Qualité des matières premières: un défi partagé pour la sécurisation et

l’approvisionnement

Patricia RafidisonPrésidente IPEC Europe

SFSTP 4-Juin 2009

Qualité des matières premières : Un défi partagé pour la sécurisation de l’approvisionnement

Lionel Viornery, inspecteur, responsable de l’unité d’inspection des matières premières à usage pharmaceutique SFSTP 3 Juin 2009

Présentation

IPEC Europe Le monde l’excipient : excipient specificity

Excipients vs APIReferentiels volontaires ou réglementairesDémarche Partenariat: les outils actuelsQuid de la distribution: le chainon manquantProjet Certification IPECConcluding remark

IPEC EuropeIPEC Europe, the International Pharmaceutical Excipients Council Europe, is an association which serves the interests of producers, distributors and users of pharmaceutical excipients.

Together with its sister associations IPEC Americas and IPEC Japan (JPEC) the Council is member of TriPEC whose global membership extends to more than 200 companies.

IPEC Europe represents the views of its members to appropriate regulatory bodies (European Commission, EMEA, European Pharmacopoeia) and is recognized by government agencies around the world as the voice of European producers, distributors and users of pharmaceutical excipients.

For this it develops position papers and it contributes to global harmonization efforts in the fields of regulations, regulatory standards and pharmacopoeial monographs for excipients.

Supplier User

Reg

ulat

or

Excipients sourcing

Natural, synthetic, biological…Industries belonging to multiple sectors Commodity ingredient Dedicated business or better dedicated manufacturing siteUsing quality management standards

Contrary to APIs, excipients are usually not specifically made for use in medicinal products:Examples :

•Cellulose production 250 million t/y Cellulose for pharma 0.05 million t/y

•Propellants / Refrigerants:HFA 134a (norflurane):98% for cooling / 2% for pharma

Excipients = API?

Average of 1-5% estimated for the pharmaceutical industry (mainly food, food additive, cosmetic ingredients…)High volume, low valueLarge spectrum of companies (small to large)Multiple sources and complex distribution networkRegulated by the main industry served , voluntary quality systems, quality management cultureContinuous process, bulk processNo dedicated expertise in pharmaceutical marketPer regulation, novel excipients and excipients used as API, are API

Differences entre Excipients et API

Active Ingredient ExcipientManufacturing plans dedicated to pharmacy

Multiple usage away from pharmaceutical industry

High value, small volume High volume, low value

Limited source of products Multiple sources

More regulated Less regulated, voluntary systems

Clear rules imposed Customer-oriented food/cosmetics/general market

GMP practices Quality management culture

Process/batch system Continuous process, bulk process

More experts in regulatory affairs in pharmaceutical world

No specific expertise in pharmaceutical market

17/07/2009 – Titre de la présentation9

• REGLEMENTATION

• INSPECTION AFSSAPS

• PAQUET PHARMACEUTIQUE

Agenda

17/07/2009 – Titre de la présentation10

Point sur la réglementation substances actives / excipients

• Directive 2004/27/CE and 28/CE (art. 46f / 50f )• Manufacturing authorisation holders shall at least be

obliged to …/… use as starting materials only active substances which have been manufactured in accordance with the detailed guidelines on GMP for starting materials.

• Code de la santé publique (CSP) art. L.5138-3• Fabricants de médicaments …/… doivent utiliser …/…

substances actives fabriquées et distribuées conformément aux bonnes pratiques.

• + Rappel de la conformité aux spécifications de la pharmacopée

EU GMP Part II / Décision DG Afssaps 6 juillet 2007

17/07/2009 – Titre de la présentation11

• Directive 2004/27/EC (art 46f)• This point shall also be applicable to certain

excipients, the list of which as well as the specific conditions of application shall be established by a Directive adopted by the Commission in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).

• CSP Article L.5138-3• Ces dispositions s’appliquent aussi à certains

excipients y compris conformité à la Pharmacopée

applicable seulement aux médicaments à usage humain

Commission en charge d’établir la liste des excipients soumis aux BPF ainsi que de développer les BPF applicables

Point sur la réglementation substances actives / excipients

Liste et BPF toujours en cours d’élaboration !

Referentiels qualité et guide de l’industrie

Standards de qualité usuels :HACCP EFFCI cosmetic ingredient GMPFood GMPISO 9001:2008

Guide volontaires IPEC:GMP for pharmaceutical excipients from IPEC-PQGGood trade and distribution practicesExcipient qualification guidelinesSafety guidelinesSignificant change guidelinesQuality agreement

Le chainon manquant!

Securing the supply chain with the IPEC Good Distribution Practices Guide for Pharmaceutical ExcipientsBased on the Good Trade and Distribution Practices from WHO (World Health Organisation) the “What’Provide the “How to”Audit guide just published

Proactive approach for good business practicesContribute to mitigate risk around supply chain

Addressing the broken link!-Implement the guide-Audit the practices

17/07/2009 – Titre de la présentation14

• REGLEMENTATION

• INSPECTION AFSSAPS

• PAQUET PHARMACEUTIQUE

Agenda

17/07/2009 – Titre de la présentation15

Quelques chiffres … Inspections

• Activité globale d’inspection depuis 10 ans

0

20

40

60

80

100

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Number of inspections

0

1

2

3

4

5

6Number ofinspectors

17/07/2009 – Titre de la présentation16

Quelques chiffres … Inspections

• Répartition des inspections France vs. Pays Tiers

0102030405060708090

100

2004 2005 2006 2007 2008

Nb inspections International

France

17/07/2009 – Titre de la présentation17

Et les excipients…

• Expérience d’inspections des fabricants d’excipients limitée

• Inspection à la demande• Inspection Agence des excipients d’origine animale

• Expérience pas assez représentative• Excipient d’origine animale (glycérine, gélatine,

stéarate de Mg, etc.)• Excipients « mixtes » car pouvant être aussi SA

(acide oléique, acide borique, dimethicone, carbonate de calcuim, etc.)

• Pas de problème majeur relevé vis-à-vis des guides utilisés (IPEC – OMS – Q7A)

Démarches de partenariat qualité

Relation client-distributeur: fournisseur identifié ou nonSimple relation client-fournisseur: questionnaire qualitéQuality agreement: relation contractuelle, basée sur des attentes de spécification, services, contenant des clauses allant des spécifications de livraison à l’exigence d’auditAudit ponctuels par laboratoire

Audits groupés associés à un consortiumAudit « certifié » par un organisme indépendant

Système d’agréments fournisseur permettant l’allègement des auditsInspection volontaires par des autorités de tutelles

Le chainon manquant!

Securing the supply chain with the IPEC Good Distribution Practices Guide for Pharmaceutical ExcipientsBased on the Good Trade and Distribution Practices from WHO (World Health Organisation) the “What’Provide the “How to”Audit guide just published

Proactive approach for good business practicesContribute to mitigate risk around supply chain

Addressing the broken link!-Implement the guide-Audit the practices

17/07/2009 – Titre de la présentation20

• REGLEMENTATION

• INSPECTION AFSSAPS

• PAQUET PHARMACEUTIQUE

Agenda

17/07/2009 – Titre de la présentation21

Projet modification directive 2001/83/CE modifiée

• Article 46 f 1er alinéa modifié• Ce qui reste :

• Obligation pour les fabricants de médicaments de n’utiliser que des SA fabriquées aux BPF.

• Ce qui change : • Obligation pour les fabricants de médicaments de vérifier

cette conformité directement ou via un organisme accrédité à cette fin par l'autorité compétente d'un État membre.

• Ce point est aussi applicable à certains excipients etc.

L’obligation d’audit implicitement incluse aux points 5.25- 5.26 de la Partie I des BPF devient explicite pour les fabricants de SA mais aussi de certains excipients !

Liste et BPF applicables encore à établir !

17/07/2009 – Titre de la présentation22

• Position française concernant les excipients• Obligation pour les fabricants de médicaments de n’utiliser

que des SA et des excipients fabriqués et distribués conformément aux BPF

• BPF applicables proportionnelles au risque que présente l’excipient; détermination de ce risque sous la responsabilité des utilisateurs

• Notification des fabricants européens de SA et d’excipients et indexation dans une base de données européenne

• Inspection à la demande en vue d’obtenir un certificat BPF ou en cas de suspicion de non respect des BPF

Projet modification directive 2001/83/CE modifiée

17/07/2009 – Titre de la présentation23

Liens utiles

• Directives 2001/83/CE and 82/CE (versions consolidées)

• http://eur-

lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0083:2

0081230:EN:PDF

• http://eur-

lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0082:2

0040430:EN:PDF

• GMP Guidelines • http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4_en.h

tm

• Pharmaceutical package • http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/pharmacos/pharmp

ack_en.htm

Le futurProject de

certification des excipients par partie tierce

Classification

Auditor Competency

GDP

GMP

Points clés du projet

Key Deliverables of the Project:International in scopeBased on the IPEC-PQG GMP Guide 2006Based on IPEC GDP Guide 2006Aligned to ISO 9001 (2000 and 2008 editions)Many Excipient suppliers are already ISO certified

Key Project Principles:Evolve existing best practices from all known sectorsClassify ExcipientsMust include GDP and GMPAuditor training and competency requirements must be defined The scheme must apply to the majority of the existing Excipient industry without raising the bar too high

Excipient GMP & & GDP Certification Scheme

How 3rd Party Certification worksBalance all the playersSuppliers – Users - RegulatorsEnsure a win-win-win situation is generated

Excipient GMP & GDP Certification Scheme

Certification PlansSupplier or User commissions 3rd

PartyWho is accredited by national competent authorityPasses evidence of GMP and GDP to User Passes details to regulators at inspection or in dossiersVirtuous circle

SUPPLIERS & MANUFACTURERS

REGULATORSUSERS

CERTIFICATION

CERTIFICATE OF GMP COMPLIANCE

ASSURED EXCIPIENT USE

AUDIT

ACCREDITATION

3rd PARTY

Conclusion

Trading environment is becoming more complex (global market, distribution and traders,internet supplies, sub-standards products..)Regulatory requirements for excipients are non consistent and non harmonisedRegulations applicable to API are impacting affecting excipients despite of its non relevance in most of the casesRisk mitigation tools for excipients

Total supply chain controlGood Manufacturing practices in operations Quality Management systemsSafety and exposure profile

Third party certification as a mean to save cost and increase supply reliability!

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