quebecpharmacie oct 2013

Oct

obre

201

3 vo

l. 60

n˚ 6Québec

PharmacieLa référence en formation continue

Médicaments et anomalies du développement

prénatal23

Traitement de la douleur : chaud ou froid ?

34

Crampes nocturnes chez le patient cirrhotique

41

4 UFC DE L’OPQ

WWW.PROFESSIONSANTE.CA | OCTOBRE 2013 | QUÉBEC PHARMACIE | 3

sommaire Octobre 2013vol. 60 | n° 6

ÉditorialLa pharmacothérapiepar les abréviations(la PA)

5

D’une page à l’autreImpact du pharmacien clinicien sur les soins aux patients atteint de VIH/sida 19

Québec Pharmacie

Répondez en ligne sur www.professionsante.ca,

section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie,

octobre 2013. Date limite : 14 octobre 2014.

Donne 4 UFC.

À vos soinsTraitement de l’agitation et des symptômes psychotiques en gériatrie 6

60 A N S

Fondée en 1953

Avez-vous entendu parler de...Le diénogest

11

À votre service sans ordonnanceTraitement de la douleur : chaud ou froid ?

34

Place aux questionsCrampes nocturnes chez le patient cirrhotique

41De la mère au nourrissonMise à jour sur les traitement de l’infertilité féminine

51

Les pages bleuesDe la tératologie à la clinique : principes de base pour traiter les femmes enceintes

23

FCQUESTIONS DE

ÉDITRICE GROUPE SANTÉCaroline Bélisle, 514 843-2569, [email protected]

DIRECTEUR DES RÉDACTIONS, GROUPE SANTÉ Rick Campbell, 416 764-3891, [email protected]

DIRECTRICE DE LA RÉDACTIONCaroline Baril, 514 843-2573, [email protected]

ÉQUIPE ÉDITORIALE

RÉDACTEUR EN CHEFJean-François Guévin, B. Pharm., M.B.A., Pharm. D.

RÉDACTRICE EN CHEF ADJOINTE Céline Léveillé-Imbeault, B. Pharm., M. Sc.

DIRECTION ARTISTIQUEDino Peressini

GRAPHISTE Jocelyne Demers

INTÉGRATEUR WEBJonathan Favreau

GESTIONNAIRE DES PROJETS SPÉCIAUXChantal Benhamron

COMITÉ DE RÉDACTIONAvez-vous entendu parler de...Mélanie Caouette, B. Pharm., M. Sc. Caroline Sirois, B. Pharm., M. Sc., Ph. D.

À vos soins Sarah Saudrais Janecek, B. Pharm., M. Sc. Sophie Grondin, B. Pharm., M. Sc.

À votre service sans ordonnance Nancy Desmarais, B. Pharm. Julie Martineau, B. Pharm.

D’une page à l’autre Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M. Sc., M.B.A.

Place aux questions Noura A. Shahid, B. Pharm.

Les pages bleues Stéphanie Biron, B. Pharm. Sarah Girard, Pharm. D. Caroline Morin, B. Pharm., M. Sc.

Pharmacovigilance Christine Hamel, B. Pharm., M. Sc.

Santé publique Marie-Jahelle Desjardins, B. Pharm.

Technologies Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., M.B.A.

POUR NOUS JOINDREQuébec Pharmacie, 1200 avenue McGill College, bureau 800, Montréal (Québec) H3B 4G7 Tél. : 514 845-5141, Téléc. : 514 843-2184, courriel : [email protected]

ABONNEMENT OU CHANGEMENT D’ADRESSE1200, McGill College, bureau 800, Montréal (Québec) H3B 4G7

COORDONNATRICE DE LA DIFFUSIONFrancine Beauchamp, 514 843-2594, téléc. : 514 843-2182, [email protected]

Tarifs : Canada : 76 $ par année, 113 $ pour 2 ans, 8 $ l’exemplaire. Tarif de groupe/vrac : 61 $(min. 6 exemplaires). États-Unis et international (abonnement individuel seul.) : 110 $ par année. Taxes en vigueur non comprises.

Québec Pharmacie est imprimée par Imprimeries Transcontinental et est publié 8 fois l’an par Rogers Media.

Vous pouvez consulter notre politique environnementale à : www.leseditionsrogers.ca/propos_nous/politique_environnement.shtml

PUBLICITÉ

DIRECTEURS DE COMPTES MONTRÉALJosée Plante, 514 843-2953Pauline Shanks, 514 843-2558Nancy Dumont, 514 843-2132

TORONTOTeresa Tsuji, 416 764-3905Norman Cook, 416 764-3918Sara Mills, 416 764-4150Stephen Kranabetter, 416 764-3822Scott Tweed, 1 800 668-8151Joe Sawaged, 1 800 262-5135

COORDONNATRICE DE LA PRODUCTIONMaria Tomasino, 514 843-2147

LES ÉDITIONS ROGERS MEDIA

Kenneth Whyte, Président

Janet Smith, Éditrice exécutive, Groupe Santé

David Carmichael, Directeur général des activités en ligne

Dépôt légal : Bibliothèque nationale du Québec, Bibliothèque nationale du Canada ISSN 0826-9874. Toutes les annonces de produits pharmaceu-tiques sur ordonnance ont été approuvées par le Conseil consultatif de publicité pharmaceutique.Envoi de poste – publications, convention nº 40070230.

QP06_003.indd 3 13-10-07 15:23


La pharmacothérapie par les abréviations (la PA)« La PA admise hier soir respire AA malgré sa BPCO, a un problème avec son AA, reçoit des AA et des AINS, ne fait pas partie des AA, mais a droit probablement a une AAH, on détecte un BC, et je souhaite un BS dont une FSC, puis une IRM. » Que traduisez-vous ?

En pharmacothérapie basée sur les données probantes (PBD) ou médecine basée sur les preuves (MBE) ou EBM, ce qui n’est pas un palindrome, on se base beaucoup sur des ERC1 ou RCT, mais aussi sur notre capacité à bien ana-lyser ces études. Si on ne se sent pas à l’aise de le faire, on se !e alors sur les grandes lignes direc-trices de sociétés savantes comme l’ADC2 (CDA), l’EMA (AEM3) ou la FDA (Food and Drug Administration). Ici, on a la chance d’avoir Santé Canada qui n’est pas nécessairement un organisme qui abrège (indicatif présent de faire des abréviations) les procédures, elle préconise les approbations, pas toujours évidentes.

En établissement de santé (ES), on se force à réduire au minimum les abréviations qui peuvent devenir dangereuses, puisque confondantes. Vous vous rappelez qu’on cherche l’évidence plu-tôt. Même si certaines abréviations sont belles, elles ne sont pas toujours bien écrites et cela peut engendrer des erreurs, tous les pharmaciens le savent bien. Certaines abréviations sont encore utilisées couramment, autant en communau-

taire qu’en établissement, comme les Hora Somni de ce monde, mais les « mitte », « sig », « oz » ou les symboles associés sont plutôt disparus. Vous vous rappelez du symbole de drachmes ( ), de drachmes liquides ( ), d’onces liquides ( ) ?

J’ai eu l’occasion de lire plusieurs protocoles de recherche, qui sont assez volumineux et dont on veut simplifier la lecture. On introduit alors quantité d’abréviations, qui bien qu’elles soient dé!nies au début du texte, font en sorte que la lec-ture devient quasiment une épreuve. C’est une façon d’imperméabiliser l’accès à ces documents pour une personne qui n’en fait pas son champ d’intérêt. D’autres exemples me viennent en tête : plusieurs marques de produits pharmaceutiques utilisent le XL, le SR, le LA. La di"érence entre la durée d’action de ces différents produits, qui pourraient tous porter le même su#xe, peut être grande. Pour le patient, une confusion est très probable. Si on ajoute en plus l’espace limité que certains logiciels de pharmacie permettent pour inscrire une posologie complète, on se crée de la misère ! Le PGTM a fait une description des abré-viations utilisées dans les CHU au Québec4 et rapporte certains cas de « confusianisme »5 facile (M 1/2 MIF 40KCl, AB, Lido). L’ISMP 6 en fait certainement une bataille de tous les instants et rappelle les grands principes derrière l’utilisation sécuritaire des abréviations.

Que pensez-vous des EGFR, GMSF, SGLT2, iDPP4, IECA, BCC, ARA et autres apparentés qui sont devenus courants dans notre pratique ? Notre science s’hermétise ou se nombrilise, à votre choix, si on ajoute ce symbolisme que nous seuls comprenons. Nos collègues in!rmières ne seront pas sur notre longueur d’onde si on s’en-fonce dans cette facilité. Jimmy Fallon a fait une parodie des mots dièses ou mots-clics (les hash-tags très utilisés sur certains médias sociaux), lesquels, intégrés dans une conversation, montrent l’insignifiance de leur utilisation. Soyons donc vigilants quant à l’utilisation d’une science probante inintéressante. En bref, évitons de trop abréger, la sécurité de notre science en dépend ! CQFD . ■

1. Etudes randomisées contrôlées (ou randomized control-led trial) 2. Association du diabète du Canada (ou Canadian Diabetes Association) 3. Agence européenne du médica-ment (European medication Agency) 4. www.pgtm.qc.ca/documentation/FSW/Abreviations_AD_20121016.pdf 5. Le confusianisme est une nouvelle pratique qui consiste à rendre confus le discours écrit ou verbal, ne pas confondre avec le confucianisme. 6. Institute of Safe Medication Prac-tices (Institut canadien pour la sécurité des médicaments)

éditorial Jean-François Guévin, B. Pharm., M.B.A., Pharm. D.Rédacteur en chef

Pour vos patients diabétiques et leur famille

Plus de 300 000 exemplaires depuis la première édition

Rendu possible grâce à une contribution financière sans restriction de Sanofi

Connaître son

DIABÈTE pour mieux vivre

RECOMMANDÉ PAR

NOUVELLE ÉDITION REVUE ET AUGMENTÉE

UNITÉ DE MÉDECINE DE JOUR MÉTABOLIQUE DE L’HÔTEL-DIEU DU CHUM

6 | QUÉBEC PHARMACIE | OCTOBRE 2013 | WWW.PROFESSIONSANTE.CA

Traitement de l’agitation et des symptômes psychotiques en gériatrie avec l’aripiprazole (AbilifyMD)OBJECTIFS D’APPRENTISSAGE :1. Reconnaître l’importance de la maîtrise des symptômes neuropsychiatriques en gériatrie, spéci!quement chez les personnes

atteintes de démence de type Alzheimer;2. Être en mesure d’évaluer les béné!ces et d’évaluer les risques d’e"ets indésirables associés à l’aripiprazole en gériatrie.

La démence survient lorsqu’un dé!cit dans plus d’un aspect de la fonction cognitive est obser-vable : troubles de la mémoire, du langage, de la reconnaissance, de la productivité, de la plani!ca-tion ou des habiletés motrices3. L’Alzheimer est le type de démence le plus commun, soit 65 à 70 % des cas3,5. La prévalence est de 10 % chez les plus de 65 ans et atteint environ 50 % chez les plus de 85 ans2,5. De plus, 50 à 80 % des personnes atteintes de démence présentent également des symptômes neuropsychiatriques1. Ces symptômes sont asso-ciés à la diminution des capacités cognitives et fonctionnelles, au prolongement de la durée des hospitalisations et à l’augmentation du placement en établissement de soins de longue durée2.

En 2005, la Food and Drug Administration (FDA) a lancé une mise en garde concernant l’utilisation des antipsychotiques atypiques dans les contextes gériatriques. À la suite de cette mise en garde, il y a eu une diminution de l’utilisation de la rispéridone, de l’olanzapine et de la quétia-pine en gériatrie dans le traitement de l’agitation et des troubles de comportement chez les per-sonnes âgées en raison de l’augmentation de la mortalité et du risque d’accident vasculaire céré-bral1. L’avis avait pour objectif de mettre en garde les professionnels de la santé contre les risques de mortalité et d’AVC augmentés de façon statisti-quement signi!cative (IC 95 %, 1,06-2,23) chez les personnes âgées auxquelles ces médicaments

sont prescrits9. L’aripiprazole est le seul atypique à être associé au même risque que le placebo quant à la manifestation d’AVC.

Actuellement, environ un tiers des patients atteints de démence et vivant à domicile et un quart de ceux qui résident en établissement5 reçoivent un antipsychotique1. De nouvelles données semblent démontrer une amélioration clinique des symptômes neuropsychiatriques, quoique très faiblement statistiquement signi!-cative, liée à l’utilisation de l’aripiprazole (Abi-lifyMD), de l’olanzapine (ZyprexaMD) et de la ris-péridone (RisperdalMD) en gériatrie chez les patients atteints de démence qui présentent de l’agitation, de l’agressivité, de l’irritabilité ou encore des comportements hyperactifs3.

Les mesures non pharmacologiques demeurent l’intervention de première ligne lorsqu’il s’agit d’améliorer les symptômes neuropsychiatriques. Des modi!cations de l’environnement immédiat, l’application de techniques de prise en charge, la thérapie comportementale, la participation à des activités structurées et un horaire routinier sont les options appropriées qu’il faut tenter avant la médication selon la situation clinique1.

L’aripiprazole (Abilify), antipsychotique aty-pique de deuxième génération, présente une forte a"nité pour les récepteurs D2, D3, 5-HT1A et 5-HT2A, une affinité moyenne pour D4, 5-HT2C, 5-HT7, alpha-1 adrénergiques et H1, mais aucune a"nité pour les récepteurs M1

1,5. L’action de cet antipsychotique découle de son activité agoniste partielle des récepteurs D2, 5-HT1A et antagoniste des récepteurs, 5-HT2A

5. Sa pharmacocinétique est linéaire, le CMAX est atteint trois à cinq heures après une prise orale, mais l’état d’équilibre ne survient qu’après 14 jours de traitement puisqu’on estime que le T1/2 se situe entre 48 et 68 heures1,5. La biodispo-nibilité orale de 87 % est indépendante de la prise alimentaire. L’aripiprazole est métabolisé via les CYP 3A4 et 2D6 et son métabolite est actif. Le grand volume de distribution (4,9 L/kg) et la forte liaison de la molécule à l ’albumine entraînent un risque d’accumulation et d’inte-

raction avec les autres médicaments, surtout chez les sujets avec une basse concentration d’al-bumine sérique. Aucun ajustement ne s’applique en insu"sance rénale ou hépatique5.

Dans la littérature médicale, quatre études contrôlées, randomisées et menées contre pla-cebo sur l’e"cacité de l’aripiprazole et sur son innocuité a!n de maîtriser les symptômes neu-ropsychiatriques chez des sujets atteints de démence parmi la clientèle gériatrique1.

De Deyn et ses collaborateurs6 ont publié leurs résultats en 2003. L’étude de 10 semaines compre-nait 208 sujets résidant hors institution et des doses flexibles d’aripiprazole, la dose moyenne étant de 10 mg par jour. Les résultats ont démon-tré une amélioration des symptômes selon le pointage aux échelles Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) psychosis subscale (p = 0,029) et BPRS core score (p = 0,042).

En 2007, Mintzer et ses collaborateurs7 ont publié à leur tour les résultats d’une étude sur 487 sujets en institut. Sur l’échelle Neuropsy-chiatric Inventory-Nursing Home (NPI-NH) psychosis subscale (p = 0,013), les auteurs ont obtenu une amélioration du pointage statisti-quement signi!cative avec une dose quotidienne de 10 mg d’aripiprazole, mais non signi!cative aux doses de 2 mg et 5 mg.

Streim et ses collaborateurs2 ont obtenu leurs données à la suite de l’analyse de 256 sujets ins-titutionnalisés. Ils ont utilisé une dose #exible d’aripiprazole, la dose moyenne en !n d’étude étant de 10 mg par jour. L’analyse statistique a démontré une amélioration signi!cative pour plusieurs des issues mesurées, soit les échelles NPI-NHtotal (p = 0,009), BPRStotal (p = 0,031), et Cohen-Mans!eld Agitation Inventory (CMAI) (p = 0,030). Les auteurs expliquent que leurs résultats auraient pu être améliorés si tous les sujets avaient reçu une dose efficace. La der-nière étude, par Rappapot et ses collaborateurs, ne sera pas évaluée puisqu’elle a été réalisée avec la forme injectable de l’aripiprazole.

Les patients en gériatrie sont plus à risque de res-sentir les e%ets indésirables secondaires en raison

Texte rédigé par Julie Grenier, B. Pharm, M. Sc., C.E.C. Université Laval, pharmacienne pour le Groupe Lavoie Pharmacie.

Texte original remis le 15 juillet 2013.Texte !nal remis le 1er septembre 2013.

Révision : Sarah Janecek, B. Pharm, M. Sc., pharmacie Francine Robert, GMF du Lac à Magog et CSSS de Memphrémagog.

Présentation de la patiente

Mme M.T., 87 ans, est atteinte de démence de type Alzheimer depuis plusieurs années. Récemment, la diminution de ses habiletés motrices et de ses capacités de communica-tion se sont ajoutées à ses troubles de mémoire et ont mené à son placement. Elle est agres-sive, irritable et agitée. Elle réussit à se sortir de contentions physiques et erre dans les couloirs malgré la vigilance du personnel.

à vos soins

L’auteure et la réviseure ne déclarent aucun con"it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.


des changements pharmacodynamiques et phar-macocinétiques liés à l’âge et à cause de la poly-pharmacie5. La fréquence d’hypotension orthos-tatique, d’e%ets anticholinergiques, de réactions extrapyramidales et de dyskinésies tardives est plus élevée chez les sujets âgés. Les e%ets indési-rables rapportés dans les études sur l’utilisation de l’aripiprazole en gériatrie sont la somnolence, la fatigue, les blessures accidentelles non liées à la

prise d’aripiprazole, les céphalées et l’anxiété1-4. Cet antipsychotique présente cependant un pro!l d’e%ets indésirables plus acceptable que les autres atypiques, possiblement attribuable à son a"nité moindre pour les récepteurs H1 et alpha1. Les données tendant vers une diminution de la pro-lactine, de la résistance à l’insuline et des lipides sériques, et des variations de poids ne sont pas rap-portées5. L’hypotension orthostatique, facteur

important dans un contexte où les chutes entraînent de lourdes conséquences, est peu fré-quente. On note un faible taux de réactions extrapyramidales, soit chez environ 5 % des sujets exposés à l’aripiprazole, selon les données publiées dans l’étude CATIE-AD4.

Bien que les données actuellement disponibles n’aient pu démontrer une diminution des symp-tômes neuropsychiatriques statistiquement signi-ficative chez les personnes âgées atteintes d’Alzheimer, des béné!ces cliniques sont notables. L’amélioration de l’état des sujets semble être inversement proportionnelle à la gravité de la maladie1,5,8. Les informations telles que l’utilisa-tion antérieure d’antipsychotiques, l’état de santé actuel, le potentiel d’inter actions médicamen-teuses et les e%ets indésirables possibles doivent être documentées dans le dossier afin de per-mettre une réévaluation régulière de la pertinence de poursuivre le traitement par un atypique. ■

1. Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?A L’aripiprazole (Abilify), antipsychotique atypique de deuxième

génération. présente une forte a#nité pour les récepteurs D2 , D3 , 5-HT1A , 5-HT2A , une a#nité moyenne pour D4 , 5-HT2C , 5-HT7 , alpha-1 adrénergiques et H1, mais aucune a#nité pour les récepteurs M1 .

B Les e$ets indésirables rapportés dans les études sur l’utilisation de l’aripiprazole en gériatrie sont la somnolence, la fatigue, les blessures accidentelles non liées à la prise d’aripiprazole, les céphalées et l’anxiété.

C La décision d’utiliser un antipsychotique en gériatrie est multi-factorielle et devrait être prise en évaluant le risque et les béné!ces ou lorsque les mesures non pharmacologiques ont échoué.

D Les informations telles que l’utilisation antérieure d’antipsychotiques, l’état de santé actuel, le potentiel d’interactions médicamenteuses et les e$ets indésirables possibles doivent être documentés dans le dossier a!n de permettre une réévaluation annuelle de la pertinence de poursuivre le traitement par un atypique.

E L’aripiprazole est le seul atypique à être associé au même risque que le placebo quant à la manifestation d’un AVC.

FC Répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, octobre 2013.

Date limite : 14 octobre 2014. Donne 4 UFC.

QUESTION DE

RÉFÉRENCES : 1. De Deyn PP, Drenth AFJ, Kremer BP, et coll. Aripiprazole in the treatment Alzheimer’s disease. Expert Opin. Pharmacother 2013; 14(4): 459-74. 2. Streim JE, Porsteinsson AN, Breder CD, et coll. A Ran-domized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Aripi-prazole for the Treatment of Psychosis in Nursing Home Patients with Alzheimer Disease. Am J Geriatric Psychiatry 2008; 16(7): 537-51. 3. Maher AR, Maglione M, Bagley S, et coll. E#cacy and Comparative E"ectiveness of Aty-pical Antipsychotic Medications for O"-Label Uses in Adults. A systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2011; 306(12): 1359-70. 4. Maher AR, Theodore G. Summary of the Comparative E$ectiveness Review on O$-Label Use of Atypical Antipsychotics. JMPC 2012; 18 suppl 5b: S1-S21. 5. Kohen I, Lester PE, Lam S. Antipsychotic treat-ments for the elderly: E#cacy and safety of aripiprazole. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2010; 6: 47-58. 6. De Deyn P, Jeste DV, Swanink R, et coll. Aripiprazole for the treatment of psychosis in patients with Alzheimer’s disease: A randomized, placebo-controlled study. J Clin Psychophar-macol 2005; 25(5): 463-7. 7. Mintzer JE, Tune LE, Breder CD, et coll. Aripiprazole for the treatment of psy-choses in institutionalized patients with Alzheimer dementia: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled assessment of three !xed doses. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15(11): 918-31. 8. Iskan-dar H. Les antipsychotiques atypiques à toutes les sauces. Le Médecin du Québec 2012; 47(9): 63-9. 9. US Food and Drug Administration. Public Health Advisory: Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Distur-bances. [En ligne.] [Page consultée le 27 mai 2013.] www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInforma-tionforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeath-careProfessionals/PublicHealthAdvisories/ucm053171.

Les références portant un code de couleur indiquent au lecteur qu’il s’agit des références principales de l’article telles que choisies par le reviseur scienti!que.

La patiente est agitée, irritable, et a une attitude agressive envers le personnel soignant. Elle manifeste ces symptômes neuropsychiatriques depuis son institutionnalisation. La nuit dernière, elle s’est défaite de ses contentions et a présenté des comportements hyperactifs.

Femme, 87 ans, reçoit sa médication en sachets, administrée par le personnel in!rmier. Aucune allergie/intolérance. Antécédents d’ostéoporose avec fractures, HTA. Alzheimer avec MMSE 13/30 à l’admission en institut. Cl cr estimée : 63 ml/min. SMU/DCA normaux. Médication actuelle : donépézil (AriceptMD) 10 mg DIE, alendronate (FosamaxMD) 70 mg 1x/semaine, calcium 500 mg BID, vitamine D (D-TabsMD) 10 000 UI 1x/semaine, irbésartan (AvaproMD) 150 mg DIE, témazépam (RestorilMD) 15 mg HS.

L’aripiprazole (Abilify) est un antipsychotique atypique unique, avec une a#nité agoniste partielle des récepteurs D2 et 5-HT1A et antagoniste des récepteurs 5-HT2A. Son pro!l d’innocuité plus approprié en gériatrie par rapport aux autres antipsychotiques a conduit à son utilisation sans indication o#cielle pour la prise en charge des symptômes neuropsychia-triques et comportementaux liés à l’Alzheimer. Lorsque les mesures non pharmacologiques sont insu#santes ou ine#caces, l’aripiprazole est une option qui permet d’améliorer la qualité de vie puisque 50 à 80 % des personnes atteintes de démence manifestent de l’agitation et des symptômes découlant d’un type de démence comme la maladie d’Alzheimer.

Contacter le médecin traitant afin de lui suggérer l’ajout d’aripiprazole. Ajuster la dose en débutant par 2 mg die et augmenter minimalement toutes les deux semaines selon l’efficacité et l’innocuité jusqu’à atteindre la dose maximale de 10 mg die. Rédiger une note pharmaceutique. Faire le suivi auprès du personnel soignant dans 5 à 7 jours pour vérifier la tolérance de la patiente. Réévaluer l’efficacité du traitement dans 6 à 10 semaines, puis régulièrement tous les 3 à 6 mois afin de déterminer s’il y a lieu de poursuivre selon l’amélioration des symptômes neuropsy-chiatriques, de la qualité de vie. S’assurer par la même occasion de la mise en place de mesures non pharmacologiques et de leur maintien.

SOA

P


Le diénogest (VisanneMD)OBJECTIFS D’APPRENTISSAGE :1. Connaître les principales caractéristiques du diénogest (pharmacocinétiques, pharmacodynamiques

et pharmacothérapeutiques);2. Situer la place du diénogest dans le traitement des douleurs pelviennes liées à l’endométriose.

Le 12 octobre 2011, la compagnie Bayer a reçu de Santé Canada un avis de conformité autorisant la commercialisation du diénogest (VisanneMD)1. Le diénogest est un stéroïde synthétique de la classe des progestatifs, indiqué pour la gestion de la douleur pelvienne associée à l’endométriose (DPAE)1. Il s’administre par voie orale et se pré-sente sous forme de comprimés de 2 mg.

L’endométriose a!ecte 5 à 10 % des femmes en âge de procréer2. Elle se définit comme la présence d’un tissu endométrial à l’extérieur de l’utérus, le plus souvent au niveau des ovaires, de l’utérus et de l’arrière de l’utérus2. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif de l ’endométriose. Les options de traitement visent la résolution des symptômes.

Le principal symptôme de l’endométriose est la douleur. Cette douleur peut prendre de multiples formes : dysménorrhée (règles douloureuses), dyspareunie (relations sexuelles douloureuses), dysurie (miction douloureuse), dyschézie (déféca-tion douloureuse), inconfort a!ectant le bas du dos ou l’abdomen, et douleur pelvienne chro-nique (non cyclique et d’une durée d’au moins six mois)2. L’hypofertilité est un autre symptôme de l’endométriose dont le traitement ne sera cepen-dant pas abordé dans cet article.

La prise en charge de l’endométriose peut se faire par des médicaments ou par une interven-tion chirurgicale, ou les deux3. Le principe d’utilisation des traitements médicamenteux consiste à réduire l’exposition aux œstrogènes, qui stimulent la croissance des lésions. Pour traiter la DPAE, la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) recom-mande les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), idéalement administrés de façon conti-nue, ou un progestatif seul (par voie orale ou intramusculaire) comme traitement de pre-mière intention2. Le diénogest (Visanne) est le deuxième agent progestatif à administration orale à être commercialisé au Canada pour le traitement de la DPAE4, après l’acétate de noré-thindrone (NorlutateMD).

Pharmacologie et mécanisme d’actionLe diénogest est un dérivé de la nortestostérone qui se lie au récepteur de la progestérone avec une haute spéci#cité et une faible a$nité (10 % de l’a$nité de la progestérone dans l’utérus)1,4,5. Les structures chimiques du diénogest et de la progestérone sont présentées à la !gure I .

Malgré sa faible affinité, l’effet progestogé-nique périphérique du diénogest est puissant1. Il supprime les e!ets trophiques de l’œstradiol sur l’endomètre, tant à l’intérieur qu’à l’exté-rieur de l’utérus1,4.

Après un mois de traitement, une dose de 2 mg de diénogest par jour inhibe l’ovulation chez la majorité des patientes, sans supprimer complè-tement la production d’hormones ovariennes ni

les processus de maturation folliculaire1. Le dié-nogest n’est cependant pas destiné à la contra-ception4. Les caractéristiques du cycle menstruel (taux d’œstradiol et ovulation) redeviennent les mêmes qu’avant le traitement dans les deux mois suivant son arrêt1,4.

Le diénogest a aussi des e!ets antiproliféra-tifs, immunologiques et antiandrogéniques

Texte rédigé par Mirella Faubert, B. Pharm., M. Sc., Pharmacie Guy Desjardins, Marc-André Lemieux et Danielle Pelletier, Lévis

Texte original remis le 2 août 2012.Texte !nal remis le 1er décembre 2012.

Révision: Ema Ferreira, B. Pharm., M. Sc., Pharm. D., FSCPH, pharmacienne au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine et professeure titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

L’auteure et la réviseure scienti!que ne déclarent aucun con#it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

I Structure chimique du diénogest et de la progestérone5

Diénogest Progestérone

Présentation de la patiente (1re partie)

Mme Labbé, jeune femme de 32 ans, reçoit de l’acétate de médroxyprogestérone à rai-son de 150 mg en injection intramusculaire toutes les 12 semaines pour traiter la douleur pelvienne associée à l’endométriose. Jusqu’à présent, elle a reçu deux injections. Lors du renouvellement de son ordonnance, vous la questionnez sur l’e$cacité et la tolérabilité de son traitement. Elle affirme avoir constaté une diminution de sa douleur pelvienne, mais se plaint d’avoir à se rendre à la clinique tous les trois mois pour recevoir les injections que, par ailleurs, elle trouve douloureuses.

avez-vous entendu

parler de...

O

OH

CH2CN

O

COCH2

H

Opinion d’experts

La douleur chronique liée à l’endométriose peut nuire de façon importante à la qualité de vie des femmes. L’arsenal thérapeutique pour soulager cette douleur est restreint et inclut les analgésiques (AINS, acétaminophène...), les contraceptifs hormonaux combinés, les progestatifs et d’autres traitements plus puis-sants, comme le danazol et les agonistes de la GnRH. Bien qu’il n’ait jamais été comparé aux contraceptifs hormonaux ou aux analgé-siques, le Visanne représente une option de traitement intéressante, avec une e$cacité supérieure à celle du placebo et comparable à celle des agonistes de la GnRh, ainsi qu’avec un pro!l d’e%ets indésirables favorable.Ema Ferreira, B. Pharm., M. Sc., Pharm. D.,

FSCPH, pharmacienne au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine et professeure titulaire de clinique, Faculté

de pharmacie, Université de Montréal.

QP06_011-018.indd 11 13-10-04 12:41


directs qui contribuent à son action inhibitricesur la prolifération cellulaire et à la réduction de la DPAE1,6.

PharmacocinétiqueLes principau x paramètres pharmaco-cinétiques du diénogest sont résumés au tableau II .

Le diénogest est rapidement absorbé et pré-sente une biodisponibilité élevée1,4. Par ailleurs,il ne se lie pas à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) ni à la transcortine (CBG)1. Il estdonc peu probable qu’il déloge la testostérone de la SHBG ou le cortisol de la CBG.

Le diénogest est fortement métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes. L’hydroxylation et la conjugaison mènent à la formation de plusieurs métabolites inactifs1.L’isoenzyme principale impliquée dans la transformation du diénogest est le CYP3A41.

Indication et essais cliniquesLe diénogest est indiqué pour la gestion de laDPAE. Son e" cacité n’a pas été évaluée au-delà de 15 mois.

La présentation initiale du diénogest par la compagnie Bayer visait l’indication pour le traitement de l’endométriose pelvienne et des douleurs connexes. Toutefois, selon Santé Canada, très peu de données soutiennent l’in-dication en faveur du traitement des lésions d ’endométriose. Ailleurs dans le monde (Europe, Australie, Japon, Singapour), le dié-

nogest est approuvé pour le traitement de l’en-dométriose5.

L’efficacité et l’innocuité du diénogest pourle traitement de la DPAE ont été démontrées principalement dans le cadre de quatre études multicentriques de phase III, qui sont résumées au tableau III .

Une première étude a comparé le diénogestau placebo7. L’essai était de bonne qualitéméthodologique, malgré la courte durée du suivi. Selon l’analyse en intention de traiter, après 12 semaines, les femmes ayant reçu le dié-nogest ont rapporté une diminution de la DPAE signi# cativement plus importante que celles ayant reçu le placebo (p < 0,0001). On a noté une tendance en faveur d’une diminution de la gravité de la dysménorrhée, de la dyspa-reunie et une sensibilité pelvienne avec le dié-nogest, par rapport au placebo. La prise d’un analgésique (ibuprofène) a diminué de façon équivalente dans les deux groupes. La propor-tion de femmes ayant des saignements prolon-gés a été plus élevée dans le groupe diénogest (24,5 %) que dans le groupe placebo (5,4 %), mais aucune femme n’a cessé le traitement pour cette raison. Les e$ ets indésirables ont aussi été plus fréquemment rapportés par les femmes traitées par le diénogest (14,7 % versus 7,3 % par le placebo), notamment les céphalées (10,8 % versus 5,2 %), les cystites (2,9 % versus 0 %), les nausées (2,9 % versus 1 %), la mastalgie (2 % ver-sus 1 %) et l’asthénie (2 % versus 0 %).

À la #n de cette première étude, une périodede prolongation ouverte pendant 53 semaines supplémentaires a permis de rapporter de nou-veaux résultats dans un deuxième article8.Parmi les 168 femmes incluses dans cet essai, 87 avaient déjà reçu le diénogest pendant les 12 semaines de l’étude précédente. La princi-pale faiblesse de cette étude est son devis ouvert.

Selon l’analyse en intention de traiter, on a observé une diminution de la DPAE sur une échelle visuelle analogue de 44,2 ± 23,3 mm chez les femmes ayant reçu le diénogest pen-dant 15 mois et de 41,9 ± 19,7 mm chez celles ayant reçu le placebo durant les trois premiers mois, suivi du diénogest pendant les 12 mois suivants. En moyenne, la réduction de la DPAE a été de 43,2 ± 21,7 mm à 52 semaines (p < 0,001). La proportion d’abandons pour cette étude a été de 9,5 %. Deux patientes ont arrêté le traitement en raison des saignements. Un gain de poids moyen de 0,58 ± 2,09 kg a été rapporté durant les 15 mois de l’étude. Aucun changement cliniquement significatif n’a été observé dans le bilan lipidique, la formule san-guine ou les enzymes hépatiques. L’observation d ’un sous-groupe de patientes pendant 24 semaines supplémentaires après l’arrêt du traitement a montré que la réduction de la dou-leur se maintenait pendant cette période.

Une troisième étude a comparé le diénogest àl’acétate de leuprolide dépôt (Lupron depotMD )par voie intramusculaire dans un essai de non-infériorité d’une durée de 24 semaines9. Le seuilde non-infériorité utilisé a été jugé adéquat10.Les femmes ayant reçu le diénogest ont rap-porté une diminution de la DPAE non infé-rieure à celles ayant reçu de l’acétate de leupro-lide (p < 0,0001). Une réduction d’au moins 75 % de la douleur a été rapportée par 74,4 % des patientes traitées par le diénogest, compa-rativement à 69,8 % de celles traitées par l’acé-tate de leuprolide (di$ érence non statistique-ment signi# cative). On a noté une diminution de la gravité de la dysménorrhée, de la dyspa-reunie et de la sensibilité pelvienne, et une amé-lioration de la qualité de vie tant avec le diéno-gest qu’avec l’acétate de leuprolide. Aucune analyse statistique de ces variables n’a toutefois été présentée. Plus de bou$ ées de chaleur ont été rapportées avec l ’acétate de leuprolide qu’avec le diénogest (4,7 versus 0,82 jour par semaine). Les taux d’abandons ont été faibles (5 % pour le diénogest et 3,9 % pour l’acétate de leuprolide). Les e$ ets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment avec le diéno-gest qu’avec l’acétate de leuprolide : gain pon-déral (6,7 % – en moyenne 1,21 ± 4,12 kg vs3,9 % – en moyenne 1,15 ± 3,46 kg) et saigne-ments (nombre moyen de jours : 25,6 ± 18,5 vs11,6 ± 7 pendant les trois premiers mois et 11,8 ± 15,1 vs 2,0 ± 4,9 pendant les trois derniers mois). Par contre, les céphalées, la dépression, la diminution de la libido, l’acné, les troubles du sommeil, la sécheresse vaginale, l’alopécie, la migraine et les bouffées de chaleur ont été moins fréquents avec le diénogest qu’avec l’acé-tate de leuprolide. Il est important de noter que les patientes traitées par l’acétate de leuprolide n’ont pas béné# cié d’une thérapie hormonale de compensation, ce qui peut expliquer la fréquence élevée d ’effets indésirables de carence en œstrogènes.

avez-vous entendu

parler de...

II Paramètres pharmacocinétiques du diénogest1,4

Biodisponibilité Élevée (91 %)

Pic d’activité (TMAX) 1,5 heure

Concentration maximale (CMAX) 47 ng/L

Volume de distribution 40-50 litres

Liaison protéique Élevée (90 %)

Temps de demi-vie (T1/2) ◾ 2 à 7 heures (moyenne : 4,4 heures)◾ Environ 86 % de la dose est éliminée en 6 jours

Métabolisme ◾ Hépatique via le CYP3A4◾ Principaux métabolites : 6!-OH-DNG, 1"-OH-DNG

et 11!-OH-DNG (inactifs)

Élimination ◾ 6 à 8 % sous forme inchangée ou conjuguée◾ Rénale et fécale dans un rapport 3:1

Biodisponibilité Élevée (91 %)

Pic d’activité (TMAX) 1,5 heure

Concentration maximale (CMAX) 47 ng/L

Volume de distribution 40-50 litres

Liaison protéique Élevée (90 %)

Temps de demi-vie (T1/2)

Métabolisme

Élimination

QP06_011-018.indd 12 13-10-04 12:41


Présentation de la patiente(2e partie)

Vous discutez avec Mme Labbé de la possibi-lité de remplacer l’acétate de médroxypro-gestérone en injection intramusculaire par uncomprimé de diénogest à prendre quotidien-nement. Vous l’informez toutefois du fait que,contrairement à l’acétate de médroxyproges-térone, il ne s’agit pas d’une méthode contra-ceptive. Mme Labbé dit être intéressée parcette option et vous convenez avec elle decommuniquer avec son médecin traitant.

Vous contactez donc le médecin de MmeLabbé et lui expliquez que celle-ci trouve letraitement actuel incommodant, malgré unee!cacité satisfaisante. Vous convenez de ces-ser l’administration de l’acétate de médroxy-progestérone et de commencer la prise quo-tidienne de diénogest en comprimés de 2 mgper os le jour où était prévue la prochaineinjection d’acétate de médroxyprogestérone.

Une qu atrième étude, menée au Japon, a com-pa ré l ’ef f ic acité du d iénogest à cel le de l’acétate de buséréline intranasal (Supre-factMD)11. Le diénogest a entraîné une diminu-tion statistiquement signi! cative et similaire à celle associée à l’acétate de buséréline pour les cinq symptômes subjectifs évalués, soit la dou-leur abdominale basse, la dorsalgie, la dyschézie, la dyspareunie et la douleur lors de l’examen gynécologique. La prise concomitante d’analgé-siques était permise, mais n’a pas été mesurée. Dans cette étude, des taux anormalement élevés d’e" ets indésirables ont été rapportés, pour les-quels les auteurs ne mentionnent aucune expli-cation possible. Toutes les femmes recevant le diénogest et 96 % de celles recevant l’acétate de buséréline ont rapporté des e" ets indésirables. Les saignements étaient rapportés plus fréquem-ment avec le diénogest (95 % vs 67 %), alors que les bou" ées de chaleur (50 % vs 67 %) et les cépha-lées (25 % vs 34 %) étaient plus fréquentes chez les femmes recevant l’acétate de buséréline. Encore une fois, il est à noter que les patientes traitées par l’acétate de buséréline n’ont pas bénéficié

d’une thérapie hormonale de compensation. Les études présentées démontrent que le dié-

nogest a une efficacité supérieure au placebo pour réduire la DPAE, non inférieure à l’acétate de leuprolide et comparable à l’acétate de buséré-line sur une courte période. Toutefois, les résul-tats des études n’indiquent pas que le besoin d’analgésiques et les symptômes tels que la dys-pareunie ou la dysménorrhée soient grande-ment diminués. Les données actuelles sont insuffisantes pour affirmer que le diénogest améliore la qualité de vie de façon importante et signi! cative. De plus, il est important de noter que les trois premières études présentées ont été commanditées par Bayer et proviennent du même groupe de recherche.

E!ets indésirablesEn Europe, les études cliniques menées sur plus de700 patientes ayant reçu 2 mg ou plus de diénogest par jour suggèrent un pro! l d’innocuité favorable1. Les effets indésirables sont plus fré-quents au cours des premiers mois de traitement et disparaissent avec le temps4. Le tableau IV

III Études cliniques de phase III évaluant l’e!cacité et l’innocuité du diénogest

Strowitzki et coll7. Petraglia et coll8. Strowitzki et coll9. Harada et coll11.

Devis Multicentrique, randomisée Prolongation ouverte de l’étude Étude de non-infériorité, multi- Multicentrique, randomiséeà double insu de Strowitzki et coll7. centrique, randomisée, ouverte à double insu

Durée 12 53 24 24(semaines)

Traitement DNG 2 mg per os une fois DNG 2 mg per os une fois DNG 2 mg per os une fois DNG 1 mg per os deux foispar jour par jour par jour par jourPlacebo LEU 3,75 mg dépôt IM BUS 300 μg intra-nasal 3 fois

toutes les 4 semaines par jour

Issue primaire Variation DPAE sur une EVA Moyenne de la DPAE des Variation DPAE sur une EVA Variation du niveau d’intensité(0-100 mm) à 0, 4, 8 et 4 semaines précédentes sur entre le début et la #n de 5 symptômes non menstruels12 semaines une EVA (0-100 mm) de l’étude

Nombre de DNG : 102 DNG : 168 DNG : 102 DNG : 128participantes Placebo : 96 LEU : 128 BUS : 125

Population Femmes de 18 à 45 ans, diagnostic d’endométriose con#rmé, tous stades d’endométriose, Femmes de 20 ans et plus,à l’étude EVA de 30 mm ou plus pour les 2 études comparatives; avoir participé à l’étude contre placebo diagnostic d’endométriose

pour l’étude à long terme con#rmé

Résultats ! DPAE sur EVA ! DPAE sur EVA ! DPAE sur EVA ! signi#cative et similaireprincipaux DNG : 27,4 mm 43,2 mm DNG : 47,5 mm DE l’intensité des 5 symptômes

Placebo : 15,1 mm (p < 0,001) LEU : 46,0 mm non menstruels(p < 0,0001)

Commentaires Étude de courte durée. Étude ouverte Étude de non-infériorité Aucune valeur de p rapportée.Aucune di$érence dans (marge de 15 mm non spéci#que Taux anormalement élevéla prise d’analgésiques entre à l’endométriose), ouverte d’e$ets indésirablesles 2 groupes

Légende : DNG = diénogest; LEU = acétate de leuprolide; BUS = acétate de buséréline DPAE = douleur pelvienne associée à l’endométriose; IM = en injection intramusculaire; EVA = échelle visuelle analogue

Devis Multicentrique, randomisée Prolongation ouverte de l’étude Étude de non-infériorité, multi- Multicentrique, randomiséeà double insu de Strowitzki et coll

Durée 12 53 24 24(semaines)

Traitement DNG 2 mgpar jour par jour par jour par jourPlacebo LEU 3,75 mg dépôt IM BUS 300 μg intra-nasal 3 fois

toutes les 4 semaines par jour

Issue primaire Variation DPAE sur une EVA Moyenne de la DPAE des Variation DPAE sur une EVA Variation du niveau d’intensité(0-100 mm) à 0, 4, 8 et 4 semaines précédentes sur entre le début et la #n de 5 symptômes non menstruels12 semaines une EVA (0-100 mm) de l’étude

Nombre departicipantes Placebo : 96 LEU : 128 BUS : 125

Populationà l’étude EVA de 30 mm ou plus pour les 2 études comparatives; avoir participé à l’étude contre placebo diagnostic d’endométriose

pour l’étude à long terme con#rmé

Résultatsprincipaux

Placebo : 15,1 mm (p < 0,001) LEU : 46,0 mm non menstruels(p < 0,0001)

Commentaires Étude de courte durée. Étude ouverte Étude de non-infériorité Aucune valeur deAucune di$érence dans (marge de 15 mm non spéci#que Taux anormalement élevéla prise d’analgésiques entre à l’endométriose), ouverte d’e$ets indésirablesles 2 groupes

QP06_011-018.indd 13 13-10-04 12:41


résume les e!ets indésirables rapportés lors desétudes cliniques.

Une modi"cation du pro"l des saignementsmenstruels a été signalée comme un e! et indé-sirable. Toutefois, moins de 1 % des patientes a abandonné le traitement en raison des saigne-ments4. Lors d’un traitement à long terme par lediénogest, on note une diminution constante de l’intensité des saignements4.

Les e! ets indésirables à surveiller plus étroi-tement sont l’humeur dépressive et la dépres-sion qui sont, d’emblée, plus fréquentes chez les femmes sou! rant d’endométriose1. La prise dediénogest doit être abandonnée si une dépres-sion clinique survient ou si une dépression pré-existante s’aggrave pendant le traitement4.

Le diénogest est associé à des e! ets mineurs de carences œstrogéniques (bouffées de cha-

leur, moindres toutefois qu’avec les agonistes de la gonadotrophine [GnRH]). On a constaté une diminution faible (1 %) de la densité minérale osseuse (DMO) après six mois de traitement, comparativement à une diminution de 2,6 % avec l’acétate de buséréline11 et de 4 % avec l’acé-tate de leuprolide9. Cependant, l’effet à longterme du diénogest sur la DMO et sur le risque de fracture n’est pas connu4.

Les données disponibles à ce jour ne suscitent aucune crainte particulière en ce qui a trait aux risques d’hyperplasie ou de cancer du sein1. Unexamen périodique des seins est tout de même recommandé4.

Mise en garde et contre-indicationsLes contre-indications du diénogest sont pré-sentées au tableau V .

Avant d’instaurer un traitement par le diéno-gest, il faut exclure la grossesse. Pendant le traite-ment, la patiente doit utiliser une autre méthode contraceptive, non hormonale, au besoin4.

En cas d’immobilisation prolongée, on recom-mande d’interrompre la prise de diénogest (chez une femme devant subir une chirurgie élective, le

traitement doit être interrompu au moins quatre semaines avant la chirurgie) et de ne la reprendre que deux semaines après la récupération d’une mobilité complète4.

En cas de saignements vaginaux anormaux (p. ex., prolongés ou abondants), il faut procéder à un examen approfondi (échographie pelvienne, biopsie endométriale ou hystéro scopie)4.

Les femmes sujettes au chloasma doivent évi-ter de s’exposer au soleil et aux rayons ultravio-lets pendant le traitement par le diénogest4.

Interactions médicamenteusesLes inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4sont susceptibles d’avoir un e! et sur les concen-trations plasmatiques du diénogest1,4. Desinter actions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes cyto-chromes P450, qui peuvent causer une aug-mentation de la clairance d ’ hormones sexuelles1.

Posologie et coût du traitementLe diénogest se prend à raison d’un compriméde 2 mg per os une fois par jour, avec ou sans

IV E!ets indésirables du diénogest

E!ets indésirables rapportés lors des études de phase III4 E!ets indésirables du diénogest par rapport à l’acétate de leuprolide9

E!et indésirable Incidence (%) Incidence (%) DNG Incidence (%) LEUa

TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITIONPrise de poids 3,6 6,7 3,9

TROUBLES PSYCHIATRIQUESHumeur dépressive 3,0 5 8,6Trouble du sommeil 2,3 1,7 8,6Nervosité 1,3Baisse de la libido 1,7 4,2 6,3

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUXCéphalée 6,6 12,5 19,5Migraine 1,3 2,5 4,7

TROUBLES GASTRO"INTESTINAUXNausées 3,6Douleur abdominale 1,7TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS"CUTANÉSAcné 2,0 4,1 4,7Alopécie 1,3 3,3 5,5

TROUBLES DE L’APPAREIL REPRODUCTEUR ET DES SEINSMastalgie 5,3Kyste de l’ovaire 2,6Saignements utérins/vaginaux 1,3Sécheresse vaginale 1,7 7TROUBLES GÉNÉRAUXTroubles asthéniques 2,3Irritabilité 1,3Bou!ées de chaleur 0 7

Légende : DNG = diénogest; LEU = acétate de leuprolide; a = Sans traitement hormonal de compensation

Humeur dépressive 3,0 5 8,6Humeur dépressive 3,0 5 8,6Trouble du sommeil 2,3 1,7 8,6Trouble du sommeil 2,3 1,7 8,6Nervosité 1,3Nervosité 1,3Baisse de la libido 1,7 4,2 6,3Baisse de la libido 1,7 4,2 6,3

Céphalée 6,6 12,5 19,5Céphalée 6,6 12,5 19,5Migraine 1,3 2,5 4,7Migraine 1,3 2,5 4,7

Nausées 3,6Nausées 3,6Douleur abdominale 1,7Douleur abdominale 1,7

Acné 2,0 4,1 4,7Acné 2,0 4,1 4,7Alopécie 1,3 3,3 5,5Alopécie 1,3 3,3 5,5

Mastalgie 5,3Mastalgie 5,3Kyste de l’ovaire 2,6Kyste de l’ovaire 2,6Saignements utérins/vaginaux 1,3Saignements utérins/vaginaux 1,3Sécheresse vaginale 1,7 7Sécheresse vaginale 1,7 7

Troubles asthéniques 2,3Troubles asthéniques 2,3Irritabilité 1,3Irritabilité 1,3Bou!ées de chaleur 0 7Bou!ées de chaleur 0 7

avez-vous entendu

parler de...

QP06_011-018.indd 14 13-10-04 12:41


nourriture1. Il peut être débuté à n’importequel moment du cycle et doit être pris de façon continue, qu’il y ait présence de saignements vaginaux ou non1,4.

Si la patiente oublie un comprimé, elle doit le prendre dès que possible. Elle prendra la dose suivante au moment prévu, le lende-main4. L’e!cacité peut être diminuée en casd’oubli de comprimés. En cas de vomisse-ments ou de diarrhée dans les trois à quatre heures suivant la prise, on suggère de prendre un autre comprimé4.

Les comprimés de VisanneMD sont présentésen plaquettes alvéolaires de 28 comprimés, au coût de 55 $. Le tableau VI compare les carac-téristiques des principaux traitements dispo-nibles sur le marché.

Les principaux conseils à donner aux patientes recevant le diénogest sont résumés

VI Posologie et coût des di!érents traitements médicamenteux de l’endométriose

Nom générique Nom Posologie3 Prix d’un traitement Indication relativecommercial de 28 joursa à l’endométriose

ANOVULANTSContraceptifs hormonaux combinés Divers 1 comprimé per os ID 7,37 $ à 14,95 $b Aucune

SIU au lévonorgestrel MirenaMD 1 SIU tous les 5 ans 4,90 $ Aucune12

PROGESTATIFSDiénogest VisanneMD 2 mg per os ID 55,00 $ Traitement de la DPAE4

Acétate de noréthindrone NorlutateMD 5 à 15 mg per os ID 11,34 à 34,01 $c Traitement de l’endométriose13

Acétate de médroxyprogestérone Depo-proveraMD 150 mg IM toutes 8,99 $ Traitement de l’endométriose14

les 6 à 12 semaines (26,98 $/dose 150 mg/ml)

ANDROGÈNESDanazol CyclomenMD 600-800 mg per os ID 156,75 $ Traitement de l’endométriose

(1,87 $/co 200 mg) et des symptômes associés15

AGONISTES DE LA GNRHAcétate de leuprolide Lupron dépotMD 3,75 mg IM toutes 336,23 $ Traitement de l’endométriose

les 4 semaines et de la DPAE16

Acétate de buséréline SuprefactMD 2 vaporisations dans 233,02 $ Traitement de l’endométriosechaque narine TID pendant une période maximale

de 9 mois17

Acétate de nafaréline SynarelMD 1 vaporisation nasale BID 283,56 $ Traitement de l’endométrioseet de la DPAE18

Acétate de goséréline Zoladex LAMD 10,8 mg SC toutes 371,00 $ (1113,00 $/ implant) Traitement de l’endométrioseles 12 semaines et de la DPAE19

Pamoate de triptoréline TrelstarMD 3,75 mg IM chaque mois 304,43 $ Traitement de l’endométrioseet de la DPAE20

Légende: SIU = système intra-utérin; DPAE = douleur pelvienne associée à l’endométriose; IM = en injection intramusculaire; GnRH = hormone de libération de la gonadotrophine; SC = en injection sous-cutanéea = Selon la Liste de médicaments de juillet 2012 de la Régie de l’assurance maladie (RAMQ). Prix du médicament générique lorsque celui-ci est disponible. b = Incluant les prix pour l’anneau d’éthinylestradiol/norelgestromine (EvraMD) (14,95 $) et le timbre d’éthinylestradiol/lévonorgestrel (NuvaringMD) (14,72 $).c = L’acétate de noréthindrone n’est pas inscrit sur la Liste des médicaments de la RAMQ. Le prix indiqué est le prix coûtant du fabricant Erfa Canada.

SIU au lévonorgestrel MirenaSIU au lévonorgestrel Mirena

Contraceptifs hormonaux combinés Divers 1 comprimé

Acétate de noréthindrone NorlutateAcétate de noréthindrone Norlutate

Diénogest VisanneDiénogest Visanne

Danazol CyclomenDanazol Cyclomen(1,87 $/co 200 mg) et des symptômes associés(1,87 $/co 200 mg) et des symptômes associés

Acétate de médroxyprogestérone Depo-proveraAcétate de médroxyprogestérone Depo-proverales 6 à 12 semaines (26,98 $/dose 150 mg/ml)les 6 à 12 semaines (26,98 $/dose 150 mg/ml)

Acétate de buséréline SuprefactAcétate de buséréline Suprefactchaque narine TID pendant une période maximalechaque narine TID pendant une période maximale

de 9 moisde 9 mois

Acétate de leuprolide Lupron dépotAcétate de leuprolide Lupron dépotles 4 semaines et de la DPAEles 4 semaines et de la DPAE

Acétate de goséréline Zoladex LAAcétate de goséréline Zoladex LAles 12 semaines et de la DPAEles 12 semaines et de la DPAE

Acétate de nafaréline SynarelAcétate de nafaréline Synarelet de la DPAEet de la DPAE

Pamoate de triptoréline Trelstaret de la DPAE

V Contre-indications à l’utilisation du diénogest4

Q Grossesse con" rmée ou soupçonnéeQ AllaitementQ Maladie thromboembolique veineuse évolutiveQ Présence ou antécédents de maladie artérielle et cardiovasculaireQ Diabète mellitus avec atteinte vasculaireQ Présence ou antécédents d’hépatopathie grave, tant que les paramètres

de la fonction hépatique ne sont pas normalisésQ Présence ou antécédents de tumeurs hépatiquesQ Tumeurs malignes con" rmées ou soupçonnées dépendant des hormones sexuellesQ Saignement vaginal anormal de cause inconnueQ Toute lésion oculaire causée par une maladie vasculaire ophtalmique, telle qu’une perte totale

ou partielle de la vue ou une anomalie des champs visuelsQ Présence ou antécédents de migraines avec aura focaleQ Hypersensibilité au diénogest ou à l’un des ingrédients

QP06_011-018.indd 15 13-10-04 12:41


dans l’encadré ci-contre. Les éléments de suivi et de surveillance thérapeutique sont présentés dans un encadré à la page 18.

ConclusionLe diénogest est un médicament e!cace et bien toléré pour le traitement de la DPAE. Selon la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC), il s’agit d’une option de traite-ment intéressante à utiliser en premier recours, au même titre que les CHC2. Toutefois, des études comparant l’e!cacité du diénogest à celle des CHC ou de l’acétate de noréthindrone dans le traitement de la DPAE seraient des plus perti-nentes pour mieux dé"nir la place du diénogest par rapport à ces autres traitements.

Même s’ils n’ont pas l’indication o!cielle, les CHC ont l’avantage d’offrir un soulagement efficace de la douleur chez la majorité des patientes, tout en assurant une contraception e!cace. Ils permettent en plus de régulariser ou de diminuer les saignements menstruels, ne coûtent pas cher et s’accompagnent d’une longue expérience clinique.

Bien que la monographie canadienne limite son utilisation au traitement de la DPAE, des données permettent de croire que le diénogest aurait en plus la propriété de diminuer la proli-fération des lésions d’endométriose1,5, ce qui représente un avantage potentiel par rapport aux CHC. Par contre, lors de la prise de diéno-

gest, la patiente doit avoir recours à une autre méthode contraceptive non hormonale, au besoin.

Le diénogest se compare avantageusement aux autres traitements actuels de l’endomé-triose. Par rapport à l’acétate de médroxypro-gestérone intramusculaire, le diénogest offre l ’avantage d’une prise per os et d’avoir des

effets moindres sur la DMO que d’autres options de traitement lors d’une utilisation à long terme. Le délai de reprise de l’ovulation à l’arrêt du traitement par l’acétate de médroxy-progestérone intramusculaire peut également être un désavantage important pour les femmes désirant planifier une grossesse. Contraire-

avez-vous entendu

parler de...Conseils aux patientes

Q Du VisanneMD vous a été prescrit pour le soulagement de la douleur pelvienne causée par l’endo-métriose.

Q Ce médicament se prend par la bouche avec un peu de liquide. Vous pouvez le prendre avec ou sans aliments. Prenez-le une fois par jour, toujours à la même heure, de préférence. L’e!cacité du médicament est diminuée en cas d’oubli. Si vous avez oublié une dose, ou que vous vomissez ou avez de la diarrhée dans les quatre heures suivant la prise d’une dose, prenez-en une autre dès que possible. Prenez la suivante à l’heure habituelle, le lendemain.

Q Ce médicament est généralement bien toléré. Ses principaux e"ets indésirables sont des maux de tête, une sensation de gêne au niveau des seins, des nausées, une légère prise de poids, une humeur dépressive, des changements dans vos règles. Les e"ets indésirables sont plus fréquents au cours des premiers mois de traitement et s’atténuent ou disparaissent avec le temps. Il est important de consulter votre médecin en cas d’humeur triste persistante ou d’augmentation de la durée ou de l’abondance de vos règles.

Q Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous êtes enceinte ou que vous allaitez. Il est aussi contre-indiqué de prendre du VisanneMD si vous sou"rez ou avez déjà sou"ert d’une maladie a"ectant les vaisseaux sanguins (crise cardiaque, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, diabète avec atteinte des vaisseaux sanguins, etc.) ou d’une grave maladie du foie, si vous avez déjà eu un cancer du sein ou des organes reproducteurs, si vous présentez des saignements vaginaux inexpliqués ou si vous sou"rez de migraines.

Q Ce médicament ne doit pas être utilisé comme moyen contraceptif. Une méthode de contra-ception non hormonale (condom, diaphragme) doit être utilisée lors de la prise de VisanneMD.

Q Certains médicaments peuvent interagir avec le VisanneMD. Mentionnez à un professionnel de la santé – votre pharmacien ou votre médecin – les autres médicaments que vous prenez.

RÉFÉRENCES : 1. Direction générale des produits de santé et des aliments. Sommaire des motifs de décision (SMD) Pr VISANNEMD. Numéro de contrôle: 132174. 2012. [En ligne. Page consultée le 20 juillet 2012.] www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2012_visanne_132174-fra.pdf 2. Leyland N, Casper R, Laberge P, et coll. Endometriosis: Diagnosis and management. J Obstet Gynaecol Can 2010; 32(7 Suppl): S1–32. 3. Gilliland G. Santé sexuelle : endométriose. e-Thérapeutique 2011. [En ligne. Page consultée le 20 juillet 2012.] www.e-therapeutics.ca/tc.showPrintableChapter.action?chapterId=c0075 4. Bayer Inc. Monographie du diénogest (VisanneMD). Toronto, Ontario; octobre 2011. 5. Schindler AE. Dienogest in long-term treatment of endometriosis. Int J Womens Health 2011; 3: 175-84. 6. Katsuki Y, Takano Y, Futamura Y, et coll. E"ects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats. Eur J Endocrinol 1998; 138(2): 216-26. 7. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, et coll. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 151(2): 193-8. 8. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et coll. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: E!cacy of long-term dienogest treatment. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285(1):167-73. 9. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, et coll. Dienogest is as e"ective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum. Reprod. 2010; 25(3): 633-41. 10. Institut national d’excellence en santé et en services sociaux. Avis au ministre. VisanneMD - Endométriose. 2012. [En ligne. Page consultée le 29 juillet 2012.] www.inesss.qc.ca/index.php?id=72&user_inessscapsules_pi1%5Buid%5D=1615&user_inessscapsules_pi1%5Bonglet%5D=2&user_inessscapsules_pi1%5BbackUrl%5D=index.php%253Fid%253D42%2526no_cache%253D1%2526user_inessscapsules_pi1%25255Bonglet%25255D%253D2%2526user_inessscapsules_pi1%25255BEVALUES_pointer%25255D%253D4&cHash=456d664f4ab62609651c89937d0bb5c3 11. Harada T, Momoeda M, Kaketani Y, et coll. Dienogest is as e"ective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis: A randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil. Steril. 2009; 91(3): 675-81. 12. Berlex Canada Inc. Monographie du dispositif intra-utérin libérant jusqu’à 20 µg de lévonorgestrel par jour (MirenaMD). Pointe-Claire, Québec; novembre 2006. [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] http://curezone.com/upload/PDF/Mirena_clinical/Monographie_Mirena_Canadian_archive_Fr.pdf 13. Erfa Canada Inc. Monographie de l’acétate de noréthindrone (NorlutateMD). Montréal, Québec; octobre 2010. [En ligne. Page consultée le 21 juillet 2012.] www.erfa-sa.com/Norlutate/french/mono.html 14. P$zer Canada Inc. Monographie de la suspension injectable d’acétate de médroxyprogestérone (Depo-proveraMD). Kirkland, Québec; mars 2011. [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] www.p$zer.ca/fr/our_products/products/monograph/181 15. Sano$-Aventis Canada Inc. Monographie du danazol (CyclomenMD). Laval, Québec; février 2010. [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] http://products.sano$.ca/fr/cyclomen.pdf 16. Laboratoires Abbott, Ltée. Monographie de l’acétate de leuprolide pour suspension à e"et prolongé (Lupron depotMD). Saint-Laurent, Québec; octobre 2011. [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] www.abbott.ca/static/cms_workspace/fr_CA/content/document/LUPRON-ENDO-2011-10-04-".pdf 17. Sano$-Aventis Canada Inc. Monographie de l’acétate de buséréline (SuprefactMD). Laval, Québec; août 2010. [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] http://products.sano$.ca/fr/suprefact.pdf 18. P$zer Canada Inc. Monographie de l’acétate de nafaréline (SynarelMD). Kirkland, Québec; septembre 2003. [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] www.p$zer.ca/fr/our_products/products/monograph/171 19. Association des pharmaciens du Canada. Monographie de l’acétate de goséréline. Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques. Ottawa [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] https://www.e-therapeutics.ca/cps.showPrintableMonograph.action?monographId=m599201 20. Laboratoires Paladin Inc. Monographie du pamoate de triptoréline pour suspension injectable (TrelstarMD). Montréal, Québec; mars 2006. [En ligne. Page consultée le 28 juillet 2012.] www.paladin-labs.com/pdf_$les/monograph_trelstart2_fr.pdf 21. Papaioannou A, Morin S, Cheung AM, et coll. Lignes directrices de pratique clinique 2010 pour le diagnostic et le traitement de l’ostéoporose au Canada – Sommaire. Conseil consultatif scienti$que de la Société de l’ostéoporose du Canada. CMAJ 2010; 182(17): 1864-73.

Les références portant un code de couleur indiquent au lecteur qu’il s’agit des références principales de l’article telles que choisies par l’auteure.

Suite à la page 18 !

QP06_011-018.indd 16 13-10-04 12:41


avez-vous entendu

parler de...

Approuvée pour

1,5 UFC

Rôle du pharmacien dans l’optimisation de l’utilisation des opioïdes pour le traitement de la douleurPar Michael Boivin, B. Sc. Pharm.

Dans ce numéro de Québec PharmacieGratuit!

Répondez en ligne à www.Professionsante.ca

Octobre 2013No DE!DOSSIER!##%00!"!#$%&'($#)'*%+')'0!s!6ALIDE!JUSQU,AU!()!SEPTEMBRE!($#-.

Après avoir suivi cette leçon et répondu au test, les pharmaciens pourront :

1. expliquer les différences entre douleur aiguë et douleur chronique;

2. savoir de quelles façons les pharmaciens peuvent collaborer avec les médecins pour prendre en charge de manière optimale les patients souffrant de douleur chronique;

3. aider les patients souffrant de douleur chronique à atteindre les objectifs SMART (Spécifi ques, Mesurables, orientés vers l’Action, Réalistes et limités dans le Temps);

4. discuter des composantes d’un essai d’opioïde;

5. évaluer un patient pour aider à déterminer son niveau de risque en ce qui concerne l’utilisation des opioïdes.

Leçon publiée grâce à une subvention à visée éducative de :

Formation continueL E Ç O N D E

Purdue-OptimizeOpioids_Fteaser.indd 1 13-09-04 3:08 PM

2. Lequel des énoncés suivants est faux ?A La prise de millepertuis est susceptible de diminuer

les concentrations plasmatiques de diénogest.B Les inhibiteurs de CYP2C9 ne risquent pas d’in!uer

sur le métabolisme du diénogest.C Le diénogest peut être utilisé comme contraceptif.D L’e"cacité du diénogest n’a pas été évaluée au-delà de 15 mois.E La posologie du diénogest recommandée pour le traitement

de la douleur pelvienne associée à l’endométriose est de 2 mg per os par jour.

3. Lequel des énoncés suivants est faux ?A Dans les études cliniques, les femmes recevant du diénogest ont

rapporté des e#ets indésirables liés à une carence œstrogénique dans une plus faible proportion que celles recevant de l’acétate de leuprolide.

B Le diénogest a démontré une e"cacité non inférieure à celle de l’acétate de médroxyprogestérone en injection intramusculaire.

C Selon la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada, le diénogest devrait être envisagé en première ligne de traitement de la douleur pelvienne liée à l’endométriose.

D Le diénogest peut occasionner des modi$cations dans les saignements menstruels.

E La prise de diénogest doit être abandonnée si une dépression clinique se déclare pendant le traitement.

FCRépondez en ligne sur www.professionsante.ca,

section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, octobre 2013. Date limite : 14 octobre 2014. Donne 4 UFC.

QUESTIONS DE

ment à l’acétate de noréthindrone, le diénogest ne semble pas affecter négativement les taux de HDL.

Le système intra-utérin à libération de lévo-norgestrel (SIU-LNG) a l’avantage d’assurer une contraception e!cace. Cependant, moins de données appuient son utilisation pour trai-ter la DPAE que dans le cas du diénogest. Le SIU-LNG (MirenaMD) n’est d’ailleurs pas préco-nisé pour cette indication et il est considéré comme une option de traitement de deuxième intention2.

Le diénogest présente une e!cacité compa-rable à celle des agonistes de l’hormone de libé-ration de la gonadotrophine (GnRH). Il se dis-tingue de ces derniers par sa prise per os, son utilisation sécuritaire à long terme (au moins jusqu’à 15 mois) et une meilleure tolérabilité.

Son principal effet indésirable particulière-ment incommodant est l’intensi"cation ou l’al-longement des saignements utérins. Toutefois, cet e#et entraîne rarement l’arrêt du traitement et tend à s’amenuiser après les trois premiers mois d’utilisation. Les saignements deviennent alors légers ou disparaissent chez la majorité des patientes.

L’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à une analyse pharmacoéconomique et a conclu que le diénogest, à e!cacité similaire, représente une option moins coûteuse que l’acétate de leuprolide pour le traitement de la DPAE10. L’INESSS estime entre autres que le budget de la Régie de l ’assurance maladie du Québec pourrait faire des économies d ’env iron 51 000 $ durant les trois premières années de l’inscription du diénogest sur la liste des médi-caments. Le diénogest est une option de plus dans le trai-tement de la DPAE. Son profil d’efficacité et d’innocuité à long terme, son coût modéré et sa prise per os le placent en première ligne de trai-tement, au même titre que les CHC. ■

Suivi et surveillance de la thérapie

Q Lors des premiers renouvellements de l’ordonnance, questionner la patiente sur toute modi$cation quant aux saigne-ments menstruels (surveiller la présence de saignements anormaux et l’adresser au médecin au besoin).

Q Vérifier l’apparition de toute humeur dépressive lors des renouvellements de l’ordonnance.

Q S’assurer que la patiente subit un exa-men annuel des seins et que le suivi recommandé par les Lignes directrices de pratique clinique 2010 pour le diagnostic et le traitement de l’ostéoporose au Canada est bien e#ectué (compte tenu du risque accru de diminution de la DMO observé avec l’usage du Visanne)21.

! Suite de la page 16

QP06_011-018.indd 18 13-10-04 12:41


Les auteurs et le réviseur scienti!que ne déclarent aucun con"it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Texte original soumis le 25 janvier 2013.

Texte !nal remis le 23 juillet 2013.

Révision: Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M. Sc., MBA, PMP.

d’une page à l’autre

Texte rédigé par Annie-Claude Couture, étudiante en pharmacie, Université de Montréal, CHU Sainte-Justine, et Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., MBA, FCSHP, chef du département de pharmacie et de l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine et professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

Impact du pharmacien clinicien sur les soins aux patients atteints de VIH/sidaÉTUDE ANALYSÉE: Saberi P, Dong BJ, Johnson MO, Greenblatt RM, Cocohoba JM. The impact of HIV clinical pharmacists on HIV treatment outcomes: A systematic review- Systematic Review. Patient preference and adherence 2012; 6: 297-3222.

OBJECTIFS D’APPRENTISSAGE :1. Évaluer l’impact des soins prodigués par des pharmaciens cliniciens sur les résultats cliniques associés au VIH;2. Être en mesure d’utiliser des données portant sur la recherche évaluative des pratiques pharmaceutiques pour améliorer

sa pratique professionnelle.

Objectif de l’étudeÉvaluer l’impact des soins prodigués par des pharmaciens cliniciens sur les résultats cliniques associés au VIH, soit l’observance de la thérapie, la suppression de la charge virale, le taux de CD4+ ainsi que d’autres variables descriptives (paramètres d’utilisation du système de santé, modi!cation de la thérapie et apparition d’infec-tions opportunistes).

Plan de l’étudeRevue systématique de la documentation. Le projet a reçu le soutien financier de Gilead Sciences en 2009.

LieuRevue faite par des pharmaciens et des médecins membres des départements de pharmacie et de médecine de l’Université de Californie, à San Francisco, aux États-Unis.

ParticipantsLes études incluses dans la revue systématique ont été sélectionnées manuellement selon la méthode Cochrane Highly Sensitive Search Strategy, y compris les références des articles pertinents. Six banques de données ont été consultées de 1980 (date de mise en place de chaque base de données) à juin 2011 : PubMed, EMBASEMD, Cochrane Library, Web of Scien-ceMD, BIOSIS Previews et PsycINFOMD. Ont été exclues les études menées dans d’autres langues que l’anglais, les études purement qualitatives, celles n’évaluant que les opérations en pharma-cie (livraison, emballage et entreposage des médicaments), ainsi que les études évaluant exclusivement la capacité du pharmacien à fournir des services de prévention du VIH. Ont été incluses toutes les études, quel que soit le lieu, examinant le rôle du pharmacien dans les soins cliniques pour les adultes infectés par le VIH.

Chaque étude incluse a été classée selon deux domaines : les études d’intervention (évaluant l’impact du pharmacien dans le cadre d’une intervention dé!nie) et les études descriptives (évaluant la pratique clinique réelle du pharma-cien, sans forcément contrôler la nature des services et des soins rendus). De plus, on a pré-cisé si le rôle du pharmacien était central (étude permettant de mesurer l’impact du pharma-cien) ou périphérique (étude permettant de mesurer l’impact d’une intervention, le plus souvent interdisciplinaire, incluant celui du pharmacien).

InterventionsEn ce qui concerne la revue systématique, les auteurs ont utilisé le logiciel EndNote, et un membre de l’équipe de recherche a exclu les articles dupliqués et non pertinents provenant des bases de données utilisées. Par la suite, deux chercheurs ont trié indépendamment les articles en se basant sur les critères d’inclusion et d’exclusion. Les articles classés dans la caté-gorie « indécis » ont été analysés par un troi-sième chercheur. Ensuite, les trois chercheurs ont résumé l’information pertinente issue des articles. Plus de 30 % de ces résumés ont été examinés par un autre membre de l’équipe pour confirmer l ’exactitude des données recueillies selon les règles du guide Cochrane.

Paramètres évaluésLes mesures principales évaluées étaient l’im-pact du pharmacien clinicien sur l’observance de la thérapie, la charge virale et le taux de CD4+. En matière de soins pharmaceutiques, di#érentes stratégies sont utilisées pour aug-menter l’observance des participants, notam-ment à l’égard des outils (p. ex., piluliers, téléa-vertisseurs, alarmes, horaires de prise, agendas de médication) et des interventions pharma-ceutiques (p. ex., formation du patient sur le

dosage, effets indésirables, entreposage). Les mesures secondaires étaient descriptives, soit le nombre d’hospitalisations, le nombre de visites chez le médecin et le nombre de pilules (nombre de prises par jour ou nombre de pilules par prise). Chaque étude a été classée et évaluée, qu’elle ait été favorable ou non, selon le rôle du pharmacien, ainsi qu’en la comparant à un groupe témoin s’il y avait lieu.

RésultatsParmi les 1545 articles déterminés par la recherche, 68 ont été jugés admissibles et 32 ont été inclus dans la revue systématique. Dix d’entre eux évaluent le rôle central du phar-macien et 9,le rôle périphérique du pharma-cien; 19 portent sur les mesures principales, 13 sur les mesures secondaires et 3 proposent des synthèses de certaines de ces données. Les articles évaluant les mesures principales ont été rédigés en majorité aux États-Unis (68 %) et 63 % des études incluses ont examiné l’impact des interventions du pharmacien. De plus, le pharmacien joue un rôle central dans l’évalua-tion de ces mesures dans 53 % des publications analysées.

Le rôle principal du pharmacien, retrouvé dans la majorité des articles, était d’améliorer l’observance du traitement grâce à des trucs et à des outils fournis aux patients. Les autres fonctions incluaient : enseignement aux patients (e#ets indésirables, interactions, entre-posage des médicaments et doses manquées), choix du traitement optimal, suivi des effets indésirables et des interactions médicamen-teuses, ajustement des doses en insuffisance rénale ou hépatique, ainsi qu’arrêt et début du traitement par antirétroviraux (ARV).

Concernant l’impact du pharmacien sur l’ob-servance de la thérapie, les auteurs ont accordé un avis favorable (impact positif de l’interven-tion du pharmacien) lorsque le pharmacien

QP06_19-20.indd 19 13-10-04 11:45


4. Dans le cadre de cette revue systématique portant sur l’impact clinique du pharmacien en matière de VIH, quel énoncé est faux ?

A. En ce qui concerne l’impact du pharmacien clinicien sur l’observance de la thérapie, les auteurs ont accordé un avis favorable dans un nombre limité d’études (2 études).

B. Pour ce qui est de l’impact du pharmacien clinicien sur la charge virale, les auteurs ont accordé un avis favorable lorsque le pharmacien joue un rôle central (6 études sur 9) ou périphérique (4 études sur 5).

C. Relativement à l’impact du pharmacien clinicien sur le décompte des cellules CD4+, les auteurs ont accordé un avis favorable lorsque le pharmacien joue un rôle central (2 études sur 5) ou périphérique (0 étude sur 2).

D. De 85 à 100 % des suggestions du pharmacien ont été acceptées par l’équipe traitante.E. Les articles évaluant les mesures principales ont été rédigés en majorité aux États-Unis

et 63 % des études incluses ont examiné l’impact des interventions du pharmacien.



QUESTION DE

d’une page à l’autre

joue un rôle central (8 études sur 8) ou périphé-rique (4 études sur 5). Dans ces études, l’obser-vance de la thérapie dans les groupes impli-quant les pharmaciens était de 2 à 59 % (médiane = 19 %) plus élevée que dans le groupe témoin. Une des équipes de recherche a noté une hausse de 14,7 % du nombre de patients ayant une observance de plus de 90 % par rap-port au groupe témoin et obtenant des services d’un centre de soins spécialisés en VIH.

Pour ce qui est de l’impact du pharmacien cli-nicien sur la charge virale, les auteurs ont accordé un avis favorable lorsque le pharma-cien joue un rôle central (6 études sur 9) ou périphérique (4 études sur 5). Pour le décompte des cellules CD4+, les auteurs ont accordé un avis favorable lorsque le pharmacien joue un rôle central (2 études sur 5) ou périphérique (0 étude sur 2).

Les auteurs ont accordé un avis favo-rable lorsque le pharmacien joue un rôle central sur des variables telles que l’augmentation du respect par le patient de ses rendez-vous médi-caux, la baisse du taux d’hospitalisations, du score de toxicité des antirétroviraux, des hospi-talisations et des visites à l’urgence, et la dimi-nution du nombre de pilules ingérées par jour.

Dans les études où le pharmacien joue un rôle périphérique, les auteurs ont accordé un avis favorable pour quelques variables (augmenta-tion du temps de traitement, amélioration du suivi médical et de la continuité du traitement, diminution des contre-indications liées aux

ARV), mais ils n’ont noté aucun changement (fréquence des infections opportunistes et maintien du traitement sous ARV après 12 mois). De 85 à 100 % des suggestions du pharmacien ont été acceptées par l ’équipe traitante. Une étude a démontré l’impact posi-tif du pharmacien sur la documentation des médicaments pris en externe et sur la réduc-tion des arrêts de traitement inappropriés, ainsi qu’une augmentation de l’exactitude des prescriptions pour les patients hospitalisés.

ConclusionLes auteurs concluent que les soins pharmaceu-tiques dispensés par les pharmaciens cliniciens aux patients atteints de VIH ont un e"et favo-rable sur de nombreuses mesures cliniques.

DiscussionCette revue systématique démontre largement l’impact du pharmacien clinicien sur les nom-breuses mesures cliniques et administratives liées aux patients atteints de VIH et implantées dans le réseau de la santé. La revue met en évi-dence des interventions applicables tant à la pra-tique communautaire qu’hospitalière. Bien que la majorité des études aient été menées aux États-Unis, il est raisonnable de penser que la plupart des résultats s’appliquent à la pratique québécoise. L’ensemble des résultats met l’accent sur l’importance de l’observance et il existe une bonne corrélation entre l’observance et les mar-queurs cliniques en ce qui concerne le VIH. Avec le déploiement du Dossier Santé Québec, les pharmaciens auront la responsabilité d’assurer un suivi étroit de la thérapie médicamenteuse, ayant désormais accès aux valeurs de labora-toire. Cette revue systématique devrait inspirer de bonnes pratiques de soins pharmaceutiques au Québec. ■

© 2013

Pfizer Canada inc.

Kirkland (Québec)

H9J 2M5

Cher

pharmacien,

Chère

pharmacienne,

L’approvisionnement

à source unique…

Sauriez-vous

l’expliquer à

un patient?

QP06_19-20.indd 20 13-10-04 12:27


les pages bleues

Texte rédigé par Caroline Morin, B. Pharm., M.Sc., CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 30 septembre 2013.

Texte !nal remis le 3 octobre 2013

Révisé par Brigitte Martin, B. Pharm., M.Sc., CHU Sainte-Justine.

L’auteure et la réviseure scienti!que ne déclarent aucun con"it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

De la tératologie à la clinique: principes de base pour bien traiter les femmes enceintesOBJECTIFS D’APPRENTISSAGE:1. Expliquer les principes de base de l’embryologie et de la tératologie;2. Ajuster la pharmacothérapie d’une femme enceinte ou plani!ant une grossesse;3. E"ectuer le suivi approprié de la pharmacothérapie d’une femme enceinte.

La tératologie est la science qui décrit les anomalies du développement prénatal et étudie leurs causes. Pour appliquer en clinique les connaissances issues de la tératologie, il est essentiel de connaître certaines notions quant au développement embryonnaire et fœtal, à l’étiologie des anomalies et à la place des médicaments dans les causes d’anomalies congénitales, au type d’études pou-vant être e!ectuées chez les femmes enceintes et à la façon de les interpréter. Cet article passera en revue ces notions a"n d’aider à évaluer et à optimi-ser la pharmacothérapie des femmes enceintes. Une discussion sur les autres principes de phar-macothérapie utiles au pharmacien pour ajuster la pharmacothérapie et conseiller ses patientes ainsi que l’équipe traitante aura également lieu.

ÉpidémiologieLa majorité des femmes prennent des médica-ments durant leur grossesse. En excluant l’usage

des vitamines et des minéraux, on estime qu’entre 55 % et 95 % des femmes en prennent au moins un1,2. Parmi les femmes qui prennent des médicaments, le nombre moyen de ceux qu’elles prennent durant la grossesse varie entre deux et quatre2. Comme dans la population générale, la prise de médicaments a augmenté ces dernières années chez les femmes enceintes et les polythé-rapies complexes sont de plus en plus présentes2.

Les médicaments les plus souvent utilisés par les femmes durant leur grossesse sont les suivants : vitamines et minéraux, analgésiques, antibio-tiques, antiacides, antiémétiques, laxatifs, inhala-teurs pour l’asthme, progestérone, lévothyroxine, antidépresseurs, médicaments contre le rhume et la grippe, médicaments contre les allergies et pré-parations topiques (antifongiques, antibiotiques et corticostéroïdes)1,2.

Impact des médicaments sur la grossessePhases de développement embryonnaire et fœtalLes médicaments peuvent avoir différents impacts sur le développement de l’embryon ou du fœtus en fonction du moment de la grossesse. Ainsi, il est essentiel de connaître le stade de la grossesse auquel un médicament a été ou sera utilisé pour évaluer si des risques peuvent être liés à cet usage. Les processus de division, de migra-tion, de di!érenciation, de croissance et de réar-rangement cellulaire qui participent à la forma-tion d’un bébé sont complexes et peuvent être regroupés en trois grandes périodes de dévelop-pement : 1) l’implantation et la prédi!érenciation (aussi appelée phase préembryonnaire); 2) l’em-bryogenèse (ou organogenèse); 3) la fœtogenèse3.

Avant de décrire chacune de ces phases, il convient de rappeler la di!érence entre ce que nous appellerons « l’âge postconceptionnel » et « l’âge gestationnel ». L’âge postconceptionnel correspond au laps de temps suivant la féconda-tion et il est utilisé pour décrire le stade de la grossesse, surtout dans les références en embryo-logie et selon certains outils de référence de téra-tologie; il n’est pas utilisé en clinique puisque le

jour de la fécondation est le plus souvent impos-sible à déterminer précisément. L’âge gestation-nel, quant à lui, correspond à la façon de dater la grossesse en pratique clinique et il est calculé à partir du premier jour des dernières menstrua-tions. Toutefois, puisque l’ovulation a lieu 14 jours avant la menstruation (soit au milieu du cycle pour un cycle menstruel de 28 jours), il faut se rappeler qu’aucun processus de développe-ment n’est enclenché dans les deux premières semaines de grossesse (entre les dernières mens-truations et la fécondation). Il peut être utile dans certains cas de préciser à quelle façon de dater la grossesse on fait référence. Lorsque le cycle menstruel est irrégulier ou que la date des dernières menstruations est incertaine, on peut aussi estimer l’âge gestationnel par échographie.

Le tableau I présente les trois phases de déve-loppement humain ainsi que les risques potentiels liés à la prise de médicaments durant ces périodes. Si l’arrêt d’un médicament dans les deux semaines suivant la fécondation est le plus souvent rassurant (on considère que si la grossesse est évolutive au-delà de cette période, c’est qu’on ne s’attend pas à des conséquences sur l’intégrité de l’embryon), il faut savoir que ce concept de « période du tout ou rien » est remis en question par certains experts étant donné qu’il ne repose que sur des données animales limitées4. Lors de notre évaluation de l’innocuité d’une exposition à un médicament durant la période du tout ou rien, il faut aussi tenir compte de la demi-vie d’élimination de ce dernier puisque l’exposition à un agent cessé durant cette période se prolongera durant l’organogenèse (période où les risques d’anomalies structurelles sont présents pour certains agents) en présence d’un médicament ayant une très longue demi-vie d’élimination.

Anomalies congénitalesChaque grossesse présente un risque d’issue anormale, qu’il y ait prise ou non de médica-ment. L’étude de l’innocuité des médicaments en grossesse vise entre autres à déterminer si la prise d’un médicament donné peut augmenter le risque d’anomalies congénitales ou de complica-

Présentation du cas 1

Mme Langevin vient vous consulter parce qu’elle aimerait prendre un médicament pouraider à soulager les nausées importantes qu’elle a depuis quelques jours. Elle prend ac-tuellement le médicament suivant : minocy-cline 100 mg po bid (acné). Elle vous dit aussi être plus fatiguée qu’à l’habitude. En la ques-tionnant, vous apprenez qu’elle n’a pas eu de contact infectieux, mais qu’elle a un retard menstruel. Sur votre conseil, elle passe un test de grossesse dont le résultat s’avère positif. À partir de la date de ses dernières menstrua-tions, vous estimez qu’elle est enceinte de 4 semaines et 6 jours. Mme Langevin est sur-prise, mais contente de cette première gros-sesse. Toutefois, elle s’inquiète des risques possibles liés à la prise de son médicament. Comment la conseillerez-vous par rapport à sa pharmacothérapie?

QP06_023-030.indd 23 13-10-07 16:36


tions obstétricales par rapport à ce qui estobservé en l’absence de la prise du médicament.

Ainsi, pour comprendre la littérature médicaleconcernant l’utilisation des médicaments durant la grossesse et pour conseiller les patientes adéquate-ment, il est important d’avoir une idée des risques fondamentaux (« risques de base ») d’anomalies congénitales et de complications obstétricales connues dans la population générale (Tableau II ).

Une malformation majeure est dé!nie commeune anomalie interférant sérieusement avec la viabilité, la qualité de vie, le bien-être physique ou l’acceptabilité sociale de l’individu5. Elle est asso-ciée à la mortalité ou à une morbidité importante. Citons par exemple les anomalies du tube neural (p. ex., Spina bifida, anencéphalie) et certaines malformations cardiaques congénitales comme la tétralogie de Fallot. On estime que de 2 à 3 % des enfants naissent avec une anomalie congénitale majeure en Amérique du Nord3.

Les malformations mineures sont plus fré-quentes, mais elles n’ont généralement pas de conséquence médicale ou cosmétique impor-tante (p. ex., doigt surnuméraire, oreille mal our-lée, asymétrie faciale)3.

Étiologie des anomaliesOn s’inquiète beaucoup des médica ments, et avecraison, puisque ce sont des causes modifiables

d’anomalies congénitales. Toutefois, il faut se rap-peler que les médicaments sont liés à moins de 1 % de tous les cas d’anomalies congénitales6. L’impli-cation des médicaments pourrait toutefois être un peu plus importante si l’on tient compte de l’inte-raction possible avec des facteurs génétiques.

Les autres causes de malformations congéni-tales connues incluent des pathologies géné-tiques dans 25 % des cas (maladies héréditaires, mutations géniques ou anomalies chromoso-

miques), des pathologies maternelles (1-4 % des cas, p. ex., diabète de type 1 ou de type 2) et des infections maternelles (2 à 3 % des cas, p. ex., la rubéole)3,7. Jusqu’à 25 % des anomalies congéni-tales sont multifactorielles et le fait d’une inte-raction entre des gènes et des facteurs environ-nementaux3. En!n, l’étiologie d’une anomaliedemeure inconnue dans 50 % des cas.

L’exposition paternelle n’est pas reconnue à ce jour comme une cause d’anomalies congéni-

les pagesbleues

Suite du cas 1

Vous e!ectuez les interventions suivantes auprès de Mme Langevin :■ Vous la rassurez sur l’utilisation de la minocycline en début de grossesse. Chaque grossesse

comporte un risque de base de malformations majeures de 3 %. Les données connues à ce journ’indiquent pas de risque accru de malformations à la suite de la prise de minocycline. Toutefois,ce médicament ne devrait pas être utilisé après le premier trimestre en raison d’un risque decoloration des dents (période critique après 16 semaines de grossesse); si on juge que la pour-suite d’un traitement antiacné est nécessaire, il est préférable de cesser dès maintenant la mi-nocycline et d’utiliser un médicament mieux connu durant la grossesse (p. ex., une associationde peroxyde de benzoyle et de clindamycine topique). Une revue des mesures non pharmaco-logiques est également de mise.

■ Vous lui suggérez de prendre un supplément d’acide folique au sein d’une multivitamine. Ladose d’acide folique doit être déterminée selon ses facteurs de risque d’avoir un enfant avec desmalformations (se référer à la directive clinique de la Société des obstétriciens et gynécologuesdu Canada si besoin (www.sogc.org)).

■ Vous lui suggérez un traitement pour ses nausées (p. ex., dimenhydrinate 25 à 50 mg po qidprn) ou encore l’association doxylamine + pyridoxine (DiclectinMD), si les dispositions de votrepharmacie vous le permettent.

■ Vous pro"tez de l’occasion pour réviser les habitudes de vie de Mme Langevin a"n de déter-miner des interventions possibles favorisant une grossesse en bonne santé : tabagisme, alcool,prise de caféine et nutrition

I Phases de développement humain3

Phase de développement Stade de la grossesse Description du développement Complications possibles

Implantation et 0-14 jours après la fécondation ◾ L’ovule fécondé au niveau de la trompe de Fallope voyage jusque dans la cavitéprédi!érenciation (14-28 jours post-ddm) utérine, où il s’implantera dans l’endomètre.(période du tout ou rien) ◾ Très peu de contact avec le sang de la mère.

◾ Cellules totipotentes (indi!érenciées) : capacité à réparer des dommages.◾ Cellules fragiles : arrêt de la grossesse si un nombre critique de cellules

est atteint (avant que la femme se sache enceinte).

Embryogenèse Du 14e jour jusqu’à la 9e semaine ◾ Les organes sont formés ◾ Malformations structurelles(organogenèse) postconceptionnelle ◾ Période la plus critique pour (majeures/mineures)

(du 28e jour jusqu’à la 11e semaine les anomalies structurelles.d’âge gestationnel) ◾ La période de sensibilité à un tératogène ◾ Avortements spontanés.

peut être di!érente pour chaque organe.

Fœtogenèse Après l’embryogenèse et ◾ Croissance fœtale. ◾ Restriction de croissance intra-jusqu’à la naissance ◾ Prolifération et migration cellulaire utérine; atteintes du dévelop-

active, en particulier au système pementneurologique; dé"citsnerveux central. fonctionnels (p.ex., insu#sance

◾ Les organes commencent à fonctionner rénale); mort in utero, avortement(p. ex., "ltration glomérulaire). spontané, complications néonatales.

Légende. ddm : premier jour des dernières menstruations

Implantation et 0-14 jours après la fécondationprédi!érenciation (14-28 jours post-ddm)(période du tout ou rien)

Embryogenèse Du 14(organogenèse) postconceptionnelle

(du 28d’âge gestationnel)

Fœtogenèse Après l’embryogenèse etjusqu’à la naissance

QP06_023-030.indd 24 13-10-07 16:36


tales. !éoriquement, un médicament pris par lepère pourrait mener à une exposition potentiel-lement tératogène par contact direct à la suite du passage dans le sperme, par un e" et génotoxique sur l’ADN des spermatozoïdes ou des cellules souches, ou encore par des e" ets épigénétiques pouvant moduler l’expression de certains gènes8.

Expositions tératogènesUne exposition tératogène est une expositionqui peut modi# er le développement embryon-naire ou fœtal normal3,9. Les manifestations sontvariées et n’incluent pas seulement un risque accru de malformations structurelles, mais concernent aussi les retards de croissance, les dé# cits fonctionnels, la mort (avortement spon-tané ou mort in utero), les complications néona-tales, des problèmes de développement psycho-moteurs ou comportementaux et les cancers.

J.G. Wilson a énoncé des principes de tératoge-nèse toujours d’actualité et selon lesquels la sen-sibilité d’un organisme à une exposition térato-gène varie en fonction7 :◾ du stade de développement au moment de

l’exposition;◾ du génotype de l’embryon et de l’interaction

de celui-ci avec les facteurs environnemen-taux;

◾ de la dose utilisée (il existe une relation entrela dose et la réponse tératogène);

◾ de la nature de l’agent.

Des critères ont été proposés pour déterminer si un lien de causalité était possible entre une exposition à un médicament et une anomalie congénitale (e" et tératogène)6,9,10. L’exposition aumédicament doit avoir eu lieu durant la période critique de développement de l’organe au sujet duquel une anomalie est décrite. Un patron d’anomalie ou un syndrome spéci# que doit être présent et reproductible dans au moins deux études bien conduites auprès de populations différentes. Une anomalie rare associée à une exposition rare laisse aussi entrevoir un effet

tératogène (p. ex., mofétilmycophénolate et ano-malies des oreilles).

D’autres critères ont aussi été proposés, et plus il y a de critères présents, plus la probabilité d’une exposition tératogène est grande6,9 :◾ Force de l’association observée dans les études

épidémiologiques;◾ E"ets tératogènes de même nature observés

dans des expérimentations animales;◾ Plausibilité biologique (i.e. peut s’expliquer

par le mécanisme d’action du médicament);◾ Relation dose-réponse.

Même lorsque l’embryon ou le fœtus est exposé durant la période à risque, aucun produit n’est tératogène chez 100 % des embryons ou fœtus. Par exemple, pour la thalidomide, de 25 % à 50 % des femmes l’ayant prise durant la période critique (20 à 36 jours suivant la fécondation) ont donné naissance à des enfants a" ectés6.

Médicaments associés à des risquestératogènesÀ partir des critères cités dans la section précé-dente, une trentaine de médicaments ou de classes de médicaments a été listée comme tératogène. Il est important que le pharmacien connaisse ces médicaments puisqu’ils sont des causes modi-fiables de malformations. Ils sont présentés au tableau III . D’autres médicaments sont associésà un risque accru d’anomalies dans quelques études, mais ils n’ont pas été inclus dans ce tableau, car ils ne répondent pas aux critères de tératogéni-cité : la paroxétine, associée à un risque accru d’anomalies cardiovasculaires, le topiramate et la lamotrigine, associés à un risque accru de fentes labiopalatines, la pseudoéphédrine, associée à un risque accru de gastroschisis et les benzodiazé-pines, dont certaines ont été associées à un risque accru de fentes labio-palatines10.

En consultant un tableau comme le tableau III ,il est important de considérer que même si on uti-lise le terme « tératogène », certains experts pré-fèrent utiliser le terme « exposition tératogène », qui est certainement plus juste. En effet, pour

déterminer l’impact de la prise d’un médicament sur le développement embryonnaire ou fœtal, il faut tenir compte de l’agent en tant que tel, mais aussi de la dose, de la durée du traitement, de la voie d’administration et de la période d’exposi-tion durant la grossesse. Un médicament peut être associé à un risque tératogène à une certaine dose, mais pas à une autre; de même, son utilisation peut entraîner un risque tératogène à un moment de la grossesse, mais pas à un autre. Ainsi, un médicament n’est pas un tératogène per se, mais en fonction des conditions d’exposition.

Certains médicaments présentés dans ce tableausont contre-indiqués durant la grossesse (p. ex., antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angio-tensine durant la fœtogenèse, isotrétinoïne, méthotrexate, misoprostol, thalidomide). En ce qui concerne d’autres médicaments, il sera préférable pour la santé de la mère et de l’enfant de les pour-suivre durant la grossesse (p. ex., les anticonvulsi-vants pour traiter l’épilepsie, les antithyroïdiens pour traiter l’hyperthyroïdie et l’amiodarone pour traiter la tachycardie fœtale). Une analyse au cas

Présentation du cas 2

Magalie aimerait tomber enceinte pour unepremière fois durant la prochaine année etvous demande conseil par rapport à son trai-tement antiépileptique. Elle prend de la la-motrigine à raison de 100 mg par voie orale2 fois par jour. Elle a lu que ce médicamentpouvait occasionner des malformations,alors elle se demande si elle peut continuerà le prendre durant la grossesse ou s’il seraitpréférable qu’elle le remplace par un autreagent. Elle prend aussi de la lévothyroxine88 mcg po die pour traiter une hypothyroï-die. Elle est par ailleurs en bonne santé et neprend aucun autre médicament.

II Risques de base de certaines complications obstétricales et néonatales3,7,14

Issue ou événement Taux observé dans la population

Avortement spontané 10-20 % (varie selon l’âge maternel)(une fois la grossesse diagnostiquée et avant 20 semaines d’âge gestationnel)

Perte fœtale (après 20 semaines d’âge gestationnel et avant l’expulsion complète du bébé) 0,6 %

Prématurité (< 37 semaines d’âge gestationnel) 8 %

Malformations (parmi les naissances) :Mineures 10-15 %Majeures à la naissance 2-3 %Majeures à cinq ans 6-8 %

Restriction de la croissance intra-utérine (poids de naissance inférieur au 10e percentile) 8 % (grossesse monofœtale)Restriction de la croissance intra-utérine (poids de naissance inférieur au 10e percentile) 8 % (grossesse monofœtale)

Avortement spontané(une fois la grossesse diagnostiquée et avant 20 semaines d’âge gestationnel)

Perte fœtale (après 20 semaines d’âge gestationnel et avant l’expulsion complète du bébé) 0,6 %

Prématurité (< 37 semaines d’âge gestationnel) 8 %

Malformations (parmi les naissances) :Mineures 10-15 %Majeures à la naissance 2-3 %Majeures à cinq ans 6-8 %

QP06_023-030.indd 25 13-10-07 16:36


III Principaux médicaments tératogènes

Médicaments

Agents alkylants10,15,16

Amiodarone17

Androgènes10

(danazol, testostérone et dérivés)

Antiépileptiques de premièregénération10,18-20

(acide valproïque ou divalproexsodique, carbamazépine,phénobarbital, phénytoïne)

Anti-in!ammatoires nonstéroïdiens21

Antimétabolites10,15,16,22

(aminoptérine, azathioprine,cytarabine, 5-!uorouracile,mercaptopurine, méthotrexate,thioguanine)

Corticostéroïdes3,23

(usage systémique)

Diéthylstilbestrol9

Fluconazole à des dosesélevées10

(au moins 400 mg par jour)

Inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensineet antagonistes des récepteursAT1 de l’angiotensine II9

Iode (dosessupraphysiologiques)10,24

Période critique d’exposition*

Embryogenèse

" 12 semaines post-ddm

" 9 semaines post-ddm pour ledanazol; probablement similairepour la testostérone

Embryogenèse pour les anomaliesstructurelles. Acide valproïque : toutela grossesse pour les atteintes du déve-loppement neurocomportemental.

Troisième trimestre

Embryogenèse

Embryogenèse (la période la pluscritique de la palatogenèse entre la8e et la 11e semaine gestationnellepost-ddm)

Premier et deuxième trimestres.

Prise durant toute la périoded’embryogenèse ou presque et,souvent, durant toute la grossesse

Deuxième et troisième trimestres

" 12 semaines post-ddm

Description des e"ets tératogènes et incidence lors d’une expositionpendant la période critique

Ensemble d’anomalies décrit surtout avec le cyclophosphamide, incluant :microcéphalie, craniosynostose, ensellure nasale plate, anomalies desoreilles, fentes palatines, anomalies des membres; incidence non dé#nie

Hypothyroïdie (17 %, goitre dans certains cas) ou hyperthyroïdie transitoire

Virilisation des organes génitaux externes des fœtus de sexe féminin;incidence non dé#nie

Malformations du tube neural (acide valproïque et carbamazépine),malformations cardiaques, fentes labiopalatines, malformationssquelettiques, urogénitales, craniofaciales et digitales, microcéphalie.En prenant en considération toutes les anomalies, le risque absolu estestimé à 5 à 10 % selon les agents (10 à 15 % pour l’acide valproïque).

Fermeture du canal artériel in utero (constriction du canal artériel rare avant27 semaines, dans 50 à 70 % des cas à 32 semaines d’âge gestationnel*);avec hypertension pulmonaire secondaire. Possibilité d’atteinte de lafonction rénale fœtale en cas d’utilisation prolongée à partir de la deuxièmemoitié du deuxième trimestre

Azathioprine et mercaptopurine : pas de preuve de tératogénicité.Aminoptérine et méthotrexate : ensemble d’anomalies incluant :craniosynostose, larges fontanelles, hydrocéphalie, ossi#cation crânienneincomplète, retard mental, fentes labiopalatines, anomalies des oreilles et dela mâchoire, malformations squelettiques, retard de croissance; incidencemal dé#nie. Pour le méthotrexate, on a suggéré une période critique d’entre6 et 8 semaines post-ddm) et une dose seuil de 10 mg par semaine;quelques exceptions ont toutefois été publiées.

Lien évoqué avec une augmentation du risque de fente labiale ou palatine;risque de 3 à 4 pour 1000 naissances, contre environ 1 pour 1000 dans lapopulation non exposée.

Filles : Adénocarcinome vaginal; incidence d’environ 1 pour 1000expositions in utero.Des anomalies structurelles utérines associées à une augmentation durisque d’infertilité et de prématurité sont aussi rapportées.Garçons : Anomalies génitales et de la spermatogenèse (cryptorchidie, kysteà l’épididyme, orchite).

Malformations squelettiques, craniofaciales (p. ex., craniosynostose, fentespalatines, anomalies des oreilles) et parfois cardiaques correspondant à unephénocopie du syndrome d’Antley-Bixler; incidence inconnue

Insu$sance rénale, anurie, oligohydramnios, hypoplasie pulmonaire etdéfaut d’ossi#cation du crâne, contractures des membres, restriction decroissance intra-utérine, hypotension; incidence inconnue

Hypothyroïdie fœtale, goitre

(adapté avec autorisation de Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement, guide thérapeutique. 2e éd. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine. 2013 : 57-61)Note: Les semaines de grossesse dans ce tableau sont calculées à partir de la date des dernières menstruations (ddm) et non de la conception pour faciliter l'utilisation en clinique.

QP06_023-030.indd 26 13-10-07 16:36


Médicaments

Isotrétinoïne, acitrétine, surdose de vitamine A9,24

Lithium10,25

Méthimazole, propylthiouracile9,10,26,27

Misoprostol10

Mofétilmycophénolate28-31

Acide mycophénolique

Pénicillamine9

Tétracyclines3

Thalidomide10,24

Triméthoprime10

Warfarine10,32, acénocoumarol

Période critique d’exposition*

Embryogenèse (le risque d’e!et tératogène après l’embryogenèse n’est pas exclu)

Embryogenèse, plus précisément pendant l’organogenèse cardiaque (entre 5 et 10 semaines d’âge gestationnel).

Embryogenèse pour le méthimazole

Deuxième et troisième trimestres

Embryogenèse

Toute la grossesse

Période critique non dé"nie; correspond probablement à l’embryogenèse

Période critique non dé"nie

# 16 semaines post-ddm.

Embryogenèse (34 à 50 jours après la ddm).

Embryogenèse

Prise entre 6 et 9 semaines post-ddm.

Après 9 semaines post-ddm.

Description des e!ets tératogènes et incidence lors d’une exposition pendant la période critique

Avortement spontané, malformations craniofaciales majeures (crâne, yeux, oreilles, micrognathie, fentes labiales ou palatines), hydrocéphalie, anomalies de la fosse postérieure (cervelet), malformations cardiaques, du thymus et des membres, atteinte du développement neurologique.Risque d’anomalies structurelles estimé à 25 à 30 % avec l’isotrétinoïneL’utilisation d’isotrétinoïne et de l’acitrétine est contre-indiquée durant toute la grossesse. Pour la vitamine A, il ne faut pas dépasser 10 000 unités par jour.

Malformations cardiaques : risque absolu mal dé"ni, oscillant entre 0,9 et 6,8 %, ce dernier chi!re étant possiblement surévalué.Parmi les anomalies cardiaques, surreprésentation de l’anomalie d’Ebstein; incidence probablement inférieure à 1 %

L'aplasie de zones limitées du cuir chevelu (Aplasia cutis), atrésie choanale, atrésie de l’œsophage, "stule trachéo-œsophagienne, dysmorphie faciale (anomalies mineures), malformations du tube digestif, hypoplasie des mamelons et retard de croissance.Incidence inconnue mais probablement faible

Hypothyroïdie transitoire chez 1 % à 5 % des nouveau-nés, goitre

Syndrome de Moebius (paralysie faciale secondaire à la paralysie des nerfs crâniens VI et VII, et parfois d’autres nerfs crâniens) associé ou non à des malformations des membres; incidence inconnue mais risque absolu faible

Risque d’avortement spontané, de perte fœtale et de prématurité.

Ensemble d’anomalies incluant : anomalies des oreilles (microtie ou anotie; atrésie ou, plus rarement, absence de canal auditif externe), fentes labiales ou palatines, micrognathie, anomalies ophtalmiques, malformations cardiaques ou anomalies des doigts; risque accru d’avortement spontané; incidence incertaine mais estimée à 20 % à 25 % pour l’embryopathie et à 30 % à 50 % pour les avortements spontanés

Hyperélasticité cutanée (Cutis laxa) due à une anomalie du tissu conjonctif (parfois réversible); incidence non dé"nie mais probablement faible. Anomalies des articulations et du système nerveux central.

Coloration des dents de lait (première dentition); incidence inconnue.

Développement anormal d’un ou plusieurs membres (surtout amélie ou phocomélie). Parmi les autres malformations rapportées, les plus fréquentes sont : malformations cardiaques, urogénitales, gastro-intestinales, et malformations des oreilles. Incidence de 20 % à 50 %.

Malformations cardiovasculaires et urinaires, fentes labiopalatines et anomalies du tube neural; incidence imprécise mais probablement inférieure à 6 % toutes anomalies confondues.

Avant 6 semaines post-ddm : pas de risque accru d’anomalies.Entre 6 et 9 semaines post-ddm : hypoplasie des os du nez, atrésie des choanes, anomalies osseuses (ponctuations des épiphyses des os longs et du squelette axial, croissance généralement normale) et, plus rarement, hypoplasie des extrémités, anomalies oculaires, scoliose, perte auditive.Le plus souvent, l’incidence de l’embryopathie à la warfarine est estimée entre 6 et 10 % (une étude rapporte une incidence plus élevée).

Plus rarement, anomalies hétérogènes du système nerveux central. .

QP06_023-030.indd 27 13-10-07 16:36


par cas, en prenant les risques du médicament en considération, les risques à ne pas traiter, ainsi que les autres options possibles, doit être entreprise.

Il faut considérer l’ampleur du risque et la gravité des anomalies dans l’évaluation des risques. Est-ce qu’en prenant ce médicament durant la période à risque on augmente beaucoup le risque d’anoma-lie ? Et quelle anomalie ? Est-ce une anomalie très grave ou une anomalie qui peut se réparer chirur-gicalement ou qui aura peu d’impact sur le fonc-tionnement de l’enfant au long cours ?

Si un médicament ne !gure pas dans ce tableau, cela ne veut pas dire qu’on peut l’utiliser sans risque durant la grossesse : il ne faut pas interpré-ter une absence de données comme une absence de risque. Ainsi, de nombreux médicaments n’ont pas fait l’objet de su"samment d’études durant la grossesse chez l’humain pour que l’on puisse en déterminer le risque tératogène. En outre, certains médicaments non inclus dans le tableau III ont été associés à un risque tératogène dans des séries de cas ou des études épidémiologiques, mais leur potentiel tératogène n’est pas con!rmé. En!n, le potentiel tératogène de certains médicaments peut être préoccupant si l’on considère leur méca-nisme d’action ou encore les études effectuées chez les animaux, bien que les données puissent être manquantes chez l’humain.

Types de données publiées sur l’innocuité des médicaments durant la grossessePour évaluer l’innocuité des médicaments durant la grossesse, nous ne disposons habituellement pas d’études randomisées contrôlées, telles que celles qui sont menées dans la population générale. La plupart des données publiées proviennent d’ob-servations postcommercialisation. L’évaluation de ces données est un dé! pour les professionnels de la santé qui doivent utiliser leur jugement clinique a!n d’évaluer ces informations de qualité di#é-rente et parfois di"ciles à analyser.

Les études animales sont maintenant obliga-toires avant la commercialisation d’un médica-ment. Elles sont utiles pour découvrir précoce-ment les médicaments à haut potentiel tératogène. Il faut toutefois être prudent lors de l’interprétation des données animales puisque les doses utilisées dans ces études sont parfois beaucoup plus élevées que celles utilisées chez l’humain, et les caractéris-tiques pharmacocinétiques et pharmacodyna-miques peuvent varier de façon importante d’une espèce animale à l’autre (incluant l’humain).

Les données humaines publiées dans la docu-mentation scienti!que incluent11 : ◾ Notification et série de cas : les premières

données qui seront publiées; peuvent servir

de signal pour identifier un risque térato - gène, mais doivent être con!rmées avant de conclure à un lien causal;

◾ Études de cohorte : utiles pour évaluer si la prise d’un médicament augmente globale-ment le risque de malformations majeures, mais généralement pas assez puissantes pour évaluer le risque pour des anomalies rares;

◾ Études cas-témoins : devis plus puissant pour évaluer des anomalies de faible prévalence dans la population générale;

◾ Méta-analyse : peut permettre d’augmenter la puissance statistique pour déceler l’augmenta-tion d’une malformation plus rare, dans la mesure où des études similaires sont combinées.

Les données utilisées pour réaliser ces études ont des sources et une qualité variables : ◾ Études conduites par des cliniciens dans des

cliniques ou des centres hospitaliers;◾ Bases de données administratives (p. ex., base

de données de la RAMQ) ou population-nelles (p. ex., registre suédois des naissances);

◾ Registres tenus par des compagnies pharma-ceutiques;

◾ Registres spécialisés (p.ex., registre nord-américain d’exposition aux anticonvul-sivants).

C’est l’ensemble de toutes ces données qui nous permet d’avoir une idée de l’innocuité d’un médi-cament durant la grossesse, et non une étude isolée.

Catégories de la Food and Drug Administration (FDA)En 1979, la FDA a introduit un système de classi!-cation des médicaments selon le risque qu’ils repré-sentaient lors de leur utilisation chez la femme enceinte. Ce système bien connu des pharmaciens et des autres professionnels de la santé classe les pro-duits dans cinq catégories (A, B, C, D ou X). Pour-tant, ces catégories ne devraient jamais être utilisées pour évaluer l’innocuité d’un médicament durant la grossesse. Les données publiées concernant l’in-nocuité des médicaments durant la grossesse sont complexes et il est impossible de pouvoir les simpli-!er par l’utilisation de cinq cotes. Étant donné que l’utilisation de ces cotes peut entraîner la prise de mauvaises décisions cliniques et une mauvaise prise en charge des patientes, leur utilisation aux États-Unis sera prochainement abandonnée. Le lecteur peut consulter un article paru précédem-ment dans Québec Pharmacie pour une discussion plus complète concernant ces catégories12.

Sources d’informationLe tableau IV présente plusieurs sources d’in-formation utiles a!n d’évaluer l’innocuité des médicaments durant la grossesse.

Principes généraux de traitementLors de l’évaluation du dossier d’une patiente enceinte ou plani!ant une grossesse, il convient

les pages bleues

Suite du cas 2

Vous transmettez les éléments suivants à Magalie :■ Un risque accru de fentes labiopalatines a été observé avec l’utilisation de la lamotrigine au

premier trimestre dans deux études épidémiologiques; ce risque n’a pas été retrouvé dans au moins trois autres études de grande envergure. Comme cette association n’a pas été reproduite dans la majorité des études, elle reste controversée pour le moment. On estime que le risque de fentes labiopalatines, s’il existe, demeure inférieur à 1 %, comparativement à un risque de base d’environ 0,1 % dans la population générale. Ainsi, malgré un traitement par la lamotrigine au premier trimestre, il y a plus de 99 % de chances que l’enfant n’ait pas de fente labiopalatine.

■ La lamotrigine est un antiépileptique dont l’utilisation est par ailleurs relativement bien connue durant la grossesse et qui n’est pas associé à d’autres anomalies à ce jour : le risque de malforma-tions majeures est d’environ 2 % à 3 %, soit un risque similaire à celui de la population générale.

■ Vous discutez des autres options de traitement possibles en concluant que, dans ce cas-ci, il y aurait peu d’avantages à changer d’agent (la plupart des autres antiépileptiques sont aussi asso-ciés à un risque accru de malformations et ce traitement est e!cace pour elle).

■ Vous rappelez à Magalie l’importance de poursuivre un traitement pour son épilepsie. Vous lui conseillez en outre de revoir son neurologue dans un contexte de plani"cation de grossesse.

■ Vous discutez des augmentations de doses possibles de lamotrigine et de lévothyroxine durant la grossesse :⦁ lamotrigine : dosage sérique minimalement une fois par trimestre; revenir à la dose d’avant la

grossesse en post-partum;⦁ lévothyroxine : prendre deux comprimés additionnels par semaine quand la grossesse est

con"rmée, puis ajuster en fonction de la TSH mesurée une fois par trimestre.■ Vous lui suggérez de prendre dès maintenant 5 mg po die d’acide folique, en plus d’une multi-

vitamine prénatale. Après le premier trimestre, elle pourra continuer à prendre sa multivitamine prénatale et cesser l’acide folique 5 mg.

■ En"n, vous rappelez à Magalie les bienfaits d’adopter des habitudes de vie saines en plani"ca-tion de grossesse et vous revoyez avec elle les interventions possibles pour favoriser une gros-sesse en bonne santé (immunisation à jour, atteinte d’un poids santé, etc.).

QP06_023-030.indd 28 13-10-07 16:37


tout d’abord d’évaluer la nécessité du traitement, puis d’optimiser la thérapie s’il y a lieu. À titre indicatif, on peut se poser les questions suivantes : ◾ Quelle est l’indication du traitement ?◾ Ce médicament est-il e!cace pour cette indi-

cation ? On évitera d’exposer une femme enceinte à un médicament non e!cace.

◾ Quel est l’impact de l’absence de traitement sur la santé de la patiente, quant au déroule-ment de la grossesse et à la santé du bébé ? Par exemple, on peut se permettre de cesser de recourir à une statine utilisée pour une hyper-cholestérolémie durant la grossesse, alors qu’il peut être préférable de traiter une dépres-sion pour éviter des idées suicidaires et préve-nir une dépression en post-partum.

◾ Les symptômes présentés par la patiente néces-sitent-ils réellement un traitement ? Jusqu’à quel point a"ectent-ils la qualité de vie de la patiente ? Interfèrent-ils avec le traitement d’une autre affection médicale (p. ex., des vomissements peuvent empêcher la prise d’autres traitements essentiels pour la patiente) ?

◾ Des mesures non pharmacologiques peuvent-elles être suggérées (seules ou en association avec un traitement pharmacologique) ?

◾ Quelles sont les données d’innocuité ou les risques associés au traitement ? Un autre trai-tement serait-il préférable ?

◾ Quel est le pro#l d’e"ets indésirables des options de traitement possibles pour la patiente ?

◾ S’il y a des risques associés au traitement, quelle est leur nature (gravité) et leur fréquence ?

◾ La posologie du traitement nécessite-t-elle un ajustement durant la grossesse ? Les change-ments physiologiques de la grossesse exigent l’ajustement des posologies de certains médi-caments (voir prochaine section).

Changements physiologiques de la grossesse : impact sur la pharmacocinétique des médicamentsDurant la grossesse, les variations hormonales et les différents changements physiologiques peuvent avoir un impact cliniquement signi#ca-tif sur la pharmacocinétique de certains médica-ments. On observe les variations des paramètres pharmacocinétiques suivants13 : ◾ Absorption : augmentation du temps de

vidange gastrique et diminution de la motilité intestinale. L’absorption totale des médica-ments demeure probablement inchangée. Une augmentation du débit cardiaque peut théori-quement contribuer à augmenter l’absorption transcutanée des médicaments. Les nausées et les vomissements dont plusieurs femmes enceintes sont atteintes peuvent a"ecter l’ob-servance de la prise de médicaments ou en a"ecter l’absorption (en cas de vomissements).

◾ Distribution: augmentation du volume plasma-tique à partir de la #n du premier trimestre pou-vant atteindre 50 % du volume plasmatique d’avant la grossesse. Le volume de distribution des médicaments lipophiles sera peu affecté.

Une diminution de la concentration d’albumine d’environ 10 g/L augmente la fraction libre (active) de certains médicaments. Au #nal, pour beaucoup de médicaments, les concentrations libres sont souvent peu a"ectées (l’augmentation du volume plasmatique diminue les concentra-tions totales), mais ces changements peuvent néanmoins être cliniquement signi#catifs pour certains médicaments, en particulier ceux qui sont hydrosolubles et ont un faible volume de distribution (p. ex., lithium, aminosides).

◾ Métabolisme: l’activité de plusieurs isoenzymes hépatiques est modifiée durant la grossesse. L’activité métabolique des CYP3A4, CYP2D6, CYP2A6, CYP2C9 et de l’UGT est augmentée, alors que l’activité des CYP1A2 et CYP2C19 est diminuée. L’e"et net de ces modi#cations peut être di!cile à évaluer en pratique.

◾ Élimination : l’augmentation du débit car-diaque et du volume plasmatique augmente la #ltration glomérulaire jusqu’à 50 % chez une femme enceinte, affectant l’effet thérapeu-tique des médicaments éliminés sous leur forme active dans l’urine.

En clinique, la posologie de la majorité des médicaments demeure la même que chez les femmes enceintes. Toutefois, cette pratique pour-rait être appelée à changer dans l’avenir, au fur et à

mesure que les connaissances s’accroissent sur l’impact clinique des altérations de la pharmaco-cinétique des médicaments durant la grossesse.

Pour certains médicaments, une perte d’e!ca-cité est attendue en l’absence d’ajustement théra-peutique. Un suivi accru est alors de mise. Des exemples de médicaments pour lesquels un suivi accru est de mise incluent : certains anticonvulsi-vants, les aminosides, la digoxine, certains inhibi-teurs de protéase, la lévothyroxine, le lithium33.

Il est important de noter que si des doses de médicaments ont été modi#ées durant la gros-sesse en raison de changements pharmacociné-tiques, il faut envisager de revenir aux doses d’avant la grossesse en post-partum (sur une période d'une à deux semaines pour la plupart des médicaments) a#n d’éviter une toxicité.

ConclusionLe pharmacien est essentiel dans la prévention des anomalies congénitales. De plus il peut proposer des traitements adéquats pour diverses patholo-gies dont peut sou"rir une femme durant sa gros-sesse, tout en évaluant au cas par cas les risques bien réels, liés à l’absence de traitement de cer-taines pathologies, pour la santé des femmes et celle de leur enfant, et pour assurer le bon dérou-lement de la grossesse. ■

IV Sources d’information sur l’innocuité des médicaments durant la grossesse

Manuels◾ Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement, guide thérapeutique. 2e édition. Montréal :

Éditions du CHU Sainte-Justine 2013.◾ Briggs G, Freeman R, Ya!e S. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and

neonatal risk. 9e ed. Philadelphie: Lippincott Williams & Wilkins 2011.◾ Schaefer C, Peters P, Miller RK, ed. Drugs during pregnancy and lactation: Treatment options and

risk assessment. 2e ed. Amsterdam: Elsevier Academic Press 2007.◾ L’équipe de Motherisk a aussi publié plusieurs livres – voir leur site Web, section Bookshop.

Base de données payantes◾ Reprotox : www.reprotox.com◾ Teris : http://depts.washington.edu/terisweb/teris/

Centres d’information spécialisésLe centre IMAGe et Motherisk sont deux centres d’information spécialisés sur l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement. Ils sont a"liés à OTIS (Organization of Teratology Information Specialists # www.mothertobaby.org).

Centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse)◾ Service gratuit, réservé aux professionnels de la santé.◾ Téléphone : 514 345-2333◾ Ouvert du lundi au vendredi de 9 h à 12 h et de 13 h à 16 h (boîte vocale en tout temps) ◾ Site web: http://image.chu-sainte-justine.orgMotherisk◾ Centre rattaché au Hospital for Sick Children de Toronto◾ Téléphone : 416 813-6780◾ Ouvert du lundi au vendredi de 9 h à 17 h◾ Site Web: www.motherisk.org

Sites Web spécialisésVoir les sites Web du centre IMAGe et de Motherisk pour des liens vers plusieurs sites Web utiles

QP06_023-030.indd 29 13-10-07 16:37


les pages bleues

RÉFÉRENCES : 1. Garriguet D. Medication use among pregnant women. Health Rep. 2006; 17: 9-18. 2. Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, et coll. Medication use during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976-2008. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205: 51.e1-8. 3. Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG. Before we are born. Essentials of embryology and birth defects. 8e ed. Philadelphie: Elsevier Saunders 2013. 4. CRAT – Centre de référence sur les agents tératogènes. Médicaments et grossesse. 2012. [En ligne. Page consultée le 1er octobre 2013.] www.lecrat.org. 5. O’Rahilly R, Muller F. Human embryology and teratology. 3e ed. New York: Wiley 2001. 6. Briggs GG. Drug e!ects on the fetus and breast-fed infant. Clin Obstet Gynecol. 2002; 45: 6-21. 7. Schardein JL. Chemically induced birth defects. 3e ed. New York: Marcel Dekker Inc. 2000. 8. Trasler JM, Doerksen T. Teratogen update: Paternal exposures-reproductive risks. Teratology 1999; 60: 161-72. 9. Obican S, Scialli AR. Teratogenic exposures. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2011; 157: 150-69. 10. Briggs G, Freeman R, Ya!e S. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 9e ed. Philadelphie: Lippincott Williams & Wilkins 2011. 11. Friedman 2011. How do we know if an exposure is actually teratogenic in humans? Am J Med Genet. Part C Semin Med Genet. 157: 170-4. 12. Abittan G, Martin B. Ces cotes qui n’ont plus la cote... Québec Pharmacie 2008; 55(3) : 17-20. 13. Matsui DM. Therapeutic drug monitoring in

pregnancy. Ther Drug Monit. 2012; 34: 507-11. 14.Agence de la santé publique du Canada. Rapport sur la santé périnatale au Canada, édition 2008. Ottawa, 2008. www.santepublique.gc.ca/rspc 15. Nulman I, Izmaylov Y, Starolselsky A, et coll. Teratogenic drugs and chemicals in human. Dans: Koren G, ed. Medication safety in pregnancy and breastfeeding. New York: McGraw-Hill, 2007: 21-30. 16. Pereg D, Lishner M. Maternal and fetal e!ect of systemic therapy in the pregnant women with cancer. Dans: Surborne A, Peccatori F, Pavlidis N, ed. Cancer and pregnancy. Berlin: Springer, 2008: 21-38. 17. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE, et coll. E!ects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment. J Endocrinol Invest. 2001; 24: 116-30. 18. Meador K, Reynolds MW, Crean S, et coll. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: A systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res. 2008; 81: 1-13. 19. Palac S, Meador KJ. Antiepileptic drugs and neurodevelopment: An update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2011; 11: 423-7. 20. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et coll. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: An analysis of date from EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011; 10: 609-17. 21. Reuvers M, Schaefer C. Analgesics and anti-in"ammatory drugs. Dans: Schaefer C, Peters P, Miller RK, ed. Drugs during pregnancy and lactation: Treatment options and risk assessment. 2e ed. Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2007: 28-56. 22. Hyoun SC, Obican SG, Scialli AR. Teratogen update: Methotrexate. Birth Defects Res. Part A Clin Mol Teratol. 2012; 94: 187-207. 23. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et coll. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: Prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 62: 385-92. 24. Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002; 167: 265-73. 25. Gentile S. Lithium in pregnancy: The need to treat, the duty to ensure safety. Expert Opin Drug Saf. 2012; 11: 425-37. 26. Clementi M, Di Gianantonio E, Cassina M, et coll. Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defects. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: E337-41. 27. Gripp KW, Kuryan R, Schnur RE, et coll. Grade 1 microtia, wide anterior fontanel and novel type tracheo-esophageal #stula in methimazole embryopathy. Am J Med Genet. A 2011; 155A: 526-33. 28. Coscia LA, Constantinescu S, Moritz MJ, et coll. Report from the National transplantation pregnancy registry (NTPR): Outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl. 2010: 65-85. 29. Anderka MT, Lin AE, Abuelo DN, et coll. Reviewing the evidence for mycophenolate mofetil as a new teratogen: Case report and review of the literature. Am J Med Genet. A 2009; 149A: 1241-8. 30. Klieger-Grossmann C, Chitayat D, Lavigne S, et coll. Prenatal exposure to mycophenolate mofetil: An updated estimate. J Obstet Gynaecol Can. 2010; 32: 794-7. 31. Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T, et coll. Teratogenicity of mycophenolate con#rmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Specialists. Am J Genet. A 2012; 158A: 588-96. 32.. Bates SM, Greer IA, Middledorp S, et coll. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9e ed: American College of Chest Physician evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141: e691S-736S. 33.. Pellerin A. Impacts des changements physiologiques sur la pharmacocinétique. Dans : Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement, guide thérapeutique. 2e éd. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2013 : 73-88.


5. Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?

A Parmi les causes possibles d’anomalies congénitales, mentionnons certaines infections maternelles, certaines maladies de la mère, des causes génétiques et des anomalies chromosomiques.

B Parmi les manifestations possibles d’anomalies congénitales, mentionnons les anomalies structurelles, la mort, le cancer, l’anomalie de fonctionnement d’un système (p. ex., insu$sance rénale).

C Dans la population générale, le risque de base de malformation majeure à la naissance est de 2 % à 3 % et le risque de base de malformation mineure est de 10 % à 15 %.

D La période la plus à risque pour les anomalies congénitales structurelles à la suite d’une exposition à un médicament tératogène est l’organogenèse.

E On estime que les médicaments sont responsables d’environ 10 % des cas d’anomalies congénitales.

6. Quelle situation parmi les suivantes peut constituer une exposition tératogène ?

A De la warfarine prise en début de grossesse et remplacée par de la daltéparine à 5 semaines de grossesse.

B Association de diclofénac et de misoprostol pris durant 5 jours, entre 5 et 7 semaines de grossesse.

C Association triméthoprime-sulfaméthoxazole pris durant une semaine à 20 semaines de grossesse pour traiter une infection urinaire.

D Hydrocortisone 1 % appliquée sur les mains 2 fois par jour durant les deux dernières semaines chez une femme enceinte de 11 semaines.

E Fluconazole 150 mg po pour une dose prise durant la période d’implantation et de prédi!érenciation.

7. Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?A Les doses de lamotrigine nécessitent généralement d’être diminuées

durant la grossesse.B Un suivi plus étroit des concentrations sériques de lithium est

nécessaire durant la grossesse en raison de l’augmentation du volume plasmatique et de la #ltration glomérulaire.

C Lorsque des doses de médicaments sont modi#ées en raison des changements pharmacocinétiques secondaires aux changements physiologiques de la grossesse, il faut veiller à revenir aux doses d’avant la grossesse dans les deux mois suivant l’accouchement.

D L’absorption de la majorité des médicaments pris par voie orale est augmentée durant la grossesse en raison de l’augmentation de la vitesse de la vidange gastrique.

E Les doses de lévothyroxine sont diminuées d’emblée de 25 % quand une patiente apprend qu’elle est enceinte.

8. Quel énoncé parmi les suivants est vrai ?A Les tétracyclines sont des antibiotiques tératogènes lorsqu’ils sont pris

durant l’organogenèse.B Le risque de malformations avec l’acide valproïque est inférieur à celui

des autres anticonvulsivants.C Le lithium est associé à des malformations cardiaques et on doit

toujours l’arrêter durant l’organogenèse cardiaque.D La warfarine doit être arrêtée avant la grossesse chez toutes les femmes.E Il est recommandé de toujours cesser la prise d’isotrétinoïne au moins

un mois avant de tomber enceinte.

9. Concernant les risques associés à la prise de médicaments durant la grossesse, quel énoncé parmi les suivants est vrai ?

A La période d’implantation et de prédi!érenciation correspond aux deux semaines suivant la date des dernières menstruations.

B. On peut parfois déterminer qu’un médicament est tératogène avec seulement des noti#cations de cas.

C Puisqu’on fait plus de recherches de nos jours sur les médicaments, il est préférable d’utiliser les nouveaux médicaments au lieu des anciens, durant la grossesse.

D Une cote C, D ou X attribuée à un médicament ne veut pas nécessaire-ment dire que des inquiétudes sont associées à son utilisation chez une femme enceinte. Toutefois, on peut être rassuré si une patiente est exposée à un médicament ayant une cote A ou B.

E Les risques de ne pas traiter une maladie sont souvent inférieurs aux risques de prendre un médicament durant la grossesse.



QUESTIONS DE

QP06_023-030.indd 30 13-10-07 16:37


Traitement de la douleur : chaud ou froid?OBJECTIFS D’APPRENTISSAGE:1. Être en mesure de décrire l’e!et de la thermothérapie et de la cryothérapie;2. Connaître leur utilisation respective et leurs contre-indications.

Selon Statistique Canada, 4,27 millions deCanadiens de plus de 12 ans, soit 15 % de la population, ont sou! ert d’une blessure su" sam-ment grave pour limiter leurs activités quoti-diennes en 2009-20101. Les deux tiers des bles-sures chez les adolescents sont liés au sport, alors que l’activité physique et l’emploi sont respon-sables de près de la moitié des blessures chez les adultes de 20 à 64 ans. Quant aux personnes âgées, 55 % de leurs blessures sont associées à la marche et aux tâches ménagères1. Quel que soit letype d’atteinte, le pharmacien est souvent appelé à conseiller le patient sur l’usage de la thermothé-rapie et de la cryothérapie pour soulager la dou-leur et accélérer le rétablissement. À la suite

d’une blessure, une intervention rapide et e" -cace est nécessaire a# n de favoriser la guérison. Cet article a pour objectif de discuter de l’e! et de la thermothérapie et de la cryothérapie, du moment opportun de leur utilisation respective selon le type de douleur et de leurs contre-indi-cations. Les formulations provoquant une sen-sation de chaleur ou de froid et leur utilité seront aussi brièvement présentées au lecteur.

Chaud : thermothérapieIl existe trois types de transfert de chaleur : laconduction, la convection et la conversion2,3. Lachaleur conductrice se dé# nit par le transfert de la chaleur d’un point vers un autre sans moyen conducteur. Il s’agit d’un contact direct entre la source de chaleur et les tissus cibles2. Les sacsde chaleur (p. ex., sac magiqueMD ou paquet de gelréutilisable), les bains d’eau chaude, les chau! e-rettes électriques, les compresses chaudes et les bains de para" ne sont des exemples de chaleur super# cielle et conductrice2. La chaleur convec-tive, quant à elle, est produite par un mouvement de transfert de chaleur à l’aide d’un moyen conducteur, tel que l’air, ou d’un f luide, par exemple, la $ uidothérapie, l’hydrothérapie et les bains tourbillon2,3. Cette méthode, associant lese! ets de la chaleur humide et ceux de l’agitation de l’eau, permet une atténuation de la douleur, un assouplissement des tissus et une hausse de la cir-

culation du sang4. En#n, la conversion de chaleurimplique la conversion d’une forme d’énergie(p. ex., lumière, son) vers une autre forme (p. ex., chaleur). La lampe à infrarouge est un exemple de ce type de transfert de chaleur2. Seule la conduc-tion de chaleur sera abordée dans cet article.

La chaleur super# cielle réchau! e les tissus cibles à une profondeur limitée d’un à deux centi-mètres5. Elle augmente la circulation sanguine oùelle est appliquée, car une hausse de température diminue la viscosité du sang, de la lymphe, des tis-sus interstitiels et du liquide synovial articulaire6.En améliorant la circulation locale, elle augmente l’activité cellulaire grâce à une meilleure phagocy-tose3. Toutefois, cela cause une vasodilatation desartérioles et une augmentation du métabolisme qui, par conséquent, provoque une plus grande perméabilité entre les capillaires et la membrane cellulaire. Cette perméabilité capillaire permet de perfuser la région et d’accroître la production des déchets métaboliques ou des médiateurs chimiques, ce qui accélère la formation de l’œdème. Entre 40 et 45° C, le collagène devientplus extensible, ce qui contribue à réduire la rai-deur articulaire et à favoriser l’élasticité des tissus ainsi que leur $ exibilité. La chaleur contribue éga-lement à diminuer les spasmes musculaires et à atténuer la douleur en stimulant l’activité des récepteurs thermiques qui provoque un effet contre-irritant et en altérant les # bres de douleur a! érentes qui transmettent leur in$ ux2,3,4. À l’op-posé du froid, la chaleur a tendance à favoriser les saignements2.

Froid : cryothérapieLa glace, quant à elle, diminue la circulation san-guine et l’activité cellulaire à l’endroit où elle est appliquée en causant une vasoconstriction des artérioles, en augmentant la résistance au passage sanguin et en a! ectant la viscosité de celle-ci2,3. Latempérature intramusculaire peut être réduite de 3 à 7 ° C, ce qui entraîne un ralentis sement du $ ot sanguin qui sert à abaisser la production de méta-bolites (leucocytes et phagocytes), à minimiser le relâchement des médiateurs chimiques de l’in-$ ammation (prostaglandine, histamine, bradyki-nine) et à ralentir la formation de l’œdème3,5.Contrairement au chaud, la baisse de température

à votre service sans ordonnance

Texte rédigé par Diana Sau, Pharm. D.,Pharmacie Livo Parolin et Germain Chartier

Texte original soumisle 15 novembre 2012.

Texte !nal remisle 24 mars 2013.

Révisé par Nancy Desmarais, B. Pharm., DESS enpharmacie communautaire, Pharmacie Jean-FrançoisMartel, Nancy Desmarais & Maude Tremblay, etJulie Martineau, B. Pharm. Julie Martineau etJosée Riberdy, pharmaciennes inc.

Présentation du patient(1re partie)

J.P., jeune adolescent de 16 ans, appelle à lapharmacie. Durant son cours d’éducationphysique, il pense s’être fait une entorse à lacheville. Il a déjà commencé à appliquer de laglace sur la blessure, tel que suggéré par sonprofesseur d’éducation physique, mais il s’in-terroge tout de même sur la durée et la fré-quence de l’application de celle-ci.

L’auteure et les réviseures scienti!ques ne déclarent aucun con"it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

I E! et de la chaleur et du froid2,3,4,5

Chaud Froid

Circulation sanguine ! "

Activité cellulaire ! "

In"ammation ! "

Raideur articulaire " ! temporairement

Spasmes musculaires " "

Douleur " "

QP06_034-038.indd 34 13-10-07 12:22


entraîne une raideur temporaire en enraidissantle collagène3. Par contre, elle atténue la douleur enralentissant la transmission neuromusculaire des !bres nerveuses non myélinisées et de petit calibre et en provoquant une anesthésie locale, en plus de relaxer les muscles en réduisant les spasmes mus-culaires et leur contraction involontaire2,3,4. Unesensation de pincement ou de brûlure peut se manifester durant les premières minutes d’appli-cation de la glace avant que l’effet anesthésique recherché soit atteint. Ce phénomène est normal et ne signi!e en aucun cas qu’il y a dommage aux tissus. De plus, la cryothérapie diminue les saigne-ments internes et réduit les ecchymoses2.

Le refroidissement est fréquemment utilisé par le personnel médical dans les cas de trauma-tisme grave, pour le transport des blessés ou aux services des urgences. Cette pratique contribue à réduire la mort cellulaire secondaire par hypoxie. En e"et, le ralentissement du métabo-lisme causé par l’application de la glace permet à la cellule de diminuer son besoin d’oxygène. Vous trouverez au tableau I un résumé de l’ef-fet de la chaleur et du froid.

Type de douleurLa recommandation de l’emploi de la thermothé-rapie ou de la cryothérapie doit être individualisée selon le type de blessure ou de douleur. En e"et, un mauvais usage thermique pourrait entraver ou ralentir le processus de guérison d’une plaie, voire compliquer le problème initial. Le tableau IIillustre en résumé la marche à suivre selon le type de douleur qui se présente.

Blessure musculo-squelettique sportive(p. ex., entorse)Durant les premières heures post-trauma, siaucune action n’est prise, la quantité de tissus qui meurent augmente à la suite de la blessure7. A!nde limiter les dommages, les principes de RICE (Rest – Ice – Compression – Elevation) doivent être appliqués en premier recours, soit dans les 72 premières heures suivant le traumatisme (tableau III )5,8. Tous les éléments de RICE sontd’importance égale et aucun ne devrait êtreomis, car ils permettent de raccourcir le temps de guérison8. Après les 72 heures de cryothéra-pie, l’emploi de la thermothérapie pour une durée de 20 à 30 minutes à une fréquence de troisà cinq fois par jour serait indiqué pour favoriser le #ot sanguin et donc la guérison de la blessure8.

La glace doit être débutée le plus rapidementpossible, soit durant les cinq premières minutes suivant la blessure. Cela permet d’altérer la réponse hémorragique, de minimiser le dom-mage tissulaire ainsi que la cascade inflamma-toire. Il est à noter que la glace ne diminue pas l’œdème une fois qu’il est installé8. Chaque appli-cation de glace doit durer environ 20 à 30 minutes et peut être répétée toutes les deux à trois heures si nécessaire4,8,9. Cette manœuvredevrait être suivie d’une période de repos de 20 à 30 minutes a!n de prévenir les blessures étant donné la perception amoindrie de la douleur2.D’autres auteurs, tels que Bleakley et coll., pro-posent de mettre de la glace pour des périodes de 10 minutes entrecoupées de pério des de repos de 10 minutes10. Les recommandations sur le temps

d’application et de repos ne font pas l’unanimité, car les données probantes ne sont pas concluantes.

La compression est un élément important dans lavascularisation de la région et dans la maîtrise de l’œdème. Par son e"et sur la pompe lymphatique, la compression a également un impact sur le sai-gnement et la vitesse de coagulation. De plus, une fois que l’œdème est installé, seule une compres-sion mécanique ou un massage peut contribuer à réduire l’œdème en activant la circulation lympha-tique. En e"et, Bleakley et coll. ont démontré que l’association de la compression avec la cryothérapie est plus e$cace que l’utilisation de la glace seule10.

Nerf sciatiqueLa douleur dans la région du dos ou dela jambe à la suite de la compression du nerf sciatique se manifeste souvent par une sensation de brûlure ou de coup de poignard. La plupart des cas peuvent être soulagés par l’emploi du chaud ou du froid, des exercices d’étirement, des relaxants musculaires, des anti-in#ammatoires non stéroïdiens en vente libre et d’autres analgé-siques. Des corticostéroïdes injectés directement dans la région atteinte peuvent être utiles dans certains cas, alors que la chirurgie est stricte-ment réservée aux patients chez qui tous les autres traitements ont échoué1. Douleur lombaire inférieureDans les cas de lombalgie inférieure aiguë ousubaiguë, la chaleur superficielle et l’activité physique ont démontré des bénéfices faibles à modérés dans le soulagement de la douleur et

II Conduite à adopter selon le type de douleur7,8,9,10,11,12,13,14,15

Froid Chaud

Blessure sportive 20 à 30 minutes toutes les 2 à 3 heures pendantles premières 48 à 72 heures, malgré la résolutionde l’œdème

Employer 15 à 20 minutes 3 à 5 fois par jour à débuter72 heures après le traumatisme si a bsence d’œdème

Douleur du nerf sciatique Appliquer 15 minutes plus de 4 fois par jourpendant les premières 48 à 72 heures suivantune c rise, puis alterner avec le chaud par la suite

À débuter 72 heures suivant la c rise et à utiliseren alternance avec le froid

Douleur du dos inférieur aiguë Données insu!santes Recommandé (béné"ce léger à modéré)

Douleur du dos inférieurchronique

Données insu!santes Données insu!santes

Arthrite rhumatoïde Controversé (peut enraidir les articulations,mais diminuer l’in#ammation)

Controversé (peut augmenter l’in#ammation,mais diminuer la raideur articulaire). Bain de para!neou cire béné"que pour l’arthrite des mains

Arthrose Controversé, mais recommandé en pratiquepour l’in#ammation et la mobilisation

Controversé, mais recommandé en pratique pourla douleur

Dysménorrhée Non recommandé Recommandé

Crampe musculaire abdominale Non recommandé Recommandé

QP06_034-038.indd 35 13-10-07 12:22


l’augmentation des fonctions du patient3,12.Malheureusement, il n’existe pas su!samment de données dans la littérature médicale portant sur l’emploi de la cryothérapie super"cielle pour cette indication3,12.

Quant aux cas de douleur lombaire inférieure chronique, un retour aux activités quotidiennes apporterait plusieurs bienfaits. Concernant l’emploi de la cryothérapie, il existe un manque de preuves pour soutenir son usage3. Par contre,un essai répertorié dans la revue Cochrane a démontré qu’un massage à l’aide de glaçons était aussi e!cace que l’application de sacs de chaleur chez les sujets présentant une lombalgie aiguë ou chronique12.

Arthrite rhumatoïdeAucune di#érence quant à l’e!cacité ou à la préfé-rence des patients n’a été signalée entre l’utilisationde la chaleur superficielle ou de la cryothérapie chez les sujets atteints d’arthrite rhumatoïde3,13. Or,l’emploi de la cire ou des bains de para!ne appor-teraitune#etàcourttermechezlespatientsatteintsd’arthrite aux mains3. Selon Robinson et coll.,l’usage du chaud ou du froid devrait seulement être recommandé en soins palliatifs, alors que, selon Hurkmans et coll., ces deux pratiques ne devraient ni être recommandées ni être découragées3,13. Ene#et, dans la pratique quotidienne, le chaud et le froid sont utilisés conjointement avec les séances d’exercice a"n de réduire la douleur (glace) ou la raideur (chaleur). Il semblerait être acceptable d’opter pour le froid si l’on n’obtient pas l’e#et thé-rapeutique recherché avec le chaud et vice-versa.

Il existe également une controverse à propos del’utilisation du chaud et du froid dans l’arthrite rhu-matoïde. Compte tenu de la composante in$am-matoire liée à cette pathologie, certains auteurs pro-

posent d’utiliser de la glace plutôt que de la chaleurpour son e#et anti-in$ammatoire3. Toutefois, l’uti-lisation du froid pourrait enraidir les articulationset, par conséquent, être déconseillée par certaines pratiques2. À noter que le Guideline Steering Com-mittee avise de proscrire la thermothérapie dans lescas d’in$ammation active des jointures13.

ArthroseDans les cas d’arthrose, l’usage de la cryothérapiediminuerait l’œdème, améliorerait la mobilisa-tion et la fonction, mais il serait ine!cace pour soulager la douleur3. Or, il y a consensus avec leGuideline Steering Committee, ce dernier recom-mandant de prendre la glace en considération lors d’une douleur importante associée à l’arthrose du genou14. Selon les revue ssystématique s, il seraitrecommandé d’utiliser la thermothérapie pour atténuer la douleur bien que son avantage n’ait pas été clairement démontré et que son effet sur la fonction de l’arthrose n’ait pas été étudié3.

Comme pour l’arthrite rhumatoïde, l’applica-tion de la chaleur pourrait être béné"que dans la préparation des séances d’exercice dans le but de réduire la raideur articulaire et de relaxer les muscles14. Par contre, son utilisation est égale-ment découragée s’il y a présence d’une in$am-mation active de la jointure14.

Dysménorrhée ou crampe musculaireabdominale L’usage de la chaleur est indiqué chez les indivi-dus présentant des crampes menstruelles ou musculaires au niveau abdominal2. Une étudemenée chez les sujets sou#rant de dysménorrhée a démontré que l’application topique des timbres chau#és est aussi e!cace que la prise d’ibupro-fène à raison de 400 mg trois fois par jour15.

Contre-indicationsLa thermothérapie est contre-indiquée en pré-sence de maladies circulatoires (p. ex., diabète,insu!sance artérielle), et localement lors de dé"cit de sensibilité thermique et nociceptive, d’infec-tion locale ou systémique, d’hémorragie et de thrombophlébite. Elle peut exacerber les symp-tômes de sclérose en plaques et de lupus érythéma-leux2,4,9,16. Il est déconseillé aux femmes à leur pre-mier trimestre de grossesse (de un à trois mois degestation) d’appliquer de la chaleur sur la région lombaire, pelvienne, périnéale ou abdominale, car l’augmentation de la température de l’utérus et donc du fœtus est associée aux e#ets tératogènes néfastes4. Il s’agit en fait d’une précaution plutôtque d’une contre-indication. Il est recommandé d’appliquer de la chaleur dans le bas du dos seule-ment et après 35 semaines de gestation16.

Les contre-indications du froid sont un dé"cit de la circulation ou la présence d’une maladie vascu-laire périphérique (p. ex., diabète), d’une plaie ouverte ou infectée, d’une hypersensibilité au froid (urticaire de froid, allergie au froid), de la maladie de Raynaud (fermeture anormale des vaisseaux sanguins en présence du froid), de cryoglobuloné-

III Principes de RICE8

Rest (Repos) Repos complet durant les 12 premières heures. Utilisez au besoinune canne, un déambulateur ou des béquilles

Ice (Glace) Glace concassée entourée d’une serviette humide appliquée sur la peaupendant 20 à 30 minutes toutes les deux à trois heures (ou trois à cinq foispar jour) pendant 48 à 72 heures. À débuter dans les cinq premièresminutes post-trauma

Compression Compression avec un bandage de 5 à 10 cm à porter également aprèsl’application de glace, ce qui pourrait diminuer l’en!ure et la perte de sang(5 cm pour le poignet, 7,5 cm pour le coude et la cheville, 10 cm pourle genou)

Élévation Élévation du membre a"ecté au niveau du cœur ou au-dessus pour favoriserla circulation sanguine, ce qui pourrait réduire l’en!ure et la douleur


Conseils aux patients8

Q Véri#ez toujours si le patient présente des contre-indications ou s’il y a des précautions à prendre(p. ex., problème de circulaire ou de perception thermique, diabète, hypersensibilité, etc.)

Q Ne pas appliquer du chaud ou du froid 30 minutes avant et après l’application des produits topiques

En cas de blessure sportive ou de crise de douleur aiguë du nerf sciatique(durant les premières 48 à 72 heures):Q Appliquez de la glace enveloppée d’une serviette mouillée pendant 20 à 30 minutes

3 à 5 fois par jour (ou toutes les 2 à 3 heures).

En cas de blessure sportive ou de crise de douleur aiguë du nerf sciatique(après les premières 72 heures), de douleur aiguë du dos inférieur, de dysménorrhéeet de crampes musculaires abdominales:Q Appliquez de la chaleur (p. ex., sac magique) sur la zone a"ectée durant 20 à 30 minutes

3 à 5 fois par jour.

QP06_034-038.indd 36 13-10-07 12:22


mie (agrégation de protéines sériques dans lespetits vaisseaux distaux après une application de froid causant un risque de thrombose), d’hémo-globinurie paroxystique au froid (passage nondésiré de l’hémoglobine dans l’urine causé par une lyse rapide des globules rouges après l’application de la glace) et de problèmes cardiaques graves2,4,9,16.Vous trouverez au tableau IV les justi!cations deces contre-indications mentionnées ci-haut.

Pseudo-chaleur et pseudo-froideurIl existe di"érents produits qui entraînent unesensation de chaud, comme la capsaïcine et le salicylate de méthyle. Le salicylate de méthyle comporte également une propriété révulsive (vasodilatation accompagnée d’hyperémie), à l’opposé de la capsaïcine qui agit comme un irritant local sans e"et révulsif.

Il est important de di"érencier le froid pro-curé par la glace de la sensation rafraîchissante produite par les analgésiques topiques à base de menthol 1,25-16 %, de camphre 0,1-3 % et d’eu-

calyptus. En e"et, la pseudo-froideur que crée le menthol, le camphre ou l’eucalyptus ne cause pas d’e"et anti-in#ammatoire et n’entraîne pas les autres béné!ces de la glace. Par conséquent, il ne semble pas o"rir de béné!ces additionnels par rapport à l’usage de la glace et s’avère moins e$cace pour refroidir les tissus cibles3,4.

À titre informatif, le salicylate de triéthanola-mine 10-20 % et le diclofénac 1,16 % topiques ne créent aucune sensation de chaud ou de froid. Si le patient désire tout de même utiliser un agent topique, il faut l’aviser de ne jamais appli-quer de chaleur ni de froid 30 minutes avant et après l’application des produits topiques a!n de ne pas a"ecter l’absorption de ces derniers.

ConseilThermothérapieEn utilisant pendant 20 à 30 minutes un sacmagiqueMD, un coussin rempli de gel, un enve-loppement thermique, un coussin électrique, un bain chaud ou une douche chaude, on peut obte-

nir l’effet thérapeutique de la thermothérapie. La température maximale est atteinte après 10 minutes d’application, puis elle diminue gra-duellement par la suite. Il est déconseillé de s’en-dormir pendant l’emploi de la chaleur par crainte de brûlure4.

Bain tourbillon ou bain à remousLe bain à remous ou tourbillon peut être utilisépendant 20 minutes en moyenne. La température idéale de l ’eau doit se situer entre 32 et 38 °C lorsque le corps entier est immergé. Il faut être prudent quand on utilise une température supérieure à 38 °C, car elle peut abaisser la tension artérielle par une vasodilatation. Cette précaution est de mise chez les personnes âgées, les enfants et les patients atteints de troubles cardiovasculaires4.

CryothérapieDeux méthodes de cryothérapie seront abordéesdans cet article, soit l’enveloppement ou sac de glace et le massage de glaçon bâtonnet. Avant

IV Contre- indications du chaud et du froid16

Chaud Froid

Problème de circulation Risque de brûlure, car diminution de la circulation localeempêchant la dissipation de la chaleur

Risque d’ischémie, car vasoconstriction pouvantlimiter davantage la circulation dans la région atteinte

Dé!cit de sensibilitéthermique et nociceptive

Risque de brûlure Risque d’engelure

Infection ou plaie ouverte Prolifération de l’infection Ralentissement de la guérison par diminution del’apport sanguin et du méta bolisme

Problème cardiaque grave Vasoconstriction des artères coronaires

Hypersensibilité Allergie à la chaleur Urticaire de froid

Diabète Risque de brûlure (si perte de sensation) Risque d’engelure (si perte de sensation)

Hémorragie Favorise le saignement (car l’augmentation dela circulation peut prolonger le saignement)

Thrombophlébite Risque de détachement du caillot et donc d’embolie

Cryoglobulonémie Risque d’ischémie, car augmentation dela vasoconstriction et du risque de thrombose

Hémoglobinurieparoxystique au froid

Risque de destruction des globules rouges

Néoplasie Risque d’augmentation de la croissance tumorale;dissémination des métastases (probablement en raison del’augmentation de la circulation sanguine et du métabolisme)

Sclérose en plaques oulupus érythémateux

Risque d’exacerbation, car ces maladies ne tolèrent pas bienl’augmentation de la température corporelle

Maladie de Raynaud Risque d’ischémie, car aggravation possible dela vasoconstriction déjà présente dans les vaisseaux

QP06_034-038.indd 37 13-10-07 12:22


d’appliquer de la glace sur la partie du corps atteinte, on devrait faire un test sur une autre partie de peau saine a!n d’observer une éven-tuelle réaction d’urticaire au froid. Le test se fait par frottement à l’aide d’un glaçon pendant trois minutes. Si la peau devient rouge, il s’agit d’une réaction cutanée normale. Si une urticaire s’ac-compagne d’érythème, l’emploi de la glace sera déconseillé4. La durée maximale d’application de la glace concassée directement sur la peau lors d’un trauma, telle que recommandée par l’Ameri-can Academy of Orthopaedic Surgeons et l’Ame-rican of Emergency Physicians, est de 60 minutes.

Enveloppement ou sac de glaceL’Ordre professionnel de la physiothérapie du Québec recommande d’envelopper un sac de petits légumes surgelés, de la glace concassée ou des coussins remplis de gel (« gel pack » ou « ice pack ») dans une serviette mouillée, afin d’assurer une transmission optimale du froid4,9. En e"et, la mise en contact de la glace directe-ment sur la peau est déconseillée a!n d’éviter les

engelures et l’usage d’une serviette sèche dimi-nue l’e#cacité de l’application de glace9. Or, l’uti-lisation de la glace ou du gel glacé est plus e#-cace, comparativement aux sacs de petits légumes surgelés, selon le US Pharmacist8. Selon l’état du patient, la durée d’application recom-mandée varie entre une vingtaine et une trentaine de minutes. Une sensation de brûlure avec des picotements ainsi qu’une légère douleur peuvent se faire sentir durant environ 5 à 10 minutes; la région refroidie sera anesthésiée par la suite4.

Massage de glaçon bâtonnetLorsque des petites surfaces sont atteintes (10 à 15 cm2), le massage avec glaçon bâtonnet s’avère intéressant. Il su#t de remplir un verre de styro-mousse d’eau, puis de le congeler et de tailler par la suite le rebord du verre pour obtenir une glace de 1 cm de large. Il restera à e"ectuer des cercles avec le bâtonnet de glace taillée pendant 10 minutes ou jusqu’à sensation de refroidisse-ment de la partie endolorie4.

Vous trouverez dans l’encadré ci-dessus un résumé des conseils aux patients.

ConclusionBien que les mesures non pharmacologiques aient démontré une certaine efficacité, les recommandations selon le type d’atteinte ne sont pas unanimes. D’ailleurs, il existe plu-sieurs controverses et trop peu d’études pour

pouvoir établir une entente claire et précise concernant l’agent thermique à privilégier, ainsi que la fréquence et la durée d’application. D’autres études seront nécessaires pour évaluer et comparer les différents agents à prioriser selon le type de blessure. ■

RÉFÉRENCES : 1. Billette JM, Janz T. Injuries in Canada: Insights from the Canadian Community Health Survey. Statistics Canada Catalogue no 82-624-X. [En ligne. Cité le 18 octobre 2012.] www.statcan.gc.ca/pub/82-624-x/2011001/article/11506-eng.htm 2. Klein MJ. Super!cial Heat and Cold. Medscape 2009. [En ligne. Cité le 18 octobre 2012.] [8 p.] http://emedicine.medscape.com/article/1833084 3. Baxter GD, Basford JR. Overview of Other Eletrophysical and Thermal Agents. Dans : Sluka KA, rédacteur. Mechanisms and Management of Pain for the Physical Therapist. Seattle: International Association for the Study of Pain; 2009;191-204. 4. Ordre professionnel de la physiothérapie du Québec. Vous avez de la douleur ? Glace ou chaleur ? [Fichier pdf]. [Cité le 18 octobre 2012.] [12 p.] http://oppq.qc.ca/media/doc/documentation/42_sos.pdf 5. Nadler SF. Nonpharmacologic Management of Pain. JAOA 2004; 104 (11): S6-12. 6. Martin SS, Spindler KP, Tarter JW, et coll. Does Cryotherapy a#ect intraarticular temperature after knee arthroscopy? Cin Orthop Relat Res. 2002; (400): 184-9. 7. Kennet J, Hardaker N, Hobbs S, et coll. Cooling E$ciency of 4 Common Cryotherapeutic Agents, J Athl Train. 2007 Jul-Sep; 42(3): 343-8. 8. Brown CH. Blowing Out Your Knee: ACL Tear and Pain Management. US Pharmacist 2011; 36(5): 28-34. 9. Anonyme. Rx Vigilance (Cédérom). Repentigny : Vigilance Santé Inc. Version septembre 2012, Blessure avec douleur : CHAUD ou FROID. 10. Bleakley CM, O’Connor S, Tully MA, et coll. The PRICE study (Protection Rest Ice Com-pression Elevation: Design of a randomised controlled trial comparing standard versus cryokinetic ice applications in the management of acute ankle sprain. BMC Musculoske-letal Disorders 2007; 8 (125): 1-8. 11. Anonyme. Sciatica. US Pharmacist 2007. [En ligne. Cité le 18 octobre 2012.] [2 p.] www.uspharmacist.com/content/t/neurology/c/11260/ 12. Kinkade S. Evaluation and Treatment of Acute Low Back Pain. Am Fam Physician 2007; 75 (8): 1181-8. 13. Hurkmans EJ, Giesen FJVD, Bloo H, et coll. Physiotherapy in Rheu-matoid Arthritis: Development of a Practice Guideline. Acta Reumatol Port 2011; 36: 146-58. 14. Peter WFH, Jansen MJ, Hurkmans EJ, et coll. Physiotherapy in Hip and Knee Osteoarthritis: Development of a Practice Guideline concerning Initial Assessment, Treatment and Evaluation. Acta Reumatol Port 2011; 36: 268-81. 15. French L. Dysmenorrhea. Am Fam Physician 2005; 71 (2): 285-91. 16. Houghton PE, Nussbaum EL, Hoens AL. Contraindications and Precautions: An Evidence-Based Approach to Clinical Decision Making in Physical Therapy. Physiotherapy Canada. (2010); 62(5): 1-80.

Les références portant un code de couleur indiquent au lecteur qu’il s’agit des références principales de l’article telles que choisies par l'auteure.

10. Concernant l’e"et de la chaleur et du froid, lequel des énoncés suivants est faux ?

A La chaleur augmente la circulation sanguine et l’in!ammation, ce qui contribue à intensi"er la douleur.

B La chaleur favorise les saignements et les ecchymoses.C Le froid diminue la production de métabolites (leucocytes et

phagocytes) et le relâchement des médiateurs chimiques de l’in!ammation (prostaglandine, histamine, bradykinine), ce qui diminue l’in!ammation.

D Une sensation de pincement ou de brûlure peut se manifester durant les premières minutes d’application de la glace.

11. Parmi les formulations suivantes, laquelle est vraie ?A Parmi les principes de RICE, l’étape de compression est considérée

comme la moins importante et pourrait être omise.B L’application de la glace doit être suivie d’une période de repos de 20 à

30 minutes a"n de prévenir les blessures étant donné la perception amoindrie de la douleur.

C Dans l’arthrite rhumatoïde, il faut décourager catégoriquement l’utilisation de la cryothérapie qui peut raidir les articulations sans toutefois diminuer signi"cativement leur in!ammation.

D La capsaïcine, le salicylate de méthyle et le salicylate de triéthanolamine provoquent une sensation de chaleur, alors que le menthol, le camphre et l’eucalyptus causent une sensation de froid.



QUESTIONS DE


Résolution du cas patient

Pour répondre aux questions de J.P., la glace devrait être appliquée très rapidement, soit dans les cinq premières minutes suivant la blessure. Cela permet de réduire l’in!amma-tion. La durée d’application pourrait varier entre 10 et 30 minutes, entrecoupée de périodes de repos variant entre 10 et 30 minutes. La fréquence d’application devrait être de trois à cinq fois par jour ou aussi souvent que toutes les deux à trois heures. Après 72 heures, J. P. devrait cesser d’utiliser le froid et opter plutôt pour des applications de chaleur de 15 à 20 minutes trois à cinq fois par jour a"n de favoriser la guérison. Il est également possible de suggé-rer la prise d’ibuprofène a"n de soulager la douleur et réduire l’in!ammation.

QP06_034-038.indd 38 13-10-07 12:22


Crampes nocturnes chez le patient cirrhotique: qu’en est-il du traitement à la suite de l’avis de Santé Canada sur la quinine ?OBJECTIFS D’APPRENTISSAGE:1. Connaître les principaux traitements des crampes nocturnes;2. Déterminer la place de la quinine dans le traitement des crampes nocturnes chez le patient cirrhotique.

Plusieurs patients cirrhotiques souffrent de crampes musculaires nocturnes douloureuses qui affectent leur sommeil et leur qualité de vie. À ce jour, aucun médicament n’est indiqué o!ciellement pour le traitement des crampes nocturnes dans la population cirrhotique, ni dans la population générale, d’ailleurs. Les mesures non pharmacologiques constituent la première ligne de traitement. La prise d’un supplément de vitamines B, de zinc ou de mag nésiu m peut aussi être env isagée. Toutefois, à la suite de l’émission d’un avis de Santé Canada, en 2011, la quinine ne devrait être utilisée qu’en dernier recours, en raison de ses e"ets indésirables potentiellement létaux.

Les crampes musculaires nocturnes sont généralement décrites comme un élancement douloureux au mollet qui compromet le som-meil en se manifestant abruptement la nuit, pendant environ neuf minutes, avant de se résoudre spontanément1-5. Ce problème est plus fréquent chez les patients cirrhotiques puisqu’il touche 22 à 88 % d’entre eux2,6.

L’origine des crampes musculaires noctur nes n’est pas clairement dé#nie. Une des hypothèses avancées est qu’elles seraient la manifestation clinique d’une altération de l’environnement électrochimique intramusculaire2. La diminu-tion du volume artériel effectif, les désordres

électrolytiques causés notamment par la prise de diurétiques, de même qu’une carence en triphosphates, en phosphocréatine et en taurine, des substances essentielles aux contractions musculaires, sont des facteurs causaux ayant été évoqués chez les patients cirrhotiques2,7,8,9. En outre, certains médica ments (tableau I ) ont été associés à un risque accru de crampes musculaires.

Traitement Avant d’instaurer tout traitement, une revue détaillée de la médication et des antécédents médicaux du patient s’impose. Si possible, les médicaments susceptibles de provoquer des crampes doivent être cessés et les comorbi-dités doivent être adéquatement prises en charge.

Mesures non pharmacologiquesMalgré l’absence de preuve quant à leur e!ca-cité, les mesures non pharmacologiques sont indiquées en première ligne. La marche, les étirements et les massages de la zone atteinte pourraient améliorer les symptômes. Il est également suggéré d’éviter de consommer de l’alcool et des boissons caféinées1,3-5.

Mesures pharmacologiques QuinineLa quinine réduirait l’excitabilité des terminai-sons nerveuses motrices et augmenterait la durée de la période réfractaire des cellules musculaires squelettiques2-4,9. Quelques études démontrent qu’elle est efficace pour soulager les crampes dans la population générale, mais aucune étude n’a été menée auprès des patients cirrhotiques. Les risques associés à sa prise pour cette indication, dans cette population, surpassent toutefois ses béné#ces. On estime qu’environ 3 % des patients prenant de la qui-nine auront de graves e"ets indésirables5. En e"et, comme la quinine est métabolisée par le CYP3A4, elle peut interagir avec de nombreux médicaments1,4, Elle peut aussi causer une éruption cutanée sévère, du cinchonisme (céphalées, tinnitus, étourdissements), des troubles oculaires, des nausées, des vomisse-ments, des anomalies de la fonction hépatique, des arythmies cardiaques et un syndrome hémolytique urémique1-5,9,11. D’ailleurs, en 2011, Santé Canada émettait un avis pour informer les professionnels de la santé des risques impor-tants liés à la prise de quinine et pour rappeler que celle-ci n’était strictement indiquée que

placeaux

questions

Texte rédigé par Farah Belayadi, étudiante au Pharm. D. à l’Université de Montréal (4e année).

Texte original soumis le 15 février 2013.

Texte !nal remis le 20 avril 2013.

Révision: Catherine Ouellet, B. Pharm., M.Sc., pharmacienne au Centre hospitalier de l’Université de Montréal, et Noura A. Shahid, B. Pharm., Pharmacie Noura A. Shahid, tutrice à l’Université de Montréal, Faculté de pharmacie..

L’auteure et les réviseures scienti!ques ne déclarent aucun con"it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Présentation du patient

Monsieur SS, un patient cirrhotique de 56 ans, vient régulièrement demander de la diphen-hydramine 25 mg. Il dit l’utiliser pour soulager des crampes aux jambes dont il sou#re par-fois durant la nuit. Il a des antécédents d’al-coolisme, mais il dit être abstinent depuis une année. Il prend régulièrement: nadolol 20 mg die, furosémide 40 mg die, spironolactone 25 mg die, dutastéride 0,5 mg die, lévothy-roxine 0,075 mg die et un supplément multi-vitaminé de type Centrum die.

I Principaux médicaments pouvant causer des crampes musculaires1,4,10

Médicaments Pourcentage de patients rapportant des crampes (%)

Fer sucrose 23

Raloxifène 5,9-12,1

Œstrogènes conjugués 3,5-14

Naproxène 3

Autres médicaments : diurétiques (épargneurs de potassium et thiazides), bêta-agonistes à longue durée d’action, digoxine, statines, lithium, nifédipine, !brates

< 3

QP06_041-042.indd 41 13-10-07 09:07


pour le traitement du paludisme non compli-qué12. Malgré cela, la quinine reste couramment prescrite pour le traitement des crampes muscu-laires. Elle doit toutefois n’être envisagée qu’en dernier recours, chez le patient cirrhotique, en respectant certaines précautions, soit une dose quotidienne de 200 à 300 mg au coucher pour une période d’essai de quatre à six semaines3,4. Un suivi étroit des fonctions cardiaque, hémato-logique et hépatique est essentiel en tout temps. Le patient doit également être avisé de ses e!ets indésirables potentiellement fatals. En cas d’ine"cacité, le traitement doit être cessé.

Complexe de vitamines BDans une étude randomisée, contrôlée par pla-cebo, et menée auprès de 28 patients sou!rant de crampes musculaires nocturnes, la prise d’un complexe de vitamines B (B1 50 mg, B2 250 mcg, B6 30 mg et B12 5 mg) trois fois par jour a entraîné une amélioration signi#cative de leur fréquence, de leur gravité et de leur durée4,5. La prise de ce supplément étant jugée sécuritaire pour la cirrhose, un essai thérapeutique pourrait être envisagé chez les patients atteints. D’autres études sont toutefois nécessaires pour mieux documenter l’e"cacité dans cette population et pour déterminer la posologie et la composition du complexe à privilégier.

Zinc et magnésiumDans une étude menée chez 12 patients cir-rhotiques, la prise d’un supplément de zinc à raison de 220 mg trois fois par jour pendant 12 semaines a entraîné une amélioration signi-ficative des symptômes chez le quart d’entre eux9. Une diarrhée légère a été le seul e!et indé-sirable rapporté chez 8 % des patients. Par ail-leurs, chez la femme enceinte, la prise d’un sup-plément de magnésium diminuerait la fréquence des crampes musculaires4,5. Son e"cacité dans la population générale n’a toutefois pas été démon-trée9. Le magnésium peut également causer de la diarrhée et risque de s’accumuler pour causer de l’insu"sance rénale. Bien que des preuves sup-plémentaires quant à l’e"cacité de ces deux sup-pléments soient requises, un essai thérapeutique avec l’un ou l’autre peut être envisagé chez les patients cirrhotiques, en l’absence de contre-indications.

Autres traitementsLa prégabaline, la gabapentine, le diltiazem et le vérapamil ont aussi été utilisés dans le traitement des crampes nocturnes. Par contre, à cause de leurs effets secondaires potentiels, tels que l’œdème et l’hypotension, ils ne peuvent être uti-

lisés chez les patients cirrhotiques. D’autres médicaments, tels que l’albumine, la vitamine E, les benzodiazépines et la diphenhydramine, ont été utilisés pour le traitement des crampes noc-turnes. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe aucune preuve solide de leur e"cacité.

Le traitement des crampes nocturnes aux jambes pour un patient hospitalisé ne diffère pas de celui qu’on utilise pour un patient en ambulatoire. Il n’existe pas de médicament utilisé exclusivement à l’hôpital.

ConclusionLes patients cirrhotiques sont plus à risque de sou!rir de crampes nocturnes aux jambes. Cer-tains médicaments sont susceptibles d’aggraver la pathologie. Les étirements et l’exercice phy-sique sont les mesures non pharmacologiques les plus susceptibles de soulager le patient, quoiqu’elles n’aient pas été reconnues e"caces. Les suppléments de zinc, de magnésium ou de vitamines B peuvent aussi être tentés. En#n, la quinine n’est utilisée qu’en dernier recours, en raison des risques qui lui sont associés.

Quant au suivi de ces patients, le pharmacien communautaire et le pharmacien d’hôpital peuvent contribuer à l’amélioration de leur pharmacothérapie. Par exemple, dans le cas d’un patient cirrhotique prenant de la quinine pour cette indication, le pharmacien a la possibilité de faire une revue détaillée de la médication, lui permettant ainsi d’évaluer son e"cacité et son innocuité. Dans le cadre de la loi 41, le pharma-

cien aurait aussi accès à davantage d’outils pour effectuer un suivi étroit de la thérapie (par exemple, la formule sanguine complète). En#n, il peut aussi renseigner le patient sur les risques associés à ce médicament et l’encourager à cesser de le prendre en cas d’ine"cacité. ■

placeaux

questions

12. Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?A Les mesures non pharmacologiques (marche, étirements) ont fait leur preuve pour le traitement

des crampes musculaires nocturnes.B Le sulfate ferreux est un des médicaments causant le plus de crampes nocturnes.C Un supplément de zinc peut être envisagé pour traiter les crampes nocturnes chez un patient

cirrhotique ne présentant pas de contre-indications.D La vitamine B2 est le traitement pharmacologique de première ligne recommandé

dans le traitement des crampes nocturnes.E La quinine peut être administrée pour une période d’essai de trois mois.



QUESTION DE


Réponse au cas clinique

La diphenhydramine n’est pas indiquée pour le traitement des crampes nocturnes. En rai-son de ses e!ets secondaires, à savoir séda-tion, bouche sèche et constipation. Il faut expliquer au patient que ce médicament pourrait présenter des risques d’enclencher ou d’aggraver un épisode d’encéphalopathie hépatique et qu’il vaudrait mieux l’utiliser occasionnellement plutôt que régulière-ment. Le pharmacien doit faire une revue de la médication de Monsieur SS, à la recherche d’une cause potentielle modifiable. Il doit également l’interroger sur ses habitudes de vie et l’informer des di!érentes mesures non pharmacologiques à adopter. Il peut aussi lui proposer des options thérapeutiques avec une efficacité mieux documentée, telles qu’un complexe de vitamines B ou un sup-plément de magnésium ou de zinc.

RÉFÉRENCES : 1. Allen RE, Kirby KA. Nocturnal leg cramps. Am Fam Physician 2012; 86(4): 350-5. 2. Marotta P, Graziadei JW, Ghent NC. Muscle cramps: A complication of cirrhosis. Can J Gastroenterol. 2000; 14(Suppl. D): 21-5. 3. Butler JV, Mulkerrin EC, O’Kee!e ST. Nocturnal leg cramps in older people. Postgrad Med J. 2002; 78: 596-8. 4. Monderer RS, Wu PW, Thorpy MJ. Nocturnal leg cramps. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010; 10: 53-59. 5. How to prevent nighttime leg cramps. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter 2010; 26(6): 260606. 6. Baskol M, Ozbakir O, Coskun R, Baskol G, Saraymen R, Yucesoy M. The role of serum zinc and other factors on the prevalence of muscle cramps in non-alcoholic cirrhotic patients. J Clin Gastroenterol. 2004; 38(6): 524-9. 7. Abrams GA, Concato J, Fallon MB. Muscle cramps in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol. 1996: 91: 1363-6. 8. Angeli P, Albino G, Carraro P. Cirrhosis and muscle cramps: Evidence of a causal relationship. Hepatology 1996; 6: 264-73. 9. Corbani A, Manousou P, Calvaruso V, Xirouchakis I, Burroughs AK. Muscle cramps in cirrhosis : The therapeutic value of quinine. Is it underused? Digestive and Liver Disease 2008; 40: 794-9. 10. Garrison SR, Dormuth CR, Morrow RL, Carney GA, Khan KM. Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: A sequence symmetry analysis. Arch Intern Med. 2012; 172(2): 120-6. 11. Wood"eld R, Goodyear-Smith F, Arroll B. N-of-1 trials of quinine e#cacy in skeletal muscle cramps of the leg. Br J Gen Pract. 2005; 55: 181-5. 12. Santé Canada. Bulletin canadien des e!ets indésirables : sulfate de quinine et e!ets indésirables graves. Sa majesté la reine du chef du Canada (8 avril 2011). Disponible à http://hc-sc.gc.ca/dhp-mps/mede!/bulletin/carn-bcei_v21n2-fra.php#a4. (Page consultée le 27 février 2013.)

QP06_041-042.indd 42 13-10-07 09:07

TRAITEMENTComment maximiserles chances de succèsde la thérapiemédicamenteuse

+Des opportunitéspour les pharmaciens

DÉPRESSION

+

DÉPRESSION

40 À 75 %des Canadiens avec un trouble

dépressif majeur ont reçu un traitement inapproprié.

La dépression touche environ

350 MILLIONSde personnes partout

dans le monde et

1 MILLIONde Canadiens.

1 MILLION

350 MILLIONS

40 À 75 %

prise en charge

QP06_043-049.indd 43 13-10-07 13:13


Comment maximiserles chances de succès dela thérapie médicamenteusepar Ron Pohar, B.Sc. Pharm.

Comment maximiser les chances de succès de la thérapie médicamenteusepar Ron Pohar, B.Sc. Pharm.

La dépression est le trouble de l’humeur le plus prévalent dans la populationcanadienne1 et la principale cause de décès prématuré et d’incapacité dans lemonde2,3. Elle interfère avec la capacité d’un individu de fonctionner au travailet en société, et a! ecte les relations interpersonnelles et la vie familiale.

Même si le but du traitement est d’amener unerémission des symptômes de la dépression, ce but n’est pas souvent atteint. Trop souvent, les patients conservent des symptômes résiduels et échouent à retrouver leur niveau de fonctionnement d’avant dans les aspects sociaux et professionnels de leur vie. Des études ont révélé que 40 à 75 % des Canadiens avec un trouble dépressif majeur (TDM) ont reçu un traitement inapproprié et des soins sous-optimaux4,5.

Une pharmacothérapie optimale, une surveil-lance et un suivi fréquents ainsi que la poursuite du traitement pour une durée adéquate sont les conditions essentielles pour obtenir une réponse satisfaisante au traitement, une rémission des symptômes et la prévention d’une récidive du TDM. Toutefois, de nombreux obstacles peuvent interfé-rer avec le traitement si on les néglige. La stigmati-sation associée au diagnostic de maladie mentale et la prise d’antidépresseurs peuvent mener le patient à refuser le traitement. Des facteurs tels que les e! ets indésirables et le coût peuvent compro-mettre l’adhésion au traitement.

En outre, il est souvent essentiel de faire plusieurs essais de di! érents agents médicamenteux avant de trouver celui qui répondra positivement au trai-tement et qui sera bien toléré (ou acceptable). Cette façon de procéder peut s’avérer frustrante et décourageante pour le patient. Même avec la phar-macothérapie, les résultats peuvent s’avérer sous-optimaux si le dosage est inadéquat ou le traite-ment d’une durée insuffisante. Les pharmaciens contribuent énormément à la prise en charge du TDM, mais ils ont l’opportunité de jouer un rôle encore plus important pour aider à combler les lacunes du traitement, particulièrement à la lumière des nouveaux privilèges de pratique et d’une com-pensation étendue pour des services pharmaceu-tiques spéci" ques.

Accepter ce dé" , toutefois, peut demander l’appli-cation de modèles de soins novateurs. Il est de plus en plus reconnu que l’objectif de tout système de soins de santé est de fournir un service au patient de façon équitable, à temps, coordonné et respectueux

des valeurs du patient, de ses préférences et de ses besoins. Ce modèle, celui des soins centrés sur le patient, peut fournir le cadre pour la prise en charge de toute maladie chronique. En travaillant avec les patients sou! rant de TDM, les pharmaciens ont l’op-portunité de démontrer leur contribution à l’amélio-ration des soins au patient dans notre système de soins de santé de plus en plus surchargé, dans un contexte qui met l’accent sur les besoins du patient.

RÉDUIRE LES OBSTACLES AU TRAITEMENTLa communication est centrale dans le modèle de soins centrés sur le patient. Prenez le temps de parler aux patients sou! rant de TDM, surtout ceux qui ont récemment reçu un diagnostic ou qui utilisent des antidépresseurs pour la première fois. Ce faisant, vous pourrez mieux comprendre les objectifs du trai-tement du patient et ses inquiétudes par rapport à la thérapie. Beaucoup d’obstacles qui mènent à la non-observance et à l’échec du traitement peuvent être éliminés simplement en prenant le temps de les identi" er et de mettre au point des stratégies pour les écarter. Par exemple, si la stigmatisation semble être un problème, expliquez en termes clairs que le patient sera en mesure de comprendre que le TDM est la manifestation d’un processus pathophysiolo-gique et que la guérison sans traitement (pharmaco-logique ou non pharmacologique) est improbable. Pour ceux qui s’opposent à la pharmacothérapie, explorez avec eux et les autres professionnels de la santé qui les entourent la possibilité d’autres options, comme la psychothérapie. Afin de préparer les patients aux délais habituels dans la réponse au trai-tement, expliquez qu’au début ils peuvent avoir à subir des e! ets indésirables, avec peu ou pas d’amé-lioration des symptômes dépressifs. Expliquez des stratégies pour prendre en charge ces e! ets indési-rables et identi" er ceux qui vont s’estomper avec le temps. Portez une attention particulière aux e! ets indésirables pour lesquels le patient semble inquiet, par exemple le gain de poids ou le dysfonctionne-ment sexuel.

RÉSULTATS RAPPORTÉS PAR LE PATIENTUne fois que vous vous êtes entendu avec le patient sur les buts qu’il vise et que les buts du traitement ont été déterminés, établissez la symptomatologie de base a" n de vous y appuyer pour juger de la réponse au traitement. Par la suite, mettez au point un plan global pour la surveillance et le suivi. Une surveillance et un suivi continus sont nécessaires pour assurer qu’il y ait un progrès vers les buts du traitement, et pour évaluer la réponse du patient, l’adhésion au traitement, son expérience des e! ets indésirables et sa satisfaction générale de la phar-macothérapie. Dans le contexte des soins centrés sur le patient, les résultats que rapporte le patient sont importants pour évaluer la réponse au traite-ment et pour la surveillance continue.

SOINS MULTIDISCIPLINAIRES Une approche multidisciplinaire est essentielle pour optimiser le traitement du TDM. La composition de l’équipe dépendra des besoins individuels du patient et des circonstances, mais doit inclure le patient, le pharmacien, le psychiatre, le médecin de famille, l’in-" rmière, le psychologue, le travailleur social et les membres de la famille ou les aidants naturels.

Quand et comment s’intégrera le pharmacien danscette équipe dépendra des facteurs individuels du patient. Dans un contexte communautaire, le phar-macien peut penser que son intégration à une équipe multidisciplinaire est impensable. Cependant, il existe des opportunités pour ce faire. Pour les patients qui demeurent dans des établissements de santé, on peut organiser des visites sur place avec les patients, le per-sonnel, les thérapeutes et la famille. Pour les patients qui reçoivent du soutien de maisons de soins, les pharmaciens peuvent être en liaison avec les gestion-naires de cas a" n de fournir et de recevoir de l’informa-tion sur la réponse au traitement et l’adhésion. Ces options sont susceptibles d’être plus applicables aux patients complexes (par ex., ceux avec une histoire de maladie mentale chronique ou persistante, des

Références : 1. Monographie de produit de Cipralex, août 2012. Lundbeck Canada Inc. 2. Données internes. Lundbeck Canada Inc.

® Marque déposée de Lundbeck Canada Inc.

Pour plus de renseignements, consulter la monographie complète de Cipralex. CIP-396-12F

Veuillez consulter le Résumé des renseignementsposologiques à la page xxx

Les effets indésirables signalés le plus souvent par les patients ayant reçu Cipralex® (oxalate d’escitalopram) pour le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) étaient bénins et transitoires : céphalées (15,8 % vs 16,4 % pour le placebo) et nausées (15,2 % vs 8,1 % pour le placebo). Cipralex est indiqué pour le traitement du TDM. L’efficacité de Cipralex pour maintenir la réponse antidépressive a été démontrée lors d’une étude comparative avec placebo chez des patients souffrant du TDM qui avaient répondu à un traitement par Cipralex à court terme de 8 semaines et que l’on a ensuite suivis pendant une période allant jusqu’à 36 semaines afin d’observer les rechutes. Le médecin qui opte pour un traitement prolongé par Cipralex doit périodiquement réévaluer l’utilité de ce traitement chez son patient.Cipralex ne doit pas être administré en concomitance avec un IMAO ni dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par un IMAO. De même, au moins 14 jours doivent s’écouler après l’arrêt du traitement par Cipralex avant qu’un traitement par un IMAO ne soit amorcé. Cipralex ne doit pas être administré en concomitance avec le pimozide, un antipsychotique. Cipralex a été associé à un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT. Cipralex est contre-indiqué en présence d’un allongement connu de l’intervalle QT ou d’un syndrome du QT long congénital. Comme les autres ISRS/IRSN, Cipralex peut provoquer une mydriase et doit donc être employé avec prudence en cas d’élévation de la pression intraoculaire ou de glaucome à angle étroit.Cipralex n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. Chez cette population de patients, l’utilisation des ISRS et des autres antidépresseurs de nouvelle génération pourrait être associée à des changements comportementaux et émotifs et peut-être même comporter un risque accru d’idées et de comportements suicidaires par rapport à un placebo.Tant chez les enfants et les adolescents que chez les adultes, les ISRS et d’autres antidépresseurs de nouvelle génération ont été associés à des effets indésirables sévères de type agitation couplés à des actes d’automutilation ou à des comportements agressifs à l’égard d’autrui. Ces effets indésirables de type agitation sont les suivants : akathisie, agitation, labilité émotionnelle, hostilité, agressivité, dépersonnalisation. Dans certains cas, ces effets indésirables sont apparus plusieurs semaines après le début du traitement. La FDA a publié une méta-analyse d’essais cliniques avec placebo sur l’emploi d’antidépresseurs chez des adultes de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques selon laquelle les antidépresseurs augmentent le risque de comportement suicidaire par rapport au placebo. On NE doit PAS mettre fin abruptement au traitement par Cipralex en raison du risque de symptômes de retrait. On recommande une baisse graduelle de la dose.On doit prendre en compte la possibilité d’une fracture pendant un traitement par Cipralex. Si le patient est âgé ou particulièrement vulnérable aux fractures osseuses, il faudra le mettre en garde contre les effets indésirables qui augmentent le risque de chute, tels que les étourdissements et l’hypotension orthostatique, surtout au début du traitement, mais aussi peu après le retrait du médicament. La possibilité qu’un traitement au long cours par des ISRS/IRSN diminue la densité minérale osseuse ne peut être exclue.Cipralex peut accroître le risque d’événement hémorragique en gênant l’agrégation plaquettaire. Divers événements hémorragiques, depuis les ecchymoses, hématomes, épistaxis et les pétéchies jusqu’aux hémorragies potentiellement mortelles, ont été associés au traitement par les ISRS et les IRSN. On doit prévenir les patients du risque d’hémorragie associé à l’usage concomitant de Cipralex et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments ayant des effets sur la coagulation. La prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou d’affections prédisposantes (p. ex., thrombocytopénie).

Découvrez la puissance de Cipralex

Dans la dépression

LEX-369 MDD SP JAd QC.Pharmacie.F.indd 1 2013-09-20 1:14 PM

Suite à la page 49 !

prise en charge

DÉPRESSION

QP06_043-049.indd 44 13-10-07 13:13


La dépression est le résultat d’un jeu complexe de fac-teurs sociaux, psychologiques et biologiques7. Lestroubles dépressifs sont diagnostiqués selon le Dia-gnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4e édition, édition révisée (DSM-IVTR). Le troubledépressif le plus important, le trouble dépressif majeur (TDM), est caractérisé par l’occurrence d’un ou plus épisodes dépressifs majeurs2. Ces épisodes sont dé!-nis comme des périodes d’au moins deux semaines, et sont caractérisés par une humeur dépressive (la plupart des journées ou presque chaque jour) ou un intérêt ou un plaisir moindre marqué dans toutes ou presque toutes les activités2,8. De plus, pendant cettemême période de deux semaines, le patient doit pré-senter cinq des troubles suivants : perte ou gain de poids; insomnie ou hypersomnie; agitation psycho-motrice ou ralentissement; fatigue; sentiments d’être sans valeur ou culpabilité excessive; capacité de concentration diminuée; des idées de mort récur-rentes; idéation suicidaire ou tentative de suicide2,8.

LES CHOIX DE TRAITEMENTLes troubles dépressifs peuvent être traités e# ca-cement par la psychothérapie, les antidépresseurs ou une association des deux1-3,9. En dépit de la dis-ponibilité de traitements e# caces, seulement 30 % des individus souf frant de dépression les reçoivent2,3. Parmi les obstacles au traitement, ontrouve le manque de ressources en santé mentale dans des régions spéci! ques, une mauvaise identi-! cation de la maladie, la stigmatisation sociale et une mauvaise adhésion à la médication antidépres-sive ou à la psychothérapie1-3. De tous les patientsayant débuté une thérapie antidépressive, environ le tiers cesseront la médication dans le premier mois du traitement et moins de la moitié seront observants au traitement pendant trois mois3.

! S " POUR STIGMATISATIONLa stigmatisation est l’un des obstacles au traitementapproprié de la dépression. La stigmatisation qui touche la santé mentale est réelle et une grande pré-occupation pour tous les intervenants en santé men-tale10. Les réactions négatives devant les personnesatteintes d’une maladie mentale sont des obstacles à

la guérison, à l’adhésion médicamenteuse et à la réin-tégration dans la communauté10. La recherche sur lastigmatisation a observé de près les perceptions du public en général et des professionnels de la santé concernant la santé mentale et les gens qui en sou$ rent. D’anciennes études avaient révélé des atti-tudes clairement négatives. Des études plus récentes suggèrent que les attitudes s’améliorent, résultat, probablement, des campagnes publiques de sensibi-lisation et de défense10.

Les professionnels de la santé ne sont pas à l’abri dela stigmatisation. Des études suggèrent qu’ils stig-matisent les patients qui utilisent les médications ou les services psychiatriques10,11. Ce comportementpeut avoir d’importantes implications pour le patient, par exemple, la réduction de son estime de soi, de son adhésion au traitement et de sa satisfac-tion du traitement10-12.

Les patients atteints de dépression évaluent les attitudes de leur professionnel de la santé comme très importantes en vue de leurs soins et de leur guérison. Une étude réalisée dans la grande région de Toronto, en 2005, a exploré les attitudes des pharmaciens communautaires et les interactions profession-nelles vis-à-vis d’utilisateurs de médicaments psychia-triques et de médica-ments pour les mala-dies cardiovasculaires11.Les résultats ont mon-tré que les pharma-ciens ont, de façon générale, des attitudes positives envers les deux groupes, mais ils ont rap-porté être moins à l’aise de discuter de symptômes et de médications avec des patients souf-frant de maladie mentale par rapport à ceux atteints de maladies cardiovasculaires11. Les patientsavec une maladie mentale recevaient moins de ser-vices pharmaceutiques que ceux avec une maladie cardiovasculaire11.

Une étude belge réalisée en 2009 a montré des

attitudes pareillement positives13, et a observé queles pharmaciens n’étaient pas d’accord avec les a# r-mations voulant que la dépression ne pouvait pas être traitée e# cacement ou n’est pas une vraie mala-die13. Les pharmaciens croient fermement que lespatients avec une dépression veulent parler de leur maladie et de leurs médicaments avec leur pharma-cien13. Cependant, plus de la moitié des pharmacienssondés estiment que les patients dépressifs ont besoin de « se prendre en main »13. Les pharmaciensavec de telles croyances peuvent, à leur insu, envoyer un message de responsabilité personnelle à leurs patients13. Un grand nombre de pharmaciens sondésont des opinions défavorables à propos des antidé-presseurs, croyant qu’ils peuvent changer la person-nalité de l’utilisateur ou qu’ils entraînent une dépen-dance, ce qui n’est pas exact13.

Une importante préoccupation concernant le modèle de soin actuel de la dépression vise le traite-ment aigu avec des rendez-vous de courte durée et le suivi du patient. On estime que moins de 20 % des patients qui débutent une thérapie antidépressive

sont vus au minimum trois fois dans les trois mois suivants pour surveiller leurs

progrès3. Cela souligne unelacune que les pharmaciens

pourraient combler : fournir des services de suivi,

essentiels dans les soins de la dépression pour lesquels les médecins de famille manquent souvent de temps3,6. Le

rôle du pharmacien dans les soins de la dépression

peut comprendre l’éduca-tion au patient et le soutien,

l’amélioration de l’adhésion au trai-tement, la surveillance de l’e# cacité du

traitement, l’identi! cation des e$ ets indésirables et adresser le patient à son médecin de famille lorsque nécessaire6.

L’ÉDUCATION DU PATIENT Il arrive souvent que les patients ne comprennent

Des opportunitéspour les pharmacienspar Ron Pohar, B.Sc. Pharm.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a établi que la dépression peut êtrediagnostiquée et traitée de façon ! able en première ligne1,4. Cela implique qu’il existe

des opportunités pour les pharmaciens de devenir des acteurs importants dans l’amé-lioration de la prise en charge de la dépression, de par leur facilité d’accès, de leurs fréquents contacts avec les patients et des relations de con! ance avec ces patients6,7.

« Les patients atteints de dépression évaluent les

attitudes de leur profession-nel de la santé comme très importantes en vue de leurs soins et de leur guérison. »

des pharmaciens communautaireset les interactions profession-nelles vis-à-vis d’utilisateursde médicaments psychia-

« Les patients atteints de dépression évaluent les

attitudes de leur profession-

prise en charge

DÉPRESSION

QP06_043-049.indd 48 13-10-07 13:13


conditions psychiatriques comorbides, de gravessymptômes). Pour les patients moins complexes, un suivi régulier et faire le lien entre le patient et le méde-cin de famille peuvent grandement aider.

CHANGEMENT DU CADREDE PRATIQUELe pouvoir de prescription (adapter des prescrip-tions, prolonger des traitements, initier ou ajuster des thérapies médicamenteuses, prendre en charge une thérapie existante) donne aux pharmaciens des occasions et des choix pour optimiser une pharma-cothérapie pour le TDM. De tels privilèges, là où ils sont disponibles, contribuent à écarter les obstacles et les dé! s pour s’assurer que le dosage médicamen-teux est ajusté pour le but à atteindre, que la durée du traitement est su" sante et que les changements apportés à la médication sont e# ectués lorsque la réponse au traitement est inadéquate en dépit de doses appropriées.

EN CONCLUSIONLe trouble dépressif majeur est l’une des maladies psychiatriques les plus prévalentes, surtout dans la population ambulatoire. Malgré les e# orts en vue de déstigmatiser et de normaliser la maladie, le patient peut di" cilement accepter le diagnostic de TDM et le besoin d’une pharmacothérapie. C’est pourquoi, et pour d’autres raisons aussi, le traitement du TDM est souvent sous-optimal, et les conséquences sont loin d’être banales. Une dépression non traitée ou, encore, des symptômes résiduels peuvent avoir de sérieux impacts sur la qualité de vie du patient, sur sa productivité et son habileté à fonctionner en société et dans ses relations personnelles.

Les pharmaciens ont l’opportunité d’identi! er les patients dont les soins semblent inadéquats et de travailler avec eux a! n de s’assurer que les buts du traitement sont atteints. Ils peuvent assister les patients nouvellement diagnostiqués tout au long de leur traitement et ainsi maximiser leurs chances de succès. Le modèle de pratique en changement en pharmacie, combiné au virage de tout le système de santé vers les soins centrés sur le patient, o# rent de nouvelles opportunités pour les pharmaciens com-munautaires d’améliorer les résultats dans le traite-ment du TDM. O

À SURVEILLER CHEZ LE PATIENT

POUR CONTRER LA NON!OBSERVANCELa peur de la stigmatisation

OL’opposition aux médicamentsL’opposition aux médicaments

OLes e! ets indésirables Les e! ets indésirables

mal compris de la thérapie mal compris de la thérapie médicamenteusemédicamenteuse

O

pas de façon juste leur médication antidépressiveet entretiennent des croyances non fondées qui contribuent à leur non-observance6. L’expertisedes pharmaciens dans la gestion des médica-ments les place dans une position idéale pour four-nir de l’éducation, redresser les idées fausses, éva-luer la compréhension des patients à propos de leur maladie et de leur médication, et même in$ uencer les attitudes des patients vis-à-vis de la dépression et de la médication antidépressive6.Des études con! rment que les individus sou# rant de dépression sont à l’aise de discuter de leurs médicaments avec leur pharmacien et que les médecins sont à l’aise avec les pharmaciens qui fournissent une telle information6.

Une étude effectuée en 2008 a examiné les préférences des patients concernant l’éducation à leur médication14. La moitié des patients ontdéclaré ne pas avoir reçu de l’information adé-quate au sujet de leur médication de la part de leur médecin et 90 % des patients étaient favo-rables à l’idée de recevoir davantage d’informa-tion de la part de leur pharmacien14. Les patientsde cette étude ont été répartis pour recevoir des services, de l’information détaillée écrite ou des conseils détaillés verbaux; 79 % des patients ayant reçu de l’information détaillée écrite et 94 % de ceux ayant reçu des conseils détaillés ver-baux affirment qu’ils ont eu de l’information appropriée, comparativement à moins de 47 % du groupe ayant reçu des services14, appuyant lebesoin pour les pharmaciens de fournir de l’infor-mation détaillée spéci! quement sur la médica-tion, autant verbalement que sous forme de documentation écrite.

L’ADHÉSION ET LA SURVEILLANCE L’adhésion à la médication antidépressive est cru-ciale pour la rémission du patient. Toutefois, seu-lement 30 à 40 % des patients complètent le trai-tement15. Cela est préoccupant, car un traitementantidépressif inapproprié est associé à des taux de rechute augmentés, une utilisation accrue des ressources en santé et une perte de producti-vité15. Les pharmaciens sont en bonne positionpour améliorer les taux d’adhésion au traitement.

Une méta-analyse de six études contrôlées et randomisées a évalué l’impact des interventions du pharmacien sur l’amélioration de l’observance médicamenteuse de patients dépressifs16. L’étudea conclu que les interventions du pharmacien, comprenant l’éducation au patient et la surveil-lance et la promotion de l’adhésion, peuvent grandement améliorer l’adhésion du patient16.Des études sur l’intervention du pharmacien (counselling sur les antidépresseurs prescrits, buts thérapeutiques et les effets indésirables; noter l’histoire médicamenteuse; télésurveillance de l’usage d’antidépresseurs, incluant des ques-tions standard pour évaluer l’adhésion au médi-cament, les e# ets thérapeutiques, les e# ets indé-sirables et d’autres problèmes sociaux ou médicaux rapportés par le patient) ont montré que les patients dans le groupe intervention

avaient davantage de connaissances sur les anti-dépresseurs, moins d’idées fausses, une vision plus positive, moins de doses oubliées et une plus grande satisfaction que les patients du groupe témoin16,17.

LE DÉPISTAGE DE LA DÉPRESSIONUne autre opportunité pour les pharmaciens vise le dépistage de la dépression, car le TDM est large-ment mal reconnu2,3,18. Un modèle de dépistage dela dépression a été conçu et testé18 a!n de détermi-ner sa faisabilité et son e" cacité dans un contexte de pharmacies communautaires. L’outil est facile d’utilisation et demande environ 10-15 minutes. Il a identi! é que 17 % d’un échantillon de patients avaient des symptômes de TDM demandant d’être adressés à un médecin. Avec un tel outil, les pharmaciens communautaires pourraient identi-! er les patients ayant besoin d’un diagnostic et d’un traitement.

LES OBSTACLES À L’IMPLICATION DES PHARMACIENSMême si de nombreuses opportunités existent pour les pharmaciens de prendre l’initiative dans les soins de la dépression, plusieurs obstacles sont perçus, comme les con$ its interprofession-nels, une rémunération inadéquate pour les pharmaciens qui s’engagent dans les soins, le manque d’information sur le patient, les contraintes de temps et le manque de lieux privés pour parler avec le patient. En outre, les pharma-ciens peuvent avoir des connaissances insuffi-santes quant aux soins de la dépression et des habiletés inadéquates pour communiquer sur des sujets sensibles avec les patients6. Plusieursde ces obstacles peuvent être vaincus ainsi : com-muniquer et bâtir de bonnes relations avec les médecins prescripteurs d’antidépresseurs; utiliser des pièces privées réservées au counselling; tra-vailler e" cacement avec les assistants techniques en pharmacie a! n de libérer le pharmacien; et participer à des cours d’appoint sur les troubles de santé mentale et la psychopharmacologie.

EN CONCLUSIONLe rôle du pharmacien dans les soins de la dépres-sion est en évolution. Voici quelques idées pour les pharmaciens communautaires qui souhaitent s’impliquer : bâtir des relations avec les patients et les prescripteurs; parler aux patients à propos de leur maladie et de la médication antidépressive à chaque visite, utilisant si nécessaire une pièce pri-vée réservée au counselling; re$ éter les attitudes personnelles des patients concernant la dépres-sion et la thérapie antidépressive, et travailler avec eux pour débusquer des mythes; et le suivi avec les patients (par ex., au téléphone) pour évaluer l’e" cacité de la médication, identi! er les e# ets indésirables et surveiller l’adhésion. O

! Les références sont disponibledans les version en ligne de ces articles.


QP06_043-049.indd 49 13-10-07 13:13


Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminineOBJECTIFS D’APPRENTISSAGE :1. Expliquer la pharmacothérapie utilisée en infertilité féminine;2. Conseiller les couples sur les protocoles de traitement utilisés en reproduction médicalement assistée;3. Prendre en charge le suivi des e!ets indésirables associés aux médicaments utilisés lors d’une reproduction

médicalement assistée.

L’infertilité se dé!nit par l’absence de conception après 12 mois ou plus de rapports sexuels réguliers non protégés1. Environ 8,5 % des couples canadiens en âge de procréer ont un tel problème de santé2. Les causes varient. Elles touchent autant l’homme (33 % des cas) que la femme (42 %) et demeurent inexpli-quées dans presque 15 % des cas3. L’infertilité fémi-nine s’explique par une dysfonction ovulatoire, une atteinte tubaire et de l’endométriose. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) fait partie des dysfonctions ovulatoires fréquentes affectant 5 à 10 % des femmes en âge de procréer3. L’âge de la femme constitue un facteur important de dysfonc-tion ovarienne. La fertilité féminine diminue pro-gressivement dès 30 ans, surtout entre 35 et 40 ans, et devient presque nulle à 45 ans en raison de l’ap-pauvrissement de la réserve ovarienne et de la baisse de la qualité des ovocytes3. Donc, sur la base des antécédents médicaux et de l’âge de la femme, une évaluation et un traitement peuvent parfois être jus-ti!és plus tôt, soit au terme de six mois ou d’emblée1.

Cet article présente un aperçu actualisé des traitements de l’infertilité féminine. Nous ne discuterons pas de la physiopathologie, ni de l’étiologie et du dépistage de l’infertilité.

Programme québécoisde procréation assistéeDepuis août 2010, le gouvernement québécois assume les frais relatifs aux traitements de pro-création assistée, une première nord-américaine.

Les activités médicales sont les suivantes : bilan de base d’infertilité (féminin et masculin) et tests complémentaires, don d’ovules, prélèvement de sperme au moyen d’une intervention médicale, congélation du sperme et des ovules, paillettes de sperme, fécondation in vitro (FIV, soit 3 cycles sti-mulés ou 6 cycles naturels ou naturels modi!és), diagnostic génétique préimplantatoire, transfert d’un embryon frais ou congelé et congélation d’embryons. Les médicaments sont remboursés selon les modalités de couverture du régime d’as-surance médicaments de la patiente (pour plus d’information, se référer au site du Ministère)4. Ce programme vise à diminuer le nombre de gros-sesses multiples, lesquelles sont associées à un risque accru de prématurité.

Traitements de l’infertilité féminineLes grandes lignes de traitement en infertilité féminine portent sur trois situations cliniques :◾ Induction de l’ovulation (IO) : induire le

recrutement d’un ou de deux follicules ova-riens et provoquer leur maturation et la libé-ration d’un ou de deux ovules au maximum. Le clomiphène, le létrozole ou les gonadotro-phines peuvent être utilisés, parfois en asso-ciation avec l’hCG (hormone chorionique gonadotrophique). La metformine est utili-sée dans certains cas. La fécondation peut être naturelle (relations sexuelles) ou par insémination intra-utérine.

◾ Insémination intra-utérine (IIU) : injecter.au fond de l’utérus un échantillon de sperme lavé. L’IIU peut être combinée à l’IO. Des médica-ments sont parfois ajoutés pour soutenir la phase lutéale (p. ex., progestérone).

◾ Fécondation in vitro (FIV) conventionnelle ou par micro-injection (ICSI – injection intracytoplasmique de spermatozoïde) : sti-muler les ovaires au moyen d’hormones exo-gènes afin de programmer le prélève ment d’ovules, faire féconder les ovules et les sper-matozoïdes en laboratoire et, ainsi, obtenir plusieurs embryons; un (ou deux) sera implanté au niveau de l’utérus et les autres seront cryoconservés.

Induction de l’ovulation (IO)ClomiphèneLe clomiphène représente le traitement de premier recours pour l’IO, après les changements de mode de vie (alimentation, perte de poids, etc.). Il bloque les récepteurs oestrogéniques de l’axe hypotha-lamo-hypophysaire et provoque ainsi une aug-mentation de la sécrétion de GnRH (hormone.de libération des gonadotrophines, ou gonadolibé-rine), de FSH et de LH (hormone.lutéinisante). Ce processus conduit au recrutement puis à la matu-ration des follicules ovariens. L’e"et antioestrogène du clomiphène peut toutefois.altérer la qualité du mucus cervical et amincir l’endomètre, pertur-bant le processus d’implantation de l’embryon. Ainsi, on observe un taux d’ovulation de 80 %, mais seulement 40 à 45 % de ces femmes auront un test de grossesse positif 5.

L’axe hypothalamo-hypophysaire devant être fonctionnel, le clomiphène n’est pas indiqué chez les patientes avec hyperprolactinémie, anomalie de l’axe hypothalamo-hypophysaire ou en méno-pause précoce5,6. Le traitement est administré une.fois par jour durant cinq jours, et on le commence généralement les jours 3 ou 5 du cycle. L’ovulation survient entre 6 à 12 jours après la !n du traite-ment5,6. Une échographie ou le dosage de la LH urinaire à partir du jour 10 peut être e"ectué pour évaluer l’efficacité du clomiphène et prévenir la survenue de grossesses multiples dont l’incidence est estimée entre 15 et 30 %. Parmi les e"ets indési-rables préoccupants, des troubles visuels ont été rapportés. La survenue est rare et l’e"et est réver-sible à l’arrêt du traitement5,6.

Une autre préoccupation récemment mise en évidence est le risque d’induire un cancer ova-rien ou utérin (surtout le type « borderline »). Plusieurs éléments ne permettent pas d’évaluer adéquatement ce risque, les études publiées étant rétrospectives, menées sur de petits échantillons hétérogènes, et les résultats étant rarement statis-tiquement significatifs. L’effet sur l’endomètre semble être cumulatif au !l des cycles. Il est donc recommandé de ne pas prolonger son utilisation au-delà de 12 cycles 7,8.

Texte rédigé par Marie-Sophie Brochet, B. Pharm., M. Sc., membre actif duCentre de procréation assistée, CHU Sainte-Justine; Fanny David etCarolina Marino, assistantes de recherche, CHU Sainte-Justine; et ÉliasDahdouh, MD, CSPQ, obstétricien-gynécologue, directeur médical du Centrede procréation assistée, CHU Sainte-Justine et Procréa Cliniques Montréal.

Texte original soumisle 1er août 2012.

Texte !nal remisle 6 mai 2013.

Révision scienti!que : Louis Granger,MD, obstétricien-gynécologue, CHUSainte-Justine et Procréa CliniquesMontréal, professeur agrégé declinique à l’Université de Montréal.

Les auteurs et le réviseur scienti!que ne déclarent aucun con"it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Présentation de la patiente

Jeanne, 28 ans, doit subir une fécondation in vitro (FIV). Elle se présente à votre pharmacie avec une ordonnance de FSH (hormone folliculo-stimu-lante) ecombinante (150 UI par voie sous-cuta-née die) et de cétrorélix (0,25 mg par voie sous-cutanée die). Elle a beaucoup lu sur le sujet et trouve les doses de FSH faibles. Elle ne comprend pas non plus le rôle du cétrorélix administré aussi tardivement. Quels sont vos conseils ?

de la mère au nourisson

QP06_051-058.indd 51 13-10-07 12:40


LétrozoleLe létrozole est un inhibiteur de l’aromatase, uneenzyme responsable de la synthèse des oestro-gènes. Il empêche par conséquent la rétroactionnégative de l’oestradiol sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et augmente ainsi la libération de

GnRH, de FSH et de LH. Contrairement au clo-miphène, le létrozole ne bloque pas les récep-teurs oestrogéniques9. Les études révèlent uneincidence moindre d’e! ets indésirables, notam-ment au niveau de l’endomètre, ainsi qu’un taux plus faible de grossesses multiples, mais des

de la mèreau nourisson

NomFormes pharmaceutiques Exemples de posologie (variable selon les protocoles) Principaux e!ets indésirables

INDUCTEURS DE L’OVULATIONClomiphène (SeropheneMD, ClomidMD) 50 mg PO die x 5 jours E!ets antioestrogéniques (p. ex., bou!ées50 mg/comprimé S’il y a ovulation : même dose pour le cycle suivant de chaleur, douleurs abdominales,

(max 6 cycles) amincissement de l’endomètre), symptômesS’il n’y a pas d’ovulation :! 50 mg/jour à chaque cycle visuels (diplopie, vision "oue), hypertrophie(max 150 mg/jour) ovarienne, grossesses multiples

Létrozole (FemaraMD) 2,5-7,5 mg PO die x 5 jours Nausées, vomissements, diarrhée2,5 mg/comprimé

Metformine (GlucophageMD) 500 mg PO tid à 850 mg PO bid (max 2 g/jour) Troubles gastro-intestinaux (nausées,500 et 850 mg/comprimé pendant 6 à 12 cycles vomissements, diarrhée), acidose lactique

Commencer par une faible dose (p. ex., 250 mg PO BID), (rare)puis augmenter graduellement selon la tolérance digestiveLa durée de traitement peut aller jusqu’à huit semainesde gestation selon certaines études.

GONADOTROPHINES "Gn#Ménotrophines urinaires (FSH/LH) IO : Réaction/rougeur au site d’injection,RepronexMD, MenopurMD* Step-up conventionnel : 75 à 150 UI/j mastalgie, nausées, vomissements, diarrhée,Fiole†‡ 75 UI FSH + 75 UI LH Step-up low dose : 37,5 UI/j (! par paliers de 37,5 UI) douleur abdominale, céphalées, SHSO,

Step-down : 150 UI/j (" par paliers de 37,5 UI) grossesses multiples (dans le cadre d’IO)Urofollitrophine (u-hFSH) Protocole séquentiel (step-up/step-down).BravelleMD*Fiole†‡75 UI FIV :

75-450 UI SC die (max 600 UI/jour).Follitropine ! (r-FSH) Diviser la dose en 2 prises (matin et soir) si > 450 UIGonal-FMD* Débuter jour 3-4 du cycle selon protocole et selon le dosageCartouche§ 300 UI, 450 UI, 900 UI d’oestradiol et l’échographieFiole‡ 75 UI (unidose)†, 450 UI Changements de dose possibles durant le cycle en fonctionet 1050 UI (multidoses) de la concentration d’oestradiol et du diamètre ou du nombre

de follicules.Follitropine " (r-FSH)PuregonMD* Durée : 12 jours (variable selon la réponse)Cartouche§ 300 UI, 600 UI, 900 UIFiole†‡ 50 ou 100 UI

Lutropine ! (r-LH) 75-150 UI SC die (max 225 UI/jour).LuverisMD Voir commentaires FSHFiole†‡ 75 UI Peut être mélangé à Gonal-F dans la même seringue

GONADOTROPHINE CHORIONIQUE "HCG#hCG urinaire Dose unique Céphalées, fatigue, irritabilité, SHSO,hCG pour injection USPMD*, PregnylMD* hCG pour injection USP : 5000 à 10 000 UI SC ou IM douleur au site d’injection, oedème (rare)Fiole‡ 10 000 UI Pregnyl : 5000 à 10 000 UI IM Ovidrel : 250 μg SC

(administré lorsque la maturation folliculaire est atteintehCG recombinante (r-hCG) pour déclencher l’ovulation)OvidrelMD*Seringue§ 250 μgFiole†‡ 250 μg

1 Principales molécules utilisées en infertilité féminine4,7-10,22,23,25-28,31-35

QP06_051-058.indd 52 13-10-07 12:40


résultats comparables en ce qui concerne la gros-sesse9. Comme le citrate de clomiphène, il estadministré en général du jour 3 au jour 7. Son innocuité chez les femmes enceintes exposées au début du cycle a été critiquée à la suite de la publi-cation de l’étude de Biljan et coll., qui rapportait une augmentation du risque d’anomalies car-diaques et locomotrices dans un groupe de 150 nouveau-nés exposés in utero au létrozole10.Trois études publiées ensuite, évaluant plus de 900 expositions au létrozole, ne rapportaient pas d’augmentation du risque de malformation

majeure ni de patron d’anomalie11-13. Son élimi-nation rapide exclut théoriquement une exposi-tion possible durant l’organogenèse. Malgré cela, le fabricant et Santé Canada contre-indiquent son utilisation en fertilité14.

MetformineLa metformine peut être ajoutée au clomiphènechez les patientes ayant une résistance à cet agent, particulièrement dans le SOPK, les patientes plus âgées et celles avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 (kg/m2)15.

Lorsque comparée au clomiphène seul ou à la metformine en monothérapie, l ’utilisation concomitante de ces deux agents améliore significativement l’incidence d’ovulation, de grossesses et de naissances vivantes. On rap-porte également une réduction du risque d’avortement spontané lorsque la metformine est poursuivie durant le premier trimestre, mais d’autres études sont nécessaires pour éva-luer ce résultat15.

NomFormes pharmaceutiques Exemples de posologie (variable selon les protocoles) Principaux e!ets indésirables

AGONISTES DE GNRH "LES DOSES ET LE MOMENT D’ADMINISTRATION VARIENT SELON LES PROTOCOLES#Buséréline ■ Injectable : 0,5 mg SC die Au début : saignements vaginaux,SuprefactMD Lorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC die douleur pelvienne, kystes ovariens,Fiole§ 5,5 mg ■ Nasale : 1 inh/narine 5 fois/jour réaction au site d’injectionInhalation nasale 100 μg/inhalation Lorsque les Gn sont débutées : 1 inh/narine 3 fois/jour

Plus tard : bou"ées de chaleur, sécheresseLeuprolide 0,5 mg SC die vaginale, céphalées, fatigue, altérationLupronMD Lorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC die de l’humeurFiole§ 14 mg Max 1 mg/jour

Nafaréline 1 inhalation dans une narine le matin, 1 inhalation dans l’autreSynarelMD narine le soir puis diminuer à 1 inhalation dans une narineInhalation nasale 200 μg/inhalation une fois par jour par la suite, lorsque les Gn sont débutées

A NTAGONISTES DE GNRHCétrorélix ■ 250 μg SC dieCetrotideMD* Commencer jour 5-6 de stimulation par les Gn et cesser le jour Nausées, céphalées, saignements vaginaux,Fiole†‡ 0,25 mg, 3 mg d’hCG Min 12 h, max 30 h entre la dernière dose de 250 μg douleur pelvienne, réaction au

et l’hCG site d’injectionGanirelix ■ Dose unique de cétrorélix : 3 mg SC au jour 7OrgalutranMD* Max 4 jours entre la dose de 3 mg et l’hCGSeringue§ 250 μg Si plus tard : administrer 250 μg die jusqu’au jour de l’hCG

PROGESTÉRONEProgestérone pour injectionMD 50 mg IM die ■ Troubles gastrointestinauxFiole§ 50 mg/ml ■ Injection: fatigue, douleur au site d’injection

■ Capsule et gel : irritation vaginale,PrometriumMD 200 mg en intravaginal tid démangeaisons génitalesCapsule micronisée 100 mg

Attention, les capsules contiennent deCrinoneMD * 1 application (90 mg) intravaginale die le matin l’huile d’arachide. Véri#ez les allergiesGel vaginal 8 % aussi chez le partenaire

EndometrinMD * 200-300 mg (2-3 co) en intravaginal bid à tidComprimés 100 mg

ŒSTROGÈNESEstraceMD 2 mg PO bid-tid. Nausées, vomissements, céphalées,Comprimés 0,5 mg, 1 mg, 2 mg Les doses peuvent varier selon les protocoles. inconfort vaginal, saignements,

irritation cutanée au site du timbreClimaraMD * 300 μg/semaineTimbres 25, 50, 75, 100 μg Les doses peuvent varier selon les protocoles.

FIV : fécondation in vitro; IM : voie intramusculaire; IO : induction de l’ovulation; PO : voie orale; SC : sous-cutanée; SHSO : syndrome d’hyperstimulation ovarienne; UI : unités internationales*Médicament d’exception à la RAMQ dans le cadre d’une activité de procréation assistée†Utiliser immédiatement après reconstitution. Jeter la solution inutilisée.‡Poudre lyophilisée pour reconstitution§Solution pour injection

QP06_051-058.indd 53 13-10-07 12:40


Fécondation in vitro (FIV)Plusieurs protocoles sont utilisés en FIV. On choisit le protocole en considérant le pro!l de la patiente (p. ex., âge, antécédents, réponse aux cycles précédents, réserve ovarienne). Les princi-pales étapes sont les suivantes :

1. Stimulation ovariennea) Des injections de gonadotrophines (FSH

et parfois LH) pendant 7 à 12 jours stimu-leront le recrutement et la maturation de multiples follicules ovariens6. Le taux de grossesse est estimé entre 30 et 50 % selon l’âge de la patiente (pour les femmes de moins de 38 ans). Le taux de grossesses multiples est de 25 à 35 %, mais il peut être diminué par le transfert sélectif d’un seul embryon16.

2. Inhibition de l’activité ovariennea) Pour avoir un contrôle complet de l’axe

hypothalamo-hypophysaire, un ana-logue de la GnRH, agoniste ou antago-niste, sera ajouté dans le but de prévenir un pic de LH et l’ovulation précoce.

i. L’agoniste sera instauré au jour 21 du cycle antérieur (protocole long) ou deux jours avant (protocole court) le début des gonadotrophines (proto-cole court).

ii. L’antagoniste sera, quant à lui, ins-tauré après le début des gonadotro-phines, au jour 5 ou 6 de la stimula-tion (protocole !xe) ou lorsqu’un des

follicules aura un diamètre d’au moins 14 mm (protocole "exible)17.

b) Certains protocoles ajouteront un contraceptif hormonal combiné durant 7 à 10 jours avant de commencer la sti-mulation ovarienne.

3. Monitorage de l’ovulationa) L’échographie transvaginale au tout début

du cycle, puis répétée régulièrement, per-met d’évaluer la présence de kystes ova-riens et la réponse ovarienne par une observation de la croissance folliculaire (taille, nombre et répartition des follicules), et d’objectiver la réceptivité (épaisseur) endométriale.

b) Un dosage de l’oestradiol permettra un suivi supplémentaire de la réponse au traitement. D’autres dosages hormonaux peuvent être effectués selon l’évolution p. ex., progestérone, LH).

4. Déclenchement de l’ovulationL’administration d’une dose unique d’hCG est programmée après l’obtention d’un déve-loppement folliculaire adéquat (> 18 mm), en vue du prélèvement d’ovules. L’agoniste de la GnRH est rarement une solution de rechange à l’hCG lors d’un protocole avec antagoniste6.

5. Ponction ovarienne et FIVa) Le prélèvement d’ovules est réalisé 34 à 36

heures après l’injection d’hCG, à l’aide d’une aiguille guidée par sonde endovagi-nale, sous anesthésie locale et sédation6. L’aiguille traverse la paroi vaginale pour pénétrer les ovaires, où tous les follicules seront ponctionnés. Les ovules collectés et les spermatozoïdes sont ensuite mis en contact in vitro pour la fécondation.

b) Les complications associées à la ponction sont rares. Un saignement vaginal modéré peut survenir. Le risque infectieux est estimé inférieur à 1 %. La majorité des centres ajoutent empiriquement une anti-bioprophylaxie. Une analgésie devrait être prévue pendant quelques jours.

6. Soutien de la phase lutéalea) La progestérone et parfois l’oestradiol sont

ajoutés au protocole le lendemain de la ponction ovarienne a!n de mimer la phase lutéale et de préparer l’endomètre à l’im-plantation de l’embryon. Leur prise sera poursuivie jusqu’à huit à dix semaines si la grossesse est con!rmée, mais cessée si le test de grossesse est négatif.

7. Transfert de l’embryona) L’embryon, placé dans des conditions opti-

males de division cellulaire depuis la fécon-dation, est ensuite transféré dans l’utérus au jour 3 à 5 après la fécondation.

Principaux médicamentsadministrés en FIVAnalogues de la gonadolibérine (GnRH)Il existe deux types d’analogues de la GnRH : les agonistes et les antagonistes. L’e#cacité de cha-cun semble comparable18,19.

Les agonistes entraînent d’abord un effet « "are-up » avec une stimulation importante de la synthèse des gonadotrophines, puis un blo-cage apparaît, induisant une désensibilisation hypophysaire lorsque les récepteurs sont saturés. Les inconvénients principaux liés à leur utilisa-tion sont le risque de voir apparaître des kystes ovariens et des symptômes de privation oestro-génique19. Ces traitements sont longs et coûteux. Le protocole « agoniste long » reste toutefois lar-gement utilisé et permet une bonne synchroni-sation de la croissance folliculaire avec un nombre élevé de follicules recrutés19.

Les antagonistes inhibent directement les récepteurs de la GnRH. Leur emploi est plus récent et présente certains avantages. Leur action immédiate et réversible dès l’arrêt confère une grande f lexibilité d’utilisation. Ils sont mieux tolérés et administrés sur une plus courte période (3 à 6 jours vs 2 à 4 semaines).

Gonadotrophines (FSH, LH)Les gonadotrophines permettent le recrutement et la maturation des follicules ovariens. Elles sont utilisées en FIV et, parfois, en induction de l’ovulation (IO). Issues de deux procédés de fabrication, urinaire ou recombinante, l’utilisa-tion et l’e#cacité des unes par rapport aux autres restent controversées selon différents essais et méta-analyses20. Les praticiens semblent recou-rir, de préférence, aux gonadotrophines recom-binantes, l’ajustement posologique étant plus précis et prévisible étant donné une moins grande variabilité entre les lots. Ces formula-tions présentent également une incidence moindre d’hyperstimulation ovarienne. En revanche, leur coût est bien supérieur et leur tolérance semble similaire à celle des produits d’origine urinaire20.

Gonadotrophine chorionique (hCG)L’hCG exogène, d’origine urinaire ou recombi-nante, a un e$et similaire à celui de la LH. Elles possèdent la même chaîne bêta, se !xent sur les mêmes récepteurs, mais l’hCG a une a#nité six à sept fois plus élevée et sa demi-vie est plus longue (24 heures vs 60 minutes)6,20. Elle termine la maturation folliculaire et déclenche l’ovula-tion. Elle est toutefois considérée comme un fac-teur déclenchant du syndrome d’hyperstimula-tion ovarienne6,20. Par conséquent, un suivi échographique et des dosages sériques d’oestra-diol sont nécessaires avant de programmer son administration.

Œstradiol et progestéroneCes deux hormones stimulent et régularisent la prolifération de l’endomètre21. Elles sont essen-

de la mère au nourisson

Résolution de cas

Vous rassurez la patiente quant au suivi de l’e!cacité de ses médicaments. Vous men-tionnez l’importance de prévenir le SHSO (uti-lisation du protocole antagoniste et augmen-tation progressive des doses) et l’informez des symptômes de SHSO à surveiller (gain de poids rapide et augmentation de la taille de l’abdomen, vomissements et diarrhée impor-tants, diminution du volume des urines, di!-cultés à respirer). Vous lui expliquez que le cétrorélix permet d’obtenir un meilleur contrôle de son cycle, favorise une meilleure maturation de ses follicules ovariens et évite une ovulation précoce avant le prélèvement d’ovules. Vous lui dites que son action est immédiate et qu’il peut être par conséquent utilisé plus tardivement.

QP06_051-058.indd 54 13-10-07 12:40


tielles au processus d’implantation et à la pour-suite de la grossesse avant l’établissement du pla-centa21,22. Le recours aux gonadotrophines, aux agonistes de la GnRH, de même qu’à la ponction ovarienne peut engendrer une production de progestérone et d’oestradiol endogènes insu!-sante, rendant l’endomètre moins favorable à l’implantation. L’oestradiol peut également être utilisé pendant la phase de stimulation ova-rienne pour favoriser l’action de l’antagoniste de la GnRH, par sa rétroaction négative sur l’axe hypothalamo-hypophysaire23. Il améliore la synchronisation de la croissance folliculaire et favorise la réponse ovarienne aux gonadotro-phines exogènes.

Contraceptifs hormonaux combinésIls sont parfois utilisés en phase lutéale du cycle précédent, dans un protocole avec agoniste de la GnRH. Ils permettent de synchroniser le déve-loppement folliculaire, de prévenir une libéra-tion spontanée de LH et de régulariser le cycle24.

AspirineÀ dose antiplaquettaire (" 150 mg/jour), l’aspi-rine améliorerait la réceptivité de l’endomètre lors de l’implantation, en favorisant la perfu-sion utérine, mais son impact sur le nombre de grossesses cliniques, d’avortements spontanés et de naissances vivantes reste à clari#er25-27. En pratique, on commence à l’administrer à divers moments (p. ex., le lendemain de la ponction ovarienne ou du transfert d’embryon, le pre-mier jour de la stimulation avec les gonadotro-phines, ou au jour 21 du cycle précédent). Selon quelques auteurs, l’aspirine devrait être cessée à 10 semaines de gestation25.

Syndrome d’hyperstimulationovarienne (SHSO)Il s’agit d’une complication directe de la FIV, pouvant rapidement devenir une urgence médi-cale. On décrit plusieurs stades de SHSO, allant de bénin à critique. L’incidence de la forme bénigne, qui a peu de conséquences cliniques, est de 20 à 33 % ; les formes modérées et graves varient entre 3 et 6 %, et entre 0,1 et 2 % respecti-vement28,29. Le SHSO combine une augmenta-tion de la taille des ovaires et un transfert du $uide intravasculaire vers un troisième espace (péritonéal, thoracique) et des phénomènes thromboemboliques Sa pathophysiologie reste mal dé#nie. Elle semble impliquer une activa-tion de la cascade de coagulation, l’augmenta-tion de la perméabilité vasculaire par l’intermé-diaire du Vascular Endothelial Growth Factor, ainsi que l’élévation rapide des niveaux d’oestra-diol. Elle impliquerait aussi la présence de LH, d’hCG d’IL-6 et IL-10, ainsi que l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone28. Les jeunes femmes (âge moyen de 27 ans), celles avec SOPK, tout comme celles avec antécédent de SHSO sont plus susceptibles de présenter un SHSO29.

La présentation clinique peut aller de simples inconforts gastro-intestinaux à une prise de poids rapide, à de l’oligo/anurie et à de la dys-pnée. On observe en laboratoire une faible leu-cocytémie, une forte concentration d’albu-mine, une hémoconcentration, de la cytolyse hépatique, de l’hyponatrémie et de l’hyperka-liémie. La taille des ovaires peut atteindre plus de 12 cm et un épanchement pleural peut se présenter29. Les symptômes peuvent commen-cer à se manifester 24 heures après l’adminis-

tration d’hCG, mais ils atteignent leur gravité maximale 7 à 10 jours plus tard, soit au moment correspondant à l ’augmentation endogène d’hCG, si la patiente est enceinte. Parmi les mesures préventives, citons le suivi rigoureux des échographies et des niveaux d’oestradiol, le recours au protocole antagoniste, de petites doses de gonadotrophines et d’hCG, ou un agoniste de la GnRH pour déclencher l’ovula-tion, l’annulation du cycle, la diminution ou l’arrêt des gonadotrophines28,30.

Rôle du pharmacienLes protocoles utilisés pour la procréation assis-tée sont complexes et les médicaments, nom-breux. Le pharmacien doit se familiariser avec les di%érents produits et leurs conditions d’en-treposage. Il se doit de comprendre chaque étape et de sensibiliser le couple à l’importance de suivre précisément les modes d’administration et les horaires, car un retard ou un oubli pourrait diminuer le taux de succès du traitement ou obliger l’annulation du cycle. Il doit également informer la patiente sur les e%ets indésirables de chaque agent et la sensibiliser aux signes et symptômes du SHSO a#n d’agir rapidement si un événement se présente. En#n, le long proces-sus d’investigation et de traitement en fertilité s’avère éprouvant pour le couple. Une écoute active ainsi qu’un travail conjoint avec un psy-chologue expérimenté en infertilité sont essen-tiels pour faire face aux enjeux psychologiques et émotifs liés aux traitements. ■

13. Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?A Lors de l’induction de l’ovulation, le clomiphène est l’agent de premier

recours, car il est plus e!cace et conduit à moins de grossesses multiples, en comparaison du létrozole.

B La metformine devrait toujours être utilisée lors d’un traitement visant l’induction de l’ovulation.

C Les gonadotrophines ne devraient jamais être associées au clomiphène.D Pour que le clomiphène et le létrozole induisent l’ovulation de façon

e!cace, il importe que l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien soit fonctionnel.

E La posologie de départ du clomiphène est de 50 mg par voie orale, une fois par jour, durant 5 jours, à prendre du jour 1 au jour 5 du cycle menstruel.

14. Concernant les protocoles pour fécondation in vitro, quel énoncé parmi les suivants est faux ?

A Les gonadotrophines (FSH ± LH) stimulent le recrutement et la maturation des follicules ovariens.

B La progestérone en administration par voie intramusculaire ou intravaginale provoque l’ovulation en mimant un pic de LH.

C Contrairement aux antagonistes de la GnRH, les agonistes de la GnRH doivent commencer à être administrés avant le début de l’administra-tion des gonadotrophines.

D Les médicaments utilisés pour le soutien de la phase lutéale sont poursuivis jusqu’à huit semaines de grossesse, soit jusqu’à ce que le placenta puisse prendre la relève.

E Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est une complication pouvant entraîner, dans sa forme la plus sévère, une augmentation de la perméabilité vasculaire, des déséquilibres électrolytiques, de l’anurie de la dyspnée et une cytolyse hépatique.



QUESTIONS DE

Voir les références à la page 58 !

QP06_051-058.indd 55 13-10-07 12:40


Les références portant un code de couleur indiquent au lecteur qu’il s’agit des références principales de l’article telles que choisies par les auteurs.


Références : 1. American Society for Reproductive Medicine. De!nitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2008; 90(Suppl 3): S60. 2. Procréation assistée Canada. Infertilité et procréation assistée. 25 mai 2011. [En ligne. Page consultée le 10 juillet 2012.] www.ahrc-pac.gc.ca/v2/patients/infertility-infertilite-fra.php 3. Maheshwari A, Hamilton M, Bhattacharya S. E"ect of female age on the diagnostic categories of infertility. Hum Reprod. 2008; 23(3): 538-42. 4. Ministère de la Santé et des Services sociaux. Programme québécois de procréation assistée. [En ligne. Page consultée le 16 mai 2012.] www.sante.gouv.qc.ca/programmes-et-mesures-daide/programme-quebecois-de-procreation-assistee 5. American Society of Reproductive Medicine. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril. 2006; 86(5 Suppl 1): S187-93. 6. Rongières C, Moreau L, Lamarca E, et coll. Stimulation ovarienne, déclenchement de l’ovulation et soutien de la phase lutéale. Dans : Poncelet C, Sifer C. Physiologie, pathologie et thérapie de la reproduction chez l’humain. Paris : Spinger-Verlag France. 2011 : 403-21. 7. Silva Idos S, Wark PA, McCormack VA, et coll. Ovulation-stimulation drugs and cancer risks: A long-term follow-up of a British cohort. Br J Cancer 2009; 100(11): 1824-31. 8. Jensen A, Sharif H, Kjaer SK. Use of fertility drugs and risk of uterine cancer: Results from a large Danish population-based cohort study. Am J Epidemiol. 2009; 170(11): 1408-14. 9. Pritts EA. Letrozole for ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010; 22(4): 289-94. 10. Biljan MM, Hemmings R, Brassard N. The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins. Fertil Steril. 2005; 84 (Suppl 1); O-231, Abstract 1033. 11. Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, et coll. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril. 2006; 85(6): 1761-5. 12. Forman R, Gill S, Moretti M, et coll. Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulation Induction. J Obstet Gynaecol Can. 2007 ; 29(8): 668-71. 13. Badawy A, Shokeir T, Allam AF, et coll. Pregnancy outcome after ovulation induction with aromatase inhibitors or clomiphene citrate in unexplained infertility. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009; 88(2): 187-91. 14. Renseignements importants en matière d’innocuité concernant la contre-indication de Femara (létrozole) chezles femmes préménopausées. novembre 2005. [En ligne. Page consultée le 18 septembre 2012.] www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/mede"/advisories-avis/prof/_2005/femara_hpc-cps-fra.php 15. Vause TDR, Cheung AP, Sierra S, et coll. Déclenchement de l’ovulation en présence du syndrome des ovaires polykystiques. J Obstet Gynaecol Can. 2010; 32(5): 503-11. 16. Min JK, Hughes E Le transfert sélectif d’un seul embryon à la suite de la fécondation in vitro. J Obstet Gynaecol Can. 2010; 241 : 478-94. 17. Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, et coll. Gonadotrophinreleasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (5): CD001750. 18. Muasher SJ, Abdallah RT, Hubayter ZR. Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2006; 86(2): 267-73. 19. Depalo R, Jayakrishan K, Garruti G, et coll. GnRH agonist versus GnRH antagonist in in vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET). Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 26. 20. American Society of Reproductive Medicine. Gonadotropin preparations: past, present, and future perspectives. Fertil Steril. 2008; 90(Suppl 5): S13-20. 21. Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, et coll. The e"ect of luteal phase vaginal estradiol supplementation on the success of in vitro fertilization treatment: A prospective randomized study. Fertil Steril. 2008; 89(3): 554-61. 22. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society for Reproductive Endocrinology and Infertility. Progesterone supplementation during the luteal phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin. Fertil Steril 2008; 90(Suppl 5): S150–3. 23. Chang EM, Han JE, Won HJ, et coll. E"ect of estrogen priming through luteal phase and stimulation phase in poor responders in in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet. 2012; 29(3): 225-30. 24. Loutradis D, Vomvolaki E, Drakakis P. Poor responder protocols for in vitro fertilization: options and results. Curr Opin Obstet Gynecol.2008; 20(4): 374-8. 25. Groeneveld E, Broeze KA, Lambers MJ, et coll. Is aspirin e"ective in women undergoing in vitro fertilization (IVF)? Results from an individual patient data meta-analysis (IPD MA). Hum Reprod. Update 2011; 17(4): 501-9. 26. Gelbaya TA, Kyrgiou M, Li TC, et coll. Low-dose aspirin for in vitro fertilization: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2007; 13(4): 357-64. 27. Siristatidis CS, Dodd SR, Drakeley AJ. Aspirin for in vitro fertilization. Cochrane Database Syst Rev 2011: (8): CD004832. 28. Lamazou F, Legouez A, Letouzey V, et coll. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne : physiopathologie, facteurs de risque, prévention et prise en charge. J Gynecol Obstet Biol Reprod. (Paris) 2011; 40(7): 593-611. 29. Shmorgun D, Claman P. Diagnostic et prise en charge du syndrome d’hyperstimulation ovarienne. J Obstet Gynaecol Can. 2011; 33(11): S1-9 30. D’Angelo A, Brown J, Amso NN. Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (6): CD002811. 31. Association des pharmaciens du Canada. Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques. Ottawa : Association des pharmaciens du Canada, 2012. 32. Serono Canada inc. Nos produits. [En ligne. Page consultée le 19 septembre 2012.] www.serono-canada.com/français/serono/products.htm 33. Homburg R, Howles CM. Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, re#ections and re!nements. Hum Reprod Update 1999; 5(5): 493-9. 34. Christin- Maitre S, Hugues JN, Recombinant FSH Study Group. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus step-down protocol in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2003; 18(8): 1626-31. 35. Pharmaceutical Partners of Canada Inc. Monographie de hCG (Gonadotrophine chorioniquemd). Richmond Hill, Ontario, janvier 2008.

de la mèreau nourrisson

lansoprazole a été réduite de 17 % et la valeur Cmax a été réduite de 21 %. Dans une étude semblable, lorsqu’une dose de 30 mg de lansoprazole a été administrée conjointement à 2 grammes de sucralfate, les valeurs de l’ASC et de la Cmax du lansoprazole ont été respectivement réduites de 32 % et de 55 %. Lorsque la dose de lansoprazole a été administrée 30 minutes avant la dose de sucralfate, la valeur de la Cmax a été réduite de seulement 28 % et aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant la valeur de l’ASC du lansoprazole. Par conséquent, le lansoprazole doit être administré au moins 30 minutes avant le sucralfate. Il est probable que des résultats semblables seraient obtenus avec le DEXILANT.ThéophyllineMême si une étude sur l’utilisation concomitante de théophylline et de dexlansoprazole n’a révélé aucune modification de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique de la théophylline, les patients prenant simultanément les deux médicaments devraient surveiller leur concentration de théophylline.TacrolimusL’administration concomitante du dexlansoprazole et du tacrolimus peut faire augmenter les taux de tacrolimus dans le sang total, particulièrement chez des patients transplantés qui métabolisent peu ou moyennement le CYP2C19.ClopidogrelL’administration concomitante du dexlansoprazole et du clopidogrel chez des sujets sains n’a entraîné aucun effet important sur le plan clinique en ce qui a trait à l’exposition au métabolite actif du clopidogrel ou à l’activité inhibitrice des plaquettes du clopidogrel (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Aucun ajustement posologique du clopidogrel n’est nécessaire lorsque le produit est administré en concomitance avec la dose approuvée de DEXILANT. Interactions médicament-alimentsLe DEXILANT peut être pris sans égard à la nourriture ou l’heure d’administration (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).Interactions médicament-médicament à base de plantes médicinalesLes interactions avec des médicaments à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.Interactions médicament-essai en laboratoireLes interactions avec des tests de laboratoire n’ont pas été établies.POPULATIONS SPÉCIALES ET AFFECTIONSEnfants : La pharmacocinétique du dexlansoprazole chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée. Personnes âgées : Lors d’une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de DEXILANT, la demi-vie d’élimination terminale du dexlansoprazole était statistiquement beaucoup plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes (respectivement 2,23 heures et 1,5 heure). De plus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (34,5 % plus élevée). Ces différences n’étaient pas cliniquement significatives. Il a donc été établi qu’aucune adaptation posologique n’était nécessaire chez les patients d’âge gériatrique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION). Différences entre sexes : Lors d’une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de DEXILANT, les femmes ont affiché une exposition systémique (ASC) plus élevée que les hommes (42,8 % plus élevée). Il a été établi qu’aucune adaptation de la dose n’était nécessaire en fonction du sexe des patients. Insuffisance hépatique : Lors d’une étude chez 12 patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de DEXILANT, l’exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et non lié a été près de deux fois supérieure dans le groupe avec insuffisance hépatique comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette différence d’exposition n’était pas due à une différence de liaison des protéines au sein des deux groupes. Aucune adaptation posologique du DEXILANT n’est nécessaire chez les patients ayant une légère insuffisance hépatique (classe A sur l’échelle de Child-Pugh). Une dose de 30 mg de DEXILANT devrait être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l’échelle de Child-Pugh). Aucune étude n’a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l’échelle de Child-Pugh) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).Insuffisance rénale : Le dexlansoprazole est métabolisé dans une large mesure dans le foie en métabolites inactifs et aucune substance parente n’est retrouvée dans l’urine après une dose orale de dexlansoprazole. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, mais aucune étude n’a été effectuée chez des patients souffrant d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). ENTREPOSAGE ET STABILITÉConserver à une température ambiante (15 ºC à 30 ºC). INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATIONAucuneMonographie complète du produit disponible sur demande ou en ligne. Mai 2012DEXILANT et Dual Delayed Release sont des marques de commerce de Takeda Pharmaceuticals U.S.A, Inc. et sont utilisées sous licence par Takeda Canada Inc.

©2012 Takeda Canada Inc.

GTKDXJ 13262F PI TDEXF_PI_JA_QP_R2.indd 3 2/6/13 1:59 PM

QP06_051-058.indd 58 13-10-07 12:39

quebecpharmacie oct 2013

Documents