaire = quantité de digoxine


Traitement par Fab

- Facteurs de mauvais pronosticSexe masculinAge > 55 ans Cardiopathie préexistanteBloc auriculo- ventriculaire quel qu’en soit le degré, ou bloc sinoauriculaireFréquence cardiaque < 50 /min après injection d’atropine 1 mg IV kaliémie >4,5 mmol/l 3 critères = dose prophylactique : neutralisation semi molaire



• Un signe important est la bradycardie rebelle à l’atropine, traduisant une imprégnation digitalique importante, sans préjuger de la nature du rythme qui peut être difficile à interpréter :

- bradycardie inférieure à 50 = indication d’une dose prophylactique (une fréquence inférieure à 60 était citée précédemment),

- bradycardie inférieure à 40 = indication d’une dose curative • La notion de neutralisation semimolaire, dose prophylactique,

permet de prescrire les anticorps avant la survenue d’une complication potentiellement mortelle. En cas d’insuffisance d’efficacité l’autre moitié de la dose totale est administrée.

• Chez l’enfant de petit poids neutralisation équimolaire d’emblée.


Calcul de la posologie du Digibind®

Selon la quantité de digitalique présente dans l’organisme :

- digoxine : dose supposée ingérée (DSI) X 0,8

(0,8 = biodisponibilité de la digoxine - 0,6 est aussi cité

- digitoxine = DSI

Selon le taux sanguin :

digoxinémie (ng/ml) X poids (kg) X 5,6 (Vd digoxine) / 1000

digitoxinémie (ng/ml) X poids (kg) X 0,56 (Vd digitoxine) /1000

Un flacon de Digibind® 38mg neutralise 0,5 mg de digoxine ou digitoxine


Administration du Digibind®

- En l’absence de DSI ou de taux la dose empirique est de 20 flacons de Digibind® (en 2 fois éventuellement).

- Pour une intoxication chronique : 6 flacons de Digibind®

La perfusion est prévue en 30 minutes mais en bolus devant l’imminence d’un arrêt cardiaque.

.


Administration du Digibind®

- Perfusion dans du serum salé, en 30 minutes, mais plus rapidement si la situation est sévère : bolus si

arrêt cardiaque

Patient à haut risque allergique : au préalable test

intradermique : 0,1ml de la solution, la diluer à 1 mL

avec sérum physiologique. (95 µg/mL),injecter 0,1 mL

soit 9,5 µg en intradermique sur l’avant-bras : papule

urticarienne en 20 minutes = hypersensiblité . Test

par scarification avec une goutte de la solution.



Effets secondaires modérés : Les réactions allergiquessont rares : notamment chez les patients présentantdes allergies connues à la papaïne (des tracespouvant être présentes clivage Fab Fc ) et auxmolécules ovinesSi administration répétées : observations sans complications

Inefficacité : dose inadéquatepatient moribonddiagnostic erroné

Coût des FAB : le Digidot coûtait 912€ 44 le flacon (5985 F)



Indication préhospitalière : proposée

La disponibilité des anticorps antidigoxine

Indications rares, coût élevé, délai de péremption, ne permet pas d’avoir des stocks

Or la précocité du traitement constitue un élément important du pronostic. Il faut donc accroître les possibilités de mise à disposition.


Dosage des digitaliques après Fab

• Le dosage de la fraction libre (active) après immunothérapie est difficile: très faibles concentrations de digoxine libre par rapport aux concentrations très élevées de digoxine totale, liée aux fragments Fab. Une technique avec ultrafiltration, puis immunodosage par fluorescence polarization immunoassay sur analyseur Tdx, montre un taux de digoxine libre effondré qui remonte légèrement quelques heures après et un taux de digoxine totale très élevé.

• En fait ces dosages ne sont pas indispensables.

• Il n’y a pas de dissociation du complexe Digoxine Fab.


Utilisation des fragments Fab dans la « vraie

vie »

Cette étude récente française porte sur un collectif de 116 intoxication aigues et 722 intoxications chroniques : l’utilisation est de 41% dans les intoxications aigues et seulement 2% dans les intoxications chroniques, qui ont une mortalité plus importante (16% vs 5% ).

Il y a un usage insuffisant de l’atropine, et des anticorps, (disponibles seulement dans 25% des hôpitaux de cette étude). L’utilisation précoce et préhospitalière des anticorps doit être optimisée selon l’expérience du SAMU 93 ainsi que leur disponibilité.


Lapostolle F, Borron SW, Verdier C, Taboulet P, Guerrier G, Adnet F, Clemessy JL, Bismuth C, Baud FJ.Digoxin specific Fab fragments as single first line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008 ; 36 : 3014-8

141 patients - 1990-2004 66 ont eu des Fab (avec atropine seulement) 74 non FabOverdose digoxine > 1,95ng/ml digitoxune > 23 ng/ml2 facteurs de mauvais pronosticâge médian 74 ans - 76% femmesdigitoxine et digoxine 50%168 ng/ml digitoxine, 6,2 ng/ml pour digoxineTr conduction : 45 cas (68%), arythmies ventriculaire 6 (9%)Fab curatif 32% (K> 5) Prophylactique 68%4 flaconsDécès 7,6% (5 cas)Durée de séjour 4,6 ± 2,02ème dose : 7 cas avec digitoxine + fréquent (toxicocinétique plus longue)Digo et digito même traitement

R.DUCLUZEAU - N réa - mai 09 54European Journal of Emergency Medicine. 16(3):145-149, June 2009.doi: 10.1097/MEJ.0b013e3283207fce


Protocole de Bibault - réanimation - Strasbourg

Critères d’intoxication grave arythmie menaçant la vie ou bradycardie < 50 après 1 mg d’atropine et K> 5,5

2 flacons de Fab (Digidot): 160 mgAprès 1h : persistance des signes : 2 nouveaux flacons : 160 mg

régression des signes pas de nouveau traitement20 cas , 16 chroniques, 4 aiguës – âge 83 ansSévères : choc cardiogénique 3 décès (15%) 1 de l’intoxication Bradycardie 18 patients dont 5 <40/min, Digoxine de 2,8 à 9 µg/mLPour les 20 patients : 7 flacons en moins que calculé

Neutralisation suffisante après 160 mg pour 8 patientsSimplicité, mais pas de FV ,


Autres glycosides cardiaques ou stéroïdes cardioactifs

- Intoxications par laurier : suicide par graines de lauriers au Sri-Lanka

Les doses de Fab sont empiriques - Intoxications par sécrétions de crapaud- Intoxications par des préparations chinoises : Chan Su : sécrétions des parotides et glandes sébacées d’uncrapaud : bufo bufo gargarizans, bufo bufo melanosticus , stone, love stone : aphrodisiaque traditionnellement remède pour l’insuffisance cardiaque congestive, contenant des bufadienolides, et un composé hallucinogène : bufotenine ..


Nephrol Dial Transplant (2006) doi:10.1093/ndt/gfl389


Tableau des glycosides cardioactifs


Les points importants

Intoxication digitalique aiguë = signes digestifs précoces + signes ECG.

Intoxication subaiguë ou chronique = signes divers

+ signes ECG

Troubles de conduction + hyperexcitabilité : surveillance monitorée attentive

Charbon activé : dans les 2 heures après l’ingestion.

Bradycardie : atropine en première intention

Valeur pronostique de l’hyperkaliémie

Le dosage n’est pas nécessairement déterminant dans l’attitude urgente.


Les points importants

Recherche des facteurs de gravité 1 = traitement curatif

facteurs de mauvais pronostic 3 = traitement prophylactique

Attention au calcul de la quantité de Digibind®

Utilisation insuffisante des Fab dans les intoxications chroniques.

Ne pas priver les sujets âgés des Fab !

Durée de surveillance : en l’absence d’insuffisance rénale pour la digoxine 36h, pour la digitoxine : 5 jours.


Bibliographie

Lapostolle F, Baud FJ, Adnet F. L’accès de tous aux anticorps antidigitaliques : un défi pour la médecine d’urgence! In : Urgences 2005 Enseignements supérieurs et conférences. Ducassé JL éd. Paris : Editions scientifiques L&C ; 2005 : 83-92.

Lapostolle F, Baud FJ, Borron SW, Mégarbane B. Digitalis glycosides. In : Brent J, Wallace KL, Burkart KK, Phillips SD, Donovan JW eds. Critical care toxicology Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Philadelphie : Elsevier Mosby ; 2005 : 393-402.

Hack JB, Lewin NA. Cardioactive steroids. In: Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS, eds. Goldfrank’s Toxicologic

Emergencies 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2006 : 971-82.Howland MA. Digoxin-specific antibody Fragments (Fab). In : Flomenbaum NE, Goldfrank LR,

Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies 8th ed. New York : McGraw-Hill C ; 2006 : 983-8.

Lapostolle F, Borron SW. Digitalis. In : Shannon MW, Borron SW, Burns MJ eds. Haddad and Winchester’s clinical management of poisoning and drug overdose 4th ed. Philadelphie : Saunders ; 2007 : 949-62.

Lapostolle F, Borron SW, Verdier C, Arnaud F,Couvreur J, Mégarbane B,Baud F, Adnet F. Assessment of digoxin antibody use in patients with elevated serum digoxin following chronic or acute exposure. Intensive Care Med. 2008 ; 34 : 1448-53

Lapostolle F, Borron SW, Verdier C, Taboulet P, Guerrier G,Adnet F, Clemessy JL, Bismuth C, Baud FJ.Digoxin specific Fab fragments as single first line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008 ; 36 : 3014-8


Comparaison des dosages de la digoxine libre (ultrafiltration) et des digoxinémies apparentes dosées sur Dimension RxL chez des patients traités par Fab.


Réduction de la toxicité digitalique au Royaume Uni et aux Etats Unis


Réduction de la toxicité digitalique en Allemagne

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