Prise en charge thérapeutique

des TNE digestives

Emmanuel MITRY Département d'oncologie médicale

Institut Curie

Alger – 3è CIC – 23 janvier 2013

•  Bien distinguer –  les TE du tube digestif et les TE pancréatiques –  les TE bien et peu différenciées –  les TE fonctionnelles et non fonctionnelles

– Clinique, biologie – Prise en charge diagnostique et thérapeutique

Principes thérapeutiques

•  Critères de décision – Extension tumorale – Évolutivité – Anatomopathologie – Symptômes – Terrain

•  Discussion multidisciplinaire

Traitement symptomatique = prioritaire

•  IPP – SZE

•  Analogues SMS – Sd carcinoide – VIPome – Glucagonome

•  Diazoxide – insulinome

Forme localisée

•  Exérèse chirurgicale complète

•  Pas de traitement adjuvant

Traitement local des MH

•  Chirurgie

•  Radiofréquence -  cible les tumeurs 1 par 1

•  (Chimio)embolisation -  cible le foie en totalité ou en partie

(Chimio)embolisation •  MH souvent multiples

•  Chimiothérapie systémique peu efficace •  Vascularisation artérielle (presque exclusive)

Contre-indications

-  Thrombose portale

-  Insuffisance hépato-cellulaire

-  Ictère rétentionnel

-  Anastomose bilio-digestive

Résultats

-  Réponse symptomatique 60-80%

-  Réponse tumorale objective 40-60%

-  Durée de réponse : 6-12 mois

Radiothérapie métabolique

–  Cf présentation Rachida Lebtahi

TNE duodéno-pancréatiques

Chimiothérapie systémique

Référence : ADR-STZ

Temozolomide + capécitabine •  Etude rétrospective •  n = 30 – TE pancréatique – 1ère ligne thérapeutique •  Evolutivité avant traitement ? •  CAP 1500 mg/m²/j J1-14 + TEM 150-200 mg/m²/j J10-14,

J1=J28 •  Bonne tolérance

(tox gr 3-4 : 12 %) •  70% RP (RECIST) •  PFS médiane 18 mois •  S2 92%

Strosberg … Kvols - Cancer 2011;117:268

Sunitinib SUTENT®

•  ITK anti-angiogénèse (PDGFR, VEGFR), c-KIT, RET, CSF1R, flt3

•  Phase I (Faivre S et al. JCO 2006;24:25-36) –  Carcinose péritonéale d'une TE rectale

Avant Après

Inhibiteurs mTOR •  Mammalian Target Of

Rapamycin

Design

RADIANT-3 A618111

Essai randomisé de phase III en double aveugle contre placebo Randomisation 1/1

TE pancréatique bien différenciée Métastatique ou avancée non accessible à la chirurgie

En progression (RECIST, 12 mois) Bon EG OMS (0-1 SUN, 0-2 RAD)

Analogues SMS autorisés

Everolimus vs placebo Sunitinib vs placebo

17

PFS (objectif principal)

RADIANT-3 A618111

Everolimus Placebo Sunitinib Placebo

HR = 0,35, p<0,001 HR = 0,42, P<0,001

11 m 4,6 m 11,4 m 5,5 m

18

Radiant-3 A 618111

PFS (objectif principal)

RADIANT-3 A618111

19

Réponse tumorale (objectif secondaire)

20

"   RADIANT-3

"   A618111

Increase in tumor size as best response Decrease in tumor size as best response

Everolimus (N-191) Placebo (N-189)

Bes

t P

erce

ntag

e C

hang

e fr

om B

asel

ine

in S

ize

of T

arge

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sion

s C

hang

e fr

om B

asel

ine

(%)

Sunitinib Placebo

BETTER

Ducreux et al. ASCO 2012 #4036

BETTER

Ducreux et al. ASCO 2012 #4036

Survie sans progression (objectif principal)

BETTER

Ducreux et al. ASCO 2012 #4036

Survie globale

•  Médiane non atteinte

•  2-y OS 88%

Taux de réponse

•  Tumeur Primitive indications chirurgicales « sélectionnées ». Vérifier l’absence de progression rapide des MH

•  MH

- Non PROG, non symptomatiques, envahissement < 30 – 50 %, méta os = 0

- Sinon, STZ-ADR, DTIC +/- 5 FU, TEM +/- 5 FU, FOLFOX

- 2ème ligne : sunitinib ou évérolimus ou CE

SURVEILLANCE

CT 1ère ligne

REF

TNCD Carcinomes endocrines pancréatiques

bien différenciés avec MH non résécables

- SMS : Kİ 67 < 2 %, très lente évolutivité (Rappel : PROMID = grêle, lanréotide phase III en cours)

- IFN α - FOLFIRI ; GEMOX, XELOX ; STZ-5 FU ; 5 FU continu - Embolisation - PRRT 90Y ou 177 Lu - TH (nb conditions)

OPT

TNCD Carcinomes endocrines pancréatiques

bien différenciés avec MH non résécables

TNE du tube digestif

Analogues de la SMS à visée antitumorale

Etude PROMID : octréotide LAR 30mg/mois

Rinke et al. JCO 2009

TTP : HR = 0,34, p< 0.0001

Pavel et al. Lancet 2001;378:2005

Phase III, double aveugle, contrôlé contre placebo RANDOMI SAT ION

Evérolimus 10 mg/j + Octréotide LP 30 mg/28j

n = 216

Placebo + Octréotide LP 30 mg/28j

n = 213

Critères de jugement •  Principal : survie sans progression (RECIST) •  Secondaires : réponse tumorale, survie globale, sécurité

d’emploi, biomarqueurs, pharmacocinétique

•  TE moyennement / bien différenciée, avancée, mesurable

•  Symptômes (passés ou actuels) attribués à un syndrome carcinoïde, contrôlés ou non à l’inclusion

•  Progression radiologique au cours des 12 derniers mois

•  Traitement antérieur antitumoral autorisé

•  OMS ≤ 2 N = 429

1:1

TDM multiphasique ou IRM toutes les 12 semaines

Traitement jusqu’à

progression Crossover

Cf présentation M Oukkal

Etude BETTER (phase II) Design

Etude réalisée dans 28 centres en France

Critère principal •  Survie Sans progression (SSP)

Principaux critères secondaires

•  Survie globale (SG), •  Taux de réponse •  Qualité de vie •  Tolérance

TNE digestive bien-différenciée,

histologiquement / cytologiquement confirmée,

progressive, mesurable, metastatique

LOCAL I SAT ION

TNE Digestive (grêle, côlon, caecum)

BEV (7.5 mg/kg/3 semaines) Capécitabine (2000 mg/m2/,

J1-J14, J1=J22) n = 49 patients

TNE Duodéno-pancréatique Groupe 1

Groupe 2

SSP Population ITT (n=49)

Temps (mois)

Prob

abili

té d

e SS

P

Médiane de SSP [IC95] - Mois 23.4 [13.2 ; .]

Suivi maximum par patient de 24 mois ; SSP à 18 mois : 55%

Taux de réponse Population ITT (n=49)

Réponse partielle Stabilisation Progression Non évaluable

Taux de contrôle tumoral : 87.8% (n=43)

Survie globale Population ITT (n=49)

Taux de survie à 24 mois : 85%

Temps (mois)

Prob

abili

té d

e SG

Médiane de SG [IC95] - Mois Non atteint[- ; .]

•  Tumeur Primitive : résection sauf si EG incompatible •  MH

–  Non PROG, non symptomatique, envahissement < 30 – 50 %, Méta os = 0

–  Sinon, (M. extrahépatiques ne sont pas une contre-indication absolue)

SURVEILLANCE

E/CE en centre spécialisé

REF

TNCD Carcinomes endocrines du tube digestif

bien différenciés avec MH non résécables

- Si contre-indication CE : CT ou IFN - Aucune CT n’a formellement prouvé son

efficacité IFN 3 millions U sc x 3/semaine ou pégylé DTIC +/- 5 FU ou TEM +/- 5 FU ou FOLFOX

- Analogues SMS : si envahissement hépatique faible (<10 %) et Kİ 67 < 2 % -

Promid (octréotide) ; CLARINET (lanréotide) en cours

•  Evérolimus 10 mg/j associé à OCT

•  5 FU continu ou oral

•  CE même si métastases extrahépatiques

•  GEMOX, FOLFOX, XELOX

•  PRRT 90Y ou 177 Lu si grade 3 – 4 sur la SRS (ATU)

•  Transplantation hépatique

OPT

TNCD Carcinomes endocrines du tube digestif

bien différenciés avec MH non résécables

TNE peu différenciées (grade 3)

•  Tumeurs rares et agressives

•  Extension métastatique d’emblée

•  Survie médiane sans traitement : 6 mois

•  Discuter CT adjuvante en cas de résection ?

TNCD Carcinomes endocrines peu différenciés

(grade 3)

•  Non métastatiques : chirurgie à visée curative si possible •  Métastatiques, ou non métastatiques non résécables

•  4 cycles de CT adjuvante si résection (CDDP-Etoposide) •  CDDP-carboplatine •  CDDP-IRI, FOLFIRI en seconde ligne, XELOX

CT par CDDP - Etoposide

REF

OPT

Conclusion

TE tube digestif

RADIANT-2 (-4) SUNLAND BETTER

Octreotide (PROMID) Lanreotide ? (CLARINET)

SSA

TE duodéno-pancréatiques

Thérapie ciblée vs CT ?

ADR-STZ, autres CT

Sunitinib > placebo Everolimus > placebo

Sunitinib vs RAD001 ?

Stratégie d'utilisation ?

SSA ? (CLARINET)

CEL

Oberg et al. ESMO Guidelines 2012