Prise en Charge des Patients en Situation de Multi-échec

Apport des Nouvelles Molécules

Jean-Michel MolinaService des Maladies Infectieuses et TropicalesHôpital Saint-Louis, Assistance Publique Hôpitaux de ParisUniversité de Paris 7 Denis DiderotAgence Nationale de Recherches sur le Sida et les hépatites virales

Plan

Situation épidémiologique

Objectifs du traitement chez les patients sans alternative thérapeutique

Analyse des essais des nouveaux médicaments

Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments

Conséquences sur la mise en place des essais cliniques

Situation épidémiologique en France

Données de la file active hospitalière française (2004)

Amélioration continue de l’efficacité des traitements

– 65% des patients traités ARN VIH < 500 cp/ml

– Médiane des CD4 430/mm3

Stabilité de la résistance primaire à > 1 ARV

– 12% au moment de la primo-infection

– <2% au stade chronique de l’infection

Diminution du nombre de patients sans alternative thérapeutique

– CD4 < 200/mm3 et ARN VIH > 30.000 cp/ml

– 4% (2-6) avec une disparité selon les régions

Mise sur le marché des antiretroviraux: 1987-2006

ZDVddI

ddCd4T

SQV3TC

RTVIDVNVP

NFVDLV

EFVABC

APV

LPV/RTV

TDF

ATVTPV

DRV

Combinaisons de molécules non incluses

FPVENFFTC

Années

0

5

10

15

20

25

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007

Molécules antirétrovirales disponibles 2006

Inhibiteurs non nucléosidiques de RT (NNRTIs)

Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP)

Inhibiteurs de protéase (IPs)

Amprenavir (APV)Atazanavir (ATV)Fosamprenavir (FPV)Indinavir (IDV)Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)Nelfinavir (NFV)Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV hgc)Tipranavir (TPV)

Abacavir (ABC)Didanosine (ddI)Emtricitabine (FTC)Lamivudine (3TC)Stavudine (d4T)Tenofovir (TDF)Zidovudine (ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF

Inhibiteurs nucléosidiques de RT (NRTIs)

Inhibiteurs de fusion (FIs)

Enfuvirtide (ENF)

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 10 20 30 40 50 60

Pas de RR 1 classeR 2 classesR 3 classes

Pro

port

ion

cum

ulée

de

suriv

e

Mois après le genotype de resistance

Zaccarelli M, et al. AIDS 2005;19:1081-89.

Probabilité de survie sans progression vers le SIDA

Objectifs du traitement chez les patients résistants aux IP, NRTI et NNRTI

Recommandations nationales et internationales

Charge virale plasmatique < 50 copies/ml

Objectif possible chez la majorité des patients grâce aux nouvelles molécules antirétrovirales

Utiliser si possible 3 médicaments encore actifs

Au minimum 2 nouveaux médicaments actifs dont une nouvelle classe

Une proportion croissante de ces patients aura bientôt accès à au moins deux molécules actives

Patients en situation d’impasse thérapeutique

Nouvelles classes d’antirétroviraux

– Inhibiteurs d’entrée

– Inhibiteurs d’intégrase

– Inhibiteurs de maturation de la capside

Nouvelles générations au sein de classes disponibles

– Inhibiteurs de protéase

– Inhibiteurs de reverse transcriptase

RT

Provirus

ProteinsRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

RT

Protéase virale

Transcriptaseinverse

Intégrase virale

RNA

RNA

Inhibiteurs d’entrée

DNA

DNA

DNA

Protéines de nucléo-capside

Nouvelles cibles potentielles

Inhibiteurs d’Entrée du VIH

Adapted from: Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:10598-10602.

Fusion Virus-Cellule

gp41

gp120

Boucle V3

LiaisonCD4+

CD4+

Membranecellulaire

LiaisonCoreceptor

CCR5/CXCR4(R5/X4)

CCR5 antagonistsMaravirocVicriviroc

CCR5mAb004PRO140

EnfuvirtideBMS-488043

TNX-355

CXCR4 antagonistes AMD11070

Efficacité clinique du T-20 (Fuzéon)Efficacité clinique du T-20 (Fuzéon)

Etudes de phase III en Europe et aux USA (études TORO)Etudes de phase III en Europe et aux USA (études TORO)

Patients:Patients:

– Traitement antérieur par les 3 classes d’antirétrovirauxTraitement antérieur par les 3 classes d’antirétroviraux

– En situation d’échec virologique : HIV RNA En situation d’échec virologique : HIV RNA 5000 copies/mL 5000 copies/mL

Schéma:Schéma:

– Etude randomisée, ouverte, multicentriqueEtude randomisée, ouverte, multicentrique

Traitements (randomisation 1:2):Traitements (randomisation 1:2):

– Traitement optimisé [TO, basés sur historique, tests de Traitement optimisé [TO, basés sur historique, tests de résistance] résistance]

– Enfuvirtide (T-20) (90 mg sc x 2/j) + TOEnfuvirtide (T-20) (90 mg sc x 2/j) + TO

ENF+TO TO Total

(N=335) (N=169) (N=504)

HIV RNA (log) 5.1 5.1 5.1

Taux de CD4+ 98 102 98

Evénements SIDA (%) 75% 82% 77%

Caractéristiques des patients Caractéristiques des patients à l’inclusionà l’inclusion

90 % des virus ont > 5 mutations de résistance aux antiviraux des 3 classes

Critère principal de jugement Critère principal de jugement Réduction de HIV RNA à la semaine 24Réduction de HIV RNA à la semaine 24

-1.43

-0.65

-2

-1

0

(P<0.0001)

TO seulT-20 + TO

N=169N=335

Réd

uct

ion

d

e ch

arg

e vi

rale

(lo

g1

0 c

op

ies/

ml)

Différence : - 0.78 log

Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

Réponse à 24 semaines (ITT)Réponse à 24 semaines (ITT)

43

28

1221

145.3

0

20

40

60

80

100

1 log diminution < 400 copies/mL

< 50 copies/mL

% d

e P

atie

nts

ENF + TO TO

P<0.0001

P<0.0001

P=0.0099

Lazzarin et al NEJM 2003, Lalezari et al NEJM 2003

Réduction de la charge virale à S24 Réduction de la charge virale à S24 Analyse multivariéeAnalyse multivariée

Facteurs Prédictifs Estimation IC 95% p-value

Traitement par Fuzeon -1.00 -1.21, -0.79<0.0001Taux de CD4+ initial -0.19 -0.28, -0.10<0.0001Score phénotypique (PSS) -0.33 -0.40, -0.26<0.0001LPV/r dans TO -0.24 -0.46, -0.020.0348Score d’ Adherence -0.25 -0.33, -0.18<0.0001

Antécédent de LPV/r 0.83 0.62, 1.04<0.0001

Matériel d’injection pour le Matériel d’injection pour le FuzéonFuzéon

Effets secondairesEffets secondaires

Inhibiteurs de CCR 5Inhibiteurs de CCR 5

2 récepteurs de chimiokines impliqués in vivo dans l’entrée du VIH-1

Souches VIH-1:

– R5 (tropisme macrophage), contamination et R5 (tropisme macrophage), contamination et phase chroniquephase chronique

– X4 (torpisme lignéesT) , moitié des phases X4 (torpisme lignéesT) , moitié des phases avancéesavancées

– R5X4 (double tropisme) , mixtures R5 et X4R5X4 (double tropisme) , mixtures R5 et X4

Traitement Optimisé (avec 100-800 mg RTV)

ACTG 5211: Efficacité et Tolérance du Vicriviroc Essai de Phase II

Vicriviroc 15 mg QD(n = 30)

Vicriviroc 10 mg QD(n = 30)

Vicriviroc 5 mg QD(n = 23)

Patients en échec de traitement antiviral

ARN VIH ≥ 5000 copies/mLphénotype R5

stratification selon utilisation ENF, et CD4 ≥ 50 /mm³

(N = 118)

Placebo(n = 28)

Traitement en échec

Jour 14 Semaine 24 Semaine 48

Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217.

*vs placebo.

ACTG 5211: Réduction moyenne de Charge virale à 24 semaines (ITT)

Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0213.

Placebo 5 mg 10 mg 15 mg

-1.0

-2.0 -1.86

-1.51

-0.29

-1.68P = .002*

P < .001*P < .001*

Pourcentage de patients avec VL < 50 copies/mL à 24 semaines

Placebo Vicriviroc 5 mg Vicriviroc 10 mg Vicriviroc 15 mg

7 26 40 27

Dim

inu

tio

n d

e l’

AR

N V

IH-1

(l

og

10 c

op

ies/

mL

)

Traitement

Fatkenheuer G, et al. Nat Med. 2005;11:1170-1172.

Jours5 10 15 20 25 30 35 40Baseline

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

0.5

Maraviroc: activité antivirale chez les sujets ayant un virus de tropisme R5

Placebo 015Placebo 00725 mg QD50 mg BID100 mg QD100 mg BID150 mg BID fast150 mg BID fed300 mg QD300 mg BID

Maraviroc dose4

1288878888

n

Utilisation du maraviroc chez les patients en échec non R5 exclusifs

Les virus HIV X4 ou à tropisme mixte ou double (R5 X4) sont associés à une baisse rapide des CD4 et à la progression clinique mais relation causale non démontrée

Craintes de l’émergence de virus à tropisme X4 chez les patients ayant un virus à tropisme mixte et traités par anti-CCR5

Etude évaluant maraviroc contre placebo avec traitement optimisé chez des patients en échecs des trois classes et ayant un virus à tropisme mixte ou indéterminé

Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.

Absence d’effet délétère du Maraviroc chez les patients avec virus non R5

Pas de différence de ↓ CV : MVC + OBR vs placebo + OBR -0.97, -0.91, -1.20 log10 pour placebo, MVC QD, et MVC BID à S24

Pas d’effets indésirables sévères : hépatique, lymphome, adenoK

Taux de CD4 plus élevé à S24 dans les bras MVC vs placebo

Détection de virus à tropisme X4 plus fréquent en cas d’échec sous MVC que placebo

Mais augmentation similaire des CD4 chez les patients avec virus X4

Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.

PopulationChangement des CD4+, cellules/mm3

Placebo + OBR(n = 58)

MVC QD + OBR(n = 57)

MVC BID + OBR(n = 52)

Tous les patients +36 +60 +62

Pts avec seulement virus X4 au moment échec -104 (n = 2) +48 (n = 12) +33 (n = 12)

Inhibiteurs de CCR 5 : interrogationsInhibiteurs de CCR 5 : interrogations

Conséquences du blocage de ces récepteurs de Conséquences du blocage de ces récepteurs de

chimiokineschimiokines

Risque d’émergence de souches X4Risque d’émergence de souches X4

Variants résistants et risque d’échappementVariants résistants et risque d’échappement

Modalités de monitorage (tropisme)Modalités de monitorage (tropisme)

Positionnement dans stratégies thérapeutiquesPositionnement dans stratégies thérapeutiques

TNX-355 Essai de Phase IIBRésultats à 48 semaines

Patients en échec des trois classes (≥ 1 molécule active selon le phénotype) randomisation : TNX-355 ou placebo (C) plus traitement optimisé

– A l’inclusion : ARN HIV 4.78-5.0 log10 copies/mL et CD4+ 223-299 cells/mm3

Pas d’effets indésirables significatifsTanox, Inc. press release. Available at: http://www.tanox.com/Release/News2006.asp? RelNo=20060502_1. Accessed July 25, 2006.

Paramètre A15 mg/kg

Q2W

B10 mg/kg/wk

Q2W

CPlacebo

P Value(A vs C, B vs C)

Moyenne log10 copies/mL HIV RNA

0.71 0.96 0.14 < .01, < .001

Moyenne CD4+ , cells/mm3

51 48 1 .016, .031

Inhibiteurs d’intégraseMK-0518 005 : Essai de Phase IIb

Etude multicentrique en double-aveugle contre placebo de Phase IIb. – Durée moyenne HAART: 9-11 ans – CV : 4.6-4.8 log10 copies/mL – Avec ENF dans OBR: 33% à 38% – CD4+: 220-283 /mm3 – Patients sans IP actif dans OBR: 84% à 98%– PSS à 0: 40% to 57%

Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006.

Résistance aux 3 classes par genotype/phenotype;CD4+ > 50 cellules/mm3;

ARN HIV-1 > 5000 copies/mL(N = 167)

Placebo + OBR (n = 43)

MK-0518 400 BID + OBR (n = 42)

MK-0518 200 BID + OBR (n = 40)

MK-0518 600 BID + OBR (n = 42)

Semaine 24

MK-0518 005: Réponse virologique à 24 semaines (% < 50 copies/ml)

Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

Semaines

% < 50 cp/ml

MK-0518 005: Activité antivirale selon le score phénotypique initial

Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

T-20 compté comme molécule active

MK-0518 005: Activité antivirale selon utilisation du T-20 (%<400 cp/ml àS24)

Grinsztejn B, et al. ICAAC 2006

% < 400 cp/ml à 24 semaines

Tous patients

Sans T-20

Avec T-20

(naïfs)

Inhibiteur d’intégrase : GS-9137

10 jours de monothérapie N = 40 patients Naïfs de traitment ou sans

traitement Randomisation 1:1 vs placebo Doses

– 200 mg BID– 400 mg BID – 800 mg QD– 800 mg BID – 50 mg/RTV 100 mg QD

Pas d’effets indésirables sévères

Une prise par jour avec boost de ritonavir actuellement à l’étude

DeJesus E, et al. CROI 2006. Abstract 160LB.

BL1 2 3 4 7 1011 14 21-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

200 BID400 BID800 BID50 + RTVQD

Placebo800 QD

Jour

Ch

ang

em

ent

HIV

-1 R

NA

Traitement

PA-457: Réponse virologique à une monothérapie par inhibiteur de maturation

Essai randomisé de Phase II de 10 jours de monothérapie par PA-457 chez 32 patients

– Réduction médiane de ARN VIH de 1 log avec PA-457 200 mg/j

Réponse au traitement corrélée à l’AUC et résiduelle

Réponse maximale non observée

Absence de résistance pour l’instant

Résistance au PA-457 retrouvée in vitro

Beatty G, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416d.Smith P, et al. CROI 2006. Abstract 52.

-0.8

-0.4

0

-1.2Ch

ang

emen

t m

édia

n d

e l’A

RN

V

IH à

10

jou

rs (

log

10 c

op

ies/

mL

)

PL(n = 8)

25(n = 6)

50(n = 6)

100(n = 6)

200(n = 6)

PA-457 Dose (mg/jy)

+0.03 +0.05

-0.17(P = .02)

-0.48(P = .004)

-1.03 (P < .0001)

RESIST: Essais de Phase 3 du Tipranavir Un nouvel inhibiteur de protéase

Panel d’experts pour la

résistance

Pré selection du traitement par l’investigateur

CPI + OBR † (± enfuvirtide)

randomisation OBR plus:Genotype

de résistance

à inclusion

CPI armLPV/r, IDV/r, SQV/r, APV/r

TPV/r arm

Patients en échec IP

ARN > 1000Tous CD4+

Choix optimal de IP

Echec dans le bras témoin après S8 eligibles pour TPV/r

* Critères d’entrée:≥ 1 mutation primaire IP: 30N, 46I/L, 48V, 50V, 82A/F/L/T, 84V, or 90M ≤ 2 mutations: 33, 82, 84, or 90

† CPI, comparator PI OBR, optimized background

Farthing C, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1385. Hicks CB, et al. Lancet. 2006;368:466-475.

RESIST: Charge virale < 50 copies/mL à 96 semaines

00 8 16 24 32 40 48

20

40

60

80

100

22.8%

10.2%Pat

ien

ts a

vec

AR

N H

IV-1

<

50 c

op

ies/

mL

(%

)

TPV/r (n = 746)CPI/r (n = 737)

ITT: NC=F

Farthing C, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1385.

56 64 72 80 88 96

20.4%

9.1%

P < .0005

Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.

TPV/RTV

CPI/RTV

Nombre d’ARV actifs dans traitement optimisé

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts a

vec

1

lo

g10

Red

uct

ion

de

CV

(%

) S

24

54.746.2

37.4

13.1

34.3

19.912.99.1

0 1 2 3

41.2

Ensemblel

18.9

RESIST: Meilleure réponse à 24 semaines selon nombre d’ARV actifs

DRV/RTV 600/100 mg BID*P < .001 vs comparateur IP/RTV.

45*

12

46*

10

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Semaines

1 2

Témoin

Pat

ien

ts a

vec

CV

< 5

0 c/

mL

(%

)

Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.

POWER 1 et 2: TMC 114 = Darunavir CV < 50 copies/mL à la semaine 48

n = 120

POWER 1 et 2: CV < 50 copies/mL à la semaine 48 selon les sous-groupes

Avec T-20(Naïf)

Sans T-20

≥ 3 mutationsprimaires IP

0 ARV actif

Tous

Patients avec CV < 50 copies/mL à semaine 48 (ITT, NC = F) (%)

0 20 40 60 80 100

Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.

0

n = 25

n = 74

n = 55

n = 70

n = 61

n = 110

n = 35

n = 36 5811

4410

445

20

4610

DRV/RTV 600/100 BIDCPI/RTV

n = 18

n = 11

n = 44 5411≥ 1 ARV Actif

VL

< 5

0 co

pie

s/m

L à

S 4

8 (%

)

20

0

22

Témoinl

23

ETV400 mg BID

Cohen C, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0061.

199 patients avec résistance aux NNRTI et ≥ 3 mutations primaires aux IP– Mediane R phénotypique

aux NNRTI– NVP: 61.3 – EFV: 41.4– ETV: 1.6

Randomisation – ETV (400 mg BID or 800 mg

BID) + NRTIs ± LPV/RTV ± ENF

– Meilleur traitement possible sans NNRTIs

ETV800 mg BID

0

40

60

80

100

TMC125-C223: Réponse virologique à 48 semaines à l’etravirine (TMC125)

TMC125-C223: Mutations NNRTI et réponse virologique

Chacune des mutations suivantes en association avec 4 autres mutations est associée à un FC > 10

– K101P, V179E, V179F, Y181I, Y181V, G190S, M230L

– Pour 179E, G190S, ou M230L, les autres mutations comprennent Y181C quand FC >10

Cohen C, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0061.

ETV800 BID Témoin

Réponse à ETV 800 BID selon nombre initial de

mutations0* 1 2 ≥ 30

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

n = 79 n = 40 n = 14 n = 19 n = 16 n = 30

-1.01

-0.14

-1.67

-1.38

-0.9

-0.54

Ch

ang

emen

t m

oye

n d

e l’A

RN

VIH

Lo

g10

*Tous les patients avaient des mutations NNRTIs sur un génotype antérieur

Quelles informations tire-t-on de ces études ? Résultats à court terme +++ Démonstration de l’activité antivirale

– Souches résistantes aux autres molécules

– Première évaluation génotype – activité antivirale

– Relations PK – PD ( quotients inhibiteurs)

– Etude de la barrière génétique à la résistance Evaluation de la réponse CD4 Evaluation de la tolérance sur un petit nombre de patients Meilleurs résultats si une molécule active est associée de

préférence nouvelle classe Pas de comparaison entre les molécules

Recommandations sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments Pas trop tôt

– Ne pas utiliser de nouvelles molécules en combinaison avec des ARV inactifs ou partiellement actifs malgré des CD4 relativement élevés

Pas trop tard

– Ne pas retarder l’utilisation de ces nouvelles molécules jusqu’à ce que le virus soit devenu résistant à toutes les autres

Juste au bon moment

– Associer ces nouvelles molécules aux autres agents actifs ou attendre la disponibilité de nouvelles molécules/classes

– Utiliser idéalement deux nouvelles classes

Molécules en ATU

Darunavir (TMC 114): ATU de cohorte octobre 2006

Etravirine (TMC125): ATU nominative octobre 2006

MK-0518 (anti-intégrase): ATU nominative octobre 2006

Maraviroc: ATU probable fin 2006 début 2007

Peu ou pas d’étude évaluant ces molécules en associations (essais DUET : TMC 114 + TMC 125)

Considérations sur la participation d’un patient à un essai clinique

Quelles sont les chances d’avoir la molécule à l’étude ?

Combien de molécules actives sont disponibles pour l’optimisation du traitement ?

Quelle sera la puissance antivirale du traitement optimisé si le patient ne reçoit pas la molécule active ?

Quelle est la durée “d’attente” avant d’avoir accès à la nouvelle molécule ?

Quelles sont les conséquences cliniques et virologiques prévisibles de cette attente ?

Estimation du délai de disponibilité des molécules en développement

Bevirimat

IPs

NNRTI

NRTI

Inhibiteurs de maturation

Maraviroc

GS-9137

TMC278Etravirine

Apricitabine

Brecanavir

Inhibiteurs d’intégrase

Inhibiteurs d’entrée(anti-gp120, CCR5)

Inhibiteurs R4

MK-0518

TNX-355

2006 2007 2008 2009 2010

Vicriviroc

Darunavir

Conséquences sur les essais cliniques Essais de l’industrie L’industrie pharmaceutique va poursuivre le développement

de nouvelles molécules chez les patients en échec

– Patients les plus à risque de progression

– Démonstration aisée de l’efficacité (placebo)

– Enregistrement acceléré (FDA et EMEA)

Pas d’essais d’associations ou de comparaisons

– Crainte des problèmes de tolérance

– Crainte des comparaisons à la concurrence

– Problèmes des interactions entre molécules

– Difficultés de l’accès aux molécules de la concurrence

Conséquences les essais cliniquesEssais des promoteurs institutionnels

Rôle des promoteurs institutionnels (ANRS) : essais de stratégie d’utilisation de ces molécules

– Difficultés de l’accès aux nouvelles molécules en dévelopement (SAE pouvant stopper le développement)

– Comparaison des associations de molécules en termes d’efficacité et de tolérance

– Etude d’interactions médicamenteuses

– Partenariats avec d’autres institutions publiques

Conclusions

Objectifs du traitement chez les patients multi-traités en échec : obtenir une charge virale < 50 copies/ml

Cet objectif peut être atteint chez une proportion importante de patients grâce aux nouvelles molécules

L’utilisation de deux nouvelles molécules/classes d’ARV est la meilleure option pour ces patients

En cas de participation à des essais de développement, prendre en compte les risques et les bénéfices potentiels

Rôle des promoteurs institutionnels : essais de stratégie évaluant plusieurs nouvelles molécules en combinaison ou comparant ces nouvelles molécules