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Thrombocytopenias and thrombocytopathies:clinical presentationsand managementinpediatric dentistry

N. OTMANI, B. BOUSFIHA

Thrombopénies et thrombopathies :manifestations cliniqueset prise en charge enodontologie pédiatrique

N. OTMANI. Service d’hématologie et oncologie pédiatrique, Hôpital d’enfants de rabat, maroc. B. BOUSFIHA. Service de pédodontie-prévention, Faculté de médecine dentaire decasablanca, maroc.

roS – DécEmbrE 2014337 rev odont Stomat 2014;43:337-348 DECEMBER 2014

RÉSUMÉles anomalies plaquettaires constituent un groupe hétérogène de pathologies faites de troubles quantitatifs (thrombopénies)et de troubles qualitatifs (thrombopathies) des plaquettes. ces anomalies peuvent être héréditaires, acquises, isolées, oupeuvent suggérer un trouble plus complexe. les accidents hémorragiques consécutifs à ces troubles sont relativementfréquents en odontologie pédiatrique, notamment lors d’actes chirurgicaux. la gestion de ces accidents dépend de la naturede la maladie et du caractère invasif de l’acte dentaire prévu. cet article a pour objectifs d’identifier les principales pathologiesplaquettaires et d’exposer les différentes thérapeutiques locales et générales utilisées pour prévenir et traiter les accidentshémorragiques qui peuvent survenir en odontologie pédiatrique.

ABSTRACTPlatelet disorders constitute a heterogeneous group of diseases that include quantitative disorders (thrombocytopenias)and qualitative disorders (thrombocytopathies). These abnormalities may be inherited or acquired, isolated or may suggesta complex disorder. Bleeding resulting from these platelet defects is relatively common in pediatric dentistry, especiallyduring surgical procedures. Management of such patients depends on the severity of the condition and the invasivenessof the planned dental procedure. This article aims to identify the major platelet disorders, and to expose different local andgeneral treatments used to prevent and treat bleeding events that can occur in pediatric dentistry.

SoumiS Pour PublicaTion lE 13/09/2013 – accEPTé Pour PublicaTion lE 10/02/2014

P É D O D O N T I E MOTS CLÉS / KEYWORDS

ThrombopéniesThrombopathiesExplorationPrise en charge

ThrombocytopeniasThrombocytopathiesExplorationManagement

P É D O D O N T I E

inTroDucTionles plaquettes sont des éléments figurés du sang qui jouent un rôle majeurdans les mécanismes de l’hémostase, que ce soit lors de l’hémostase pri-maire, où elles participent à la formation du premier caillot (thrombus blanc),ou lors de la coagulation, où elles servent de support à l’activation desfacteurs de coagulation. la structure et le contenu des plaquettesconditionnent alors leur efficacité, et toute altération quantitative (throm-bopénie) ou qualitative des plaquettes (thrombopathie) peut être à l’originede syndromes hémorragiques. la prise en charge en odontologiepédiatrique des malades portant de tels troubles nécessite une bonneconnaissance de la physiopathologie de l’hémostase afin de pouvoir met-tre en œuvre les thérapeutiques adaptées, et mesurer leur rapportbénéfice/risque selon le contexte de la maladie.

l’objectif de ce travail est de proposer un bilan des connaissances sur lesthrombopénies et les thrombopathies, leur mécanisme, et leurs moyens dediagnostic. il sera également proposé une revue générale des précautionsà prendre lors des soins en odontologie pédiatrique, ainsi que sur lesmoyens d’hémostase nécessaire pour prévenir et traiter les accidentshémorragiques liés à ces troubles.

DémarcHE DiagnoSTiquEDEVanT un TroublE PlaquETTairEles circonstances de découverte d’un trouble plaquettaire en odontologiepédiatrique sont variables. cela peut être suite à examen systématique(bilan préopératoire, maladie connue…), soit lors de l’existence d’un syn-drome hémorragique personnel ou familial. ainsi l’interrogatoire, l’examenclinique, et la prescription de bilans biologiques sont des étapes impor-tantes avant toute thérapeutique en odontologie pédiatrique :– l’interrogatoire vise à rechercher les antécédents de l’enfant et/ou desa famille, la présence de consanguinité des parents et l’origine géogra-phique, l’ancienneté des troubles, l’allure évolutive du syndromehémorragique, et les facteurs déclenchant (infection virale, vaccination,prise médicamenteuse ou de toxiques) ;– l’examen clinique permet de détecter les signes et le siège des lésions,ainsi que leur retentissement hémodynamique. les pathologies plaquet-taires sont évoquées lors de pétéchies, d’ecchymoses ou d’hémorragiesmuqueuses (épistaxis, hémorragies digestives, urinaires ou vaginales) quisurviennent de manière spontanée ou lors d’hémorragies excessives aprèsune intervention chirurgicale. l’existence d’une affection générale seraévoquée devant la présence d’anomalies dysmorphiques (agénésie duradius, dysmorphie faciale), de syndrome tumoral (hépatomégalie, spléno-mégalie, douleurs osseuses), ou d’insuffisance médullaire (anémie,pancytopénie). les critères de gravités et le retentissement hémodyna-mique du syndrome hémorragique peuvent être appréciés selon le scorede buchanan (buchanan et al., 2002) (tableau 1).

InTRoDuCTIonPlatelets are figurative elements of blood which play amajor role in the mechanisms of hemostasis, both duringprimary hemostasis when they participate in the formationof the first blood clot (white thrombus), and during thecoagulation when they are used as a support in theactivation of the coagulation factors. The structure andthe content of platelets thus determine their efficiency,and any quantitative change (thrombocytopenia) orqualitative change of the platelets (thrombocytopathy)may cause hemorrhagic syndromes. In paediatricodontology, taking care of patients suffering from suchdisorders requires a proper knowledge of the physio-pathology of hemostasis in order to perform the adequatetherapeutic procedures, as well as to assess theprofit/risk ratio according to the context of the disease.The purpose of this article is to provide a report of theknowledge on thrombocytopenias and thrombocyto-pathies, their mechanism, and the diagnostic tools. Ageneral review of the necessary precautions that needto be taken during treatments in paediatric dentistrywill also be provided, as well as a description of themethods of necessary hemostasis in order to preventand handle the hemorrhagic accidents due to thesedisorders.

DIAgnosTIC APPRoACh In CAsEof A PlATElET DIsoRDERIn paediatric odontology, platelet disorders may bedetected in various contexts. It may follow a systematicexamination (preoperative assessment, diagnoseddisease), or when a personal or family hemorrhagicsyndrome is already known. Consequently, the medicalinterview, the clinical examination and the prescription ofa biological sampling are important stages before anytherapeutic procedure is performed in paediatricdentistry:– The interview: it allows to dig into the child’s and/orhis/her family’s history; it can detect the existence ofconsanguinity between the parents and highlights thegeographic origin, the moment when the disordersoccurred, the activity of the hemorrhagic syndrome, andthe triggering factors (viral infection, vaccination,medication or ingestion of toxic substances).– The clinical examination allows to detect the signs andthe site of the lesions, as well as their haemodynamicimpact. Platelet pathologies are evoked in case ofpetechiae, bruises, or mucous bleeding (epistaxis,digestive, urinary or vaginal bleeding) occurring in aspontaneous way, or during excessive bleeding after asurgery. The existence of a general affection will beevoked when dysmorphic anomalies (radial agenesis,dysmorphic facial features), tumoral syndromes(hepatomegaly, splenomegaly, osseous pains), ormedullary insufficiency (anemia, pancytopenia) aredetected. severity criteria and haemodynamic impact ofthe hemorrhagic syndrome can be assessed with theBuchanan1 scale (table 1) (Buchanan and Anix, 2002).

roS – DécEmbrE/DECEMBER 2014338

THromboPéniES ET THromboPaTHiES : maniFESTaTionS cliniquES ET PriSE En cHargE En oDonTologiE PéDiaTriquE


EXPloraTion DES TroublES PlaquETTairESPour poser le diagnostic, les examens biologiques sont hiérarchisés etprescrits en fonction de l’anamnèse personnelle et familiale, ainsi que ducontexte clinique. la démarche diagnostique se fait généralement en deuxétapes : la pathologie est d’abord évoquée grâce à des tests de dépistage, puisl’étape de confirmation nécessite des explorations plus spécialisées.

1. TESTS DE DéPiSTagE– la numération plaquettaire et le frottis sanguin permettent de dépisterles thrombopénies, mais peuvent également orienter vers certaines throm-bopathies (macroplaquettes). lorsque le nombre de plaquettes est normal,le dosage du facteur Willebrand (cofacteur de la ristocétine vW-rco, anti-gène du facteur Willebrand vW-ag) est à effectuer afin d’éliminer unemaladie de Willebrand.– le temps de saignement, utilisé par le passé dans le dépistage desdysfonctionnements plaquettaires, n’est plus utilisé. En effet, ce test n’estpas sensible ou spécifique, et il ne reflète pas nécessairement le risque oula sévérité des saignements après un acte chirurgical.– le temps d’occlusion plaquettaire ToP ou PFa 100® (platelet functionanalyzer) (Harrison et coll., 2002) consiste à mesurer le temps d’adhésionet d’agrégation des plaquettes sur une membrane recouverte d’un agonisteplaquettaire (collagène, épinéphrine, aDP). un ToP normal exclut unemaladie de Willebrand ou une thrombopathie.

ExPloRATIon of PlATElET DIsoRDERsTo make the etiologic diagnosis, biological examinationswill be organized into a hierarchy and prescribedaccording to the personal and family anamnesis, and theclinical context. The diagnostic approach is generallymade in 2 stages: the pathology is first evoked withscreening tests, then comes the confirmation stagerequiring more specific explorations.

1. sCREEnIng TEsTs– Platelet count and blood smear: they allow to detectthrombocytopenias and may also suggest certain typesof thrombocytopathies (macro platelets). When thenumber of platelets is good, the von Willebrand factordosage (ristocetin cofactor vW-Rco, antigen of the vonWillebrand factor vW-Ag) must be made to eliminate thevon Willebrand disease.– Bleeding time: assessed in the past to screen plateletdisorders, it is no longer used. Indeed, this test is neitheraccurate nor specific, and it does not always show the riskor the severity of the bleeding after a surgical procedure.– Platelet occlusion time or PfA 100® (platelet functionanalyzer) (harrison et al., 2002): this test measures theadhesion and aggregation time of platelets on amembrane coated with a platelet agonist (collagen,epinephrine, ADP). A normal platelet occlusion timeeliminates the possible existence of von Willebranddisease or thrombopathy.



Tableau 1. graViTé Du SaignEmEnT SElon lE ScorE DE bucHanan (bucHanan ET coll., 2002).

Table 1. BlEEDIng sEvERITy ACCoRDIng To ThE BuChAnAn (BuChAnAn ET AnIx, 2002).

GRADEGRADE DESCRIPTION

DESCRIPTION

SÉVÉRITÉ DU SAIGNEMENTBLEEDING SEVERITY

0– aucun signe– no sign

aucunnone

1

– Peau : ≤ 100 pétéchies ou ≤ 5 ecchymoses (≤ 3 cm de diamètre)– muqueuses normales– skin: ≤ 100 petechiae or ≤ 5 bruises (≤ 1.2 inch diameter)– normal aspect of mucous membranes

mineurMinor

2

– Peau : > 100 pétéchies ou > 5 ecchymoses (> 3 cm de diamètre)– muqueuses : normales– skin: > 100 petechiae or > 5 bruises (> 1.2 inch diameter)– Mucous membranes: normal

moyen/peu sévèreMedium/not very severe

3

– muqueuses : saignement des muqueuses (épistaxis, bullesintrabuccales, saignement intestinal, hématuries, métrorragies...)

– Mucous membranes: bleeding of mucous membranes (epistaxis,intraoral bubbles, intestinal bleeding, haematuria, metrorrhagia...)

modéréModerate

4

– Saignement des muqueuses nécessitant un geste ou suspiciond’une hémorragie interne

– Bleeding of mucous membranes requiring a procedure or suspicionof internal bleeding

Sévèresevere

5– Hémorragie intracrânienne ou hémorragie interne mettant en jeu

le pronostic vital– life-threatening intracranial bleeding or internal bleeding

mettant en jeu le pronostic vitallife-threatening condition


– l’agrégation plaquettaire mesure l’agrégabilité plaquettaire par trans-mission lumineuse sur du plasma riche en plaquettes après adjonctiond’inducteurs (aDP, collagène, acide arachidonique, adrénaline, thrombine,ristocétine).

2. TESTS SPécialiSéS– étude des récepteurs membranaires par cytométrie en flux.– recherche des anticorps antiplaquettaires à la recherche d’allo- oud’auto-anticorps.– étude de l’aspect ultrastructural des plaquettes : étude des granulesplaquettaires par microscopie électronique.– étude du métabolisme plaquettaire (mesure des flux calciques, explorationdu métabolisme de l’acide arachidonique, étude des phosphorylations desprotéines plaquettaires).afin de compléter les investigations, des examens complémentaires (myé-logramme, bilan infectieux, sérologie virale, bilan immunologique…) serontdemandés en fonction du cas clinique.

THromboPéniES ET THromboPaTHiES

1. lES THromboPéniESElles sont définies par un nombre de plaquettes circulantes inférieurà 150 000/mm3. les manifestations cliniques dues aux thrombopéniesapparaissent généralement au-dessous de 50 000/mm3, elles sont pro-portionnelles à la gravité de la thrombopénie et aux facteurs aggravants(prise d’aspirine, coagulopathie de consommation, intervention chirurgi-cale). D’un point de vue étiologique, on distingue : les thrombopéniesd’origine centrale par diminution de la production médullaire et les throm-bopénies d’origine périphérique secondaires à une destruction excessivedes plaquettes (tableau 2). le myélogramme est l’examen clé pour tran-cher entre l’origine centrale et l’origine périphérique.

1.1. LES THROMBOPÉNIES PÉRIPHÉRIQUES

Immunologiques : par allo-immunisation (transfusion, incompatibilitéfœto-maternelle), auto-immunisation (maladies de système, purpurathrombopénique idiopathique PTi), ou une immunoallergie médicamenteuse(sulfamides, quinine, quinidine, rifampicine, pénicillines, héparine) (Drach-man, 2004 ; rizvi et coll., 1999). la symptomatologie se manifeste par desaccidents hémorragiques divers : purpura pétéchial, ecchymoses, héma-tomes, hémorragies (fig. 1a, b).Infectieuses : virales (rougeole, oreillons, mononucléose infectieuse), bac-tériennes (septicémies) ou parasitaires (paludisme, leishmaniose). Elles sonten général de caractère bénin et transitoire. une thrombopénie chroniqueest une manifestation possible des infections par ViH et VHc.Par consommation : de multiples pathologies sont associées au dévelop-pement de coagulation intravasculaire disséminée (ciVD) : sepsis,traumatisme, pancréatite, cancer, toxicité massive (gando et coll., 1996).cette ciVD s’accompagne d’une diminution de la concentration plasma-tique de facteurs de coagulation (fibrinogène, les facteurs ii, V et Viii), d’une

– Platelet aggregation : this test measures the plateletaggregability with light transmission on platelet-richplasma after addition of inductors (ADP, collagen,arachidonic acid, adrenalin, thrombin, ristocetin).

2. sPECIfIC TEsTs– study of membrane receptors with flow cytometrysearch for anti-platelet antibodies to detect allo– orauto-antibodies.– study of the ultrastructural aspect of platelets: studyof platelet granules with electron microscopy.– study of platelet metabolism (measure of calcium flux,exploration of the arachidonic acid metabolism, studyof the phosphorylation of platelet proteins).In order to complete the investigations, additionalexaminations (myelogram, infectious assessment, viralserology, immunological assessment) will be prescribedaccording to the clinical case.

ThRoMBoCyToPEnIAs AnDThRoMBoCyToPAThIEs

1. ThRoMBoCyToPEnIAsThey are defined by a number of circulating plateletsinferior to < 150.000/mm3. Clinical manifestations dueto thrombocytopenias generally appear below50.000/mm3, they are proportional to the severity ofthe thrombocytopenia and to aggravating factors (aspirin,consumption coagulopathy, surgery). Etiologically, wecan distinguish: thrombocytopenias with central origindue to a decrease in the bone marrow production, andthrombocytopenias with peripheral origin due to anexcessive destruction of platelets (table 2). Themyelogram is the key examination to make thedifference between central origin and peripheral origin.

1.1. PERIPHERAL THROMBOCYTOPENIAS:

Immunologic: by allo-immunization (transfusion, foeto-maternal incompatibility), auto-immunization (systemicdisease, idiopathic thrombocytopenic purpura-ITP), ordrug immuno-allergy (sulfonamide, quinine, quinidine,rifampicine, penicillin, heparin) (Drachman 2004 ; Rizvi etal., 1999). The asymptomatic thrombocytopenia can bedetected through various hemorrhagic accidents:petechiae purpura, ecchymosis, bruises, bleeding (fig.1a, b).Infectious: viral (measles, mumps, infectious mono-nucleosis), bacterial (septicemia) or parasitic (malaria,leishmaniasis). They are generally benign and temporary.Chronic thrombocytopenia may be a possible symptomfor infections with hIv and hCv 5.Due to consumption: a lot of pathologies are associatedwith the development of disseminated intravascularcoagulation (DIC): sepsis, trauma, pancreatitis, cancer,massive toxicity (gando et al., 1996). DIC comes alongwith a decrease in the plasma concentration of






Tableau 2 – Table 2PrinciPalES THromboPéniES claSSéES En FoncTion Du mécaniSmE D’aPPariTion (caTTanEo, 2003 ; DracHman, 2004 ; lEVErgEr ET coll.,2010 ; rizVi ET coll., 1999) – MAIn ThRoMBoCyToPEnIAs ClAssIfIED By ThEIR MEChAnIsM of APPEARAnCE (CATTAnEo, 2003; DRAChMAn,2004; lEvERgER ET Coll., 2010; RIzvI ET Coll., 1999).

ORIGINE PÉRIPHÉRIQUEPERIPHERAL ORIGIN

ORIGINE CENTRALECENTRAL ORIGIN

DESTRUCTIONDESTRUCTION

CONSOMMATIONCONSUMPTION

SÉQUESTRATION SPLÉNIQUESPLENIC SEQUESTRATION

CONSTITUTIONNELLECONSTITUTIONAL

ACQUISEACQUIRED

HÉMOGRAMMEThrombopénie isolée,importante et brutale

HAEMOGRABrutal, severe and isolated

thombocytopenia

ÉTIOLOGIEImmuno-allergies :– allo-ac– auto-ac– PTiETIOLOGYImmuno-allergies :– Alloantibodies– Autoantibodies– ITP

HÉMOGRAMMEThrombopénie

d’importance variableHAEMOGRA

Thrombocytopeniaof variable intensity

HÉMOGRAMMESouvent thrombopénie et

neutropénie, parfois anémienormocytaireHAEMOGRA

In most cases neutropenia andthrombocytopenia, sometimes

normocytic anemia

HÉMOGRAMMEbicytopénie ou pancytopénie

HAEMOGRABicytopenia or pancytopenia

HÉMOGRAMMEPancytopénie, blastose

HAEMOGRAPancytopenia, blastosis

ÉTIOLOGIE– ciVD– Syndrome hémolytique

et urémique (SHu)– maladie de moskowitzETIOLOGY– Disseminated

intravascular coagulation– uremic haemolytic

syndrome (uhs)– Disease of Moskowitz

ÉTIOLOGIE– HypersplénismeETIOLOGY– hypersplenism

ÉTIOLOGIE– amégacaryocytose

congénitale– may-Hegglin– Fanconi– Wiskott-aldrichETIOLOGY– Congenital

amegacaryocytosis– May-hegglin– fanconi– Wiskott-Aldrich

ÉTIOLOGIE– cancers, métastases– myélodysplasies– carence vitamines/folates– ToxiquesETIOLOGY– Cancers, metastases– myelodysplasies– Deficiency

vitamins/folates– Toxins

1a

Fig. 1. Signes hémorragiques de PTi (Pq = 1 000/mm3) chez un garçon de 8 ans.1a. gingivorragies et pétéchies buccales. 1b. Hématome de la jambe.

Fig. 1. hemorrhagic signs of iTP (Platelets = 1000/mm3) in an 8-year-old boy.1a. gingivorrhagia and oral petechiae. 1b. bruise on the leg.

1b


diminution des plaquettes, et d’une augmentation du taux circulant desproduits de dégradation de la fibrine (D-Dimères). le syndrome hémorra-gique qui en découle est important avec des hémorragies en nappe et desecchymoses étendues (fig. 2).Par séquestration : la splénomégalie est responsable de l’augmentationde la séquestration splénique des éléments figurés du sang, conduisantainsi à une thrombopénie et/ou leucopénie (lavigne lissade et coll., 2006).les causes fréquentes d’hypersplénisme sont les maladies hépatiques(hépatite b ou c), les hémopathies (syndrome myéloprolifératif oulymphoprolifératif), et les maladies de surcharge.

1.2. LES THROMBOPÉNIES CENTRALES (Drachman, 2004 ; lavigne lissade etcoll., 2006 ; leverger et coll., 2010).Envahissement médullaire : se voient dans les hémopathies (leucémiesaiguës)Aplasies médullaires : peuvent être idiopathiques ou secondaires à uneexposition toxique (radiations ionisantes, chimiothérapie, médicaments,infection virale).Dysmyélopoièses : observées lors de syndromes myélodysplasiques, etd’anémies mégaloblastiques carentielles en vitamine b12 et/ou en acidefolique.Constitutionnelles : s’intègrent le plus souvent dans un tableau cliniqueplus large comprenant un déficit immunitaire ou un syndrome polymalfor-matif. Dans ces thrombopénies on retrouve la maladie de Fanconi (fig. 3a, b),l’amégacaryocytose congénitale, le syndrome de Wiskott-aldrich et l’ano-malie de may Hegglin.

coagulation factors (fibrinogen, factors II, v and vIII), adecrease of platelets, as well as an increase of thecirculating rate of fibrin degradation products (D-Dimers). The hemorrhagic syndrome due to thiscondition is severe with oozing hemorrhage and largebruises (fig. 2).Due to splenic sequestration: splenomegaly increasesthe splenic squestration of the figurative elements ofblood, and consequently causes thrombocytopeniaand/or leukopenia (lavigne lissade et al., 2006). Thefrequent causes of hypersplenism are hepatic diseases(hepatitis B or C), blood disorders (myeloproliferative orlymphoproliferative syndrome), and storage diseases.

1.2. CENTRAL THROMBOCYTOPENIAS (Drachman 2004 ;lavigne lissade et al., 2006 ; leverger et al., 2010).Bone marrow invasion: can be found in blood diseases(acute leukaemia, lymphomas), bone marrow metastasesand solid tumors (neuroblastoma)Bone marrow aplasia: it may be idiopathic or due to atoxic exposure (ionizing radiations, chemotherapy,medication, viral infection).Dysmyelopoiesis: observed in myelodysplasticsyndromes, and megaloblastic anemia with a deficiencyin vitamin B12 and / or in folic acid.Constitutional thrombocytopenia: this type ofthrombocytopenia is generally part of a bigger clinicalpicture including immune deficiency or a polymalformativesyndrome. Among these thrombocytopenias, we findfanconi’s syndrome (fig. 3a, b), congenital amegacaryo-cytosis, the Wiskott-Aldrich syndrome and May-hegglinanomaly.



2

Fig. 2. Purpura associé à une ciVD chez un enfant de 3 anstraité pour une leucémie aiguë lymphoblastique.

Fig. 2. Purpura associated with disseminated intravascularcoagulation in a 3-year-old child treated for an acutelymphoblastic leukaemia.

Fig. 3. Jeune fille de 15 ans suivie pour maladie de Fanconi.3a. Visage typique triangulaire. 3b. Purpura pétéchiale auniveau face interne des joues.

Fig. 3. 15-year-old girl affected with Fanconi’s disease. 3a.Typical triangular face. 3b. Petechiae purpura on the internalface of cheeks.

3a

3b


2. lES THromboPaTHiESElles sont caractérisées par un trouble du fonctionnement des plaquettessans diminution de leur nombre. outre les thrombopathies acquises ren-contrées lors de certaines maladies (leucémie aiguë, aplasie médullaire,insuffisance rénale, syndrome myéloprolifératif) ou lors de certaines prisesmédicamenteuses (ainS, héparine, pénicillines, céphalosporines), on trouveles thrombopathies congénitales, dont la physiopathologique et l’expres-sion biologique et clinique sont très hétérogènes. ces thrombopathies sontdéfinies par la nature du déficit fonctionnel, selon que l’anomalie siège auniveau de la membrane ou au niveau des composants intraplaquettaires(tableau 3).

2.1. PATHOLOGIES D’ADHÉSION

(maladie de bernard-Soulier ou dystrophie thrombocytaire hémorragique)maladie de transmission autosomique récessive, due à un déficit en glyco-protéine gPib-V-iX, récepteur majeur du facteur Willebrand. ce déficitentraîne un défaut de l’adhésion plaquettaire au sous-endothélium (cat-taneo, 2003). les premiers signes de la maladie s’observent souvent durantl’enfance, et l’expression hémorragique est habituellement sévère avececchymoses, gingivorragies et épistaxis. le diagnostic biologique reposesur la mise en évidence d’un allongement du temps de saignement, unethrombopénie, des plaquettes géantes et une agrégation plaquettaire nulleavec la ristocétine.

2. ThRoMBoCyToPAThIEsThrombocytopathies are characterized by a disorder inthe platelet function although their number does notdecrease. Besides the acquired thrombocytopathiesdue to certain diseases (acute leukaemia, bone marrowaplasia, renal insufficiency, myeloproliferative syndrome),or to some medication (nsAIDs, heparin, penicillin,cephalosporin), we can find congenital thrombocyto-pathies with very heterogeneous physiopathologies aswell as biological and clinical manifestations. Thesethrombocytopathies are defined by the nature of thefunctional deficit, depending on the location of theanomaly, i.e on the membrane or in the intraplateletcomponents (table 3).

2.1. ADHESION PATHOLOGIES

(Bernard-soulier disease or haemorrhagic thrombocytedystrophy) Autosomal recessive transmission diseasedue to a deficiency in glycoprotein gPIb-v-Ix, mainreceptor of the von Willebrand factor. This deficiencygenerates a defect of platelet adhesion to thesubendothelium (Cattaneo 2003). The first signs of thedisease can often be seen during childhood, and thehaemorrhagic expression is usually severe with bruises,gingivorrhagia and epistaxis. The biological diagnosis isbased on the highlighting of an extended bleeding time,thrombocytopenia, giant platelets and no plateletaggregation with ristocetin.



Tableau 3 – Table 3THromboPaTHiES conSTiTuTionnEllES (caTTanEo, 2003 ; laVignE liSSaDE ET coll., 2006 ; lEVErgEr ET coll., 2010).ConsTITuTIonAl ThRoMBoCyToPAThIEs (CATTAnEo, 2003; lAvIgnE lIssADE ET Al., 2006; lEvERgER ET Al., 2010).

ANOMALIES D’ADHÉSIONADHESION DEFECTS

– Syndrome de bernard-soulier– Syndrome de Di george– Pseudo von Willebrand ou von Willebrand plaquettaire– Thrombopathie par défaut d’adhésion au collagène– Bernard-soulier syndrome– Di george syndrome.– Pseudo von Willebrand disease or platelet-type von Willebrand disease– Thrombocytopathy due to defects in adhesion to collagen

ANOMALIES D’AGRÉGATIONAGGREGATION ANOMALIES

– Thrombasthénie de glanzmann– glanzmann’s thrombasthenia

ANOMALIES DE SIGNALISATIONSIGNALING ABNORMALITIES

– anomalies de la voie des prostaglandines– anomalies de la réponse à aDP– Anomalies of the prostaglandin pathway– Abnormalities in the response to ADP

ANOMALIES DE LA SÉCRÉTIONSECRETION ABNORMALITIES

– anomalies des granules denses (ou δ granules) ou maladie du pool vide(syndrome de Hermansky-Pudlak, syndrome de chediak-Higashi)

– anomalies des granules α ou syndrome des plaquettes grises(syndrome québec, syndrome de Jacobsen ou de Paris-Trousseau)

– Dense granules disorder (or δ granules) or d-storage pool disease(hermansky-Pudlak syndrome, Chediak-higashi syndrome)

– α granules deficiency or gray platelet syndrome(Quebec syndrome, Jacobsen or Paris Trousseau syndrome)

ANOMALIE DE L’ACTIVITÉ PROCOAGULANTEPROCOAGULANT ACTIVITY DEFICIENCY

– Syndrome Scott– scott’s syndrome


2.2. PATHOLOGIES D’AGRÉGATION

maladie de glanzmann : de transmission autosomique récessive (consan-guinité fréquente), cette maladie est causée par un déficit de la protéinegP iib-iiia, récepteur majeur du fibrinogène (leverger et coll., 2010). Troisdegrés de sévérité sont à noter selon l’ampleur de la déficience des pla-quettes en glycoprotéine iib/iiia (type i, sévère ; type ii, moins sévère ;type iii, la moins sévère). le diagnostic biologique repose sur la mise en évi-dence d’un allongement du temps de saignement, une numérationplaquettaire normale, et une absence d’agrégation plaquettaire en réponseà l’aDP, au collagène et à l’acide arachidonique. les accidents hémorra-giques sont proportionnels au degré de sévérité de la maladie, et sontprésents dès la naissance (fig. 4).

2.3. PATHOLOGIES SÉCRÉTOIRES

on distingue les maladies du pool vide delta (granules denses) et lesmaladies du pool vide alpha (granules alpha). Parmi ces pathologieshéréditaires, on distingue le syndrome de Hermansky-Pudlak, le syndromede chediak-Higashi, le syndrome de Jacobsen, et le syndrome de Wiskott-aldrich, qui sont associés à un syndrome hémorragique modéré. lediagnostic biologique nécessite des examens spécialisés, au premier rangdesquels figure l’étude des plaquettes en microscopie électronique.

2.4. PATHOLOGIES DES VOIES DE SIGNALISATION

les troubles des voies de transduction du signal sont hétérogènes. ondistingue :– les anomalies de la voie des prostaglandines (aspirine-like syndrome),qui entravent la synthèse du thromboxane a2 ;– les anomalies de la réponse à l’adénosine diphosphate (ticlopidine-likesyndrome), responsables d’une thrombopathie similaire à celle induite parla prise de ticlopidine ou de clopidogrel (ticlopidine-like syndrome) (nurdenet coll., 1998).

2.2. AGGREGATION PATHOLOGIES

(glanzmann’s disease): this autosomal recessivetransmission disease (frequent consanguinity) is due toa deficit of glycoprotein IIb-IIIa, the main receptor offibrinogen (leverger et al., 2010). There are threedegrees of severity according to the extent ofdeficiency of platelets in glycoprotein IIb / IIIa (Type Isevere, Type II less severe, Type III being the leastserious). The biological diagnosis is based on thehighlighting of a longer bleeding time, a normal plateletcount, and the absence of platelet aggregation inresponse to ADP, collagen and arachidonic acid. haemor-rhagic accidents are proportional to the degree ofseverity of the disease, and are present at birth (fig. 4).

2.3. SECRETORY PATHOLOGIES

We distinguish the delta storage pool diseases (densegranules) from the alpha storage pool diseases (alphagranules). Among these hereditary pathologies, wedistinguish the hermansky-Pudlak syndrome, theChediak-higashi syndrome, the Jacobsen syndrome,and the Wiskott-Aldrich syndrome, that are associatedwith a moderate haemorrhagic syndrome. The biologicaldiagnosis requires specific examinations includingnecessarily the study of platelets with electronmicroscopy.

2.4. SIGNALING PATHWAYS PATHOLOGIES

Disorders in signal transduction pathways are various.We can distinguish:– defects of the prostaglandin pathway (aspirin-likedefects) hindering the synthesis of thromboxane A2;– defects in the response to adenosine diphosphate(ticlopidine-like syndrome) generating a thrombocyto-pathy similar to the one caused by the taking ofticlopidine or clopidogrel (ticlopidine-like syndrome)(nurden et al., 1998).



4

Fig. 4. gingivorragies spontanées chez une jeune fille âgée de15 ans, suivie pour thrombasthénie de glanzmann. le testd’agrégation plaquettaire ayant montré l’absence d’agrégationà l’aDP, au collagène et à l’adrénaline.

Fig. 4.Spontaneous gingivorrhagia in a 15-year-old girl, affectedwith glanzmann's thrombasthenia. Platelet aggregation testhas shown the absence of aggregation to aDP, collagen andadrenalin.


2.5. PATHOLOGIES DE L’ACTIVITÉ PROCOAGULANTE(SYNDROME DE SCOTT)Pathologie très rare, qui se traduit par un défaut d’exposition des phos-pholipides membranaires (flip-flop) après activation plaquettaire. celaempêche l’assemblage des complexes enzymatiques de la coagulation etrésulte en un déficit de production de thrombine. les hémorragies, d’in-tensité variable, qui accompagnent cliniquement ce syndrome, sontessentiellement post-traumatiques (ex. : extractions dentaires). Dans cesyndrome, le bilan d’hémostase est normal, à l’exception du test deconsommation de prothrombine. les fonctions d’agrégation ou de sécrétionsont également normales, et les protéines du cytosquelette ne sont pasaltérées (Topi-orfanoudakis et coll., 1996).

PriSE En cHargE au cabinET DEnTairEDES malaDES PorTEurS DE TroublES PlaquETTairESles principes généraux de prise en charge des enfants présentant desthrombopénies/pathies reposent sur la proscription de médicaments quiinterfèrent avec la fonction plaquettaire (aspirine, ainS), sur la proscriptiondes injections intramusculaires et loco-régionales, sur l’éducation desparents et de l’enfant sur l’importance de l’hygiène bucco-dentaire, sur lamise en place de mesures locales d’hémostase, et sur l’instauration demesures générales pour contrôler les épisodes hémorragiques.

HémoSTaSE localEafin de diminuer le saignement lors de la réalisation d’actes hémorragiqueset pour améliorer la formation du caillot, des mesures locales d’hémostasedoivent être employées. ces mesures peuvent inclure le rapprochementdes berges de la plaie par des sutures (points croisés), ou l’applicationd’agents hémostatiques locaux (éponges de gélatine, de cellulose oxydée,de collagène synthétique, ou de collagène microfibrillaire), et/ou de collesbiologiques ou synthétiques (Johnson et coll., 1988) (fig. 5a, b).

2.5. PROCOAGULANT ACTIVITY PATHOLOGIES(SCOTT’S SYNDROME)This very rare pathology can be detected by a defect ofexposure of membrane phospholipids (flip-flop) afterplatelet activation. It prevents the gathering of coagulationenzymatic complexes and results in an impairedthrombin production. The bleedings of variable intensitywhich clinically go with the syndrome are mostly post-traumatic (ex: dental extractions). In this syndrome, thehaemostasis assessment is normal except for theprothrombine consumption test. The aggregation orsecretion functions are also normal, and cytoskeletonproteins are not altered Topi-orfanoudakis et al.,1996).

TREATIng PATIEnTs AffECTED WIThPlATElET DIsoRDERs In A DEnTAl offICEThe general guidelines to treat children affected withthrombocytopenia/pathy are based on the prescriptionof medication interfering with the platelet function(aspirin, nsAIDs), the prescription of intramuscular andlocoregional injections, on the information and adviceprovided to parents and children concerning theimportance of oral hygiene, on the setting of localmeasures of haemostasis as well as general measures tocontrol the haemorrhagic episodes.

loCAl hAEMosTAsIsIn order to reduce bleeding when haemorrhagic acts areperformed and to improve the clot formation, localhemostatic measures must be used. These measurescan include the closure of the wound edges by sutures(cross-stitch suture), or the application of localhaemostatic agents (gelatin, oxidized cellulose,synthetic collagen, or microfibrillar sponges and pads),and/or application of biologic or synthetic glues(Johnson and leary, 1988) (fig. 5a, b).



5a

Fig. 5a, b. Enfant de 8 ans présentant des gingivorragies suite à l’extraction dela 62 et 52. le premier geste a été de stopper l’hémorragie par une hémostaselocale à base de Surgicel+ colle cyanoacrylate. les bilans ont montré par la suitela présence d’un PTi avec un taux de plaquettes de 50 000/mm3.

Fig. 5a, b. 8-year-old child suffering from gingivorrhagia after the extraction of62 and 52. First step was to stop the bleeding with a local hemostasis usingSurgicel + cyanoacrylate glue. blood samples later showed the presence of iTPwith a platelet ratio of 50.000/mm3.

5b


les recommandations en postopératoire lors d’un acte chirurgical sontégalement importantes à suivre, afin d’éviter toute récidive du phénomènehémorragique. Des conseils sont donnés verbalement et par écrit aupatient, en privilégiant une alimentation molle et tiède ou froide pendant 2 à8 jours, et en proscrivant les bains de bouche ayant un excipient alcoolique(effet hyperhémique). la prescription d’un antalgique et d’un antibiotiquesera envisagée en cas de douleur ou d’infection.

anTiFibrinolyTiquESl’utilisation de l’acide aminocaproïque (Hémocaprol®) ou de l’acide tra-néxamique (Exacyl®) dans le cadre de saignements cutanéo-muqueux aété rapportée chez de nombreux patients ayant des dysfonctionnementsplaquettaires héréditaires ou des thrombopénies (Wellington et coll., 2003).ces antifibrinolytiques sont administrés comme traitement complémen-taire au FViia recombinant, à la desmopressine, et à la transfusion deplaquettes. leur administration se fait chez des patients de tout âge, soitpar voie orale ou par voie intraveineuse (Exacyl® 20 mg/kg/J fractionné en3 à 4 prises), soit en bain de bouche (Exacyl® 0,5 g/5 ml, 3 à 4 fois par jour).leur usage reste contre-indiqué lors d’insuffisance rénale et lors d’anté-cédents de maladie thromboembolique (Wellington et coll., 2003).

DESmoPrESSinEla desmopressine (DDaVP), est un analogue de la vasopressine (hormoneantidiurétique), qui est couramment utilisée comme médicament proco-agulant dans la maladie de Willebrand (en dehors des formes de types 3 ou2b) et l’hémophilie a (forme modérée avec taux de facteur Viii > 10 %). lorsde dysfonctionnements plaquettaires congénitaux, le DDaVP est indiquédans la maladie du pool vide et dans le syndrome de bernard-Soulier, maisreste inutile dans le cas de la thrombasthénie de glanzmann (mannucci,1997). Son administration se fait par voie intraveineuse (minirin®

0,3 µg/kg/j) ou intranasale (octim® 1 ou 2 pulvérisations nasales suivantque le poids est inférieur ou supérieur à 50 kg) (lillo-le louet et coll.,2006). En raison du risque de rétention hydrique dû à l’effet antidiurétiquede la desmopressine, une restriction hydrique s’impose, même lors de l’em-ploi par voie intranasale.

TranSFuSion DE PlaquETTESles transfusions de plaquettes Hla-compatibles sont utilisées pourcontrôler les hémorragies sévères. les indications spécifiques pour cestransfusions sont : a) complications hémorragiques dans les troubles pla-quettaires héréditaires (thrombasthénie de glanzmann, bernard Soulier) ;b) saignements chez les patients atteints thrombopénies centrales ou péri-phériques (PTi, ciVD) ; c) thrombopénie après une transfusion massive ; d) àtitre prophylactique dans les thrombopénies/pathies en cas de geste inva-sif ou d’intervention chirurgicale (greinacher et coll., 2006). la quantité àtransfuser chez l’enfant est de 1 concentré plaquettaire (soit 0,5 x 1 011 pla-quettes) par 5 kg de poids. D’où l’intérêt de prise en charge en milieuhospitalier pour les patients présentant un désordre plaquettaire identifiéainsi que pour ceux présentant des symptômes de risque hémorragique(boucher et coll., 2007).

It is also necessary to follow postoperative guidelinesafter surgery in order to avoid any recurrence of thehemorrhagic episode. Advice is provided to the patient,both verbally and in writing; soft and lukewarm or coldfood is recommended during 2 to 8 days, and mouth-washes with alcohol (hyperhemic effect) are forbidden.The prescription of analgesics and antibiotics will beenvisaged in case of pain or infection.

AnTIfIBRInolyTICsThe use of aminocaproic acid (hémocaprol®) or tranexamicacid (Exacyl®) related to mucocutaneous bleedings hasbeen reported for many patients suffering fromhereditary platelet disorders or thrombocytopenia(Wellington and Wagstaff, 2003). These antifibrinolyticsare prescribed as additional treatment to recombinantfvII a, to desmopressin, and to platelet transfusion. Theycan be prescribed to patients of all ages, either orally orintravenously (Exacyl® 20mg/kilo/ day divided into 3 to4 doses), or in mouthwash (Exacyl® 0,5g/5 ml, 3 – 4times a day). Their use is still contraindicated in case ofrenal insufficiency and histories of thromboembolicdisease (Wellington and Wagstaff, 2003).

DEsMoPREssInDesmopressin ( DDAvP), is an analogue of vasopressin(antidiuretic hormone), which is generally used as aprocoagulant agent in the von Willebrand disease(except in the types 3 or 2b of the disease) as well as inthe haemophilia A (moderate haemophilia with a factorvIII ratio > 10%). In case of congenital platelet disorders,DDAvP is indicated in storage pool diseases and in theBernard-soulier’s syndrome, but is useless in case ofglanzmann thrombasthenia (Mannucci 1997). It is admi-nistered either intravenously (Minirin® 0,3 µg/kilo/day)or intra-nasal (octim® one or two nasal sprays dependingon the patient’s weight – lower or superior to 50 kilos)(lillo-le louet et al., 2006). Because of the waterretention risk due to the antidiuretic effect ofdesmopressin, water restriction is necessary even incase of intranasal administration.

PlATElET TRAnsfusIonTransfusions of hlA-compatible platelets are used tocontrol severe bleeding. The specific indications forthese transfusions are: i) haemorrhagic complicationsin the hereditary platelet disorders (glanzmannthrombasthenia, Bernard soulier), ii) bleedings inpatients affected with central or peripheral thrombocy-topenia (ITP, disseminated intravascular coagulation) iii)thrombocytopenia after a massive transfusion; iv) asprophylaxis in thrombocytopenia/-pathy in case ofinvasive procedure or surgery (greinacher et al., 2006).The quantity to be transfused to a child is 1 plateletconcentrate (i.e 0,5 x 1011 platelets) per 5 kilos. hencethe interest of being followed in a hospital environmentfor patients affected with a diagnosed platelet disorderas well as for those presenting symptoms of hemorrhagicrisk (Boucher and Cohen, 2007).




FacTEur Vii acTiVé rEcombinanT (rFViia)Des études récentes ont fait apparaître le facteur rFViia comme un agenthémostatique potentiellement utilisable en chirurgie programmée ou lorsde choc hémorragique traumatique (Hoffman, 2003). chez les patients por-teurs de thrombopénies/pathies, son indication a été plutôt posée lors desaignements réfractaires aux traitements conventionnels. Dans certainscas de thrombasthénie de glanzmann, son administration à titre en pro-phylactique a été proposée lors d’interventions hémorragiques (almeida etcoll., 2003). la dose de 80-120 µg/kg sous forme de bolus en iV lente de3 minutes est recommandée (HaS, 2013). En cas d’utilisation prolongée, uneprévention antithrombotique est à discuter.

auTrES THéraPiESFace aux accidents hémorragiques récurrents de certaines thrombo-pénies/pathies, plusieurs groupes de chercheurs travaillent sur lagénération de nouvelles thérapies. certainesinvestigations se penchentvers l’utilisation de concentrés plaquettaires autologues, qui semblentréduire les transfusions des patients à haut risque hémorragique et accé-lérer la cicatrisation, notamment lors de la chirurgie orale et parodontale(carlson et coll., 2002). Pour les patients souffrant d’hémorragies mena-çant le pronostic vital, et chez ceux ayant développé des d’anticorps suiteaux transfusions plaquettaires, certains auteurs recommandant la trans-plantation de cellules souches hématopoïétiques. les rares cas traités partransplantation sont le syndrome de chediak-Higashi, le syndrome de Wis-kott-aldrich, l’amégacaryocytose congénitale, la thrombasthénie deglanzmann et le bernard Soulier. cependant, l’espoir de traitement de cer-taines dysfonctions plaquettaires réside dans la thérapie génique, c’est lecas notamment du syndrome de Wiskott-aldrich ou cette thérapie sembleêtre très prometteuse.

concluSionles anomalies plaquettaires représentent un groupe hétérogène de mala-dies dont les accidents hémorragiques sont très divers. l’interrogatoire,l’examen clinique et les tests biologiques sont donc d’une grande impor-tance pour évaluer le risque hémorragique. la planification des soins sefera donc selon la gravité de la maladie sous-jacente et selon le geste àprodiguer. la gestion des accidents hémorragiques passe par l’instaurationde mesures locales d’hémostase (sutures, colles, compresses hémostatiques…),par l’administration d’agents pharmacologiques (antifibrinolytiques, des-mopressine), et par l’emploi de produits sanguins labiles (plaquettes, plasmafrais congelé…) ou de facteurs purifiés (rViia). une coopération étroite entrele médecin dentiste et l’hématologue est donc nécessaire, afin de fournir entoute sécurité les soins appropriés.

Demande de tirés-à-part :Dr N. OTMANI, Service d’hématologie et oncologie pédiatrique,Hôpital d’enfants de Rabat, Maroc.

RECoMBInAnT ACTIvATED fACToR vII (rfvIIa)Recent studies have shown that rfvIIa could potentiallybe used as a haemostatic agent in scheduled surgeryor in case of traumatic hemorrhagic shock (hoffman2003). for patients suffering from thrombocytopenia/pathies, it is rather indicated during bleedings that arerefractory to conventional treatments. In some cases ofglanzmann thrombasthenia, its prophylactic administrationwas proposed during hemorrhagic procedures (Almeidaet al., 2003). A dose of 80-120 µg / kilo given by a slow3-minute Iv bolus is recommended (hAs 2013). In caseof prolonged use, a preventive antithrombotic therapymay be suggested.

oThER ThERAPIEsfaced with recurring haemorrhagic accidents related tosome thrombocytopenia/pathies, several groups ofresearchers have been working on the development ofnew therapies. A few investigations are based on theuse of autologous platelet concentrates, which seem toreduce the transfusions for patients with a high risk ofbleeding and also seem to accelerate healing, particularlyduring oral and periodontal surgery (Carlson and Roach,2002). for patients suffering from life-threateningbleedings, and for those having developed antibodiesafter platelet transfusions, some authors recommendthe hematopoietic stem cell transplantation. The rarecases treated by transplantation are the Chediak-higashi syndrome, the Wiskott-Aldrich syndrome,congenital amegacaryocytosis, glanzmann thrombastheniaand the Bernard soulier syndrome. however, genetherapy is the most promising option to treat someplatelet disorders, and for instance the Wiskott-Aldrichsyndrome.

ConClusIonPlatelet anomalies are a heterogeneous group ofdiseases with multiple types of hemorrhagic accidents.The interview, the clinical examination and the biologicaltests are absolutely necessary to assess the hemorrhagicrisk. The treatment will thus be scheduled according tothe severity of the underlying disease and according tothe procedure that needs to be performed. handlinghemorrhagic accidents requires local hemostaticmeasures (sutures, glues, hemostatic pads), theadministration of pharmacological agents (antifibrinolytics,desmopressin), and the use of labile blood products(platelets, fresh frozen plasma) or of purified factors(rvIIa). The dental practitioner and the hematologistmust work closely together in order to provide thesafest and the most adequate treatment.

Traduction : Marie Chabin




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