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Stratégies antifongiques en hématologie

Raoul Herbrecht Strasbourg

Journée DES Hématologie

Vendredi 21 avril 2017

Faculté de Médecine Bichat (16 rue Huchard, 75018 Paris)

Amphithéâtre 1 (1er sous-sol)

Métro Saint-Ouen ou Porte de Clignancourt

10h00-10h30 : Introduction générale, facteurs de risque d’infection en hématologie.

Epidémiologie : Pr Catherine Cordonnier

10h30-11h30 : Prise en charge des neutropénies fébriles: épidémiologie, prophylaxies

antibactériennes, choix antibiotiques et bon usage. Dr Christine Robin

11h30-12h30 : Infections fongiques : diagnostic, outils microbiologiques.

Pr Stéphane Bretagne

12h30-12h45 : Questions / réponses

12h45-13h30 : Pause

13h30-14h45 : Infections fongiques. Stratégies antifongique en aplasie, prophylaxies,

traitements. Raoul Herbrecht

14h45-15h15 : Pneumocystoses en hématologie. Catherine Cordonnier

15h15-16h : Vaccination. Catherine Cordonnier

16h-16h45 : Infections virales dans les greffes. Christine Robin

16h45-17h : Questions / réponses

Signes

cliniques

et radiol.

Mycologie

Type de

traitement

Preuve de

l’efficacité

Définitions

EORTC /

MSG

Stratégies thérapeutiques antifongiques (patients à haut risque, typiquement LAM en induction)

Signes

cliniques

et radiol.

Absence de

symptômes

Mycologie Négative

Type de

traitement Prophylaxie

Preuve de

l’efficacité Oui

Définitions

EORTC /

MSG

Pas de

maladie


Signes

cliniques

et radiol.

Absence de

symptômes

Neutropénie

fébrile

Mycologie Négative Négative

Type de

traitement Prophylaxie Empirique

Preuve de

l’efficacité Oui Oui

Définitions

EORTC /

MSG

Pas de

maladie ?


Signes

cliniques

et radiol.

Absence de

symptômes

Neutropénie

fébrile

Signes

compatibles

avec une IFI

Mycologie Négative Négative Négative

Type de

traitement Prophylaxie Empirique Préemptif

Preuve de

l’efficacité Oui Oui ?

Définitions

EORTC /

MSG

Pas de

maladie ?

IFI

possible


Signes

cliniques

et radiol.

Absence de

symptômes

Neutropénie

fébrile

Signes

compatibles

avec une IFI

Signes

compatibles

avec une IFI

Mycologie Négative Négative Négative

Positive

(biomarqueur,

examen direct,

culture ou

histopathologie)

Type de

traitement Prophylaxie Empirique Préemptif Ciblé

Preuve de

l’efficacité Oui Oui ? Oui

Définitions

EORTC /

MSG

Pas de

maladie ?

IFI

possible

IFI

probable ou

prouvée


Patients

traités

Patients

avec une

infection

invasive

Type de

traitement Prophylaxie

Empirique

Préemptif

Ciblé

Quelle est la meilleure utilisation des ressources sans nuire au patient ?


Prophylaxie

Posaconazole en prophylaxie

(Ullmann et al., NEJM, 2007 et Cornely et al. NEJM, 2007)

Empirique

Préemptif

Preemptive versus empiric therapy: mortality

(Freemantle et al., J Antimicrob Chemother, 2011)

Ciblé

Aspergilloses invasives

Aspergillose

Fusariose

Mucormycose

Autre

Aspergillose

Fusariose

Mucormycose

Autre: Acremonium sp.

Localisations cardiaques d’une aspergillose chez un greffe pulmonaire

PET-scan IRM

Aspergillosis invasives : taux de mortalité Revue de 1941 cas à partir de 50 études

0

20

40

60

80

100

Ca

se

Fa

tali

ty R

ate

(%

)

57.6

86.7

49.3

59.4

88.1

Overall BMT Leuk/Lymph Lung CNS/Dissem.

(Lin et al., Clin Infect Dis, 2001)

Aspergilloses : procédures diagnostiques

Biopsie

Bronchoscopie

Biopsie à

l’aiguille

Crachats

Lavage broncho - alvéolaire

Biopsie

chirurgicale

Scanner

Antigène

PCR

β-glucane

Conditions pour un éventuel succès thérapeutique

• Trois conditions

1. Amélioration de l’état d’immunosuppression

2. Traitement précoce

3. Antifongique(s) efficace(s) y compris chez les

patients neutropéniques

Restauration d’une immunocompétence

• Réduction et arrêt aussi rapide que possible des corticoïdes

– Des doses aussi faibles que 0,2 mg/kg/j ont été associées à un mauvais pronostic

• Arrêt ou réduction des autres immunosuppresseurs dans la mesure du possible

• Facteurs de croissance hématopoïétiques si neutropénie

Traitement précoce

Le bénéfice d’un traitement précoce a déjà été suggéré il y a plus de 20 ans

Délai entre début de traitement et premiers signes < 10 jours > 10 jours

Mortalité 9/22 (41%) 9/10 (90%)

(Von Eiff et al., Respiration, 1995)

Survie globale à 12 semaines selon le niveau de certitude diagnostique

0 14 28 42 56 70 840

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Possible

Probable/Definite

p = 0.039

Days

Perc

en

t su

rviv

al

(%)

(Nivoix et al., Clin Infect Dis 2008)

3. Un traitement antifongique actif

Les études cliniques publiées

The Global Comparative Aspergillus Study

• Voriconazole versus amphotéricine B désoxycholate en traitement de première ligne

• Aspergilloses probables ou prouvées selon des critères prédéfinis (avant les premiers critères de définitions EORTC/MSG )

• 277 patients éligibles

Herbrecht et al., N Engl J Med 2002

Voriconazole versus amphotéricine B dans les aspergilloses Survie globale (277 patients)

0 2 4 6 8 10 12 0

20

40

60

80

100

Weeks

Voriconazole

71%

58%

Amphotericin B

Su

rviv

al (

%)

p (logrank test) = 0.015


Recatégorization des épisodes selon les

critères EORTC/MSG 2008 : Survie à 12 semaines

Possible IA

0 2 4 6 8 10 120

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

p= 0.18

Vori n=5479.6%

68.6%AmB n=51

WeeksP

erc

en

t su

rviv

al

Proven + Probable IA

0 2 4 6 8 10 120

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

p= 0.014

Vori n=12369.9%

55.5%AmB n=110

Weeks

Perc

en

t su

rviv

al

Herbrecht et al., Clin Infect Dis, 2012

Tolérance

• Moins d’effets secondaires sévères avec le voriconazole:

– Insuffisance rénale (p = 0.0001)

– Hypokaliémie (p = 0.013)

– Effets secondaires immédiats (liés à la perfusion) (p = 0.033)

– Pas de différence pour les autres effets secondaires sévères

y compris hépatiques


Etude Ambiload

• Comparaison

– Dose standard (3 mg/kg) versus haute dose (10 mg/kg pour 14 jours puis dose standard)

– Infections à champignons filamenteux

• Critères d’inclusion similaires à l’étude voriconazole sauf test de détection du galactomannane aspergillaire pris en compte

• 201 patients éligibles (107 dose standard et 94 haute dose)

• Majorité d’aspergilloses (97%)

Cornely et al., Clin Infect Dis, 2007

Etude Ambiload

0

20

40

60

80

100

3 mg/kg

10 mg/kg 50%

72%

59%

46%

CR+PR (end of therapy)

Survival (week 12)

Doubling in creatinine

14%

31%

Cornely et al., Clin Infect Dis, 2007

• 61 patients

– avec une hémopathie maligne, majoritairement des LAM

– et une aspergillose documentée mycologiquement (ex. direct, culture, histologie ou antigène sérique)

• 70 mg à J1 puis 50 mg/j

• 85% de patients neutropéniques

• Réponse (complète + partielle) à la fin de traitement par caspofungine : 33%

• Survie à la semaine 12: 54%

Viscoli et al., JAC, 2010

Caspofungine en monothérapie en première ligne

Caspofungin monotherapy in first line (EORTC study stratum B)

• 24 allogreffés de cellules souches hématopoïétiques avec une aspergillose invasive documentée (ex. direct, culture, histologie ou antigène sérique)

• 70 mg à J1 puis 50 mg/j

• 50% de patients neutropéniques

• Réponse (complète + partielle) à la fin de traitement par caspofungine : 42%

• Survie à la semaine 12: 50%

Herbrecht et al., BMT, 2011

Association en première ligne

R

0 2 4 6

IV voriconazolea + placebo

IV voriconazolea +

IV anidulafunginb

Investigator could switch

patient from combination to

monotherapy after 2 weeks

Voriconazole

maintenance

Primary endpoint: OS at 6 weeks

Secondary endpoints: Global response (6 wk); all-cause

mortality (12 wk); time to death; safety/tolerability

N=277

AlloHSCT /hematological malignancies

with proven or probable IA

1:1

a 6 mg/kg q12h Day 1, then 4 mg/kg q12h (a switch to oral voriconazole [300 mg q12h]

was allowed after ≥7 days of IV therapy) b 200 mg on Day 1, then 100 mg q24h

(Marr et al, Ann Intern Med , 2015)

IA diagnoses at baseline

Probable IA, n (%) Combination Voriconazole

monotherapy

Histopathology without culture 4 (3) 0

Culture or cytology of BAL 20 (15) 30 (21)

Positive GM only

Positive BAL GM and serum GM

Positive serum GM only

Positive BAL GM only

108 (80)

7 (5)

61 (45)

40 (30)

110 (77)

12 (8)

64 (45)

34 (24)

Proven IA, n (%)

Histopathology with culture 1 (1) 0

Culture of tissue 2 (1) 0

Histopathology without culture 0 2 (1)

GM: galactomannan (Marr et al, Ann Intern Med, 2015)

Mortalité à la semaine 6

MITT population

MITT patients with probable IA

based on positive GM test

p-value for mortality estimates adjusted for randomisation strata

19.3%

27.5%

Combination

n=135

Voriconazole

monotherapy

n=142

Mortality at Week 6

p=0.09

15.7%

27.3%

Combination

n=108

Voriconazole

monotherapy

n=110

Mortality at Week 6

p<0.05

(95% CI: –19.0 to 1.5)

(95% CI:

–22.7 to –0.4)

(Marr et al, Ann Intern Med, 2015)

Etude SECURE Infections à champignons filamenteux possibles, probables ou

prouvées selon les critères EORTC/MSG Objectif principal

‒ Non-infériorité de la mortalité globale à J42 dans la population en intention de traiter

Isavuconazole versus voriconazole dans les aspergilloses invasives

(ratio 1:1) Randomisation

Isavuconazole: 200 mg TID IV (J1 et 2) puis 200 mg QD IV ou PO

Voriconazole: 6 mg/kg IV BID (J1) 4 mg/kg IV BID (J2); puis 4 mg/kg IV ou 200 mg PO BID

Option pour le relais oral à partir de J3 Durée du traitement jusqu'à 12 semaines

Maertens JA et al, Lancet 2016

ITT

N=516

Isavuconazole versus Voriconazole (Etude Secure)

Isavuconazole N = 258

Voriconazole N = 258

mITT N = 143

mITT N = 129

myITT N = 123

myITT N = 108

ITT : Patients randomisés ayant reçu au moins

une dose de traitement

Infection fongique invasive probable ou prouvée

Aspergillose invasive probable ou prouvée


Survie globale (population ITT, 516 patients)

ITT

Isavuconazole

Voriconazole

Treatment difference [%] (95% CI) -1.1 (-8.9 to 6.7)

p=0.744

Surv

ival

(%

)

Study day


Survie à la semaine 12 (population myITT, 272 patients)

Isavuconazole (n=143)

Treatment difference [%] (95% CI) -5.7 (-16.9 to 5.5)

p=0.340

Voriconazole (n=129)

Surv

ival

pro

bab

ility

Study day


Evénements indésirables liés au traitement (Etude SECURE)

Jours depuis la randomisation

Pro

po

rtio

n c

um

ula

tive

(%

)

70

60

50

40

30

20

10

0

80

90

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180

Logrank p-value <0.001

Isavuconazole

Voriconazole


Evènements indésirables les plus fréquents (Etude SECURE) System Organ Class (%)*

Isavuconazole (N=257)

Voriconazole (N=259)

Patients with any AE 96.1 98.5 Gastrointestinal disorders 67.7 69.5 Infections and infestations 59.1 61.0 General disorders and administration site conditions 57.6 55.6 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 55.6 56.8 Metabolism and nutrition disorders 42.0 46.7 Nervous system disorders 37.0 34.4 Skin and subcutaneous tissue disorders# 33.5 42.5 Investigations 33.1 37.1 Blood and lymphatic system disorders 30.0 31.7 Psychiatric disorders 27.2 33.2 Musculoskeletal and connective tissue disorders 26.8 29.7 Vascular disorders 26.1 29.7 Renal and urinary disorders 21.4 22.4 Cardiac disorders 16.7 22.0 Eye disorders# 15.2 26.6 Injury, poisoning and procedural complications 12.8 15.1 Hepatobiliary disorders# 8.9 16.2 Neoplasms benign, malignant and unspecified 7.4 12.0

* par fréquence décroissante dans la colonne isavuconazole # p<0,05


0

10

20

30

40

50

60

70

80P

erc

en

t su

rviv

al (

%)

1Maertens et al, Lancet 2016;2Marr et al, Ann Intern Med, 2015; 3Herbrecht et al, NEJM 2002 & CID 2015; 4Cornely et al, CID 2007 & Mycoses 2011; 5Viscoli et al, JAC, 2009; 6Herbrecht et al, BMT 2010

Survie à 12 semaines: Aspergilloses probables ou prouvées selon les critères EORTC/MSG 2008


La vraie vie

• Review over 15 years (1993-2008) of 449 IA in hematological patients

– 336 (75%) patients had leukemia

– 172 (38%) patients were HSCT recipients

– 217 (48%) patients were neutropenic

– 367 (82%) patients had received steroids

– 192 (43%) patients were in ICU (median: 10 d)

• Overall 12-week mortality: 60%

2011

Overall survival according to the use of an azole

Ramos et al, The Oncologist, 2011

0 2 4 6 8 10 120

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

(P = <0.0001)

Vori 69.4%

Other 50.0%AmB 47.2%L-AmB 47.1%

No therapy 14.3%

Weeks

Pe

rce

nt

su

rviv

al

12-week survival according to 1st line therapy (303 patients)

(Nivoix et al., Clin Infect Dis, 2008)


Les recommandations

ECIL-6 recommendations for aspergillosis

Tissot et al., Haematologica 2017

Les mucormycoses

Mucor sp.

Absidia sp. Cunninghamella sp.

Rhizopus sp.

Incidence croissante des mucormycoses : 2ème rang des infections à champignons filamenteux en hématologie (Pagano et al., Hematologica, 2001; Kontoyiannis et al., Clin Infect Dis, 2000).

Conditions favorisantes (Roden et al., Clin Infect Dis, 2005) ‒ Traitement immunosuppresseurs, greffes, hémopathies

malignes, infection par le VIH

‒ Diabète,

‒ Trauma, brûlures, chirurgie, toxicomanie iv

‒ Insuffisance rénale

‒ Traitement par déféroxamine

‒ Traitement par voriconazole ?

Les portes d'entrée sont respiratoires (hautes et basses), digestives et cutanées

Le diagnostic reste difficile et est souvent fait en post-mortem (Pagano et al., Haematologica, 2004)

Epidémiologie

Genres

2%4%6%6%

8%

20%

54%

Rhizopus sp.

Mucor sp.

Cunninghamella sp.

Apophysomyces sp.

Absidia sp.

Rhizomucor sp.

Autres

Roden et al. Clin Infect Dis 2005

Lichtheimia sp.

Terrain

33%

15%6%5%4%

4%4%

12%

17%

Diabète

Cancer

Greffe organe

Déferoxamine

Toxicomanie iv

Greffe CSH

Ins. rénale

Autres déficits

immunitaires

Absence déficit

immunitaire


5%7%

18%

35%

23%

9%

3%

Rhinoorbito-facial

Poumon

Peau

SNC

Tube digestif

Dissémination

Autres

Site de l'infection


Neutropénie fébrile Admission

7 jours plus tard

3 jours plus tard

J3 après l’admission

Evolution nécrosante

rapide

A

Artériole pulmonaire d’environ 3 mm de diamètre

Jan 7

Jan 7

Isolement du champignon par :

‒ Examen direct

‒ Histologie d'une biopsie

‒ Culture

En examen direct ou en histologie, filaments peu ou pas septés, larges, irréguliers, à embranchements à angle >45°

Pas de test sérologique

Hémocultures jamais positives

Intérêt de la PCR dans le sang (Millon et al., Clin Infect Dis 2013; Million et al. Clin Microbiol Infect, 2016)

Diagnostic

• Cible les genres

• Rhizomucor

• Lichtheimia

• Mucor/Rhizopus

• Sensibilité : 81 %

--- PCR + - …. PCR + +

Approche plurisdisciplinaire +++

‒ Antifongiques :

•Amphotéricine B liposomale : 5 mg/kg

•Posaconazole, isavuconazole

‒ Chirurgie

‒ Diminution de l’immunosuppression

•Équilibration d’un diabète

•Facteurs de croissance hématopoïétique si neutropénie

•Réduction et si possible arrêt rapide des corticoïdes

•Réduction des autres immunosuppresseurs

Traitement

Mois

Surv

ie

Etude AmBizygo : Survie globale (N = 34) ‡

Lanternier et al., J Antimicrob Chemother, 2015

Semaines

Surv

ie

Etude AmBizygo : Survie globale (N = 34) ‡

Absence d’hémopathie maligne ou cancer

Hémopathie maligne ou cancer

Lanternier et al., J Antimicrob Chemother, 2015

Isavuconazole dans les mucormycoses (Etude Vital)

Mucormycoses isolées N = 38

Mucormycoses N = 46

Mucormycoses Prouvées / Probables

N = 37

Intolérance N = 5

Réfractaire N = 11

1ère ligne N = 21

Marty et al., Lancet Infect Dis, 2016

Mucormycoses: mortalité similaire pour les patients traités par isavuconazole et les patients contrôles appariés

Matched-Case Control Analyses Primary Therapy – Day 42

n/N Treated

Vital study Cases – ISA

7/21

Fungiscope Controls – Ampho*

13/33

Mortality Rate (%), 95% CI

Marty et al., Lancet Infect Dis, 2016

ECIL-6 recommendations for mucormycosis

Tissot et al., Haematologica 2017

Hémoculture

24 hours later

After 1 month

of posaconazole

therapy

Mortalité environ 50 %

Traitement

‒ Aucun produit régulièrement efficace

‒ Voriconazole, posaconazole, isavuconazole et dans une moindre mesure, formulations lipidiques de l’ampho B sont les traitements à privilégier

‒ Intérêt des cultures positives (sang, peau, LBA, …) et des CMI

‒ Importance des facteurs de croissance

Fusarioses

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