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hyperferritinémie : a) Une lyse cellu-laire, hépatique ou musculaire ; b) Uneinduction de la synthèse de ferritinepar l’alcool ; c) Une dérégulation de lasynthèse de ferritine du fait de muta-tions dans le gène de la ferritine.

Comment, en pratique,conduire le diagnosticd’une hyperferritinémie?

Ne pas méconnaîtreune hyperferritinémie modérée

Du fait de l’étendue de la zone de nor-malité indiquée par les laboratoiresd’analyse, avec des limites supérieuresde la normale de l’ordre de 300-400 µg/l chez l’homme et de 200-300chez la femme, il y a risque de sous-estimer une hyperferritinémie réellelorsque les chiffres avoisinent le ver-sant haut de cette fourchette. Ainsi,chez la femme, la valeur normale estde l’ordre de 30 µg/l avant la méno-pause et monte en moyenne graduel-lement vers 80 après la ménopause.C’est dire qu’un taux de 200 peutcorrespondre, chez la femme, à une hy-perferritinémie tout à fait significative.

La rapporter à une hémochromatosede type 1 (ou hémochromatoseliée au gène HFE) [3]

En l’absence de contexte clinique net-tement évocateur, c’est l’élévationconjointe du taux de saturation de la

Que faire devant une hyperferritinémie?

transferrine qui constitue l’élémentd’orientation déterminant. Étant donnéque dans l’hémochromatose, l’éléva-tion de la ferritine sérique signifie déjàconstitution d’un excès tissulaire enfer, le taux de saturation de la trans-ferrine sera toujours nettement élevé,le plus souvent ≥ 80% (N<45%).La confirmation du diagnosticd’hémochromatose de type 1 reposedès lors sur la positivité du test géné-tique : mutation C282Y présente à l’étathomozygote qui permet d’affirmerl’hémochromatose liée au gène HFE.Une fois le diagnostic posé, le dosagede la ferritinémie intervient dans laprise en charge de l’hémochromatoseà plusieurs niveaux ainsi qu’il a étérécemment précisé dans les Recom-mandations de la Haute Autorité deSanté (HAS) [4] : a) Quantification de lasurcharge en fer : en effet, le degréd’élévation de la ferritine constitue, encette situation, un excellent reflet dudegré d’excès en fer (en l’absence defacteurs associés susceptibles d’inter-férer dans cette augmentation, telsqu’un alcoolisme et/ou un syndromepolymétabolique) : il y a en effet dansl’hémochromatose une très bonne

Qu’est-ce que la ferritineet quels sont lesprincipaux mécanismes d’une hyperferritinémie?[1, 2]

Le dosage de la ferritine sérique est unexamen biologique très demandé pourjuger du statut martial. Il permet eneffet, à la fois de renseigner sur l’exis-tence d’un déficit en fer (hypoferriti-némie) et sur celle d’une surcharge (hy-perferritinémie). L’interprétation d’uneaugmentation du taux sérique de fer-ritine dépasse toutefois le seul cadredes excès en fer et suppose donc uneanalyse pertinente de la part du mé-decin prescripteur.

La ferritine est une protéine ressem-blant à une coquille d’oeuf capable destocker du fer en son sein (jusqu’à 4500atomes de fer par molécule de ferri-tine), ce qui en fait la protéine destockage du fer par excellence, en par-ticulier au niveau des hépatocytes et dusystème macrophagique (hépato-splénique). Mais la ferritine est égale-ment une protéine de la réactioninflammatoire, sa production aug-mentant en situation d’activationmacrophagique.Ces deux fonctions, stockagetissulaire du fer et expression del’inflammation, situent les deuxdomaines physiopathologiques prin-cipaux auxquels peut être rapportéeune hyperferritinémie. Trois autresmécanismes peuvent expliquer une

P. BRISSOT,Caroline LE LAN,

Marie-Bérengère TROADEC,Anne GUILLYGOMARC’H,

R. LORHO,Anne-Marie JOUANOLLE,

D. GUYADER,R. MOIRAND, O. LOREAL,

Y. DEUGNIER (Rennes)

Tirés à part : Pierre Brissot, Service des Maladies du Foie, Hôpital Pontchaillou - 35033Rennes.

de la normale (300 µg/L chez l’homme;200 chez la femme) puis toutes les deuxsaignées ensuite jusqu’à obtention dela désaturation (ferritine<50µg/L). Enpériode d’entretien, le rythme de suiviconseillé est un contrôle de ferritinémietoutes les deux saignées.

Dans ce cadre HFE, un profil d’hété-rozygotie composite (C282Y/H63D)peut parfois être repéré. En général,les taux d’hyperferritinémie et d’aug-mentation de la saturation de la trans-ferrine sont alors modérés (à titre in-dicatif respectivement inférieurs à 500et 65%) sauf co-facteurs d’élévationde ces paramètres tels que l’alcoolismeet/ou le dysmétabolisme. Il importenotamment de rappeler qu’une hyper-ferritinémie, quel qu’en soit le niveau,ne peut être rapportée à une hétéro-zygotie composite, et donc à une formemarginale d’hémochromatose HFE, sila saturation de la transferrine estnormale (<45%).

La rapporter à un syndromedysmétabolique [7]

L’hyperferritinémie dysmétabolique (ou« hépatosidérose dysmétabolique »)constitue aujourd’hui le plus fréquentdiagnostic différentiel de l’hémochro-matose : de nombreux diagnostics er-ronés d’hémochromatose sont en pra-

tique portés devant, typiquement, unefranche hyperferritinémie (de l’ordrede 600-1200) qui conduit souvent lemédecin à demander à tort (c’est-à-dire sans avoir préalablement contrôléle taux de saturation de la transfer-rine) un test génétique HFE, lequelrepère par exemple une simple hété-rozygotie C282Y (voire une hétérozy-gotie H63D), ces résultats génétiquesétant considérés à tort comme étayantle diagnostic d’hémochromatose... Enoutre, il n’est pas rare qu’un contrôleéchographique hépatique soit effectuéet que sa conclusion libellée « foie desurcharge » soit considérée par lemédecin non spécialiste comme unargument diagnostique de plus, alorsque c’est d’une surcharge en graissedont il s’agit (l’excès en fer ne pou-vant jamais être détecté par un contrôleéchographique).

En fait, il est essentiel de rappeler que :a) le test génétique ne doit être de-mandé qu’après s’être assuré qu’il y abien élévation de la saturation de latransferrine (≥ 45% et en particulier≥ 60% chez l’homme et ≥ 50% chezla femme) ; b) que l’hémochromatoseHFE ne peut être rendue responsabled’hyperferritinémie sans élévationconjointe de la saturation de la trans-ferrine (la seule exception est repré-sentée par la coexistence fortuite d’unsyndrome inflammatoire marqué quinon seulement majore le taux de fer-ritine mais diminue voire normalise letaux de fer sérique et celui de la satu-ration de la transferrine) ; c) qu’unsimple état d’hétérozygotie C282Y (eta fortiori H63D) ne peut jamais êtrerendu responsable d’une élévationsignificative de la ferritinémie. La seuleréserve est représentée par d’excep-tionnels cas rapportés d’hétérozygotiecomposite dont la mutation associéeà C282Y n’est pas H63D (donnant doncl’impression, au vu du résultat du testgénétique de routine, d’une hétéro-zygotie C282Y « simplex ») ; mais, enpareil cas, la saturation de la trans-ferrine est franchement élevée, ce quisitue d’emblée dans un cadre qui nepeut être une simple hétérozygotieC282Y.

Cette hyperferritinémie dysmétabo-lique se démarque de l’hyperferriti-némie hémochromatosique par les

corrélation entre ferritinémie et concen-tration hépatique en fer ; b) Evaluationpronostique : le chiffre de 1000 cor-respond à un seuil critique en terme detoxicité viscérale. En particulier, auplan hépatique, il a été bien montréque lorsque le taux de ferritinémie estinférieure à 1000 et que ne s’y asso-cient ni hépatomégalie ni augmentationdu taux d’ASAT, point n’est besoin deréaliser une ponction-biopsie hépatiquecar il n’y a alors pas de risque de fibrosesignificative [5] ; c) Valeur décision-nelle au plan thérapeutique puisquec’est à partir du stade2 de la classifi-cation de l’expression phénotypique del’homozygotie hémochromatosique [4,6] (caractérisé par l’élévation conjointedes taux de saturation de la transfer-rine et de la ferritine sans signes cli-niques associés) qu’est posée l’indica-tion de la mise en route du traitementdéplétif ; d) Valeur en tant que para-mètre de suivi de l’efficacité du traite-ment. Ainsi, tant en phase d’inductionqu’en phase d’entretien des saignées,c’est l’appréciation du taux de ferriti-némie qui guide le schéma thérapeu-tique dont l’objectif global est l’obten-tion puis le maintien d’un taux<50µg/L. Concernant le rythme de sur-veillance de la ferritinémie, l’HASrecommande qu’en phase d’induction,il soit bimestriel tant que le taux n’a pasencore atteint les limites supérieures

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Ferritine

= Cytolyse

= Hémochromatose

Sat. Tf ?

= Inflammation

Dysmétabolisme

Acéruloplasminémie

GaucherCataracte

Mutation Ferroportine

Transa. ?

NCRP ?

N

N

±

++

0

Ferhépatique

hépatique

musculaire

HFE

non HFE

(IRM)

Figure 1. – Diagnostic schématique d’une hyperferritinémie. (Sat. Tf = Saturationde la Transferrine ; Transa. = transaminases ; CRP = C Réactive Protéine ;

= augmentation ; N = valeur normale)➡

compte de l’éventuelle dominanted’élévation de l’ASAT par rapport àl’ALAT.

– Le syndrome inflammatoire général :l’hyperferritinémie y est habituelle-ment modérée (< 500 µg/L) et s’ac-compagne d’une hyposidérémie (etd’une baisse de la saturation de latransferrine). Importance par consé-quent de vérifier le taux de CRPdevant toute hyperferritinémie.

– L’alcoolisme chronique [8] : une hy-perferritinémie (parfois >1000 µg/L)est observable chez l’alcoolique enl’absence de toute cytolyse et de sur-charge en fer (du fait d’une stimu-lation de synthèse de la ferritine parl’alcool), associée dans la moitié descas à une hypersidérémie. Aprèssevrage, le fer se normalise en moinsd’une semaine alors que la décrois-sance de la ferritine est plus lentepour se stabiliser après trois moisd’abstinence. En pratique, il fautdonc réfréner la pratique du tauxde ferritine en situation d’alcoolisme«actif » aigu et/ou chronique souspeine de « construire » nombrede faux diagnostics d’hémochro-matose...

La rapporter à d’autres causesrares ou exceptionnelles

Certaines de ces causes s’accom-pagnent d’une surcharge viscérale enfer, les autres non.

SITUATIONS RARESOU EXCEPTIONNELLESD’HYPERFERRITINÉMIEAVEC SURCHARGE EN FER

Elles peuvent être classées selon le tauxde saturation de la transferrine plas-matique.

Surcharges génétiques en fer avec élé-vation de la saturation de la transfer-rine : le taux de saturation de la trans-ferrine y est le plus souvent de l’ordrede 100%. Le phénotype est donc trèsproche de celui de l’hémochromatoseliée à HFE, en sorte que seuls cessyndromes devraient pouvoir êtreintitulés «hémochromatoses» non liéesà HFE [9].

Chez le sujet de moins de 30 ans :évoquer une hémochromatose juvé-nile (ou hémochromatose de type 2).

éléments suivants : a) la saturation dela transferrine est normale ; b) l’excèshépatique en fer, le plus souvent dé-sormais évalué par l’IRM hépatique,n’est en règle que modéré, inférieur à2 à 3 fois la limite supérieure dela normale en terme de concentrationhépatique en fer, c’est-à-dire< 120 µmol/g de foie sec pour uneN<36. Il existe ainsi dans ce syndrome,une disproportion entre l’assez hautniveau de ferritinémie (qui peutdépasser 1000µg/L) et le degré mo-déré de l’hépatosidérose, ce qui sou-lève le problème du mécanisme de cettehyperferritinémie qui pourrait plusrelever d’une activation macropha-gique que d’une surcharge en fer ; c) ilexiste bien sûr un terrain polyméta-bolique, associant peu ou prou unesurcharge pondérale, une hyper-lipidémie, un DNID, une HTA, une hy-peruricémie (voire une goutte).

Il va de soi que lorsqu’une hémochro-matose authentique s’associe à unsyndrome dysmétabolique (et/ou àun alcoolisme), son profil biologiquepeut s’en trouver modifié avec unehyperferritinémie plus importante quene le voudrait le degré d’excès en fer.C’est en cette circonstance que la réa-lisation d’une IRM hépatique est jus-tifiée afin d’éviter d’être «piégé » dansl’estimation du degré réel de surchargehépatique en fer par un niveau d’hy-perferritinémie qui n’est alors plus leseul reflet de la concentration hépa-tique en fer.

La rapporter à d’autres causes fréquentes

– La cytolyse : a) d’origine hépatique :qu’il s’agisse d’une hépatite aiguë(surtout) ou chronique, l’hyperfer-ritinémie peut alors s’accompagnerd’un certain degré d’hypersidérémieet d’élévation de la saturation de latransferrine (surtout s’il y a insuf-fisance hépatocellulaire associée),d’où l’importance de coupler audosage de la ferritine le contrôle destransaminases (ALAT et ASAT) ; b)d’origine musculaire : myolysecardiaque ou périphérique (rhabdo-myolyse), d’où l’utilité d’un contrôleconjoint des enzymes musculaires(CPK, aldolase) et de la prise en

1. Bases moléculaires, deux gènes sontimpliqués : a) Le gène HJV (hémo-juvénile) codé par le chromosome 1responsable, lorsqu’il est muté, de laforme la plus fréquente d’hémo-chromatose juvénile (hémochroma-tose de type 2A) [10]. Une mutationcommune, G320V, a été retrouvéeparmi les 12 familles ayant faitl’objet de la description originale,mais de nombreuses mutations «pri-vées », c’est-à-dire des mutationsretrouvées dans une seule famille ouchez des sujets isolés, ont été rap-portées; b) Le gène HAMP (HepcidinAnti-Microbial Peptide). Localisé surle chromosome 19, ce gène de l’hep-cidine (hormone essentielle de ré-gulation du métabolisme du fer [11])comporte une mutation communeG71Det plusieurs mutations privées,responsables de l’hémochromatosede type 2B [12].

2. Transmission : elle est de typeautosomal récessif.

3. Expression clinique : la surchargeen fer s’exprime habituellement versl’âge de 20 ans, dominée par uneatteinte cardiaque et hypophysaire(hypogonadisme hypogonadotrope).Atteinte hépatique et diabète peu-vent aussi survenir mais le pronosticest avant tout fonction de l’atteintecardiaque. La forme liée à unemutation de l’hepcidine serait par-ticulièrement sévère.

4. Traitement : il est basé sur unedéplétion sanguine (saignées) in-tensive, parfois associée, en casd’atteinte cardiaque, à l’adminis-tration parentérale de desferrioxa-mine.

Chez le sujet de plus de 30 ans : deuxentités, exceptionnelles, peuvent êtreen cause :

- Une surcharge en fer par mutationen récepteur de la transferrinede type 2 (ou hémochromatose detype 3) [13]

1. Bases moléculaires : le récepteur dela transferrine de type 2 est une pro-téine homologue du classiquerécepteur de la transferrine de type1mais à l’expression essentiellementhépatocytaire. Il est codé par le chro-mosome 7. Plusieurs mutations ontété décrites.

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qui doit être évoquée en premier de-vant une hyperferritinémie à satu-ration normale de la transferrine.L’existence d’un syndrome polymé-tabolique et le caractère habituelle-ment modéré de l’excès hépatiqueen fer permettent de la différencierd’une surcharge en fer par mutationde la ferroportine. Il faut toutefoisse méfier de l’impression d’atteintefamiliale que donne le repéraged’une hyperferritinémie chez desmembres de la famille d’un sujetprésentant une hyperferritinémiedysmétabolique car, en fait, il peutseulement traduire le même terrainpolymétabolique et non pas, commedans le syndrome ferroportine, latransmission de la mutation selonun mode dominant.

4. Traitement : il repose sur les sous-tractions sanguines, dont la tolé-rance est inconstamment moinsbonne que dans les authentiqueshémochromatoses.

– Surcharge en fer par acéruloplas-minémie héréditaire [19, 20]

1. Bases moléculaires : la céruloplas-mine est une protéine qui intervientdans la sortie du fer des cellulesparenchymateuses par l’intermé-diaire de son activité ferroxidase quipermet la transformation du fer fer-reux (forme traversant les mem-branes) en fer ferrique (forme per-mettant la captation du fer sur latransferrine plasmatique). En cas demutation du gène correspondant,situé sur le chromosome 3, unesurcharge en fer viscérale diffuse sedéveloppe avec la particularité d’unelocalisation cérébrale.

2. Transmission : elle est de typeautosomal récessif.

3. Expression clinique : elle sedémarque des autres syndromes desurcharge génétique en fer parl’existence d’une anémie et par lasurvenue de signes neurologiques(signes extrapyramidaux, ataxiecérébelleuse, dégénérescence réti-nienne, démence progressive).

4. Traitement : les saignées sont enrègle contre-indiquées par l’anémie.La desferrioxamine, en infusionsous-cutanée prolongée, peut êtreefficace.

SITUATIONS SANS SURCHARGEVISCÉRALE EN FER

a) La maladie de Gaucher : au cours decette thésaurismose macrophagique,l’hyperferritinémie, de l’ordre de 1000-2 000 µg/l, est un signe fréquent. Ilfaut y penser notamment lorsque cettehyperferritinémie, sans hypersidérémieni élévation de la saturation de latransferrine, s’accompagne d’une splé-nomégalie [21].

b) Le syndrome hyperferritinémie-cataracte [22] : le piège est ici constituépar le caractère familial de l’hyperferri-tinémie, avec parfois réalisation de phlé-botomies «pour hémochromatose» danscertains membres de la famille. En fait,ces phlébotomies s’avèrent avoir été fortmal tolérées (avec développement d’uneanémie), fer et saturation sont normaux,et le diagnostic est le plus souventobtenu par un simple interrogatoireorienté vers une histoire ophtalmo-logique familiale «bruyante». Parfois,cependant, l’histoire personnelle et/oufamiliale, peut n’être pas «parlante», etil convient alors de demander unexamen ophtalmologique qui pourradécouvrir une cataracte minime jusque-là insoupçonnée cliniquement.

c) Le syndrome d’activation macro-phagique virale [23] : au coursnotamment d’une infection à EBVou à HSV, une hyperferritinémiemajeure (pouvant atteindre plusieursdizaines de milliers de µg/L) peuts’observer.

d) Autres pathologies : une hyperferri-tinémie très marquée (> 10 000 µg/l)est une des marques biologiques de lamaladie de Still. Une hyperferritinémiemodérée, de mécanisme incertain, peutêtre observée au cours des hyperthy-roïdies et des pathologies malignes,viscérales ou hématologiques.

Au total, le pivot du diagnosticd’hyperferritinémie est l’évaluation dela saturation de la transferrine : si lasaturation est élevée, il s’agit (sousréserve qu’il n’y ait pas une cytolysemajeure d’origine hépatique ou mus-culaire) le plus souvent d’une hémo-chromatose liée au gène HFE (= detype1) et, en cas de négativité du testHFE, d’une exceptionnelle hémochro-matose non liée à HFE (chez le sujetjeune : hémochromatose de type 2,

2. Transmission : elle est de typeautosomal récessif.

3. Expression clinique : seulesquelques familles ont été rappor-tées. Le tableau clinique est super-posable à celui de l’hémochromatoseHFE, avec la possibilité d’uneexpression plus précoce.

4. Traitement : il est basé sur lessaignées.

- Une forme particulière de surchargeen fer par mutation en ferroportine(ou hémochromatose de type 4)

En effet, si la mutation en ferroportinedonne classiquement lieu à une sur-charge en fer avec normalité (voireabaissement) du taux de saturation dela transferrine (voir ci-dessous), cer-taines formes peuvent mimer phéno-typiquement l’hémochromatose avecun profil biologique des marqueurssériques martiaux indiscernables d’unehémochromatose de type 1 [14].

SURCHARGES GÉNÉTIQUES EN FERAVEC NORMALITÉ(OU QUASI-NORMALITÉ) DE

LA SATURATION DE LA TRANSFERRINE

Deux pathologies peuvent être encause :

– Surcharge en fer par mutation enferroportine [15-17]

1. Bases moléculaires : la ferroportineest une protéine impliquée dans lasortie du fer des entérocytes ou desmacrophages. Son gène, appeléSLC40A1, est porté par le chromo-some 2. Sa mutation commune estV162del. Plusieurs mutations pri-vées ont été décrites. Les mutationsen ferroportine semblent impliquéesdans la survenue de la surcharge enfer des sujets noirs, qu’ils soient afri-cains ou américains [18].

2. Transmission : elle est de typeautosomal dominant.

3. Expression clinique : il s’agit d’unepathologie qui est relativement fré-quente. Alors qu’une hyperferriti-némie marquée peut survenir dèsl’enfance, l’expression cliniquesemble de survenue tardive et desévérité modérée. La surcharge enfer prédomine au niveau macro-phagique. Son diagnostic différen-tiel principal est l’hyperferritinémie(ou hépatosidérose) dysmétabolique

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chez le sujet plus âgé : hémochroma-tose de type 3 voire rarement de type4). Si la saturation est normale, l’hy-perferritinémie peut traduire : a) dansle cadre des pathologies fréquentes unecytolyse, un syndrome inflammatoireou un syndrome polymétabolique ; b)dans le cadre de pathologies rares sanssurcharge en fer, une maladie deGaucher ou un syndrome ferritine-cataracte ; c) dans le cadre des patho-logies rares avec surcharge en fer, uneacéruloplasminémie héréditaire ou unemutation en ferroportine.

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