Dr Laurence SlamaHôpital Tenon, Paris 20

Prise en charge des patients à un stade tardif de la maladie

Bilan initial, traitement des infections opportunistes et ARV en 1ère ligneBilan initial, traitement des infections opportunistes et ARV en 1ère ligne

Quel bilan initial ?

Bilan immuno-virologiqueBilan des infections opportunistes : toxo, CMV, BK…Bilan des co-morbidités :

Bilan glucido-lipidique Foie Rein Os

Femmes et grossesseRésistance, tropisme, HLA B5701Epidémio : prévention de la transmission VIH, dépistage

DHHS Guidelines 2009. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed August 2010Rapport Yeni 2010

Quand débuter un traitement ?

Reco Situation d’initiation du traitement

EACS 2009 Cas général (patient asymptomatique)•CD4 < 200/mm3 : recommandé sans délai•201 < CD4 < 350 /mm3 : recommandé•351 < CD4 < 500 /mm3 : oCo-morbiditéso CVpl>105/ml, CD4, risque de transmission•CD4≥500/mm3 : devrait être différé, peut être proposé si situation risque (350-500)Indépendamment de CVpl et CD4, individuellement en cas de demande

DHHS 2009 Consensus•ATCD SIDA ou CD4<350/mm3 •Grossesse, co-morbidités: devrait être initié•350<CD4<500/mm3 : recommandéPanel divisé si CD4>500/mm3

Yeni 2010 Cas général (patient asymptomatique)•CD4≥500/mm3 : data insuffisantes •350 < CD4<500/mm3 : débuter sauf si patient dit qu’il n’est pas prêtCas particuliers : possible d’envisager•CVpl>105/ml, CD4, coinfection B ou C, âge>50 ans, FDR CV, souhait risque de transmission sexuelle

IAS 2010 Cas général (patient asymptomatique)•CD4>500/mm3 : devrait être envisager •CD4≤500/mm3 : recommandéCas particuliers : recommandé indépendamment des CD4Symptomatique, grossesse, CVpl>105/ml, CD4, coinfection B ou C, risque CV élevé, HIVAN, PI, risque de transmission

CD4<350/mm3CD4<350/mm3

350<CD4<500/mm3350<CD4<500/mm3

CD4>500/mm3 ??CD4>500/mm3 ??

Pourquoi traiter plus tôt?

Plus les CD4 et la CVpl, plus la mortalité MACS

Retarder la mise en route des ARV en cas d’IO est dangereuxACTG 5164

Les patients asymptomatiques ont des marqueurs anormaux de la fonction cardiaque ACTG 5152

Les patients qui interrompent leur ARV ont une mortalité accrueSMART

Traitement ARV et commorbidités

Les recommandations internationales s’accordent sur une mise en route de traitement plus précoce : CD4 <350/mm3 ou stade SIDA1-

3

Debuter un traitement ARV si CD4 >350 /mm3 :Hepatite C 1,2

Hepatite B 1–3

Risque cardio-vasculaire élevéInfections opportunistes2,3

Stade SIDA2,3

Nephropathie (HIVAN)1,3

Age> 50 ans? 60 ans?

EACS guidelines 2009. Clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Accessed September 2010. 2. Gazzard BG et al., HIV Med 2008, 9:563–608. 3. DHHS guidelines 2008. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed September 2010.

Présentation tardive et Infections opportunistes

Infections Opportunistes : ACTG 5164

Taux de progression stade SIDA 14.2% (TI) versus 24.1% (TD) p=0.035

Pas de différence en terme d’IRIS 5.7% (TI) vs 8.5% (TD) p=0.49

IO rapportées : PCP (63%), Cryptococcus (12%), infections bacteriennes (12%)

Les patients TB ont été exclus

ARV immédiat: 48h à 14 jours de l’initiation du traitement de l’IO Traitement différé: S4 et S32

Temps avant décès/nouvel évènement classant SIDA (semaines)

Pro

bab

ilité

de

surv

ie/é

vène

men

t cl

assa

nt S

IDA

Complication SIDA /décès

0 8 16 24 32 40 480

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

ARV immédiat

ARV différé

HR = 0.5395% CI (0.30, 0.92)p=0.023

n=94

n=116

141 129 124 119 116141 117 108 98 94

ImmediatDifféré

Essai SAPIT : tuberculose et traitement ARV

Bras CD4 (/mm3)

<200 /mm3 >200 /mm3

Immédiat♦ Nb Décès / PA (n)♦ Taux de mortalité

23/281 (273)

8.2 (5.2–12.3)

2/186 (156)

1.1 (0.1–3.9)

Séquentiel♦ Nb Décès / PA (n)♦ Taux de mortalité

21/137 (138)

15.3 (9.6–23.5)

6/86 (75)

7.0 (2.6–15.3)

Hazard ratio♦ Modèle de Cox

0.54 (0.30–0.98)

P=0.04

0.16 (0.03–0.79)

P=0.02

Traitement immédiat ou à M3 versus traitement séquentiel ( post TB)

N=642 patients, survie à 24 mois

Essai CAMELIA

Essai randomisé, mené au Cambodge de 2006 à 2010 661 patients VIH + avec une tuberculose

prouvée (BAAR+) CD4 < 200/mm3 , 72% CD4 < 50/mm3

Traitement ARV identique dans les 2 bras (d4T + 3TC + EFV), avec possibilité de remplacer d4T par ZDV

Randomisation à J15 Introduction précoce des ARV (à J15) Introduction différée des ARV (à S8)

Survie à 26 mois Risque de décès réduit de 34%

(p=0.007)

Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106

L’introduction des ARV 2 semaines après le traitement antituberculeux réduit la mortalité des patients VIH et tuberculeux

Débuter le traitement ARV au plus tôt!

Infection Traitement1 Débuter HAART?

Candidoses Fluconazole oral / Topic azolés Classiquement début immédiat

CytomegalovirusValganciclovir oral , ganciclovir IV, foscarnet IV, cidofovir IV (combinaisons)

Immédiatement avec traitement anti-CMV concomittant 3-6 mois

Herpes simplex virusValacyclovir oral, famciclovir, ou acyclovir 5–10 jours, acyclovir IV (Traitement court non recommandé)

Début dans les 2 premières semaines du traitemnt IO

Mycobacterium avium complex

Combinaison de 2 anti-mycobacteriens. Clarithromycine / azithromycine + EMB

Début normal et maintient pendant le traitement de la MAC

Pneumocystose pulmonaire

Antibiothérapie orale (TMP-SMX) pendant 21 jours

Début immédiat2

Encéphalite à

Toxoplasma gondiiPyrimethamine plus sulfadiazine plus leucovorine pendant 6 semaines

Début dans les 2 premières semaines du traitement IO

1.Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents MMWR 2009, 58. 2. Zolopa AR et al., PLoS One 2009, 4 (5):e5575.

Par quel traitement ARV débuter ?

Suppression virale maximale et durable

Restaurer et préserver la fonction immunitaire

Diminution des co-morbidités associées et augmenter la survie

Une bonne tolérance

Améliorer la qualité de vie

Prévenir la transmission du VIH

Initiation de traitementChoix préférentiel

Recommandations 3ème agent Backbone

EACS 2009 NNRTI : EFV, NVP

IP/r : ATV/r, DRV/r, LPV/r, SQV/r

TDF/FTCABC/3TC

DHHS 2009 NNRTI : EFV

IP/r : ATV/r; DRV/rQD

AI : RAL

TDF/FTC

Yeni 2010 NNRTI : EFV

IP/r : ATV/r; DRV/r; LPV/r

TDF/FTCABC/3TC

IAS 2010 NNRTI : EFV

IP/r : ATV/r; DRV/r

AI : RAL

TDF/FTC

Choix du BackboneTruvada versus Kivexa

ACTG 5202 : Sax P, NEJM 2009 361;23:2230-40

Etude ASSERT : Stellbrink HJ, EACS 2009 LBPS 101 ABC/3TC versus TDF/FTC en association à EFV

Essai HEAT : Smith KY, AIDS 2009,23(12) : 1547-56 ABC/3TC versus TDF/FTC en association à LPV/r

Surveillance reinHLA B5701CVpl > 100 000 copies/mlSurveillance des résistances

NNRTI versus IP

ACTG 5142 : ARN< 50 copies/ml : 89% dans bras EFV versus 77% dans le bras LPV/r(S96) mais moins de résistance en cas d’échec

Riddler SA et al., N Engl J Med 2008, 358:2095–106.

EFV versus LPV/r : Essai de non infériorité des 2 stratégies chez des patients à CD4< 200/mm³

Sierra-Madero J et al., JAIDS 2010, 53:582–8. 2. Sierra-Madero J et al., XVII IAC 2008, Mexico City, Mexico. Oral TUAB0104.

ACTG 5202 : ATV versus EFV + KVX versus TVD : Efficacité virologique identique à charge virale < 100 000 copies/ml

Daar E, Croi 2010, abst 59LB

ARTEN : NVP versus ATZ/r : efficacité similaire Soriano, IAS 2009

Alternatives aux NNRTI et PIs ?

DHHS 2009

IAS 2010

Raltégravir en 1ère ligne

Alternatives aux NNRTI et PIs ? STARTMRK

Proportion (%) de patients avec ARN-VIH <400/ml à S96 (Non-Completer = Failure) Groupe RAL 85% vs. groupe EFV 81% Non-inferiorité p<0.001

% d

e pa

tient

s av

ec

AR

N-V

IH <

50 /

mL

100

80

60

40

20

00 8 16 32 40 48 60 72 84 96

Semaines

Nombre de patients

Non-inferioritép <0.001

81% RAL

79% EFV82%

86%

RAL mg b.i.d.EFV 600 mg q.h.s.

281282

281282

281281

279282

278280

280281

280281

281282

281282

280281

281282

Lennox J et al., 49th ICAAC 2009, San Francisco, California, USA. Poster H924b.

Endpoint primaire1

Le choix de l’IP de première ligne ?

Atazanavir/r

Lopinavir/r

Darunavir/r

Atazanavir/r versus Lopinavir/r CASTLE : résultats à S96 (ITT)

Molina JM et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2010, 53:323–332.

semaines

ap< 0.05

ARN-VIH< 50 copies/mL: 74% ATV/r vs. 68% LPV/rDifference estimée: 6.1% (95% CI, 0.3% to 12.0%)a

ATV/RTV n = 440

LPV/RTV n = 443

Pro

po

rtio

n d

e p

atie

nts

ave

cH

IV R

NA

<50

co

pie

s/m

L 78%

76%

Critère principal

0

20

40

60

80

100

8460 968 36 7216 48240

74%74%

68%68%

CASTLE : Efficacité et taux de CD4…

ATV/r LPV/r

75 76

Rép

on

deu

rs <

50 c

/mL

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

S481

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ATV/r LPV/r

S962

Res

po

nd

ers

<50

c/m

L (%

)

80 78

≥200 /mm3

50–<100 /mm3 <50 /mm3

100–<200 /mm3

78

69

80

6371 71

76 7870 6969

58

n= 222 106 45 58 228 134 29 48

n= 222 106 45 58 228 134 29 48

p=0.51 p=0.0085 p=NS p=NS

p values are from Cochran–Armitage trend test (post-hoc analysis)

1. Adapted from Molina J-M et al., Lancet 2008, 372:646–655.2. Adapted from Molina J-M et al., J Acquir Immun Defic Syndr 2010, 53:323–332.

CASTLE : Effets indésirables (grades 2-4) et taux de CD4

CD4 à l’inclusion (/mm3)

Eff

ets

ind

ésir

able

s (%

)

N = 59 47 45 29 106 133 222 224 216 231 172 162 53 44

<5050–<100100–<200≥200 <100 000100 000-500 000

≥500 000

ARN VIH (copies/ml)

23

2933

36

25 24 25

343132

30 29

34

43

0

10

20

30

40

50

60

70ATV/r

LPV/r

Adapted from Uy J et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Poster MOPEB041.

La médiane des CD4 dans la population globable était de 205/mm3

Darunavir/r versus Lopinavir/rARTEMIS: Résultats à 96 semaines

S96:Différence de réponse estimée vs. LPV/r pour la noninferiorité:

PP: 8.4% (95% CI: 1.9% à 14.8%; p<0.001)Différence de réponse estimée vs. LPV/r pour la superiorité:

ITT: 8.3% (95% CI: 1.8% à 14.7%; p=0.012)

Adapted from Mills A et al., AIDS 2009, 23:1649–1688.

La supériorité à S96 était également observée lorsque DRV/r (n=343) était comparé à un sous groupe de patients traités uniquement par LPV/r BID (n=258) (p=0.038)

DRV/r était associé à moins d’échecs virologiques que LPV/r (12% vs 17%; p=0.0437) le moindre taux d’interruption était due aus Eis (4% vs 9%)

semaines

79%71%

84%

78%

Critère principal

AR

N-V

IH <

50 c

op

ies/

mL

(% [�S

E])

0

20

40

60

80

100

8460 968 36 7216 48240

DRV/r QD (n=343)

LPV/r QD or BID (n=346)

Traitement par IP boosté chez les “late presenters”

LPV/r QD or BID DRV/r 800/100 mg QD

AAnalyse Chi carré CD4 à J0(cells/mm3)

Pat

ien

ts w

ith

VL

<50

co

pie

s/m

L (

%)

≥200 <200

20

40

60

80

100

0

p=0.009ap=0.345a

79

65

7975

n=202 198 141 148

ARTEMIS1 : réponse à S96 en fonction des CD4 à J0 (ITT-TLOVR)

ARTEMIS1 : réponse à S96 en fonction des CD4 à J0 (ITT-TLOVR)

ATV/r LPV/r

p=NS p=NS76

6971 7071 69

78

58

0

20

40

60

80

100

222222 106106 4545 5858 228228 134134 2929 4848

CASTLE2: Réponse virologique en ITT à S96 en fonction des CD4 à J0 (NC=F) CASTLE2: Réponse virologique en ITT

à S96 en fonction des CD4 à J0 (NC=F)

1. Adapted form Mills A et al., AIDS 2009, 23:1649–1688. 2. Adapted from Molina J-M et al., J Acquir Immun Defic Syndr 2010, 53:323–332.

Les données issues de différentes études ne peuvent pas être directement comparées

≥200 /mm3

50–<100 /mm3 <50 /mm3

100–<200 /mm3

Conclusion

La prise en charge à un stade avancé de l’infection par le VIH est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité liée ou non au VIH1,2

L’efficacité est l’objectif principal à atteindre les molécules recommandées doivent être adaptées à des patients

dont la prise en charge peut être tardive : NNRTI? PIs? AI?

Une bonne tolérance est essentielle au succès d’un traitement de 1ère ligne y compris à long terme.

Sterne J et al., 16th CROI 2009, Montreal, Canada. Abstract 72LB. 2. Phillips AN et al., AIDS 2008, 22:2409–2418.3. DHHS Guidelines 2009. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf Accessed August 2010.

Le choix de l’IP de première ligne ?

Castle : Atazanavir/r versus Lopinavir/r

Artemis : Darunavir/r versus Lopinavir/r

Quid de

Atazanavir/r et darunavir/r ?…

DATA ( DArunavir/aTAzanavir) : IMEA 040 Justification et Objectif

En France, plus d’1/3 des patients se présentent à un stade avancé de la maladie

Peu ou pas d’étude chez des patients traités à un stade avancé Seules des analyses post-hoc suggèrent un bénéfice dans cette

population Cette étude pourra guider le clinicien dans ces choix

Objectif principalEvaluer l’efficacité virologique défini par ARV VIH < 50 cp/mL à S48

dans les 2 groupes chez des patients naïfs à un stade avancé Atazanavir/r + TDF/FTC : 3 cp/jour QD Darunavir/r+ TDF/FTC : 4 cp/jour en QD

Sous études : immuno, viro, pharmaco, comportements sexuels

Screening / Inclusion

DATA ( DArunavir/aTAzanavir) : IMEA 040

+ TDF/FTC 300/200 mg QD*

Etude française, multicentrique, en ouvert, randomisée,

de 48 semaines, évaluant l’efficacité clinique et la tolérance

De l’ ATV/r et du DRV/r chez des patients infectés par le VIH-1 et ayant un taux de CD4<200/mm³ et naïfs de traitement antirétroviral

ARN-VIH 1 000 c/mL, CD4< 200/mm3, Randomisation 1:1

ATV/r 300/100 mg QD (n = 60) DRV/r 800/100 mg QD (n = 60)

+ TDF/FTC 300/200 mg QD *

48 semaines de suivi48 semaines de suivi

Ou ABC/3TC en cas de contre indication au TDF/FTCOu ABC/3TC en cas de contre indication au TDF/FTC

Partenaires

Promoteur : IMEA

Investigateur coordonateur : Dr L. Slama

Co-investigateur coordonateur : Dr R Landman

Virologie : Dr A.-G. Marcelin

Pharmacologie : Dr G. Peytavin

Immunologie : Pr B. Autran

Comportements sexuels : Mme F. Lert

Coordination méthologique : Mme D. Costagliola

Discussion