PrisedepositiondelaSociétéFrancophoneduDiabète(SFD)surlapriseenchargemédicamenteusedel’hyperglycémie

dupatientdiabétiquedetype2PatriceDarmon,BernardBauduceau,LyseBordier,JacquesBringer,GérardChabrier,BernardCharbonnel,BrunoDetournay,PierreFontaine,AndréGrimaldi,PierreGourdy,BrunoGuerci,AlfredPenfornis,Jean-PierreRiveline,AndréScheen,pourlaSociétéFrancophoneduDiabètePartie1.Traitementdudiabètedetype2:pourquoilaSFDprendpositionaujourd’hui?Partie2.Bénéficedel’équilibreglycémiquesurlamicroetlamacro-angiopathie

A. EtatdeslieuxB. Communiquédel’AcadémieNationaledeMédecinedu13octobre2015C. Donnéespubliéesaprès2016

Partie3.Médecinefondéesurlespreuvesetdécisionmédicalepartagée

A. Médecinefondéesurlespreuves(«evidence-basedmedicine»)B. LapratiquedelacodécisionouladécisionmédicalepartagéeC. Médecinepersonnaliséeetapprochecentréesurlepatient

Partie4.IndividualisationdesobjectifsglycémiquesPartie5.Optionsthérapeutiques

A. ModificationsthérapeutiquesdumodedevieB. Classesd’agentsanti-hyperglycémiantsdisponiblesenFranceen2017

1. Biguanides(metformine)2. Sulfamideshypoglycémiants(sulfonylurées)3. Méglitinides(glinides)4. Inhibiteursdesalpha-glucosidases(IAG)5. Inhibiteursdeladipeptidyl-peptidase4(iDPP4)6. AgonistedesrécepteursduGlucagonLikePeptide-1(GLP-1RA)7. Insulines

C. Classesd’agentsanti-hyperglycémiantsnondisponiblesenFranceen20171. Thiazolidinediones(TZD)2. Inhibiteursdescotransporteurssodium-glucosedetype2(iSGLT2)

Partie6.Réévaluationdelaréponsethérapeutiqueetrèglesd’arrêtdestraitements

A. RationnelpouruneréévaluationsystématiquedelaréponsethérapeutiqueB. Réévaluationdelaréponsethérapeutiqueetrèglesd’arrêtdestraitements(ou

«stoppingrules»)danslesrecommandationsnationalesetinternationalesPartie7.Stratégiethérapeutiquedanslediabètedetype2(situation«commune»)

A. Aumomentdeladécouvertedudiabète B. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrédesmodificationsthérapeutiquesdu

modedevieC. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumode

devieetmetformineàdosemaximaletoléréebienobservéeD. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumode

devieetbithérapieàdoseoptimalebienobservée1. Aprèsunebithérapiemetformine+iDPP42. Aprèsunebithérapiemetformine+sulfamide3. Aprèsunebithérapiemetformine+GLP-1RA

E. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevie+trithérapieàdoseoptimale(horsinsuline)bienobservée

F. Initiationdel’insulinothérapiebasaleG. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumode

devieetinsulinothérapiebasalebientitréeetbienobservéeH. Encasd’intoléranceavéréeoudecontre-indicationàlametformineI. Cequepeutchoisirlepatient

Partie8.Populationsparticulières

A. Patientâgédeplusde75ansB. PatientobèseavecIMC≥35kg/m²C. Patientprésentantuneinsuffisancerénalechronique(IRC)D. PatientenpréventioncardiovasculairesecondaireE. PatientprésentantuneinsuffisancecardiaqueF. Patienteenceinteouenvisageantdel’être

Partie9.Placedel’auto-surveillanceglycémiquechezlepatientdiabétiquedetype2Partie10.DimensionéconomiquePartie11.Bibliographie

PrisedepositiondelaSociétéFrancophoneduDiabète(SFD)surlapriseenchargemédicamenteusedel’hyperglycémie

dupatientdiabétiquedetype2

PatriceDarmon,BernardBauduceau,LyseBordier,JacquesBringer,GérardChabrier,BernardCharbonnel,BrunoDetournay,PierreFontaine,AndréGrimaldi,PierreGourdy,BrunoGuerci,AlfredPenfornis,Jean-PierreRiveline,AndréScheenpourlaSociétéFrancophoneduDiabèteCompositiondugroupedetravaildelaSFDPr Bernard Bauduceau (endocrinologue-diabétologue, Saint-Mandé), Pr Lyse Bordier(endocrinologue-diabétologue, Saint-Mandé), Pr Jacques Bringer (endocrinologue-diabétologue,Montpellier),DrGérardChabrier (endocrinologue-diabétologue,Strasbourg),Pr Bernard Charbonnel (endocrinologue-diabétologue, Nantes), Pr Patrice Darmon(endocrinologue-diabétologue, Marseille), Dr Bruno Detournay (CEMKA-EVAL), Pr PierreFontaine (endocrinologue-diabétologue, Lille), Pr André Grimaldi (endocrinologue-diabétologue, Paris), Pr Pierre Gourdy (endocrinologue-diabétologue, Toulouse), Pr BrunoGuerci (endocrinologue-diabétologue, Nancy), Pr Alfred Penfornis (endocrinologue-diabétologue, Corbeil-Essonnes), Pr Jean-Pierre Riveline (endocrinologue-diabétologue,Paris),PrAndréScheen(endocrinologue-diabétologue,Liège)CoordinationdelarédactionPrPatriceDarmon(Marseille)CompositiondugroupederelecturePrBrigitteDormont,Professeurd’Economie(ParisI)PrJeanDoucet,internistegériatreetdiabétologue,ProfesseurdeThérapeutique(Rouen)PrSergeHalimi,endocrinologue-diabétologue,ProfesseurEméritedeNutrition(Grenoble)PrAnne-MarieMagnier,ProfesseurdeMédecineGénérale(ParisVI)DrSylviePicard,endocrinologue-diabétologue(Dijon)M.GérardRaymond,PrésidentdelaFédérationFrançaisedesDiabétiquesDrDominiqueSimon,docteurenSantéPublique(ICAN,Paris)DrPierreSérusclat,endocrinologue-diabétologue(Vénissieux)

Lesmembresdugroupederelectureontémisuncertainnombrederemarquesetdesuggestionssurcetexte.Certainesd’entreellesontétéprisesencompteparlegroupede travail de la SFD, d’autres non. Cependant, tous les relecteurs susnommés ontacceptéd’endosserlaprisedepositiondelaSFDdanslaversionfinaleprésentéeici.

Conflitsd’intérêtdesmembresdugroupedetravail

• Bernard Bauduceau déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (essaiscliniques,travauxscientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)pour lesentreprisesAstra-Zeneca,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Sanofi,EliLilly,Vitalaire.

• LyseBordierdéclareavoirparticipéàdesinterventionsponctuelles(essaiscliniques,

travaux scientifiques, activité de conseil, conférence ou colloque) pour lesentreprisesAstra-Zeneca,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Sanofi,EliLilly,BoehringerIngelheim,Bristol-MyersSquibb,BectonDickinson,Jansen.

• Jacques Bringerdéclare avoir participé à des formations organisées par l'industrie

pharmaceutique et à des rencontres d'experts avec les laboratoires Lilly France,MerckSharp&Dohme,NovoNordisk,Sanofi.

• Gérard Chabrier déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (travaux

scientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)etavoirétéprisenchargepourparticiperàdescongrèspour/parlesentreprisesEliLilly,Sanofi,Ipsen,Novartis,Merck-Serono,NovoNordisk,Pfizer,LVL,Vitalaire,RocheDiagnostic.

• BernardCharbonneldéclareavoirtouchédeshonorairespourdesactivitésdeconseil

oudesconférencespourlesentreprisesAstra-Zeneca,Merck-Sharpe&Dohme,NovoNordisk,Sanofi,BoehringerIngelheim,EliLilly,Takeda.

• Patrice Darmon déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (essais

cliniques,travauxscientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)pour lesentreprisesAstra-Zeneca,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Sanofi,EliLilly,Bayer,BoehringerIngelheim,BastideMédical,LVLMédical.

• BrunoDetournayestemployédeCEMKA-EVAL,unbureaud’étudesfournissantdes

prestationsd’étudesetdeconseilspourl’ensembledesacteursprivésetpublicsdansle champde la santé. Il a reçudeshonorairespourdesactivitésde conseil oudesconférencespourlesentreprisesMerckSharpe&Dohme,NovoNordisk,Sanofi.

• Pierre Fontaine déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (essais

cliniques,travauxscientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)pour lesentreprisesAbbott,Astra-Zeneca,BD,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Sanofi,EliLilly.

• AndréGrimaldidéclareavoirtouchédeshonorairespourdesactivitésdeconseilou

desconférencespourlesentreprisesMerckSharp&Dohme,Abbott,Sanofi,Vitalaire,EliLilly,AMGEN.

• PierreGourdy déclare avoir reçu des honoraires occasionnels, à titre personnel ou

institutionnel,pourdesactivitésd’orateur,deconseillerscientifiqueouderechercheclinique, de la part des laboratoires Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer

Ingelheim,EliLilly,GlaxoSmithKline,Janssen,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Sanofi,Servier,Takeda.

• BrunoGuercidéclareavoirparticipéàdesinterventionsponctuelles(essaiscliniques,

travauxscientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)pourlesentreprisesBristol-Myers Squibb, Sanofi, Glaxo Smith Kline, Novartis, Novo Nordisk, Eli Lilly,Johnson & Johnson, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen Pharmaceutica,Intarcia, Metacure, Pfizer, Merck Sharp & Dohme, Roche Diagnostic, Medtronic,MenariniDiagnostic,Abbott,Vitalaire,DinnoSanté,Orkyn.

• Alfred Penfornis déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (essais

cliniques,travauxscientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)pour lesentreprisesAstra-Zeneca,MerckSharp&Dohme,Medtronic,Novartis,NovoNordisk,Sanofi,EliLilly.

• Jean-PierreRivelinedéclare avoir participé àdes interventionsponctuelles (activité

de conseil, conférence ou colloque) pour les entreprises Novo Nordisk, Sanofi, EliLilly,Abbott,Johnson&Johnson.

• André Scheen déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (essais

cliniques,travauxscientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)pourlesentreprises Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen Pharmaceutica,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Sanofi.

Conflitsd’intérêtdesmembresdugroupederelecture

• BrigitteDormontdéclarenepasavoirdeconflitd’intérêtenlienaveccetexte.

• Jean Doucet déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (conférences,rédactiondedocumentspédagogiques)pourlesentreprisesNovoNordisk,Sanofi,EliLilly, Becton-Dickinson, Nestlé-Home Care. Il est promoteur d’une étudeépidémiologique partiellement subventionnée par la Fondation Novo-Nordisk etMerck-Serono.

• SergeHalimidéclareavoirparticipéàdesinterventionsponctuelles(essaiscliniques,travauxscientifiques,activitédeconseil,conférenceoucolloque)pourlesentreprisesAstra-Zeneca,BoehringerIngelheim,EliLilly,JanssenPharmaceutica,Lifescan,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Sanofi.

• Anne-MarieMagnierdéclarenepasavoirdeconflitd’intérêtenlienaveccetexte.

• SylviePicarddéclareavoirparticipéàdesinterventionsponctuelles(essaiscliniques,travaux scientifiques, activités de conseil, conférences ou colloques) pour lesentreprises: Abbott, Animas, Astra Zeneca, Bayer Diagnostics, Eli Lilly, Janssen

Pharmaceutica,Lifescan,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Medtronic,PierreFabre,Sanofi,Takeda,Vitalaire.

• GérardRaymonddéclarenepasavoirdeconflitd’intérêtenlienaveccetexte.

• Dominique Simon déclare avoir exercé des activités de conseil pour le laboratoire

Sanofi

• Pierre Sérusclat déclare avoir participé à des interventions ponctuelles (essaiscliniques, travaux scientifiques, activitésde conseil, conférencesou colloques) pourlesentreprisesAbbott,EliLilly,Johnson&Johnson,MerckSharp&Dohme,Novartis,NovoNordisk,Medtronic,Roche,Sanofi,Takeda,Vitalaire.

Partie1.

Traitementdudiabètedetype2:pourquoilaSFDprendpositionaujourd’hui?Médecins,soignantsetpatientssommesconfrontésàdegrandesmutationsdelamédecinedans ledomainedesmaladieschroniques,dont lediabètede type2 (DT2).Cesmutationssontduesà laprévalencecroissantede lamaladie,à l’améliorationdes connaissances,audéveloppement de nouvelles classes de médicaments et de nouvelles technologies, maiségalementà l’évolutionde l’organisationdes soinsetdesmodalitésdepriseenchargeetd’accompagnementdespatients.Depuisquinzeans,lesévolutionsmajeurespourleDT2concernentprincipalement:

• lesnouvellesconnaissancessurlaphysiopathologiedelamaladie;• lareconnaissancedel’hétérogénéitéphénotypiqueetgénotypiquedelamaladie;• lesrésultatsdesgrandesétudesd’intervention,undessoclesdelamédecinefondée

surlespreuves(Evidence-BasedMedicineouEBM);• l’importancedémontréed’unepriseenchargedetouslesfacteursderisque,au-delà

ducontrôleglycémique;• lamédecinepersonnalisée,avecl’approchecentréesurlepatientetsonimplication

commeacteur-partenaireautonome;• lareconnaissancedurôlemajeurdel’éducationthérapeutique;• lacommercialisationdenouvellesclassesdetraitementsantidiabétiques;• lamédecinedeparcoursetlacoordinationmultiprofessionnelle• uneaugmentationcontinuedelaprévalencedelamaladieetdesdépensesdesanté

despatientsdiabétiques.

LaSociétéFrancophoneduDiabète(SFD)joueunrôledéterminantdansl’accompagnementdeceschangementsetdanslesadaptationsnécessairesdumondedeladiabétologie.Noussommesconvaincusde l’importancedesmutationsencourspour ledéveloppementd’unemédecine intégrée (biomédicale, pédagogique, psychologique et sociale), personnalisée,centréesurlepatientetcoordonnéeentrelesprofessionnels.Dansleparcoursdesoinsdupatientdiabétiquedetype2,lemédecingénéralistetientunrôlecentral,ens’appuyantsurl’endocrinologue-diabétologuedanstouslescasjugésdifficiles.Les missions de la SFD sont la diffusion des connaissances médicales, le soutien à larecherche fondamentale et clinique ainsi qu’une contribution à l’organisationdes soins etdesstratégies thérapeutiquesdudiabèteenrelationavec lesautoritésdesanté (DirectionGénéraledelaSanté,DGS;DirectionGénéraledel’OffredeSoins,DGOS;AgenceTechniquedel’Informationsurl’Hospitalisation,ATIH;AgenceNationaledeSécuritéduMédicamentetdesproduitsdesanté,ANSM;CaisseNationaled’AssuranceMaladiedesTravailleursSalariés,CNAMTS). Dans ce cadre, la SFD produit régulièrement des référentiels professionnels etparticipeactivementauxrecommandationssurlediabèteenproposantdesexpertspourlesgroupesdetravaildelaHauteAutoritédeSanté(HAS).Lesconnaissancesévoluentviteaveclamiseàdispositiondesinnovationstechnologiquesetmédicamenteuses. Cela nécessite de prendre le recul nécessaire pour établir précisémentleurbalancebénéfices/risquesainsique leurefficiencecliniqueetmédico-économique.Une

telleévaluationdoits’appuyersurlesprincipesbiencomprisdel’EBM,c’est-à-direprenantencomptesestroiscomposantes-lespreuves,l’expertiseduclinicienetlapréférencedespatients-pourlamiseenœuvred’unemédecinepersonnaliséeetcentréesurlepatient.LesdernièresrecommandationsémisesparlaHASsurletraitementduDT2datentde2013(1).Depuiscettedate,degrandesétudesinterventionnellessurlasécuritécardiovasculairedesantidiabétiquesontétépubliées(2).Cesdonnéesnouvellesetimportantesontamenélaplupartdessociétésnationalesouinternationales(parmilesprincipales:AmericanDiabetesAssociation/EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes,ADA/EASD;NationalInstitutefor Health and Care Excellence, NICE; American Association of Clinical Endocrinologists /AmericanCollegeofEndocrinologyAACE/ACE)àmodifier leurs recommandations (3-5).EnFrance,noscollèguess’interrogentsurl’évolutiondeleurpratique,surlafaçond’intégrerlesnouvelles données dans leur stratégie thérapeutique afin de ne pas risquer de perte dechance pour leurs patients. Mais actuellement dans notre pays, des médecins remettentaussi en cause le bien-fondé d’avancées médicales majeures comme les vaccins ou lesstatines. Certains en sont venus à nier le bénéfice de l’équilibre glycémique des patientsdiabétiquesdetype2.Cettevisionasuscitéen2015lapublicationd’unemiseaupointdel’AcadémieNationaledeMédecine(voirChapitreB,Partie2).Pour toutes ces raisons, il nous est apparunécessaire demissionner un groupede travailpourrédigeruneprisedepositiondelaSFDsurlapriseenchargemédicamenteuseduDT2,prenantencomptelesnouvellesdonnéesafindeclarifierunedémarchedevenuecomplexeetdepersonnaliser lesparcours thérapeutiques selon les situationscliniqueset le rapportbénéfices/risques, sans oublier les aspects pharmaco-économiques de la prise en chargeglobale. Ainsi, nous remplissons notre mission de société savante: l’analyse critique desdonnéesscientifiquesafindeproposerlesmeilleuresstratégiesànospatients,sansoublierl’efficience nécessaire dans cette démarche. Le groupe de travail est constitué d’expertsreconnus,tousmembresdelaSFD,dontlesnomsetlesliensd’intérêtsfigurentaudébutdecedocument, tout commeceuxdesparticipants augroupede relecturede cetteprisedeposition.Précisonsenpréambulequelegroupedetravailafaitlechoixdenepasattribuerdegradeauxpropositionsquiserontfaitesdanscedocumentcar,s’ilexisteaujourd’huidesdonnéesdémontrantavecunhautniveaudepreuvelesbénéficesd’unéquilibreglycémiqueoptimaletd’unepriseenchargemultifactoriellesur lerisquedecomplicationsvasculaireschez lespatientsdiabétiquesainsiqu’unnombrecroissantd’essaisrandomisésdequalitéportantsurlasécurité(oulebénéfice)cardiovasculairedeteloutelmédicamentanti-hyperglycémiant,ilestdifficile,auregarddelalittératuredisponible,d’établirdespréconisationsdegradeA-c’est-à-direbaséessurune«preuvescientifiqueétablie»-dansledomainedelastratégiethérapeutiqueduDT2.Atitred’exemple,onnetrouveaucunerecommandationdegradeAetseulement4recommandationsdegradeB(baséessurune«présomptionscientifique»)dansl’ensembledesrecommandationsdelaHAS2013,contre54recommandationsbaséessurun«Accordd’experts»(1).LaSFDs’engageàréactualisersaprisedepositionsurlapriseenchargemédicamenteusedel’hyperglycémiedupatientdiabétiquedetype2tous lesdeuxansdemanièreàpouvoir lafaireévoluerentenantcomptedesdernièresconnaissancesscientifiquesetdel’accessibilité

éventuelleàdenouveauxmédicaments.LaSFDproposeenfinàlaHAS,ouverteaudialogueavec lessociétéssavantes(6),detravaillerensemblesur labasedecetteprisedepositionpourunenécessairerévisiondesesrecommandations.Partie2.Bénéficedel’équilibreglycémiquesurlamicroetlamacroangiopathie

A. Etatdeslieux

Les études cliniquesdisponibles permettent de fixer les repères suivants: l’hyperglycémiechronique-dontl’hémoglobineglyquée(HbA1c)estleplusfidèlereflet-estlacausedelamicro-angiopathie(rétinopathie,néphropathie,neuropathie).Uncritèreintermédiairepeutêtre qualifié de critère de substitution s’il permet de prédire de manière fiable lesévénementscorrélés,ensortequesamesuresuffitàévaluerlebénéficecliniqueescompté.Sid’autres facteurs (âge,hypertensionartérielle, conditionshémodynamiques locales…)etplusieursmarqueursgénétiquesviennentmodulercettecorrélationdecausalité,l’équationstatistique«1pointd’HbA1cenplusouenmoins=25à30%decomplicationsdemicro-angiopathie en plus ou en moins sur 5 à 10 ans» est retrouvée dans tous les types dediabèteetjustifiequel’HbA1csoitconsidéréecommeuncritèredesubstitutionacceptablepourlasurvenuedescomplicationsdemicro-angiopathie.Onsaitaujourd’huiqu’unéquilibreglycémique optimal pendant 5 ans ou plus permet de réduire le risque de complicationsrétiniennesetrénales,avecunbénéficepersistantà longterme(«mémoireglycémique»)(7).Iln’yadoncpluslieudemeneraujourd’huidenouvellesétudesrandomiséesdegrandeampleurenlamatière.Rappelonstoutefoisiciquecertainescomplicationsmicrovasculaires(rétinopathie,neuropathie),unefoisinstallées,peuventêtretransitoirementaggravéesparunecorrectiontroprapidedel’équilibreglycémique(8).Pourlamacro-angiopathie(i.e.lescomplicationsd’athérosclérose),lerôledel’hyperglycémieestsuggérépardetrèsnombreusesétudesépidémiologiques.Cependant,levieillissement,le tabagisme, l’hypertensionartérielleet l’hypercholestérolémieontun impact sansdouteprépondérant sur la survenue de ces complications. Le rôle de l’hyperglycémie dansl’aggravationà laphaseaiguëdesaccidentsvasculaires cérébraux (AVC)estétablimais saresponsabilitédanslasurvenuedesAVCdemêmequedanscelledeslacunescérébralesestdiscutéeet, en tout cas, est très inférieureà cellede l’hypertensionartérielle associéeauDT2 dans environ 70% des cas (9). L’hyperglycémie est aussi un marqueur de risqueimportantd’insuffisancecardiaque(10).Enrevanche,iln’existepasàcejourd’étudeayantdémontré,defaçonindiscutable,qu’uncontrôleoptimaldelaglycémiepouvaitprévenirlescomplications cardiovasculaires chez les patients diabétiques de type 2. Seules les méta-analyses (11)montrent une réduction du risque de survenue d’un infarctus dumyocarde(IDM)de15%pourunedifférenced’HbA1cde1pointsur5à10ans.Ilexistedespreuvesdebon niveau montrant que le bénéfice cardiovasculaire d’un équilibre glycémique optimalapparaîtdelonguesannéesaprèsl’interventioninitialeet,enmiroir,quel’effetdélétèredumauvais équilibre glycémique se prolonge pendant plus de 10 ans après le retour à unéquilibre glycémique satisfaisant (« mémoire glycémique») (12-14). Une nouvelle étuderandomisée de grande envergure sur le sujet semble difficilement envisageable. Il faut

rappelericique,pourêtreéthiques,lesétudesmodernesévaluantlebénéficed’uncontrôleintensifdelaglycémiedoiventcomporterunepriseenchargeoptimaledesautresfacteursderisquecardiovasculaire (arrêtdutabac,statine,antiagrégantplaquettaire,bloqueursdusystème rénine-angiotensine…) (15). La réponse définitive ne pourrait donc venir que del’analyse de bases de données à grande échelle (big data). Dans l’attente de ces études,l’HbA1cnepeutpasêtreconsidéréeàcejourcommeuncritèredesubstitutionacceptableenmatièrederisquecardiovasculaireischémiqueoud’insuffisancecardiaque(16).

B. Communiquédel’AcadémieNationaledeMédecinedu13octobre2015

La remise en cause par certains du bénéfice de l’équilibre glycémique pour les patientsdiabétiquesdetype2aamené,en2015, l’AcadémieNationaledeMédecineàpublierunemiseaupointquelegroupedetravailjugeessentielderappelerdanscetteprisedeposition.

Uncommuniquéexprimeuneprisedepositionofficiellede l’Académie. L’Académie, saisiedans sa séancedumardi13octobre2015,aadoptéletextedecerapportavec64voixpour,4voixcontreet10abstentions.

«Lescomplicationsdudiabètedetype2exigentunepréventionmultifactoriellequipasseobligatoirementparuncontrôleoptimisédel’équilibreglycémique[ClaudeJAFFIOL,PierreGODEAU (Rapporteurs), au nom de la commission XVI (Médecine générale et exercicemédicallibéral)]

Certainsauteursontrécemmentremisencausel’intérêtdecontrôler l'équilibreglycémiquedes personnes diabétiques de type 2 (17) tout en contestant l’efficacité des traitementshypoglycémiants par rapport à leurs risques potentiels (18). Cette prise de position estessentiellement fondée sur des publications (19-21) qui n’ont pu mettre en évidence unbénéfice cardiovasculaire significatif chez des patients soumis à un traitement intensif parrapport à une approche conventionnelle. Toutefois, ces études ont été conduites sur unecourteduréedetempsetsurdespopulationshétérogènesprésentantdéjàdescomplicationsvasculaires,cequiconduità fairedesréservessur l’interprétationde leursrésultats (22).Àl’opposé,d'autrestravaux,menéssuruntempsd’observationprolongé(14)oumisenœuvrechezdessujetsplusjeunes(23-24),confirmentlebénéficed’uneréductiondel’hyperglycémiesur le risquemicro-mais aussimacro-angiopathique, avec une diminution de lamortalitéaprès 10 ans de suivi (13). L’intérêt d’une intervention optimale sur le niveau glycémiquedanslapréventiondescomplicationscardiovasculairesest,enoutre,pleinementattestéparlesrésultatsdel’étudeEDICsuivantcelleduDCCTaucoursdudiabètedetype1(12).

En se fondant sur les plus récentes données de la littérature et sur cinquante années depratiquequiontconsidérablementaméliorélepronosticdespatientsdiabétiques,onestendroitd’affirmerque:

1. l’optimisation glycémique réduit les complicationsmicro-angiopathiques dans toutes lesvariétés de diabète (25-26). La preuve est parfois moins évidente pour les complicationsmacro-vasculaireslorsqu'ils’agitdesujetsdéjàporteursdelésionschroniciséespeusensiblesà la réduction de l’hyperglycémie. En revanche, le bénéfice devient significatif chez lespatients diabétiques non ou peu compliqués, précocement traités, suivis sur une longuepériode(13)

2.lapriseenchargedesautresfacteursderisqueestindispensablemaisnedoitpasocculterl’importance de traiter parallèlement l’hyperglycémie. En effet, les essais prospectifsmontrent l’efficacité de ces mesures conjointes sur la survenue des événementscardiovasculaires(12-15,23-26).

3. l'HbA1c resteun indicateur fiabledudéséquilibreglycémique (27). Sonniveau cibledoitêtrepersonnaliséafind’adapterl’intensificationthérapeutiqueauxbesoinsindividualisésdechaquepersonnediabétique(3).

4. la largepanopliedemédicamentshypoglycémiantspermetdepersonnaliser la conduitethérapeutique (3) en optimisant le rapport bénéfices/risques, avec, notamment, unediminutiondu risqued’accidentshypoglycémiquesetdeprisepondéraleavec lesnouveauxmédicaments.

Mettre en doute l’intérêt des traitements hypoglycémiants pour prévenir les complicationscardiovasculairesdudiabètedetype2conduità ignorer les remarquablesprogrèsobtenusdanslapriseenchargemultifactorielledecetteaffection.Parailleurs,neprendreencompteque le risquecardiovasculaire tendà ignorer lesautres complications,oculaires, rénalesetneurologiques, où le contrôle glycémique joue un rôle préventif capital. Cette attitude nepeutqueporterunpréjudicegraveauxpatientsquiseraienttentésdenégliger lesconseilsthérapeutiquesfondéssurdesbasessolidesetsurdesannéesd’expérience.»

Ce communiqué a été rédigé avec l’appui de la Société Francophone du Diabète (SFD), du Conseil NationalProfessionnel d’Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques et de l’Association Française desDiabétiques.

C. Donnéespubliéesaprès2016

Depuis lapublicationducommuniquéde l’AcadémieNationaledeMédecine,denouvellesdonnées issuesdusuiviobservationnelau longcoursdespatients inclusdansdeuxgrandsessaisd’interventioncomparantcontrôle intensifetcontrôleconventionnelde laglycémieontétépubliées.Dans le diabète de type 1, le suivi à 30 ans des patients du DCCT/EDIC montre unediminutionde30%desévénementscardiovasculairesmajeurs(28)etde33%delamortalitétotale(29)parmilespatientsinitialementrandomisésdanslegroupetraitementintensifdudiabète.DansleDT2,lesuivià9ansdespatientsdel’étudeACCORD(ACCORD-ION)montreun risque comparable d’événements cardiovasculaires parmi les patients initialementrandomisésdanslegroupecontrôleintensifoucontrôleconventionneldelaglycémie,etlapersistanced’unsur-risquedemortalitécardiovasculairechez lespatients issusdugroupecontrôleglycémiqueintensif(30).Le Tableau 1 résume de façon schématique les principaux résultats des grandes étudesd’interventioncomparantl’effetd’uncontrôleplusoumoinsintensifdelaglycémiesurlescomplicationsmicro-vasculaires,lesévénementscardiovasculairesainsiquesurlamortalité,autermedelapériodeactivedel’étudeetàl’issuedelapériodedesuiviobservationnelaulongterme(lacolonnedegaucheindiquelenomdel’étudeetl’HbA1cmoyenneobtenueà

la finde lapériodeactivede l’étudedans legroupe«contrôle intensif»versus«contrôleconventionnel»)(2,12-14,19-21,28-32).Tableau1.Contrôleglycémiqueoptimal:bénéficesetrisquesdanslesgrandsessaisd’intervention

Complicationsmicrovasculaires

Evénementscardiovasculaires

Mortalité

DCCT/EDIC(7,2vs9,1%)

DT1

J

J

K

J

K

J

UKPDS

(7,0vs7,9%)DT2

J

J

K

J

K

J

ACCORD(ION)(6,4vs7,5%)

DT2

J

?

K

K

L

Lmortalité

cardiovasculaire

ADVANCE

(ON)(6,3vs7,0%)

DT2

J

J

K

K

K

K

VADT

(6,9vs8,4%)DT2

J

?

K

J

K

K

J

K

L

Effetfavorableducontrôleglycémiqueoptimal

Effetneutreducontrôleglycémiqueoptimal

Effetdéfavorableducontrôleglycémiqueoptimal

Période«active»del’étude

Suiviobservationneldel’étude

Avisn°1Bénéficedel’équilibreglycémiquesurlamicroetlamacroangiopathie

La prévention des complications du diabète de type 2 exige une prise en charge del’ensemble des facteurs de risque, passant obligatoirement par un contrôle optimisé del’équilibreglycémique.

Lebénéficed’unéquilibreglycémiqueoptimalsurlescomplicationsmicro-vasculairesestlargement démontré. Ce bénéfice existe également pour les complications macro-vasculaires (notamment les infarctusdumyocarde),maisnedevient significatifqu’aprèsuntempsplusprolongédesuivi.

Un critère de substitution est un critère intermédiaire capable de prédire la survenued’événementscliniques.Auregarddelalittératurescientifiquedisponible,l’hémoglobineglyquée(HbA1c)peutêtreconsidéréecommeuncritèredesubstitutionacceptablepourlasurvenue des complications micro-vasculaires du diabète, mais pas pour celle descomplicationsmacro-vasculaires.

Partie3.Médecinefondéesurlespreuvesetdécisionmédicalepartagée

Pourchaquepatient,avantdefixerunobjectifcibled’HbA1c,commeàchacunedesétapesde l’escalade thérapeutique liée à l’évolutionde lamaladie, ondoit distinguer:1. cequedisentlesétudes;2.cequepensentlesexperts;3.cequechoisitlepatient,sachantque,commedanstouteslesmaladieschroniques,l’undesproblèmesmajeursdutraitementestl’adhésion thérapeutique du patient - que l’on évalue communément, et sans doute defaçonimparfaite,par l’observance,c’est-à-direparl’adéquationentrecequiestprescritetcequiestfaitparlepatient.Lapratiquedeladécisionmédicalepartagéeestuneconditiondel’améliorationdelaparticipationetl’adhésionthérapeutiquedupatient.LaFigure1ci-dessousrésumelestroiscomposantesincontournablesdesdécisionscliniques.Figure1.Lestroiscomposantesdesdécisionscliniques

A. Médecinefondéesurlespreuves(«evidence-basedmedicine»)

Lamédecinefondéesurlespreuves(evidence-basedmedicine,EBM)aétéconceptualiséeetdéveloppée dans les années 1980 par David Sackett et ses collaborateurs dans ledépartement d’épidémiologie et de bio-statistiques de l’université McMaster à Hamilton(Ontario,Canada).Selonsespères, l’EBMétaitunedémarchevisantà fonder lesdécisionsmédicalespersonnaliséespourchaquepatient,surletrépiedsuivant:

1.lesmeilleuresdonnéescliniquesexternesissuesdelarecherchepermettantdegraduerleniveaudepreuve.«L’evidence-basedmedicinenese limitepasauxétudes randomiséesetauxméta-analysesmaisconduitàrechercher lemeilleurniveaudepreuvepourrépondreàchaquequestionclinique»;

2.l’expertiseduclinicienreposantsursonexpérienceetsonjugement;

3.lapriseencomptedelasituationspécifiquedupatient(âge,stadeévolutifdelamaladie,comorbidités), de ses conditions psycho-socio-culturelles, de ses choix de vie et de sespréférences.David Sackett insistait: «Les bons docteurs utilisent à la fois leur expertise cliniquepersonnelle et lesmeilleures preuves externes disponibleset jamais l’un sans l’autre », etmettaitengarde:«Sansl’expertiseclinique,lapratiquerisquedetombersouslatyranniedelapreuve,puisquemêmelesplusexcellentespreuvesexternespeuventêtreinapplicablesouinappropriées au patient spécifique dont nous avons la charge. Inversement, sans lesmeilleures preuves scientifiques, la pratique risque de devenir rapidement obsolète audétrimentdupatient».Cettemiseengarden’aguèreétéentendueparcertainsestimantque le médecin devait devenir un ingénieur ou un technicien censé appliquer desrecommandations transformées en recettes.«Evidence-based medicine is not ‘cookbook’medicine»disaitDavidSackett.Cette conception de l’EBM reposant sur un trépied (les preuves scientifiques, l’expertiseexpérientielleduclinicien,lechoixdupatient)aplusieursconséquencespratiques:

1. Les recommandations sont une aide à la décision et non des normes opposables.Ellessontunrepère.Ellespermettentaupraticiendesepositionneret,sibesoin,dejustifiersonécartparrapportàunemoyennestatistique.

2. Lesrecommandationssynthétisentlesdonnéesscientifiquesàuninstantdonné.Ellessontdoncappeléesàêtretrèsrapidementdépassées,aumoinssurcertainspoints.Ellesdoiventdoncêtreenpermanenceactualisées(auminimumtouslesdeuxans).

3. L’observanceestunproblèmemajeurdusuividesmaladieschroniques.Bienqu’ellenesoitpas toujourssimpleàdéfiniretdoncàévaluer,onestimeque l’observanceestenmoyenneinférieureà50%,variantd’uneétudeàl’autreentre30et80%.Enpratique clinique (et contrairement aux études de recherche suivant un protocoleprédéfini),l’observancen’adepertinencequesiletraitementaétépersonnaliséetsila prescription résulte d’une décision partagée entrele médecin et le patient(adhésionthérapeutique)-onparlealorsplutôtd’auto-observance.

4. L’inertiemédicaleconstitueunautreproblèmeimportantdanslesuividesmaladieschroniques,particulièrementpour lesmaladiesévolutivesnécessitantaufildesansdenombreusesmodificationsthérapeutiques,commec’est lecaspour leDT2.Toutchangementouintensificationthérapeutiquesupposepréalablementuneévaluationaveclepatientdesesdifficultésàsuivrel’ensembledutraitement(mesureshygiéno-diététiques et médicaments). Là encore, cette décision doit être partagée avec lepatient. On ne saurait donc fixer de délai nécessaire à samise enœuvre. C’est leretarddupraticien à enparler avec lemaladequi représente àproprementparlerl’inertiemédicaleàcombattre(33).

B. Lapratiquedelacodécisionouladécisionmédicalepartagée

L’approche centrée sur le patient, telle que maintenant préconisée dans toutes lesrecommandations nationales et internationales (1, 3-5, 34-35) repose sur un modèle dedécisionmédicale,appelé«décisionmédicalepartagée»,quidécritdeuxétapesclésdelarelationentreunprofessionneldesantéetunpatientquesontl’échanged’informationsetladélibérationenvued’uneprisededécisionacceptéed’uncommunaccordconcernantlasantéindividuelled’unpatient(5,36).Lorsqu’une décision relative à la santé individuelle d’un patient doit être prise, lesexpressions«décisionmédicalepartagée»,«prisededécisionpartagée»ou«processuspartagé de décision », traduites de l’anglais « shared decision making », décrivent unprocessusaucoursduquel:

• le professionnel de santé et le patient partagent de manière bilatérale uneinformationmédicale,notammentlesélémentsdepreuvescientifique;

• le patient reçoit le soutien nécessaire pour envisager les différentes optionspossiblesetexprimersespréférences.Cesoptionspeuventêtredudomainedelaprévention,dudiagnosticoudutraitement,etcomprennentégalement l’optiondenepasagir;

• unchoixéclairéentrelesdifférentesoptionsesteffectuéparlepatientguidéparlesprofessionnelsdesanté.

Lesrésultatsd’unelargerevuepubliéeen2017permettentd’affirmeravecunbonniveaudepreuvesqueladécisionmédicalepartagéeaméliorel’implicationdupatientdanssapriseencharge, ses connaissances sur la maladie et les traitements, ainsi que sa perception desbénéficesetdesrisquesencourus(37).Appliquée au domaine du traitement du DT2, cette approche décisionnelle comprendschématiquementplusieursétapes:

-expliciteretdéfiniraveclepatientl’objectifd’HbA1c;

-semettred’accordaveclepatientsurlanécessitéd’améliorerl’équilibredudiabètelorsquel’HbA1cestau-dessusdel’objectif,danslebutderéduirelerisqued’apparitionoud’aggravationdescomplicationsliéesàl’hyperglycémiechronique;

- éliminer les options thérapeutiques contre-indiquées à partir des caractéristiquesclinico-biologiques du patient (par exemple, en cas d’insuffisance rénale chronique (IRC))(attituded’expertise);

-présenterlesavantagesetlesinconvénientsdesoptionsthérapeutiquespossibles,de nature à améliorer l’équilibre glycémique du patient (attitude d’expertise); des outilsd’aideà ladécisionontétédéveloppésafind’aider lemédecinet lepatientàs’approprieravantages et inconvénients de chacune des options thérapeutiques (incluant lerenforcementdeladiététiqueet/oudel’activitéphysique);

-favoriserl’expressionetlaréflexiondupatientsursespréférencesenfonctiondesbénéfices,desrisquesetdescontraintesquiontdelavaleur,del’importancepourlui,etdesondegrédecertitudevis-à-visdesespréférences(attitudecentréesurlepatient);

-guiderlepatientafinqu’ilhiérarchiselesoptionsdisponibles(attitudecentréesurlepatient);

-choisirune(ouplusieurs)option(s)acceptée(s)mutuellementpar lemédecinet lepatient(uneoptionpeut êtrededifférer la décision à la prochaine consultation, le tempsquelepatientréfléchisse,endiscuteavecsesproches,avecd’autrespatients…);

- se mettre d’accord avec le patient sur l’étape (ou les étapes) suivante(s) (parexemple,nouveaudosagedel’HbA1c3moisplustardetdatedurendez-voussuivant)pourmise enœuvre et/ou évaluation de la tolérance et de l’efficacité de l’option choisie (parexemple,prescriptiond’uneinfirmièreàdomicilepouraccompagnementinitialdelamiseenrouted’uneinsulinothérapieetdatedurendez-voussuivant).

C. Médecinepersonnaliséeetapprochecentréesurlepatient

Il nous semble exister une confusion dans la compréhension de ces deux concepts. Leconceptde«médecinepersonnalisée»estsouventassociéaudéveloppementdesthérapiesciblées,notammentdans ledomainedutraitementducancer.Appliquéeautraitementdel’hyperglycémieduDT2,cettesimplificationconsisteauchoixdutraitementantidiabétiquepar lemédecinselonlescaractéristiquesphénotypiquesdupatientetdesondiabète(âge,anciennetédudiabète, indicedemassecorporelle,comorbidités,HbA1c,bilan lipidique…).C’estl’occasionicidedirequ’iln’existeàcejouraucunecaractéristiqueclinique,biologiqueou génétique «courante» capable de prédire individuellement l’efficacité ou l’inefficacitéd’un traitement particulier, contrairement à ce qui se développe en cancérologie, parexemple(développementdesthérapiesciblées)(38).En réalité, il s’agit d’une simplification, car la médecine personnalisée, stricto sensu, faitréférenceàunestratégiequiprendencompte l’ensembledesdimensionsde lapersonne(biologique mais aussi socio-cultuelle et psychologique). A ce titre, elle tient égalementcomptedesonenvironnement,desonvécuetenglobelacoordinationdessoinsentrevilleethôpital,lesuividupatientàlasortiedel’hôpital.Quoiqu’ilensoit,lagrandemajoritédesdéfinitions de la médecine personnalisée n’intègrent pas ou peu l’implication et laparticipationdupatient,cequi ladifférenciedel’approchecentréesur lepatienttellequedéfinieplushaut.Cesdeuxconceptsnes’opposentpas,maissontcomplémentairesettousdeuxindispensables.

Avisn°2-Médecinefondéesurlespreuvesetdécisionmédicalepartagée

La médecine fondée sur les preuves vise à prendre les meilleures décisions médicalespersonnaliséespourchaquepatientetreposesurlesconnaissancesscientifiquesétablies,maisaussisurl’expertiseetl’expérienceduclinicien,leprofildupatient,sespréférencesetseschoix.

L’approche centrée sur le patient implique une décisionmédicale partagée, fondée surl’échanged’informationsdétailléesautourdetoutes lesoptionspossiblesetconclueparuneprisededécisionéclairée,acceptéemutuellementparlepatientetlesoignant.

Partie4.Individualisationdesobjectifsglycémiques

Lesobjectifsd’HbA1cnesontqu’unélémentdel’objectifdepriseenchargecliniqueglobaledupatient,fonctiondesonâge,desonespérancedevie,del’anciennetédesondiabète,defacteursderisquecardiovasculaireassociésetdesescomorbidités.Ilsdépendentdurapportbénéfices/risques des différents médicaments antidiabétiques, en particulier du risquehypoglycémique et de leur sécurité cardiovasculaire. Ils doivent être individualisés et co-décidés avec le patient. Comme cela est noté dans la prise de position des experts del’ADA/EASD, reprise à son compte par la SFD en 2012, «les souhaits et les capacités dupatientdoiventaussi êtrepris en compte,puisque l’obtentionden’importequelniveaudeglycémienécessitesaparticipationactiveetsonimplication».Defait,toutobjectifdoitêtrelerefletd’unaccordentrelepatientetleclinicien.Unconceptimportantliéàcettenotionest que la facilité avec laquelle on atteint une cible plus stricte modifie les décisionsthérapeutiques;defaçonlogique,lescibleslesplusbassessontàprivilégiersionlesobtientavecdesstratégiesthérapeutiquesmoinscomplexesetpasoupeud’effetsindésirables,et,sipossible,àmoindrecoût.Le groupe de travail de la SFD a choisi, sur le sujet des objectifs cibles d’HbA1c, dereprendre laquasi-totalitédesconclusionsdesrecommandations1à7de laHASémisesen2013(1),àdeuxnuancesprès:

- la recommandation2bde laHAS(«pour lespatientsdiabétiquesde type2dont lediabèteestnouvellementdiagnostiqué,ETdont l’espérancedevieestsupérieureà15ansETsansantécédentcardiovasculaire,unobjectifinférieurouégalà6,5%estrecommandé, sous réserved’êtreatteintpar lamiseenœuvreou le renforcementdesmesureshygiéno-diététiquespuis,encasd’échec,parunemonothérapieorale»)estmodifiée ainsi:«Pour les patients diabétiques de type 2 dont le diabète estnouvellementdiagnostiquéETdont l’espérancedevieest supérieureà15ansETsansantécédentcardiovasculaire,unecibled’HbA1cinférieureouégalà6,5%estrecommandée, sous réserve d’être atteinte par la mise en œuvre ou lerenforcement des modifications thérapeutiques du mode de vie puis, en casd’échec,parunouplusieurstraitementsneprovoquantpasd’hypoglycémie»;

- lesrecommandations3a,3bet3cdelaHAS(recommandation3a:«Lespersonnesâgées dites «vigoureuses», et dont l’espérance de vie est jugée satisfaisante,peuventbénéficierdesmêmesciblesquelessujetsplusjeunes»;recommandation3b: « Pour les personnes âgées dites «fragiles», une cible d’HbA1c inférieure ouégale à 8% est recommandée»; recommandation 3c: « Pour les personnes âgéesdites «malades», la priorité est d’éviter les complications aiguës dues au diabète(déshydratation, coma hyperosmolaire) et les hypoglycémies; des glycémiescapillairespréprandialescomprisesentre1et2g/Let/ouuntauxd’HbA1cinférieurà9%sontrecommandés»)estajoutéelaphrasesuivante«Demanièregénérale,chezlessujetsâgés, ilestessentieldeminimiserlerisqued’hypoglycémie,notammentd’hypoglycémiesévère.Cerisqueexistesoussulfamides,répaglinideetinsuline,etilestplus important lorsque l’HbA1cest inférieureà7%» Enoutre, lequalificatif«vigoureux»estremplacéparleterme«enbonnesanté»:ildéfinitdespersonnesâgées«bien intégréessocialement,etautonomesd’unpointdevuedécisionneletfonctionnel,etdontl’espérancedevieestjugéesatisfaisante».Enfin,silequalificatifde «fragile» utilisé par laHAS est conservé par le groupede travail de la SFD, cen’estpaslecasdeladénomination«malade»remplacéepar«dépendanteet/ouàlasantétrèsaltérée»(voirchapitreA,Partie8).

Endehorsdecesminimesmodifications,lelecteurseréféreraàl’argumentairepubliéparlaHAS en 2013 (1). Les conclusions du groupe de travail de la SFD sont résumées dans leTableau2.

Avisn°3-Individualisationdesobjectifsglycémiques(Tableau1)

L’objectifd’HbA1cdoitêtreindividualiséselonleprofildupatientetco-décidéaveclui,etpeutdoncévolueraufildutemps.

Pourlaplupartdespatientsdiabétiquesdetype2,unecibled’HbA1cinférieureouégaleà7%(53mmol/mol)estrecommandée.

Pourlespatientsdiabétiquesdetype2dontlediabèteestnouvellementdiagnostiquéETdontl’espérancedevieestsupérieureà15ansETsansantécédentcardiovasculaire,unecibled’HbA1c inférieureouégaleà6,5%(48mmol/mol)est recommandée,sous réserved’êtreatteinteparlamiseenœuvreoulerenforcementdesmodificationsthérapeutiquesdumodedeviepuis,sicelaestinsuffisant,parunouplusieurstraitementsneprovoquantpasd’hypoglycémie.

Une cible d’HbA1c inférieure ou égale à 8% (64mmol/mol) pourra être proposée chezd’autrespatients,enfonctiondel’âge,del’espérancedevie,del’anciennetédudiabète,du risque d’hypoglycémie, ainsi que des co-morbidités associées, notamment rénales etcardiovasculaires (cf Avis n°23 et 25); une cible d’HbA1c inférieure ou égale à 9% (75mmol/mol)seraproposéechez lesujetâgédépendantet/ouà lasantétrèsaltérée(voirAvisn°20).

Tableau2.Objectifsd’HbA1cselonleprofildupatient

Profildupatient HbA1ccible

Casgénéral

LaplupartdespatientsavecunDT2 ≤7%

DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est >15ansetsansantécédentcardiovasculaire

≤6,5%1

DT2:- avec une comorbidité grave avérée et/ou une espérance devielimitée(<5ans)-ouavecdescomplicationsmacro-vasculairesévoluées-ouayantunelongueduréed’évolutiondudiabète(>10ans)etpour lesquels la cible de 7% s’avère difficile à atteindre carl’intensification thérapeutique provoque des hypoglycémiessévères

≤8%

Personnesâgées2

Dites «En bonne santé», bien intégrées socialement etautonomesd’unpointdevuedécisionneletfonctionnel,etdontl’espérancedevieestjugéesatisfaisante

≤7%

Dites«fragiles» à l’étatde santé intermédiaire et à risquedebasculer dans la catégorie des «dépendants et/ou à la santétrèsaltérée»

≤8%

Dites «dépendanteset/ouà la santé très altérée», en raisond’une polypathologie chronique évoluée génératrice dehandicapsetd’unisolementsocial

<9%et/ouglycémies

capillairespréprandialesentre1et2g/L

Patientsavecantécédents(ATCD)cardiovasculaires

ATCD de maladie cardiovasculaire considérée comme nonévoluée

≤7%

ATCDdemaladiecardiovasculaireconsidéréecommeévoluée3 ≤8%

Patientsavecinsuffisancerénalechronique(IRC)4

IRCmodérée(stades3Aet3B) ≤7%

IRCsévèreetterminale(stade4et5) ≤8%

Patientesenceintesouenvisageantdel’être

(diabètepréexistantàlagrossesse)

Avantd’envisagerlagrossesse ≤6,5%

Durantlagrossesse ≤6,5%et/ou

glycémies<0,95g/Làjeunet<1,20g/Lenpostprandialà2heures

1. Sousréserved’êtreatteintparlamiseenœuvreoulerenforcementdesmodificationsthérapeutiquesdumodedeviepuis,en

casd’échec,parunouplusieurstraitementsneprovoquantpasd’hypoglycémie.2. Demanièregénérale,chez lessujetsâgés, ilestessentieldeminimiser lerisqued’hypoglycémie,notammentd’hypoglycémie

sévère.Cerisqueexistesoussulfamides,répaglinideetinsuline,etilestplusimportantlorsquel’HbA1cestinférieureà7%.3. IDMavecinsuffisancecardiaque,atteintecoronariennesévère(atteintedutronccommunouatteintetritronculaireouatteinte

del’artèreinterventriculaireantérieureproximale),atteintepolyartérielle(aumoinsdeuxterritoiresartérielssymptomatiques),artériopathieoblitérantedesmembresinférieurssymptomatique,accidentvasculairecérébralerécent(<6mois).

4. Stades3A:DébitdeFiltrationGlomérulaire (DFG)entre45et59ml/min/1,73m2;3B:DFGentre30et44ml/min/1,73m2;stade4:DFGentre15et29ml/min/1,73m2;stade5:DFG<15ml/min/1,73m2.

Partie5.Optionsthérapeutiques

Aujourd’hui,unmédicamentanti-hyperglycémiantdoitêtrejugésurlescritèressuivants:1. l’efficacitésurl’HbA1c-ensachantquelaréductionesttoujoursd’autantplusforte

quelavaleurinitialeestélevée,maisavecunemoindrechanced’atteindrel’objectifprédéfini;

2. lacomplémentaritéetl’additivitéaveclesautresantidiabétiques;3. ladurabilitédesonaction;4. lemécanismed’actionsurtouts’ilimpactelechoixthérapeutiqueenrapportavecle

profilclinico-biologiquedupatient5. l’existence de répondeurs et de non répondeurs que, jusqu’à présent, on ne sait

définirqu’aposteriorimalgrélesprogrèsdelapharmaco-génomique;6. le rapport bénéfices/risques sur des populations particulières (sujets âgés, IRC,

préventioncardiovasculairesecondaire,insuffisancecardiaque…);7. lerisquehypoglycémique;8. l’évolutiondupoids;9. leseffetssurlesautresfacteursderisqueassociés(parexemple,pressionartérielle);10. latolérance;11. leseffetssurlerisquecardiovasculaireischémique;12. leseffetssurlerisqued’insuffisancecardiaque;13. la sécuritéà long terme (effets secondaires: rein, foie,pancréas,allergies, cancers,

malformations fœtales…) que l’on ne pourra parfaitement connaître que par desétudesobservationnellesetparl’analysedesbigdata.

Lorsqu’unnouveaumédicamentestcommercialisé,onnedisposepasdetouteslesréponsesàcesquestions.Onconnaîtgénéralement les réponsesauxquestions1,2,4,7,8et9,enpartiecellesauxquestions10et13,tandisque,leplussouvent,onn’apasderéponsesauxquestions3,5,6,11et12.Toutescesquestionsnécessitentdesétudesmisesenœuvredèslamisesurlemarchédumédicamentet,pourcefaire,programméesavant.Dansl’attentedesrésultatsdesétudesdemorbi-mortalitécardiovasculaireetdel’évaluationdes effets secondaires sur une population plus large, les nouveauxmédicaments doiventêtrepositionnéssurdes indicationsparticulières,notammentensituationd’échecavec lesmédicamentsdéjàsurlemarché.Ensuite,àmesurequesontpubliéslesrésultatsdesétudespermettantuneévaluationplusprécisedurapportbénéfices/risques,lapositiondunouveaumédicamentdanslastratégiethérapeutiquepeutêtreamenéeàavancerou,aucontraire,àêtreréservéeàdesindicationsparticulières.

A. ModificationsthérapeutiquesdumodedevieLesinterventionsciblantleniveaud’activitéphysiqued’unindividuetsonalimentationsontdes éléments essentiels de la prise en charge du DT2, tout comme l’arrêt du tabac. Cesinterventionsvisantàmodifierlemodedeviedespatientsdiabétiquesdetype2danslebut

d’améliorerleurétatdesantésontdétailléesdansdifférentsréférentielsdelaHAS(1,39)etlaSFD(40-41)auxquelslelecteurpourraseréférerpourplusdeprécisions.Siencouragerlesmodificationsthérapeutiquesdumodedevieestunélémentimportantaumomentdudiagnostic,unaccompagnementcontinudevraitêtre intégréauxprogrammesthérapeutiquestoutaulongdelamaladie.Idéalement,touteslespersonnesdiabétiquesdetype2devraientêtre inclusesdansdesprogrammesd’éducationthérapeutiquedupatient(ETP), de façon individuelle ou en groupe, et en privilégiant des programmes validés, eninsistantsur les interventionsdiététiqueset l’importancede luttercontre lasédentaritéetd’augmenterl’activitéphysique.Lapertedepoids,obtenuegrâceàdesmesuresdiététiquesseulesouenyadjoignantdesinterventionsmédicalesouchirurgicales,aunimpactfavorablesurlecontrôledelaglycémieetdesautresfacteursderisquecardiovasculaire(42).Unepertedepoidsmodeste(5-10%)contribue, de façon significative, à améliorer le contrôle de la glycémie. Aussi, il estrecommandé d’établir avec le patient un objectif de réduction pondérale raisonné ou, aumoins,demaintiendupoids.Les conseils diététiques doivent être personnalisés. Il faut encourager les patients à avoirune alimentation saine et équilibrée qui corresponde aux recommandations diététiquesvalables pour la population générale et auxpréférences individuelles et culturelles. Il fautpromouvoir lesalimentsrichesenfibres(telsqueles légumes, lesfruits, lescéréaleset leslégumineuses), les produits laitiers pauvres en graisses et la consommation de poisson. Ilfautréduirelaquantitéetlafréquencedelaprised’alimentscaloriquesdontceuxrichesengraissessaturéesetensucres,etlimiterlaconsommationd’alcool.Lespatientsquiperdentdupoidsetmaintiennentcetteperteréussissentcela,leplussouvent,aprèsplusieurscyclesdepertedepoidssuiviederechutes.Leséquipesmédicalesetparamédicalesdoiventrestersansjugementdevaleur,maispersévérerdansleurobjectif,enrevoyantetenencourageantlesmodificationsdumodedevieautantquenécessairecomptetenudeleurdifficultéàêtremisesenplaceetmaintenuessurlelongterme.Il faut promouvoir l’activité physique autant que possible, en visant idéalement aumoins150minutesparsemained’activitéphysiquemodéréecomprenantdel’exerciceenaérobie,enrésistanceetdesassouplissements.Uneactivitéphysiquerégulièreaméliorelasensibilitéàl’insuline,améliorel’équilibreglycémiqueetfacilitelapertedepoidspuissastabilisationenmodifiantlacompositioncorporelleavecuneréductiondelagraisseabdominaleauprofitde la masse musculaire. Chez les sujets plus âgés ou chez ceux ayant des difficultés demobilité,lamoindreaugmentationduniveaud’activitéprocureunbénéfice,tantquecelle-ciesttoléréedupointdevuecardiovasculaire.Au-delàdeseseffetsmétaboliquesfavorables,lapratiqued’uneactivitéphysiquerégulièreestassociéeàunmeilleurétatdesantéglobal(notamment une baisse du risque de cancer), contribue à améliorer la qualité de vie dupatient et a également un effet favorable sur l’humeur, l’estime de soi ou la gestion dustress.Undécretprécisantlesmodalitésdeprescriptionetdedispensationd'une«activitéphysiqueadaptée»(APA)dans lecadred'uneaffectionde longuedurée(ALD)aétépubliéle31décembre2016.Notonsquecedécretneprévoitpourl’heurenicotationspécialedutempsmédicald'encadrementdecesAPAniremboursementdecesactespréventifs.

Leprocessusdechangementdecomportementsnécessitedutempsetunaccompagnementpours’inscriredurablementdanslavied’unsujet.Ilfautidentifierlesfreinsauchangement,qui peuvent être personnels (motivation insuffisante, expériences antérieures négatives,facteurspsychologiques…)ouenvironnementaux(facteurssocio-culturels, isolementsocial,stressprofessionnel…).Lorsqu’ils font lapromotiond’unmodedevie favorableà lasanté,lessoignantsdoiventdonctoujourseffectueruntravailmotivationnelfavorisantl’expressionparlemaladedesonvécuetdesesreprésentations.

B. Classesd’agentsanti-hyperglycémiantsdisponiblesenFranceen2017

1. Biguanides(metformine)Lametformine(diméthylbiguanide),moléculebénéficiantd’uneexpérienced’utilisationtrèsprolongée,estleseultraitementanti-hyperglycémiantoralàactioninsulino-sensibilisatriceprépondéranteactuellementcommercialiséenFrance.Sonmoded’actionprincipalestuneréductionde la libérationhépatiquedeglucose,viauneactivationde l’AMP-kinaseetunediminution de la néoglucogénèse hépatique. Elle a également un effet anti-lipolytiquefavorisant l'action de l'insuline sur le foie et le muscle (43) et de vraisemblables modesd’action intestinaux (44). Lametformine n’a pas de risquehypoglycémique (en dehors dujeûne),estneutre sur lepoidsoupermetparfoisunemodestepertepondérale, aunboneffetanti-hyperglycémique(enmoyenneHbA1c-1%vsplaceboàdesdosesallantde2000à2500mg/j)avecunebonnedurabilité.Nécessitantuneprisequotidiennemultiple,ellepeutêtre utilisée en monothérapie ou en association avec d'autres traitements anti-hyperglycémiants orauxou injectables ou avec l'insuline. Sonprix public est faible, et desgénériquessontdisponibles.Lametformineaunprofilplutôtfavorablesurlerisquecardiovasculaire,enparticulierchezlespatientsobèsesetencomparaisonaveclessulfamideshypoglycémiants(23,43,45).Leseffets indésirables les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux (nausées,vomissements, diarrhées…) pouvant entraîner l’arrêt du traitement. Ces effets digestifspeuventêtrelimitésparuneaugmentationprogressivedeladoseetlaprisedescomprimésen fin de repas. Ont aussi été décrits desmalabsorptions et/ou déficits en vitamine B12(avec risque théorique potentiel d’anémiemégaloblastique ou de neuropathie). Le risqued’acidose lactiqueest très faible sous couvertdu strict respectdes contre-indications (46-47),toutparticulièrementencasd’IRC:arrêtoucontre-indicationsiIRCsévèreauxstades4ou5(DébitdeFiltrationGlomérulaireouDFG<30ml/min/1,73m2),réductionposologique(<1500mg/j)siIRCmodérée(DFG<60ml/min/1,73m2)(48).Toutefois,lefacteurfavorisantle plus fréquent de l'acidose lactique sous metformine n'est pas l’IRC mais l'insuffisancerénale aigue, notamment en cas d'épisodes de déshydratationmenant à une insuffisancerénalefonctionnelle. Letraitementparmetforminedoitêtreinterrompupouruneduréede48heuresaprèsl'injectiond’unproduitdecontrasteiodémaisiln'estplusrecommandédel'interrompre48heuresavantl'examen;letraitementseraréintroduitaprèscontrôledelafonction rénale. La metformine, si elle n’est pas contre-indiquée ou mal tolérée, estconsidérée comme le choix médicamenteux de première ligne du DT2 dans toutes lesrecommandations,ycomprischez lespatientsdiabétiquesdetype2avecune insuffisancecoronarienneet/oucardiaquestable.

2. Sulfamideshypoglycémiants(sulfonylurées)

Lessulfamideshypoglycémiantsousulfonyluréessontdesagentsquistimulentlasécrétiond’insuline indépendamment du niveau de glycémie en agissant sur une sous-unité desrécepteursaux sulfamidespar inhibitiondes canauxpotassiquesATP-sensibles (KATP)de lacellule bêta-pancréatique. Ils bénéficient d’une longue expérience d’utilisation, sont defaible prix et leur efficacité anti-hyperglycémique est bonne (en moyenne HbA1c -1% vsplacebo), avec toutefois une faible durabilité et une tendance à l’échappementthérapeutique (49). Le prix public des sulfamides est faible, et des génériques sontdisponibles.En revanche, leur utilisation s’accompagne d’un risque hypoglycémique élevé ainsi qued’une prise pondérale (50). Il n’existe pas d’étude randomisée visant spécifiquement àdéterminer leur sécurité cardiovasculaire, et celle-ci reste discutée (51-55). Enfin, tous lessulfamidesnesemblentpasavoir lesmêmeseffetsdesélectivitécardiovasculaire,pouvantainsiexpliquerl’hétérogénéitédesétudesdesécuritécardiovasculaire(56).Ilsdoiventêtreutilisésavecprécautionchez lespatientsfragiles(patientsâgéset/ouenIRCmodérée); ilssontcontre-indiquésencasd’IRCsévère.

3. Méglitinides(glinides)Lesméglitinidesouglinides-dont lerépaglinideest leseulreprésentantcommercialiséenFrance-sontdesagentsquistimulentlasécrétiond’insuline,indépendammentduniveaudeglycémie,enagissant surunesous-unitédes récepteursaux sulfamides,par inhibitiondescanauxpotassiquesATP-sensibles (KATP) de la cellulebêta-pancréatique. Le répaglinideestmétabolisé par le foie et à excrétion biliaire prépondérante. Sa pharmacocinétique estcaractérisée par une demi-vie courte, justifiant des prises multiples dans la journée,classiquementavantchaquerepas.Enrevanche,étantpeu influencéeparune IRCminimeoumodérée,lerépaglinidepeutêtreprescritjusqu’austaded’IRCterminale.L’effetthérapeutiquedesglinidesestplusrapidequeceluidessulfamides,avecunebonneefficacité anti-hyperglycémique (enmoyenneHbA1c -1% vs placebo), un impact potentielplus important sur la glycémiepostprandiale et une flexibilité posologique centrée sur lesrepas.Uneprisepondéraleestgénéralementobservéesousglinidedemêmequ’unrisquehypoglycémique élevé (50). Le répaglinide ne dispose d’aucune étude de sécurité ou demorbi-mortalitécardiovasculaire.Leprixdurépaglinideest faible,notammentceluidesesgénériques.

4. Inhibiteursdesalpha-glucosidases(IAG)

Lesinhibiteursdesalpha-glucosidasesintestinales,dontlesreprésentantssontlemiglitoletl’acarbose(lamoléculelaplusfréquemmentutiliséeenFrance),ralentissentladigestionetl’absorptiondeshydratesdecarbones(mono-etdisaccharides)dansl'intestinproximal.Leurimpactprincipalestdoncl'hyperglycémiepostprandiale.Ilsn’ontqu’unmodesteeffetsurlabaissedel’HbA1c(HbA1c-0,5à-0,8%vsplacebo),sontàtrèsfaiblerisquehypoglycémiqueet sont neutres sur le plan pondéral. Leur utilisation est entachée d’effets indésirablesdigestifs (ballonnements, flatulences, diarrhées) importants entraînant une adhésion

aléatoireautraitement(57).Leurprixpublicestfaible,etdesgénériquessontdisponibles.Lebénéficecardiovasculairedel’acarboseestdiscuté,maispourraitêtrefavorablechezlespatientsintolérantsauglucoseoudiabétiques(58-59).

5. Inhibiteursdeladipeptidylpeptidase-4(iDPP4)Les inhibiteursde ladipeptidylpeptidase-4(iDPP4),agentsdits«incrétino-potentiateurs»,favorisent l’équilibre glycémique en empêchant la dégradation des hormones incrétines(glucagon like peptide-1, GLP-1; glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) vial’inhibitiondel’enzymeDPP4.Leseffetspériphériquessontdominésparunemajorationdela sécrétiond’insulineetune inhibitionde la sécrétiondeglucagon, toutesdeuxde façonglucose-dépendante, régulant ainsi les glycémies à jeun et postprandiales, sans induired’hypoglycémie.LesiDPP4ontuneéliminationrénale.LesiDPP4ontunmétabolismerénal(à l’exceptionde la linagliptinenoncommercialiséeenFrance), leurposologiedevantêtreajustéeencasd’altérationdelafonctionrénale.L’efficacitéanti-hyperglycémiquedesiDPP4estrelativementbonne(HbA1c-0,7à0,9%vsplacebo),leureffetpondéralestneutreetilsnecomportentpasderisquehypoglycémiqueendehorsdel’associationauxsulfamidesouàl’insuline(60-61).Ils’agitdelathérapeutiquedechoixdansdespopulationsfragiles,âgéesavecousansIRCassociée(62).LatolérancegénéraledesiDPP4estbonne,leseffetsindésirableslesplusfréquents(toutenrestantassezexceptionnels)étantdes réactionsd’hypersensibilité (urticaire,angioedème).Unrisquepancréatique,évoquéenpharmacovigilance,à l’issuedesignalementsdecasdepancréatites aiguës et de cancers du pancréas, n’a pas été confirmé par les études deregistreouépidémiologiques(63-64).Iln’yapaslieudedoserlalipaseavantoupendantuntraitementpariDPP4chezunpatientasymptomatique.Uneprudenced’utilisationet/ouunecontre-indication est néanmoins suggérée chez les patients ayant des antécédents depancréatiteaiguë.LeprixpublicdesiDPP4estélevé.Lesétudesdesécuritécardiovasculairemenéesavec les iDPP4sont favorables, retrouvanttoutesuneneutralitéversusplacebosurlecritèrecompositeprimairedejugement-décèsd’originecardiovasculaire,IDMnonfatals,AVCnonfatals(65-67).Cesétudestémoignentdela sécurité d’emploi des iDPP4 dans des populations à très haut risque cardiovasculaire :c’estlecaspourl’alogliptine(noncommercialiséenFrance)aprèsunsyndromecoronarienaigu dans l’étude EXAMINE (65) ou pour la sitagliptine chez des patients en préventioncardiovasculairesecondairedansl’étudeTECOS(66).Pourlasaxagliptinetoutefois,ilexisteunemajorationdurisqued’hospitalisationpourinsuffisancecardiaquedansl’étudeSAVOR-TIMI 53 (67), notamment dans des sous-populations à haut risque de cette pathologie. Iln’existepasd’étudedesécuritécardiovasculairemenéeaveclavildagliptine.

6. Agonistesdesrécepteursduglucagon-likepeptide-1(GLP-1RA)

LesagonistesdesrécepteursduGLP-1(GLP-1RA)appartiennentàlafamilledes«incrétino-mimétiques» et agissent par l’activation des récepteurs du GLP-1. Ils augmentent lasécrétiond'insulineparlescellulesbêta-pancréatiquesetinhibentcelledeglucagonparlescellulesalpha-pancréatiquesde façonglucose-dépendante,contrôlantainsi lesglycémiesàjeunetpostprandiales. Ils ralentissent la vidangegastriqueetaugmentent la sensationde

satiété. Ils’agitdemédications injectables,enadministrationsous-cutanéequotidienneouhebdomadaire.L’efficacitédesGLP-1RAsurladiminutiondel’HbA1cestimportante(-0,8à1,9% vs placebo), avec par ailleurs un effet favorable de perte pondérale et de baissetensionnelle (68-69). Comme pour les iDPP4, le risque hypoglycémique est faible et estprincipalementrapportéencasd’associationàunsulfamideouàl’insuline.Lesprincipauxeffetsindésirablessontgastro-intestinaux(nausées,vomissements,diarrhéesetralentissementdutransit).LesGLP-1RAentraînentégalementunelégèreaugmentationde la fréquence cardiaque. Les études épidémiologiques ou les données de registres depharmacovigilancenefournissentpasd’argumentenfaveurd’unrisquespécifiquedesGLP-1 RA à l’égard de la survenue de pancréatites aiguës, de cancers du pancréas (63-64),d’hyperplasiesdescellulesCetdecancersmédullairesde lathyroïdeobservéschez lerat.Une prudence d’utilisation et/ou une contre-indication est néanmoins suggérée chez lespatients atteints de pathologies pancréatiques anciennes ou présentes ou chez ceux auxantécédents personnels ou familiaux de cancermédullaire de la thyroïde ou de néoplasiemultiple endocrinienne de type 2. Il n’y a pas lieu toutefois de doser la lipase ou lathyrocalcitonine avant ou pendant un traitement par GLP-1 RA chez un patientasymptomatique.LeprixpublicdesGLP-1RAestparticulièrementélevé.Lesétudesdesécuritécardiovasculaireontdémontréuneneutralitécardiovasculaireaprèssyndromecoronarienaigupourlelixisénatide,GLP-1RAd’actioncourte-noncommercialiséenFrance-dansl’étudeELIXA(70),etunbénéficecardiovasculairechezdesdiabétiquesdetype 2 en prévention secondaire ou à haut risque cardiovasculaire pour deux GLP-1 RAd’actionprolongée: le liraglutidedans l’étudeLEADER (71)et le sémaglutide -produitquin’est pas encore commercialisé - dans l’étude SUSTAIN-6 (72). Dans l’étude LEADER, despatients diabétiques de type 2 âgés de plus de 50 ans en prévention cardiovasculairesecondaire(80%dessujetsdel’étude)ouâgésdeplusde60ansenpréventionprimairemaisavec au moins un facteur de risque associé (parmi: albuminurie, hypertension avechypertrophie ventriculaire gauche, dysfonction ventriculaire gauche ou artériopathie desmembres inférieurs) présentent une diminution significative du risque d’événementscardiovasculairesmajeursde13%,demortalitétotalede15%etdemortalitécardiovasculairede22%sousliraglutide1,8mg/jvsplacebo,sansbénéficesurl’insuffisancecardiaque(71).LesétudesdesécuritécardiovasculaireaveclesGLP-1RAenuneinjectionhebdomadairequiserontprochainementpubliéespermettrontdedéfinirs’ils’agitd’uneffetmoléculeoud’uneffetclasse.

7. InsulinesL’insulineestl’agentpharmacologiquehypoglycémiantlepluspuissantetagitparactivationdesrécepteursàl’insuline.Traitementobligatoiredespatientsdiabétiquesdetype1,elleestle traitement de recours fréquent en deuxième ou troisième ligne dans le DT2 quand lesobjectifs thérapeutiquesnesontpasatteintsavec lesautresagentsanti-hyperglycémiants.Deuxtypesd'insulinesontdisponibles:d’unepart,lesinsulinesconventionnelleshumainesquipeuventêtred'actionrapide(insulines«rapides»ou«régulières»;délaid’actionde30minutes, durée d'action entre 6 et 8 heures) et/ou intermédiaire (NPH pour neutralprotamineHagedorn;délaid’actionde1à2heures,duréed'actionentre10et16heures);d’autrepart, lesanaloguesde l'insuline,soit«analoguesrapides» (insulines lispro,aspart,

glulisine; délai d'action d’environ 15 minutes, durée d'action de 3 à 5 heures), soit«analogueslents»(insulineglargineetdétémir;duréed'actionde20à24heurespour laglargine,de14à20heurespour ladétémir).Toutesces insulinessontprésentesdansdessolutionscontenant100Uparml.Ilexistecependantdesformesconcentréespourcertainesinsulines,enparticulieruneformeà200U/mlpourl’insulinelisproetuneformeà300U/mlpour l’insuline glargine; pour cette dernière, la concentration à 300 U/ml s’accompagned’unemodificationdespropriétéspharmacologiquesde laglargine,avecunprofild’actionplusplatetplusprolongé,au-delàde24heures.Ilexisteenfindesmélanges,dits«premix»d’insulinehumainerapide (pourcentagede30%)oud'analoguerapide (pourcentageallantde 25 à 70%) et d'insuline intermédiaire NPH (toutes à 100 U/ml). Les insulines peuvents’administrerdefaçondiscontinueparvoiesous-cutanée(avecunstyloouàlaseringue)ou,pourlesanaloguesrapides,encontinuparpompeàinsuline.Lesinsulinesinhaléesnesontpas disponibles en France, tout comme l’analogue ultra-lent degludec (en formulationisolée).L’efficacitéanti-hyperglycémiquedesinsulinesestmajeure(HbA1c-1,5à3,5%enmoyenne)etthéoriquementillimitée,maisenrevancheuneprisedepoidsestgénéralementobservée(avecunerelationentrebaissedel’HbA1cetprisedepoidsetentredosed’insulineetprisede poids) et le risque hypoglycémiqueest très élevé. Ces possibles effets secondaires, lecaractère injectable et la potentielle complexité du traitement sont souvent source deréticence du patient et nécessitent de disposer d'une offre d'éducation thérapeutique. Laprescriptiondel’insulinothérapierestecomplexeetdépenddenombreuxfacteurstelsque:âge, état général, présence ou degré de gravité des complications micro- ou macro-vasculaires,sévéritédudéséquilibreglycémique,risquehypoglycémique,motivation,degréd’autonomie,entouragedupatient,conditionssocio-économiques,recourséventuelàuneinfirmièreàdomicile...L’initiationd’untraitementinsuliniquenécessiteunepréparationenamont et un processus d’éducation thérapeutique du patient et/ou de son entourageparticulièrementattentif,portantnotammentsur laréalisationpratiqueet latechniquedel’injection, l’auto-mesure et l’interprétation des glycémies, les règles d’ajustement dutraitement,lapréventionet/oulagestiondeshypoglycémies…Ceprocessuspeuttoutàfaitêtregéréenambulatoireàl’occasiondeconsultationsdédiées.L’insulineestunehormonedotéed’unpotentielmitogèneetunesuspiciondelienentrelaprised’analoguesde l’insuline,notamment l’insulineglargine,et l’augmentationdu risquedecanceraétéévoquée,maisn’apasétéconfirméeaprèsanalysedel’ensembledesétudesparlesagencesdesanté,notammentfrançaiseseteuropéennes(73).Enfin, lesétudesdecohorteset lesregistresontmontréuneassociationàunrisqueaccrud’événementsoudemortalitécardiovasculaireettoutescauses,pouvantêtreexpliquéeparle plus grand âge, le plus grand nombre de complications ou de comorbidités ou la pluslongueduréedutraitementdespatientsdiabétiquesdetype2sousinsuline(74).Lasécuritécardiovasculairede l’analogue lentglargine,comparéeàuntraitementparantidiabétiquesoraux(metformineseuleouassociéeàunsulfamide)anéanmoinsétédémontréechezdespatients diabétiques de type 2 (ou intolérants au glucose) à haut risque cardiovasculairedans l’étudeORIGIN (75). Publiéeen juin2017, l’étudeDEVOTE,menée chezdespatientsdiabétiquesdetype2àhautrisquecardiovasculaire,démontrequel’insulinedegludec,non

commercialiséeenFrance,estaussisûresurleplancardiovasculairequel’insulineglargine,maisinduitmoinsd’hypoglycémiessévères(76).Leprixpublicdesinsulinesestélevé,maisdépenddesmoléculesetdesdosesquotidiennesutilisées.Unbiosimilairedel’insulineglargine,moinsonéreuxquelaglarginederéférence,estdésormaisdisponible.Maiscesontsurtoutlescoûtsassociésàl’insulinothérapie(auto-surveillanceglycémique(ASG),recourséventuelàun(e)infirmier(ère)àdomicile…)quivontmajorersonimpactéconomique(77).

Lesprincipalespropriétésdesagentsanti-hyperglycémiantsdisponiblesenFranceen2017sontrésuméesdansleTableau3.Ellesjouentunrôledanslechoixdu(des)médicament(s)pourchaquepatientdiabétiquedetype2.LeTableau4etleTableau5rappellentlenomcommercialetladénominationcommuneinternationaledesagentsanti-hyperglycémiantscommercialisésenFranceen2017.

C. Classesd’agentsanti-hyperglycémiantsnondisponiblesenFranceen2017

Les principales propriétés des agents anti-hyperglycémiants non disponibles en France en2017sontrésuméesdansleTableau6.

1. Thiazolidinediones(TZD)

Lesthiazolidinediones(TZD)ouglitazonesagissentcommeagonistesdesrécepteursPPAR-g(Peroxisome Proliferator Activated Receptor-Gamma), présents notamment dans le tissuadipeux(78).Acetitre,ellesfavorisentladifférenciationadipocytaire,réduisentlalibérationdes acides gras libres et augmentent les taux d’adiponectine. Elles diminuent le taux detriglycéridesetmajorentceluiduHDL-cholestérol,enparticulierlapioglitazone.LesTZDsontconsidéréescommelesseulsmédicamentsantidiabétiquesagissantspécifiquementcommeinsulinosensibilisateurs,enparticuliersur lestissuspériphériques(tissuadipeuxetmusclessquelettiques). Endiminuant la résistance à l’insuline, elles réduisent aussi le stress sur lacellulebêta-pancréatique.LesTZDaméliorent lecontrôleglycémiquesans induireunrisqueaccrud’hypoglycémie.Sielles ne sont pas plus puissantes que les autres agents anti-hyperglycémiants (baissemoyennedel’HbA1c-0,5à-1,4%),ellesont,parcontre,montréunemeilleuredurabilitédel’effet par comparaison à un sulfamide ou à la metformine dans l’étude ADOPT avec larosiglitazone(79)etdansdiversesétudesdemoindreenvergureaveclapioglitazone.Alorsqu’elleavaitsuscitébeaucoupd’espoirs,deparsonmécanismed’actionoriginal, la familledes TZD a connu bien des revers. La troglitazone a rapidement été retirée du marchéaméricain en raison de son hépato-toxicité. La rosiglitazone a été retirée du marchéeuropéen et soumise à des restrictions d’utilisation aux Etats-Unis, suite à une suspiciond’augmentation des événements coronariens (80). Enfin, la pioglitazone a été retirée dumarchéfrançaissuiteà lacontroverseconcernantunpossiblerisquedecancersdevessie.EllerestenéanmoinsdisponibledanslaplupartdespayseuropéensetauxEtats-Unis.

Lapioglitazoneaétéévaluéedansungrandessaicardiovasculaire, l’étudePROactive (81),quiamontréune réduction significatived’uncritère composite reprenant lesévénementscardiovasculaires majeurs (mortalité cardiovasculaire, IDM non mortel, AVC non mortel),mais il s’agissait là d’un critère d’évaluation secondaire. La négativité de PROactive sur lecritèred’évaluationprimaire, incluant lesévénementsprécitéspluslesrevascularisationsetles événements liés à l’artériopathie périphérique, et lamise en évidence d’un sur-risqued’insuffisance cardiaque ont considérablement limité l’impact positif de cet essai dans lacommunautémédicale,mêmesidesanalysessecondairesontdémontrédeseffetspositifsdanscertainespopulationsà risquecomme lespatientsavecantécédentsd’IDMoud’AVC(82).Ceteffetfavorablesurlesévénementscardiovasculairesaétéconfirmédansunessairécent (IRIS) réalisé chezdespatients insulinorésistantsnondiabétiques avecantécédentsd’AVCischémique(83).PlusieurseffetsindésirablesontétérapportésaveclesTZD,ycomprislapioglitazone(84).Leprincipalconcernelaprisedepoids(enmoyenne4kg),liée,d’unepart,àuneaugmentationdutissuadipeux(sous-cutanéplutôtqu’intra-abdominal)et,d’autrepart,àuncertaindegréderétentionhydrique.Larétentionhydrosodéeaugmentelerisqued’insuffisancecardiaque(sanseffetdélétèredirectsur lemyocarde)chezdespatientsprédisposés.Unautrerisquerapporté est une incidence accrue de fractures (os périphériques plutôt que hanches etcolonne),enparticulierchezlesfemmesménopausées.Lerisquedecancerdevessierestetrèscontroversé,variabled’uneétudeà l’autre;cesur-risque,s’ilexiste,paraît très limité(85).

2. InhibiteursdesSGLT2

Les inhibiteursdescotransporteurssodium-glucosedetype2(iSGLT2)agissenteninhibantla réabsorption du glucose dans le tube proximal du néphron et exercent donc un effetglycosurique (86).Parcemécanisme indépendantde l’insuline, ilsabaissent laglycémieetréduisentlestauxd’HbA1c(0,7-0,8%enmoyenne).Parailleurs,ilscréentunefuitecaloriqueet permettent doncde réduire le poids corporel (2-3 kg enmoyenne). Ils sont efficaces àtous lesstadesévolutifsduDT2etn’occasionnentpasd’hypoglycémie(saufenassociationavecl’insulineouunsulfamide).Ilsexercentaussiuneffetnatriurétique,cequicontribueàabaisserlapressionartérielle(surtoutsystolique)etàaugmenterlégèrementl’hématocrite.Enfin,ilsexercentuneffeturicosurique,cequidiminuelestauxsériquesd’acideurique(86).L’importancede laglycosuriedépenddedeux facteurs: leniveaude l’hyperglycémieet lavaleurduDFG.Lecorollaireestque labaissedestauxd’HbA1cestd’autantplusmarquéeque leniveaudebaseestélevé (phénomènehabituelavectous lesanti-hyperglycémiants,mais encore plus marqué avec cette classe). Par contre, l’effet anti-hyperglycémiant desiSGLT2diminueprogressivementavecladégradationdelafonctionrénale.Cesmédicamentsnesontd’ailleurspasindiquéslorsqueleDFGsesitueen-dessousde45ou60ml/min/1,73m²(selonlamoléculeconsidérée)etdoiventêtreinterrompussilavaleuratteintleseuilde30ou45ml/min/1,73m².L’augmentationdelaglycosurieinduiteparlesiSGLT2provoquedes effets indirects dont certains sont positifs et d’autres susceptibles d’être contre-productifs (87). La réduction de la glucotoxicité améliore indirectement la fonctioninsulinosécrétoiredelacellulebêta-pancréatiqueetréduitl’insulinorésistancepériphérique.Parcontre,lapertedeglucosedanslesurinesentraînesecondairementunaccroissementde

laproductionhépatiquedeglucose(viauneaugmentationde lasécrétiondeglucagon)et,généralement, unemajoration des apports alimentaires, ce qui tendrait à freiner la pertepondérale(88).Lesmanifestationsindésirablesrapportéesconsistentessentiellementenuneaugmentationdesmycosesgénitales,surtoutchezlafemme,sensiblesauxantifongiquesclassiquesetpeurécidivantes. La fréquence et la sévérité des infections urinaires sont peu augmentées endépitdelaglycosurie(86).Deseffetsindésirablesliésàladéplétionvolémique(hypotensionorthostatique)sontrares,maisilconvientd’êtreattentifchezlespatientsâgésplusfragilesouchezlespersonnestraitéespardiurétiques(86).LesiSGLT2entraînentuneaugmentationmodestemaissignificativeduLDL-cholestérol.Encasdecarenceinsuliniqueimportante,lesiSGLT2 peuvent favoriser une acidocétose qui a la particularité, piégeuse, d’être peuhyperglycémique(89).Enfin,ilaétérapportéuneincidenceaccruedefracturesosseusesetd’amputationsdesorteilsdansleprogrammeCANVASaveclacanagliflozine(cfinfra),cequia amené à unemise en garde de la Food andDrugAdministration (FDA) aux Etats-Unis -mêmesipourcederniereffetadverse,lenombred’événementsrépertoriésesttrèslimité.Le risque d'amputation des orteils pourrait ne pas se limiter à la seule canagliflozine etreleverd'uneffet-classe,puisquelaprudenced'utilisationsurcesujetaétérecommandéepar le comité de pharmacovigilance de l'agence européenne dumédicament (EMA) pourl'ensembledesmolécules,àsavoirégalementdapagliflozineetempagliflozine.L’intérêtdesclinicienspourlesiSGLT2aétéexacerbéparlesrésultatsdel’étudeEMPA-REGOUTCOMEavecl’empagliflozinechezdespatientsdiabétiquesdetype2avecantécédentdemaladiecardiovasculairerecevantuntraitementstandard(90).Cetessaicliniqueprospectifamontré que l’empagliflozine (10 ou 25mg par jour) réduit de 14% le critère compositeprimaire(mortalitécardiovasculaire,IDMnonmortelsetAVCnonmortels),maissurtoutlamortalité cardiovasculaire (-38%), lamortalité toutes causes (-32%) et les hospitalisationspourinsuffisancecardiaque(-35%)parrapportauplacebo,aprèsunsuivimédiande3,1ans.Laprotectionapparaîtrapidement,dansles3à6premiersmois,cequiplaidepluspouruneffet hémodynamique que pour un effet antiathérogène (91). La société européenne decardiologie(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)areconnu,danssesrecommandationsde2016, l’intérêt de l’empagliflozine chez les patients présentant un DT2 pour réduire ouretarderlerisquededévelopperuneinsuffisancecardiaque(classederecommandationIIa,niveau d’évidence B) (92). Par ailleurs, l'étude EMPA-REG OUTCOME a démontré uneprotectionrénaledansuneanalysepré-spécifiée(93)(voirchapitreD,Partie8).Lesrésultatsde l'étudeEMPA-REGOUTCOMEsontenaccordavecceuxduprogrammeCANVASpubliésenjuin2017(94).Ceprogrammeregroupedeuxessaiscliniques(CANVASetCANVAS-Renal)etplusde10000patientsdiabétiquesdetype2enpréventioncardiovasculairesecondaireou âgés de plus de 50 ans avec au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire,randomiséspourrecevoirdelacanagliflozine(100ou300mg/j)ouunplacebo.L’incidencedu critère de jugement primaire (mortalité cardiovasculaire, IDMnonmortels etAVCnonmortels)était réduitede façonsignificativesouscanagliflozineversusplacebo (-14%), toutcommecelledeshospitalisationspourinsuffisancecardiaque(-33%).Lacanagliflozineaaussidémontré un effet néphroprotecteur dans une analyse pré-spécifiée du programmeCANVAS. En revanche, il n'y avait pas de différence statistiquement significative sur lamortalitétotalenisurlamortalitécardiovasculaire,etletraitementparcanagliflozineétait

associéàunsur-risqued’amputation(+97%)etdefracture(+26%)(94).UnautreiSGLT2,ladapagliflozine,estcoursd’évaluationdansuneétudesimilaireappeléeDECLARE.Tableau4.Lesdifférentsanti-hyperglycémiantscommercialisésenFranceen2017(horsinsuline)

Tableau5.LesdifférentesinsulinescommercialiséesenFranceen2017

Partie6.Réévaluationdelaréponsethérapeutiqueetrèglesd’arrêtdestraitements

A. RationnelpouruneréévaluationsystématiquedelaréponsethérapeutiqueAu cours de la dernière décennie, l’arrivée de nouvelles classes d’anti-hyperglycémiants aconsidérablement élargi les possibilités de combinaisons thérapeutiques. Le choix d’uneclassethérapeutiqueetd’unemoléculespécifiquesestbasésurlescaractéristiquescliniquesetbiologiquesdupatient, lerespectdesindicationsetcontre-indications, l’appréciationdelabalancebénéfices/risquesdécoulantdesrésultatsdesétudesdePhaseIIIouIVpuisdesobservations en situation de vie réelle et, enfin, les préférences des patients. Cependant,cette appréciation théorique des avantages et de l’exposition potentielle à certains effetsadversess’appuieleplussouventsuruneperceptiondesréponsesmétaboliquesmoyennes(HbA1c, poids…) et de la fréquence des effets indésirables observés dans ces études. Lesdonnées issuesdecesmêmesétudes indiquentpourtantque les réponses thérapeutiquespeuvents’avérertrèsvariablesd’unsujetàl’autre,dégageantlanotiondesujetsrépondeurs

et non-répondeurs qu’il est, à ce jour, impossible d’identifier avec certitude à partir decritères préalables à la prescription. Ces notions ont été parfaitement décrites pour lesclasses thérapeutiques les plus récentes telles les TZD, les iDPP4 et les GLP-1 RA. Cecaractère difficilement prédictible impose donc de réévaluer de façon systématique laréponse individuelle au traitement prescrit en tenant compte, d’une part, de l’efficacitémétaboliqueet,d’autrepart,delasurvenueéventuelled’effetsindésirables.Cetteapprochepeutconduireàmaintenirouàinterrompreletraitementprescritetàleremplacerparunemoléculed’uneautreclassethérapeutique(Tableau7).L’apparitiondeco-morbiditéspeutconduire à des modifications thérapeutiques et la survenue d’une contre-indication (parexemple, IRC)peut imposer l’arrêt immédiatdu traitementencourset sonremplacementparunautre traitementadaptéà la situationparticulière.Ainsi, la stratégie thérapeutiqueduDT2apparaîtcommeunedémarchepersonnaliséeetévolutive.Tableau7.Différentesoptionsàl’issuedel’évaluationdelaréponsethérapeutique

Situation1:Réponsethérapeutiquesatisfaisante+absenced’effetsindésirables+patientàl’objectif

àLetraitementpeutêtremaintenuàl’identique.

Situation2:Réponsethérapeutiquesatisfaisante+absenced’effetsindésirables,maisobjectifnonatteint

àLetraitementencourspeutêtremaintenuetrenforcéparl’introductiond’unenouvelleclassethérapeutique.

Situation3:Réponsethérapeutiqueinsuffisante+absenced’effetsindésirablesàSubstitutionparuneautreclassethérapeutiqueenvisagée.

Situation4:Survenued’effetsindésirablessignificatifsàArrêtdutraitementouadaptationposologiquequellequesoitlaréponsethérapeutiqueobservée.

B. Réévaluationdelaréponsethérapeutiqueetrèglesd’arrêtdestraitements(ou«stoppingrules»)danslesrecommandationsnationalesetinternationales

LesrecommandationsbritanniquesduNICEde2009avaientformalisécettedémarchepourlesTZD,lesiDPP4etlesGLP-1RA.Seloncesrecommandations,siletauxd’HbA1cabaissédemoinsde0,5%pourlesdeuxpremièresclasseset,pourlatroisième,demoinsde1%(avecunepertedemoinsde3%dupoidsinitial),sixmoisaprèsleurinitiation,ilestrecommandédenepaspoursuivrecestraitementsplusonéreuxqued’autresalternativesthérapeutiques.Les recommandations du NICE 2016 reprennent cette notion pour les GLP-1 RA, avec lesmêmescritères(5).Lesprisesdepositiondel’ADA/EASDde2012etde2015(3)nementionnentpasdecritèresd’arrêtdestraitementsanti-hyperglycémiantsorauxetdesGLP-1RA.Uneréévaluationdestraitementsestpréconiséeà3moisdansles‘StandardsofCare’del’ADAen2017(95).

LesrecommandationsdelaHASde2013donnentdesconsignesd’arrêtetderemplacementdes traitements en cas de réponse insuffisante sur l’HbA1c (1): «La réévaluation dutraitementestnécessaireaprèsunintervallede3à6mois-plusrapidementencasdesignescliniquesliésàl’hyperglycémieoud’intoléranceautraitement(hypoglycémie,prisedepoidsou autres effets secondaires) en portant une attention particulière à l’observance. Untraitementnedoitpasêtremaintenuchezunpatientnonrépondeur;ilseraremplacéparunmédicament d’une autre classe thérapeutique recommandée ». La définition du caractère«non répondeur»proposéepar les recommandationsde laHASde2013est la suivante:«Le patient n’est pas répondeur à un traitement quand, au bout de 6 mois à la dosemaximalebientolérée,etsousréserved’unebonneobservance,l’objectifn’estpasatteintouletauxd’HbA1cn’apasdiminuéd’aumoins0,5point.»

Avisn°4-Réévaluationdelaréponsethérapeutiqueetrèglesd’arrêt

L’efficacité thérapeutique et la tolérance de tout anti-hyperglycémiant devront êtreréévaluées 3 à 6mois après son introduction - voire plus rapidement en cas de signescliniques liésà l’hyperglycémie,de lasurvenued’hypoglycémiesoud’une intoléranceautraitement.

Aumoment de réévaluer la réponse thérapeutique, il convient de porter une attentionparticulière à l’adhésion du patient au traitement et de lutter contre toute inertiemédicale,quecesoitpourarrêterunmédicamentinsuffisammentefficaceou,àl’inverse,pourintensifierlastratégiedetraitementsibesoin.

Lessulfamides,lesglinides,lesiDPP4etlesGLP-1RAserontarrêtéssilabaissed’HbA1cestdemoinsde0,5%(etquel’HbA1crestesupérieureàl’objectif)3à6moisaprèsl’initiationdutraitement,àconditionquelatitrationaitétéadéquate(sulfamides,glinides,certainsGLP-1RA),quel’adhésionautraitementsoitjugéesatisfaisanteetenl’absencedefacteuridentifiédedéséquilibreglycémique.

Sous sulfamides et sous glinides, une attention particulière devra être portée au risquehypoglycémiqueetcesagentsserontarrêtésencasd’hypoglycémiesrépétéesousévères.

La réévaluationde la réponse thérapeutiqueet les règlesd’arrêtpermettentd’éviterun«empilement» thérapeutiquesystématiqueau fildesannéeschez lepatientdiabétiquedetype2.

Partie7.StratégiethérapeutiquedansleDT2(situation«commune»)

Dansleschapitressuivants,serontabordéesdifférentessituationscliniquesdanslesquellessont présentées les alternatives thérapeutiques possibles, fondées sur les données de lalittératureetl’expériencedesexpertsdugroupedetravaildelaSFD.Lapriseencomptedelatroisièmecomposantedelamédecinefondéesurlespreuves,lespréférencesdupatient,consiste à présenter les avantages et inconvénients de chacune de ces alternativesthérapeutiquesetàendiscuteraveclepatient.Lesclinicienspeuvents’aider,pourcefaire,d’outilsd’aideàladécisiontelsqueceluiprésentédansleTableau8,reprisdansl’Annexe1.Tableau8.Propositiond’unoutild’aideàladécisiondansletraitementduDT2

Nousaborderonsicilastratégiethérapeutiquechezlespatientsdiabétiquesdetype2âgésdemoinsde75ans,présentantunIMCinférieurà35kg/m2,enpréventioncardiovasculaireprimaire,sans insuffisancecardiaqueni IRCetendehorsdetoutcontextedegrossesseoupréparationàlagrossesse-cessituationsparticulièresserontabordéesdanslaPartie8dudocument.Lespropositionsdugroupedetravailreposentsuruneanalysede la littératurescientifiqueetdesprincipalesrecommandationsnationalesetinternationalesdisponiblesàcejour(1,3,4,5,34,35,95),etrelèvent,danslagrandemajoritédescas,del’avisd’experts.

Dans tous les cas, lamise enœuvre demodifications thérapeutiques dumode de vie, laparticipation et l’adhésion du patient au traitement devront être réévaluées avant tout

Efficacité sur la baisse de la glycémie

Effet sur le poids

Risque d’hypo-

glycémie

Modalité d’administration

Auto-surveillance glycémique

Effetssecondaires

Bénéfices cardio-vasculaires

(CV) mortalitépatients en prévention

CV secondaire

Recul

Metformine

...................................

(ou modeste)

...................................

Non

...........................

2 à 3 prises/jour...................................

Pas indispensable

...................................

Digestifs

...................................

Sécurité démontrée

...................................

50 ans

...................................

Sulfamides et glinides

................................... ...................................

Oui

...........................

1 à 4 prises/jour...................................

Pour dépister les hypoglycémies

...................................

Hypoglycémies, prise de poids

...................................

Sécurité non démontrée

(absence d’études)

...................................

20 à 50 ans

...................................

Inhibiteurs des alpha- glucosidases

................................... ...................................

Non

...........................

3 à 4 prises/jour...................................

Pas indispensable

...................................

Digestifs

...................................

Étude en cours

...................................

20 ans

...................................

Gliptines Inhibiteurs de DPP-4

................................... ...................................

Non

...........................

1 à 2 prises/jour...................................

Pas indispensable

...................................

-

...................................

Sécurité démontrée

(particulièrement pour la sitagliptine)

...................................

10 ans

...................................

Agonistes du récepteur du GLP1

................................... ...................................

Non

...........................

1/jour à 1/semaine...................................

Pas indispensable

...................................

Digestifs

...................................

Bénéfices démontrés pour

le liraglutide

...................................

3 à 10 ans

...................................

Analogues lents de l’insuline

................................... ...................................

Oui

...........................

1/jour...................................

1 à 2/jour

...................................

Hypoglycémies, prise de poids

...................................

Sécurité démontrée pour

la glargine

...................................

4 à 17 ans

...................................

changementet/outouteintensificationthérapeutique,dontlesmodalitésdevront,enoutre,êtreco-décidéesaveclepatient.Toutchangementet/outouteintensificationthérapeutiquedoitêtrecoupléeàuneéducationthérapeutiqueetàunaccompagnementdupatient.

Avisn°5-Participationetadhésionthérapeutiquedupatient

La mise en œuvre de modifications thérapeutiques du mode de vie (changement deshabitudes alimentaires, lutte contre la sédentarité, activité physique adaptée), laparticipation et l’adhésion du patient au traitement devront être réévaluées avant toutchangement et/ou toute intensification thérapeutique, dont les modalités devront, enoutre,êtreco-décidéesaveclepatient.

Tout changement et/ou toute intensification thérapeutique doit être couplée à uneéducationthérapeutiqueetàunaccompagnementdupatient.

A. Aumomentdeladécouvertedudiabète

Avisn°6-Aumomentdudiagnosticdediabète:modificationsthérapeutiquesdumodedevie

Au moment du diagnostic, il est indispensable de proposer des modificationsthérapeutiquesdumodedevie (changementdeshabitudesalimentaires, lutte contre lasédentarité,activitéphysiqueadaptée)etl’effetdecesmesuresdoitêtreévaluéauboutde3à6moisavantdeproposerunethérapeutiquemédicamenteuse-lametformine,saufcontre-indicationouintolérancevraie-sil’HbA1crestesupérieureàl’objectif.

Sil’onestime,d’uncommunaccordaveclepatient,quelesmodificationsthérapeutiquesdu mode de vie ne suffiront pas pour atteindre l’objectif d’HbA1c, un traitementmédicamenteux- lametformine,saufcontre-indicationouintoléranceavérée-peutêtreproposéd’emblée.

Leschangementsdeshabitudesalimentairesetd’activitéphysiquedoivent,àchaquefoisquepossible,donnerlieuàunaccordaveclepatientsurdesobjectifsspécifiques,réalistes,mesurables,temporellementdéterminés.

Avisn°7-Aumomentdudiagnosticdediabète:casparticuliers

Au moment du diagnostic, on pourra proposer une bithérapie d’emblée en cas dedéséquilibreglycémiqueinitialimportant(HbA1c>9%ou75mmol/mol).

Une insulinothérapie peut être indiquée d’emblée en cas de déséquilibre glycémiquemajeur (HbA1c > 10% ou 86 mmol/mol), en particulier en présence d’un syndromepolyuro-polydipsiqueet/oud’unepertedepoidsinvolontaire,etestindispensableencas

d’hyperglycémie majeure avec hyperosmolarité ou en présence de corps cétoniques(cétonurieoucétonémiepositive).Danscescas-là,lerecoursàl’insulinothérapiepeutêtretransitoireetunrelaispard’autresmédicamentsanti-hyperglycémiantspeutêtreenvisagésecondairement - sauf dans certaines situations particulières et notamment lorsque cetableaucliniquerévèleenfaitundiabètedetype1.

B. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrédesmodificationsthérapeutiquesdumodedevie

Lametformineciblel’insulinorésistanceetest,àcejour,letraitementanti-hyperglycémiantayant le meilleur rapport bénéfices/risques rapporté au prix. Il convient à 80 à 90% despatients diabétiques de type 2. En ce qui concerne la posologie de metformine, la dosemaximaletoléréedanslesétudesestde3g/jour(avecunetitrationprogressiveendébutdetraitementpourminimiserlesmanifestationsindésirablesdigestives),maisplusieursétudesobservationnelles suggèrent que la baisse d’HbA1c lorsqu’on augmente la dose demetformineau-dessusde2grammesparjourestmodesteenregardd’unemajorationdelafréquencedesévénementsindésirablesdigestifs.

Avisn°8-Objectifd’HbA1cnonatteintmalgrélesmodificationsthérapeutiquesdumodedevie

Lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteintmalgré lesmodifications thérapeutiques dumodedevie,onproposeraenpremièreintentionuntraitementparmetformine,àdosesprogressivesjusqu’àladosemaximaletolérée(idéalemententre2et3g/jour),fractionnéeendeuxoutroisprises.

Encasdecontre-indicationoud’intolérancedigestiveavéréeàlametformine,onproposerauniDPP4(nonrembourséenFranceenmonothérapie)ouunIAGquiontpouravantagedenepas induired’hypoglycémiesnideprisedepoids;unsulfamideouunglinide,à faiblesdosespourcommencer,peuventaussiêtreproposés,maissont,pour leurpart,associésàunrisqued’hypoglycémieetdeprisedepoids(voirchapitreH,Partie7).

C. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevieetmetformineàdosemaximaletoléréebienobservée

On pourra proposer une bithérapie metformine + iDPP4 ou metformine + sulfamide oumetformine+GLP-1RAou,beaucoupplusrarement,metformine+autreagent(IAG,glinide,insuline)(Figure2).Lesassociationsmetformine+TZDetmetformine+iSGLT2nesontpaspossiblesenFranceàcejour.PourlacomparaisoniDPP4versussulfamides,lesétudesrandomiséescontrôléesenface-à-facemontrentuneefficacitéhypoglycémianteidentiqueàunan,avecunebaisseinitialede

l’HbA1c plus rapide sous sulfamidesmais avecmoins d’hypoglycémies (surtoutmineures)sous iDPP4 (96), y compris chez le patient en IRC (97), et une neutralité pondérale sousiDPP4 versus une prise de poids sous sulfamides (96). En association à lametformine, laméta-analysedePhungetal.incluantdesessaisrandomisésde3moisouplusretrouveunediminutionmoyennedel’HbA1ccomparablesousiDPP4(-0,79%,IC95%-0,94;-0,63)etsoussulfamide (-0,79%, IC95% -1,15; -0,43), avec, neutralité pondérale et absence de risquehypoglycémiquepourlesiDPP4versusplacebocontreprisedepoids(+2,06kg,IC95%1,15;2,96)etmajorationdurisquehypoglycémique(RR4,57,IC95%2,11;11,45)soussulfamides(50).Cesrésultatsontétéconfirmésparuneméta-analysepubliéedeuxansplustard(98).Les études observationnelles en «vraie vie» retrouvent une meilleure maintenance dutraitementpourlesiDPP4vssulfamides(99).LabonnetolérancedesiDPP4etl’existencedeformescombinéesaveclametforminefavorisentl’adhésionautraitement.L’associationmetformine+iDPP4doitêtreprivilégiéeaprèséchecdelametforminecarellen’entraîne ni prise de poids ni hypoglycémie. La parfaite neutralité cardiovasculaire de lasitagliptineest démontréedans l’essai randomiséTECOS chezdespatientsdiabétiquesdetype 2 en prévention cardiovasculaire secondaire (66). Les études observationnelles (100)plaidenten faveurd’unmoindre risquedemorbi-mortalitécardiovasculairesous iDPP4encomparaisonauxsulfamides,ycomprisaprèsajustementsurdesscoresdepropension,etuneméta-analysed’essaisrandomisésvadanslemêmesens(101).Aefficacitéégalesurlestauxd’HbA1c,ilyadoncunavantagemédicalàchoisiruniDPP4plutôtqu’unsulfamide,enparticulierchezlessujetsfragiles,àrisquevasculaireetàrisquehypoglycémique.L’efficacité de ce type de traitement devra être soigneusement réévaluée à intervallesrégulierscomptetenuduprixsupérieuràceluidessulfamides(voirPartie6).Demême,danslessituationsdemoindrerisque,ilfauttenircompte,enfaveurduchoixdessulfamides,duprixsupérieurdesiDPP4.Silechoixseportesurunsulfamide,onpréféreralegliclazideouleglimépirideenuneprisequotidienneauglibenclamideen2ou3prisesparjouraveclequellerisquehypoglycémiqueestplusélevé;oncommenceratoujoursparunefaibledose,etilconviendrad’apprendreaupatientàpréveniretàgérerl’hypoglycémieainsiqu’àpratiqueruneASG.LesGLP-1RAontuneefficacitésupérieureàcelledessulfamidesetdesiDPP4surl’HbA1c,sansentraînerde risquehypoglycémiqueeten s’accompagnantd’unepertedepoids (68-69).Enassociationàlametformine,labaissemoyenned’HbA1csousGLP-1RAestde0,97%(IC95%-1,30;-0,65)dansl’étudedePhungetal.citéeplushaut,avecunepertedepoidsde1,74 kg (IC95% -3,11; -0,48) et sans risque hypoglycémique versus placebo (50). Le choixd’unGLP-1RApeutêtreenvisagéaprèséchecdelametforminechezlepatientobèse(IMC≥30kg/m2),sanscependantquecetteoptionnesoitprivilégiéeenraisonduprixélevédecesproduits. L’association metformine + GLP-1 RA pourra également être envisagée chez lepatientenpréventioncardiovasculairesecondaire(patientà«trèshautrisque»),enfaisantalorslechoixduliraglutide,auregarddesrésultatsfavorablesdel’étudeLEADER(71)(voirchapitreD,Partie8).L’étudeLEADERincluaitégalementdespatientsenpréventionprimaireàhautniveaude risque cardiovasculaire (défini par un âge≥ 60 ans et aumoinsunedesatteintes suivantes associée: albuminurie, hypertension avec hypertrophie ventriculairegauche, dysfonction ventriculaire gauche, artériopathie des membres inférieurs), mais lepronostic cardiovasculaire de ces patients-là n’était pas influencé par le liraglutide dans

l’analyse en sous-groupes (71).Dans tous les cas, l’efficacité et la tolérancedesGLP-1RAainsiquel’observancedevrontêtresoigneusementréévaluéesàintervallesrégulierscomptetenudeleurprixbienplusélevéqueceluidesiDPP4etdessulfamides,delapossibilitéd’uneintolérance digestive (surtout en début de traitement) et de l’existence de patients nonrépondeursauxGLP-1RA(voirPartie6).

Avisn°9–Objectifd’HbA1cnonatteintsousmetformine(Figure2)

L’association metformine + iDPP4 doit être préférée à une bithérapie metformine +sulfamide lorsque l’objectifd’HbA1cn’estpasatteintsousmetformineenmonothérapieen raison d’un haut niveau de preuve en faveur des iDPP4 sur l’absence de risquehypoglycémiqueet la sécuritécardiovasculaire;enoutre, la sitagliptineadémontréuneabsence de risque vis à vis de l’insuffisance cardiaque chez des patients en préventioncardiovasculaire secondaire (voir Avis n°26). A efficacité égale sur l’HbA1c, il y a unavantagemédicalàchoisiruniDPP4plutôtqu’unsulfamide.

L’associationmetformine + sulfamide expose à un risqued’hypoglycémie et deprise depoids.Elleestmoinsonéreuseque labithérapiemetformine+ iDPP4maisellenécessiteune auto-surveillance glycémique. Elle peut êtreproposéeàdespatients à faible risquehypoglycémique.

L’associationmetformine+GLP-1RApeutêtreenvisagéelorsquel’objectifd’HbA1cn’estpasatteintsousmetformine:-chez lepatientobèse(IMC≥30kg/m2),toutentenantcompteduprixélevédesGLP-1RA; pour des raisons économiques, il convient de privilégier le GLP-1 RA dont le coûtjournalierestlemoinsélevé;- chez le patient en situation de prévention cardiovasculaire secondaire, en choisissantalors le liraglutide,comptetenudesbénéficesdémontrésdans l’étudeLEADER(voirAvisn°26).

L’efficacitédes iDPP4etdesGLP-1RAdevraêtre soigneusement réévaluéeà intervallesréguliers,comptetenudeleurprixsupérieuràceluidessulfamides.

Figure2.StratégiethérapeutiquesiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevieetmonothérapieparmetformine

àdosemaximaletoléréebienobservée

D. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevieetbithérapieàdoseoptimalebienobservée

1. Aprèsunebithérapiemetformine+iDPP4

Une première possibilité est de passer à une trithérapie orale metformine + iDPP4 +sulfamide,cequipermetdesurseoiràlaprescriptiond’untraitementinjectable.Une autre possibilité est de changer de bithérapie, d’arrêter l’iDPP4 et de passer à uneassociationmetformine+GLP-1RA,quiadémontréuneefficacitésupérieuresurl’HbA1cetlepoidsvsmetformine+iDPP4(102).Unetroisièmepossibilitéestd’instaureruneinsulinothérapiebasaleenassociationàlaseulemetformine, avec, secondairement, la possibilité de reprendre l’iDPP4 ou d’introduire unsulfamide(voirpoint4,chapitreD,Partie7).Danslecasparticulierd’uneréponsethérapeutiqueinsuffisante3ou6moisaprèsinitiationde l’iDPP4 (voir Avis n°4), une bithérapie alternative metformine + sulfamide pourraégalement être envisagée à ce stade, bien qu’il n’existe pas d’étude démontrant lasupériorité de cette dernière sur l’association metformine + iDPP4. Toutes ces optionsthérapeutiquessontrésuméesdanslaFigure3.

L’importancedupoidsetdesonévolutionestunélémentessentieldeladécision.LesGLP-1RAfavorisentl’amaigrissementàl’inversedessulfamidesetdel’insulinequifontprendredupoids.OnpréféreradoncunGLP-1RAchezlepatientprésentantunIMC≥30kg/m2.Deplus,l’ajoutd’unGLP-1RAàlametformineneprovoquepasd’hypoglycémiesàladifférencedessulfamides ou de l’insuline. Le choix du liraglutide sera privilégié chez le patient enprévention cardiovasculaire secondaire, compte tenu des résultats favorables de l’étudeLEADER(71)(voirchapitreD,Partie8).Siladécisions’estinitialementportéesurunetrithérapiemetformine+iDPP4+sulfamideetquecelle-ciestenéchec,lechoixseferaalorsentreuneassociationmetformine+GLP-1RA(avecpossibilitépourlecliniciend’arrêteroudeconserverlesulfamideenbaissantalorssaposologie)oul’instaurationd’uneinsulinothérapiebasale(voirchapitreF,Partie7).

Avisn°10-Objectifd’HbA1cnonatteintsousbithérapiemetformine+iDPP4(Figure3)

Lorsquel’objectifd’HbA1cn’estpasatteintsousbithérapiemetformine+iDPP4:

-unepossibilitéestdepasseràunetrithérapieoralemetformine+iDPP4+sulfamide,cequipermetdesurseoiràlaprescriptiond’untraitementinjectable;

-uneautrepossibilitéestd’arrêter l’iDPP4etdepasseràuneassociationmetformine+GLP-1RA,plusefficace sur l’HbA1cet sur lepoids. Le choixdu liraglutide seraprivilégiéchez le patient en prévention cardiovasculaire secondaire (voir Avis n°26); sinon, ilconviendradeprivilégierleGLP-1RAdontlecoûtjournalierestlemoinsélevé;

-unetroisièmepossibilitéestd’instaurerune insulinothérapiebasaleenassociationà lametformine(voirAvisn°17pourlagestiondesanti-hyperglycémiantslorsdel’instaurationd’uneinsulinebasale).

Dans le cas particulier d’une réponse thérapeutique insuffisante 3 ou 6 mois aprèsinitiation de l’iDPP4 (voir Avis n°4), une bithérapie alternative metformine + sulfamidepourraégalementêtreenvisagée.

Figure3.StratégiethérapeutiquesiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevie+bithérapiemetformine+iDPP4

àdoseoptimalebienobservée

2. Aprèsunebithérapiemetformine+sulfamideUnepossibilitéestdepasseràunetrithérapiemetformine+sulfamide+iDPP4,quipermetdesurseoiràlaprescriptiond’untraitementinjectable,maisestmoinsefficacesurl’HbA1cquelesautresalternatives.Uneautrepossibilitéestd’ajouterunGLP-1RA,aveclechoixpourlecliniciend’arrêteroudeconserver le sulfamide, en baissant alors sa posologie - quitte à la réintroduire ou à ré-augmentersaposologiesecondairementsinécessaire.Une troisièmepossibilité est d’instaurer une insulinothérapie basale avec le choix pour leclinicien d’arrêter ou de conserver le sulfamide, en baissant alors sa posologie avec,secondairement, la possibilité de le reprendre, ou d’introduire un iDPP4 (voir chapitre F,Partie7).Laméta-analysedeGrossetal. (103) incluantdesétudes randomiséesde24semainesouplusneretrouvepasdedifférencesignificativeentermesd’HbA1centrecestroisstratégiesaprèsbithérapiemetformine+sulfamide.

Danslecasparticulierd’uneréponsethérapeutiqueinsuffisante3ou6moisaprèsinitiationdusulfamideouencasd’hypoglycémiesrépétéesousévères(voirAvisn°4),unebithérapiealternative metformine + iDPP4 pourra également être envisagée à ce stade. Toutes cesoptionsthérapeutiquessontrésuméesdanslaFigure4.L’importancedupoidsetdesonévolutionestunélémentessentieldeladécision.LesGLP-1RAfavorisentl’amaigrissementàl’inversedessulfamidesetdel’insulinequifontprendredudepoids.OnpréféreradoncunGLP-1RAchezlepatientprésentantunIMC≥30kg/m2.Deplus,l’ajoutd’unGLP-1RAàlametformineneprovoquepasd’hypoglycémiesàladifférencedes sulfamides ou de l’insuline. Le choix du liraglutide sera privilégié chez le patient enprévention cardiovasculaire secondaire, compte tenu des résultats favorables de l’étudeLEADER(71)(voirchapitreD,Partie8).

Avisn°11-Objectifd’HbA1cnonatteintsousbithérapiemetformine+sulfamide(Figure4)

Lorsquel’objectifd’HbA1cn’estpasatteintsousbithérapiemetformine+sulfamide:

- une possibilité est de passer à une trithérapie metformine + sulfamide + iDPP4, quipermetdesurseoiràlaprescriptiond’untraitementinjectable,maisestmoinsefficacesurl’HbA1cquelesdeuxautresalternatives;

-uneautrepossibilitéestd’ajouterunGLP-1RA,aveclechoixpourlecliniciend’arrêteroude conserver le sulfamide, en baissant sa posologie, quitte à le réintroduire ou à ré-augmenter sa posologie ensuite si nécessaire. Un IMC ≥ 30 kg/m² constitue un bonargumentcliniquepourlechoixd’unGLP-1RA.Lechoixduliraglutideseraprivilégiéchezlepatientenpréventioncardiovasculairesecondaire(voirAvisn°26);sinon,ilconviendradeprivilégierleGLP-1RAdontlecoûtjournalierestlemoinsélevé;

-unetroisièmepossibilitéestd’instaurerune insulinothérapiebasaleenassociationà lametformine(voirAvisn°17pourlagestiondesanti-hyperglycémiantslorsdel’instaurationd’uneinsulinebasale).

Encasd’hypoglycémiesrépétéesousévèresaveclesulfamide,unebithérapiealternativemetformine+iDPP4pourraégalementêtreenvisagée.

Figure4.StratégiethérapeutiquesiHbA1c>objectifpersonnalisémalgré

modificationsthérapeutiquesdumodedevie+bithérapiemetformine+sulfamideàdoseoptimalebienobservée

3. Aprèsunebithérapiemetformine+GLP-1RAAprèséchecd’unebithérapiemetformine+GLP-1RA,ilconvientgénéralementd’instaureruneinsulinothérapiebasale(voirchapitreF,Partie7).LechoixdeconserverleGLP-1RAaumoment de l’instauration d’une insulinothérapie basale sera fait uniquement chez lespatients ayant perdu du poids de façon cliniquement significative (≥ 5% du poids initial)après introduction du GLP-1 RA. Une situation de prévention cardiovasculaire secondaireconstitue un argument en faveur du maintien du liraglutide, compte tenu des bénéficesdémontrésdansl’étudeLEADER(71)(voirchapitreD,Partie8).Unedeuxièmepossibilitéestdepasseràunetrithérapiemetformine+GLP-1RA+sulfamide.Enfin, dans le cas particulier d’une réponse thérapeutique insuffisante 3 ou 6mois aprèsinitiation duGLP-1 RA (voir Avis n°4), une bithérapie alternativemetformine + SU pourraégalementêtreenvisagéeàcestade.ToutescesoptionsthérapeutiquessontrésuméesdanslaFigure5.

Avisn°12-Objectifd’HbA1cnonatteintsousbithérapiemetformine+GLP-1RA(Figure5)

Lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous bithérapie metformine + GLP-1 RA, ilconvientgénéralementd’instaurerune insulinothérapiebasale.Danscecas, leGLP-1RAseraconservéuniquementchez lespatientsayantperdudupoidsdefaçoncliniquementsignificative (≥ 5% du poids initial) après introduction du GLP-1 RA. Une situation depréventioncardiovasculaire secondaireconstitueunargumenten faveurdumaintienduliraglutide (voirAvisn°26etAvisn°17pour la gestiondesanti-hyperglycémiants lorsdel’instaurationd’uneinsulinebasale).

Unedeuxièmeoptionestdepasseràunetrithérapiemetformine+GLP-1RA+sulfamide.

Enfin,dans lecasparticulierd’uneréponsethérapeutique insuffisante3ou6moisaprèsinitiation du GLP-1 RA (voir Avis n°4), une bithérapie metformine + sulfamide pourraégalementêtreenvisagéemaisaucuneétuden’adémontrél’efficacitédecettealternative

Figure5.StratégiethérapeutiquesiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevie+bithérapiemetformine+GLP-1RA

àdoseoptimalebienobservée

E. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevie+trithérapie(horsinsuline)àdoseoptimalebienobservée

Aprèséchecd’unetrithérapiemetformine+sulfamide+ iDPP4, lechoixseferaalorsentreuneassociationmetformine+GLP-1RA(enarrêtantautomatiquementl’iDPP4,maisaveclapossibilité pour le clinicien d’arrêter ou de conserver le sulfamide en baissant alors saposologie)oul’instaurationd’uneinsulinothérapiebasale(voirchapitreF,Partie7).Aprèséchecd’unetrithérapiemetformine+GLP-1RA+sulfamide,lechoixseferaentreuneassociation metformine + GLP-1 RA + insuline basale ou metformine + insuline basale(éventuellementcomplétéeparunsulfamideouuniDPP4)(voirchapitreF,Partie7).

Avis n°13 - Objectif d’HbA1c non atteint sous trithérapie metformine +sulfamide+iDPP4(Figure3etFigure4)

Lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous trithérapie metformine + sulfamide +iDPP4,lechoixseferaentre:

-uneassociationmetformine+GLP-1RA,enarrêtanttoujoursl’iDPP4(sansobjetavecunGLP-1 RA) et, le plus souvent, le sulfamide - quitte à le réintroduire secondairement sinécessaire;

-l’instaurationd’uneinsulinothérapiebasale,enmaintenantaumoinslametformine(voirAvis n°17pour la gestiondes anti-hyperglycémiants lors de l’instaurationd’une insulinebasale).

Avisn°14-Objectifd’HbA1cnonatteintsoustrithérapiemetformine+GLP-1RA+sulfamide(Figure5)

Lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous trithérapie metformine + GLP-1 RA +sulfamide,ilconvientd’instaureruneinsulinothérapiebasale,enmaintenantaumoinslametformine(voirAvisn°17pourlagestiondesanti-hyperglycémiantslorsdel’instaurationd’uneinsulinebasale).

F. Initiationd’uneinsulinothérapiebasale

• Miseenroutedel’insulinothérapie:bonnespratiques

L’instaurationdutraitementparinsulineestuneétapeimportantedanslavied’unpatientdiabétiquedetype2.Ilestessentieldenepaslaretarderlorsqueceladevientnécessaire.Enaccordaveclesdonnéesdelalittératuremontrantunbonrapportbénéfices/risques(104),toutes les recommandations nationales et internationales préconisent de commencer paruneinjectionquotidienned’insulinebasale,avecdepetitesdosesaudébut-parexemple6à10UparjourpourlaHAS2013(1)ou0,1à0,2U/kg/jourpourl’ADA/EASD2015(3)oul’ADA

2017(95).L’insulinebasale,injectéeaucoucher,permetdecorriger,aumoinsenpartie,unphénomènede l’aube responsablede glycémies au réveil régulièrement élevées. Il faudramettre en place une ASG pour la prévention des hypoglycémies et l’adaptation (ou«titration»)desdosesd’insuline(parexemple,pourlaHAS2013(1):aumoins2mesuresglycémiquescapillairesparjouràl’initiationdel’insulinothérapie:aucoucherpourprévenirleshypoglycémiesetauréveilpoursuivre l’objectif).Dans laplupartdescas,pourobteniruneHbA1c<7%,ilfaudraviseruneglycémieauréveilentre0,80g/Let1,30g/Let«titrer»l’insuline basale en ce sens (par exemple, pour la HAS2013 (1): adaptation des dosesd’insuline tous les3 jours en fonctiondes glycémies au réveil etde l’objectif fixé, ladosepouvantêtreaugmentéeouréduitede1ou2U).Aumomentdelamiseenrouted’uneinsulinothérapiebasale,unephasedepréparationdupatient(etdesonentourage)estindispensable.Laplupartdespatientsdiabétiquesdetype2 peuvent être autonomes pour l’insulinothérapie. L’intervention d’un(e) infirmier(ère) àdomicileestcependantsouventnécessaire,transitoirementoudurablement,pourcertainspatients isolés et/ou âgés et/ou ayant un handicap. L’initiation de l’insuline basale peutquasiment toujours être proposée en ambulatoire, l’hospitalisation devant resterl’exception.Pourplusdedétailssur lesbonnespratiquesconcernant l’initiationd’une insulinothérapiebasale, le lecteurpourraseréférerauguideduparcoursdesoinsduDT2de l’adultede laHASde2014(39).Pourrésumer,plusieursétapesdoiventêtrerespectéespourpréparerlepatient(etsonentourage)aupassageàl’insuline:

- Apporteruneinformationsurletraitementparinsuline,sesrisques(hypoglycémies)etsesavantagespourlepatient,ainsiquelesmodalitésdesurveillance

- Susciter lamotivation du patient en vue de l’acceptation du traitement (entretienmotivationnel,expressionduvécuémotionnel)

- Évaluerlescapacitésd’apprentissageetd’autonomiedupatientetdesonentourage- Proposer une éducation thérapeutique du patient (ETP) afin de permettre,

notamment, l’acquisitiondescompétencessuivantes:modalitésd’ASG;techniquesdepréparationetd’injectionde l’insuline;modalitésdeconservationde l’insuline;interprétation des glycémies capillaires et adaptation des doses d’insuline pouratteindre les objectifs co-décidés (auto-soins); prévention et prise en charge desépisodesd’hypoglycémie.

Dansdenombreuxcas,lerecoursàunendocrinologue-diabétologueestuneressourcepourbiendéfinirlesmodalitésdutraitementetpoursusciterlamotivationdupatient.Lerecoursaux associations de patients, et à l’accompagnement qu’elles proposent, peut êtreégalement utile. En cas d’impossibilité ou de refus du patient à réaliser lui-même lesinjections,onpourraprescrire l’interventiond’un(e) infirmier(ère)àdomicile,engardantàl’esprit le surcoût importantque cela représente (77). Excepté lespatientsqui présententune contre-indication durable à l’auto-injection, l’objectif assigné à l’infirmier(ère) estd’amener,enquelquessemaines,lepatientàêtreautonome,ensuscitantsamotivation,enl’éduquant à l’auto-injection et à l’adaptation des doses d’insuline, et en s’assurant quetoutes les compétences précitées sont acquises. Un protocole d’adaptation des dosesd’insulinedoitêtrefourniàl’infirmier(ère).Cetravaildemotivationetd’éducationdoitêtre

réaliséaveclemédecintraitant.Lespremièressemainesdetraitementparl’insulinesontcritiquespourl’autonomisationdespatients et l’obtention d’unbon résultat ultérieur.Un suivi rapprochédevra être proposépour vérifier la bonne réalisation, l’efficacité et la tolérance de l’insulinothérapie(hypoglycémies, prise de poids…), pour modifier le protocole d’adaptation des doses sinécessaireetpouradapter,éventuellement,lestraitementsanti-hyperglycémiantsassociés.Si les objectifs glycémiques ne sont pas atteints ou en cas de mauvaise tolérance,d’hypoglycémiesrépétéesoudeprisedepoidsexcessive, ilestrecommandédedemanderl’avisd’unendocrinologue-diabétologue.Danstouslescas,ilestnécessaired’assurerunebonnecoordinationentreprofessionnelsdesanté de l’équipe soignante, par un protocole pluri-professionnel de passage à l’insuline,précisant les interventions de chacun, lesmodes de coordination entre les professionnelsimpliquésetlesintervallesentrelesrendez-vousdesurveillance.

• Quelleinsulinebasalechoisirpourdébuter?

Lesdonnéesdela littératuremontrentquel’insulineglargineU100possèdedesavantagescliniquementpertinentsparrapportàl’insulineNPHdansleDT2,àsavoiri)uneactionplusprolongée,ii)uneréductiondutauxd’hypoglycémies(notammentnocturnesetsévères)etiii)unemoindrevariabilitéintra-et inter-individuelle(105-106).Deplus, lesconclusionsdel’étudeORIGINrassurentquantàlasécuritécardiovasculairedel’insulineglargine(75).Ilexisteaujourd’huisurlemarchéunbiosimilairedel’insulineglargineU100(Abasaglar®)quiadémontrésabioéquivalenceparrapportàlamoléculederéférence(Lantus®),ainsiqu’uneefficacitéetunetolérancesimilaires,etdontleprixjournalierdetraitementestmoinsélevé.L’ANSMautorise aujourd’hui une interchangeabilitéentre lamoléculede référenceet sonbiosimilaire, à condition que le patient en soit informé, et que le médecin assure unetraçabilitédecechangementetunesurveillanceadaptéedupatient(107).Concernantl’insulinedétémir(Levemir®),unerevuesystématiquedansleDT2(108)conclutà l’absencededifférenceaveclaglargineU100entermesd’efficacitéetdetolérancemaissoulignequ’ilestplussouventnécessaired’avoirrecoursàdeuxinjectionsquotidiennesdedétémir(enraisond’uneduréed’actionpluscourte),avecdesdosesplusélevées;deplus,les effets secondaires au point d’injection sont plus fréquents avec la détémir qu’avec laglargine, mais à l’inverse, la prise de poids est moindre sous détémir versus glargine. Ladétémirestl’analoguedel’insulined’actionprolongéedontleprixestleplusélevé.Ilressortde ces caractéristiquesque l’insulinedétémirprésentepeut-êtreunavantage lorsque l’onsouhaite une insuline d’action plus courte que la glargine U100, par exemple chez despatients avec une hyperglycémie importante dans la journée mais pas ou peud’hyperglycémienocturne,profilquiserencontresouscorticoïdesouchezcertainspatientsâgés.ConcernantlaglargineU300(Toujeo®),concentréeà300Uparmletdontleprofild’actionestplusplatetplusprolongéqueceluidelaglargineU100,ellesemontre,danslesétudesdephase III,aussiefficaceque laglargineU100sur labaissed’HbA1cetplusperformantequelaglargineU100surlaréductiondurisqued’hypoglycémienocturnesymptomatiqueou

sévère; cet effet favorable existe, de façon significative, chez les patients précédemmentsousinsulinebasale+anti-hyperglycémiantsoraux(horssulfamides)dansl’étudeEDITION2(109)et chez les patients précédemment sous schéma d’insulinothérapie «basal-bolus»dans l’étude EDITION 1 (110), alors qu’une tendance identique est retrouvée chez lespatients naïfs d’insuline dans l’étude EDITION 3 (111). Ces données sont en faveur del’initiationavec laglargineU300chez lespatientspour lesquels leprescripteur jugeque lerisque hypoglycémique nocturne est préoccupant, soit parce que le patient présente desfacteursderisquedeprésenterunehypoglycémieouchezdespatientsfragilespourlesquelsonveutéviterleséventuellesconséquencescliniquesd’unehypoglycémie.Parailleurs,danscesétudesdephaseIII,cesrésultatssontretrouvésavecdesdosesquotidiennesd’insulineglargine U300 plus élevées (de 10 à 17%) que celles de l’insuline glargine U100. Cettedonnéedoitêtregardéeàl’espritensachantque,àdoseégale,leprixdel’insulineToujeo®sesitueàcejourentreceluidel’Abasaglar®etdelaLantus®.

Aveclesanaloguesdel’insulined’actionprolongée,l’injectiond’insulinebasalequotidiennepourraêtreréalisée lematin, lesoirouaucoucher,selon lespréférencesdupatient,maistoujours au même moment d’un jour à l’autre; avec la glargine U300, une plus grandeflexibilitéestpossibleentredeuxinjections(24±3heures).

Avisn°15-Initiationd’uneinsulinothérapiebasale

Lors du passage à l’insuline, il est recommandé de commencer par une injectionquotidienned’insulinebasale.

Lamise en route d’une insulinothérapie basale nécessite unephasedepréparation (co-décision avec le patient), ainsi qu’une éducation thérapeutique du patient (et de sonentourage).

Onpourracommencerparuneinjectionquotidienneavecdepetitesdoses-parexemple6à 10Upar jour, à adapter en fonctionduprofil cliniquedupatient. Il faudramettreenplace (ou renforcer) une auto-surveillance glycémique pour l’adaptation des dosesd’insulineet lapréventiondeshypoglycémies.Dans laplupartdescas,pourobteniruneHbA1c<7%(53mmol/mol),ilfaudraviseruneglycémieauréveilentre0,80g/Let1,30g/Let«titrer»l’insulinebasaleencesens(parexemple:adaptationdesdosesd’insulinetousles3joursenfonctiondesglycémiesauréveil,ladosepouvantêtreaugmentéeouréduitede1ou2U).

L’objectifestd’autonomiserlepatient(et/ousonentourage)parunedémarched’éducationthérapeutique. L’intervention d’un(e) infirmier(ère) à domicile peut être parfoisnécessaire,transitoirementoudurablement,pourcertainspatients.

L’initiationdel’insulinebasalepeutquasimenttoujoursêtreproposéeenambulatoire.

Unsuivirapprochédevraêtreproposépourvérifier labonneréalisation, l’efficacitéet latolérancedel’insulinothérapie,modifierleprotocoled’adaptationdesdosessinécessaireetadapterlestraitementsanti-hyperglycémiantsassociés.

Lerecoursàunendocrinologue-diabétologueestsouhaitableencasdedifficultés.

Avisn°16-Choixdel’insulinebasale

Lorsdel’instaurationd’uneinsulinebasale,ilestsouhaitabledepréférerunanaloguelentde l’insuline à l’insuline NPH, en raison d’un moindre risque hypoglycémique et d’unemoindrevariabilitéglycémique.

L’insulineglargineU100estl’analoguelentdel’insulinedontlapharmacocinétiqueestlamieux adaptée à une majorité des patients. Pour des raisons économiques, il estsouhaitabledeprivilégierunbiosimilairedelaglargine.

Lapharmacocinétiquedesautresanalogueslentsdel’insuline(glargineU300,détémir)lesrend utiles dans un certain nombre de situations individuelles, détaillées dansl’argumentaire.Lerecoursàunendocrinologue-diabétologuepeutêtreutiledanscescas-là.

• Quels traitements anti-hyperglycémiants maintenir ou arrêter au moment del’instaurationd’uneinsulinothérapiebasale?

Aumoment de l’instauration de l’insulinothérapie, les patients ont souvent «empilé» denombreux traitementnon insuliniques, lesprincipauxétant lametformine, les sulfamides,les iDPP4 ou lesGLP-1 RA, le tout donnant lieu à des combinatoiresmultiples suivant lespatientsetlesmédecins.Il n’est sans doute pas souhaitable, ni du point de vue économique, ni du point de vuemédical, de maintenir tous les autres traitements anti-hyperglycémiants au moment decette étape importante qu’est la mise en route de l’insuline. Pour autant, s’il existe denombreusesétudessurlescombinaisonsdesdifférentesclassesthérapeutiquesàl’insuline,iln’yapasoutrèspeud’étudessurlapériodedetransitionelle-même,autrementditvisantàsavoirs’ilestutileounondemaintenirdestraitementsqui,pardéfinition,nesuffisentpasàcontrôlerlaglycémiepuisqu’oninitiel’insuline.Lorsqu’oninitieuneinsulinothérapiebasale:

- ilexisteunconsensuspourmaintenirlametformine,enraisondedifférentesétudesmontrantunemeilleureHbA1c,unemoindreprisedepoids,sansaugmentationdurisquehypoglycémique,avecuncertaindegréd’épargneinsulinique(112).

- l’associationdessulfamidesàl’insulineestglobalementdéconseillée,cardifférentesétudesontmontréunsur-risquehypoglycémique, sansaméliorationde l’HbA1c,etavecuneprisedepoidsaccrue (113).Cependant, il aaussiétémontréqu’unarrêtbrutal des sulfamides dans cette phase de transition peut se traduire par undéséquilibreglycémiquerelativementdifficileà«rattraper»,cequipeutdécouragerle patient, et qui rend plus difficile la titration des doses d’insuline basale. Cesremarquesvalentaussipourlerépaglinide.

- àladifférencedessulfamides,l’associationd’uniDPP4àl’insulineestplutôtpositive,avecunmeilleurcontrôleglycémique,sansprisedepoids,etsansaugmentationdurisquehypoglycémique. Il fautnéanmoinsnoterque ladiminutiondutauxd’HbA1clorsqu’uniDPP4estassociéàl’insulinebasaleestmoindrequelorsqu’ilestassociéàlametformineenbithérapieorale:-0,4à0,5%versus-0,7à0,8%.Encequiconcernelerisquehypoglycémique,lesétudessonttoutefoishétérogènes,certainessuggérantuneprotectioncontrelerisquehypoglycémique,d’autresuneneutralité,d’autresunléger sur-risque, compte tenudumeilleur contrôleglycémique (114).Cependant, iln’existepasd’étudequi réponde clairement à laquestiondumaintienounondesiDPP4aumomentdel’instaurationd’uneinsulinothérapiebasale.

- denombreusesétudesmontrentque l’associationd’unGLP-1RAà l’insulinedonne

debonsrésultats:meilleurcontrôleglycémique,pourunemoindredosed’insuline,sansmajoration du risque hypoglycémique et avec un avantage pondéral. Il s’agitdoncd’uneexcellenteoptiond’intensificationdel’insuline.Maiscecinerépondpasàlaquestionde laphasede transition;autrementdit, faut-ilmaintenirunGLP-1RAprescritavantl’insulineetqui,pardéfinition,puisqu’oninstituel’insuline,nedonnepasunrésultatglycémiquesatisfaisant. Iln’existepas lànonplusd’essaiprospectifrandomiséquiaitréellementposécettequestion.Ilexistedeuxétudesrandomiséesqui apportent des éléments intéressants mais ne permettent pas de concluredéfinitivementsurlesujet.Danslapremièreétude,chezdespatientsrépondantmalauliraglutide,l’ajoutd’uneinjectiondedétémirapermisunebaissesupplémentairedel’HbA1cde0,5%versuspoursuiteduliraglutideseul(115).Danslasecondeétude,issue du programme de développement de l’association fixe IdegLira (insulinedegludec+liraglutide),despatientsdiabétiquesdetype2insuffisammentéquilibréssousGLP-1 RAont été randomisés vers la poursuite duGLP-1 RAou une injectionquotidienne d’IdegLira, avec une baisse supplémentaire d’HbA1c de 1,0% dans cederniergroupe(116).Récemment,uneétudeobservationnelleissuededonnées«envieréelle»(117)amontréqu’encasd’échecd’uneassociationanti-hyperglycémiantsorauxetGLP-1RA,l’ajoutd’uneinsulinebasaleauGLP-1RAestplusefficacequeleremplacementduGLP-1RAparuneinsulinebasaleentermesd’HbA1c.Deplus,cetajout est plus efficace lorsqu’il intervient précocement, dans les 6 premiers mois,plutôtqu’après lapremièreannée.Enfin,cettestratégieadditivesembleannuler laprisedepoidshabituellementobservéelorsdelamiseenrouted’uneinsulinebasale.Pourrésumercesétudes,leniveaudepreuvepourcontinuersystématiquementunGLP-1RAlorsqu’oninitiel’insulineestsansdouteinsuffisantcomptetenudusurcoûtquereprésentecemaintien.Ilconvientdoncd’individualisercechoix,enparticuliersur le critère d’une réponse pondérale jugée cliniquement significative (≥ 5% dupoidsinitial)lorsqueleGLP-1RAavaitétémisenroute.

Avisn°17Gestiondesanti-hyperglycémiantslorsdel’instaurationd’uneinsulinebasale

Lorsdel’instaurationd’uneinsulinebasale,ilestsouhaitablede:

1/maintenirlametformine;

2/ arrêter le sulfamide (ou le répaglinide) d’emblée ou réduire sa posologie et l’arrêteraprès titration efficace de l’insuline basale, quitte à le réintroduire secondairement sinécessaire;ilconvientderenforcerl’auto-surveillanceglycémiquepourajusterlaposologiedusulfamide(oudurépaglinide),etpourprévenirlerisquehypoglycémique;

3/ arrêter l’iDPP4 d’emblée ou après titration efficace de l’insuline basale, quitte à leréintroduiresecondairementsinécessaire;

4/arrêterleGLP-1RAsaufsicelui-ciapermisunepertedepoidscliniquementsignificative(≥ 5% du poids initial) ou s’il s’agit du liraglutide chez un patient en préventioncardiovasculairesecondaire(voirAvisn°26).

L’avisd’unendocrinologue-diabétologueestsouhaitableencasdedifficultés.

G. SiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevie+insulinothérapiebasalebientitréeetbienobservée

1. Définitiondel’échecd’uneinsulinothérapiebasale

L’échecd’une insulinothérapiebasaleestdéfiniparuneHbA1cau-dessusde l’objectif fixémalgréunebonnetitrationdel’insulinebasalec’est-à-direquandlaglycémieàjeunsesituedanslaciblechoisie(leplussouvententre0,80et1,30g/LpouruneHbA1ccible<7%).Cesont alors les excursions glycémiquespostprandiales qui sont trop importantes et doiventêtre réduites. Une autre situation d’échec de l’insulinothérapie basale se caractérise parl’impossibilité de normaliser la glycémie à jeun malgré de fortes doses d’insuline basale(généralementau-dessusde0,5U/Kg/j).Ensituationd’échecaprès insulinothérapiebasale, ilestsouhaitabledeprendre l’avisd’unendocrinologue-diabétologuepourchoisirl’optionthérapeutiquelaplusappropriée.Commetoujours, dans cette situation, à côté des données de la littérature et de l’expérience duclinicien,ilfautprendreencomptelespréférencesdupatient.

2. Quellesoptionsaprèséchecd’uneinsulinothérapiebasale?Aprèséchecdel’insulinothérapiebasale,l’objectifestgénéralementd’écrêterlesexcursionshyperglycémiques postprandiales. Parmi les voies thérapeutiques possibles, il y a celled’ajouteràl’insulinebasaleuntraitementoraloud’ajouteràl’insulinebasaleuntraitementinjectable,cettedernièrevoieayantétédémontréeplusefficacepourréduirel’HbA1cquelaprécédente.ElleestdoncprivilégiéeparlegroupedetravaildelaSFD.Deuxvoiesthérapeutiquessontpossibleslorsqu’onajouteàl’insulinebasaleuntraitementoral, soit ajouter un sulfamide ou le répaglinide, soit ajouter un iDPP4. Deux voiesthérapeutiquessontpossibleslorsqu’onajouteàl’insulinebasaleuntraitementinjectable:l’association de l’insuline basale à un GLP-1 RA et l’intensification de l’insulinothérapie(Tableau13).

• Associationinsulinebasale+traitementoralPour les raisonsdéjàdiscutéesauchapitred’initiationde l’insuline, les sulfamidesnesontpas la meilleure option en raison du risque hypoglycémique, a fortiori en association àl’insuline,etdurisquedeprisedepoids.Encequiconcernelerépaglinide,parfoisutiliséenpratiqueaunomdesonactionpostprandialeprédominante,aucuneétudenevientvalider,dans cette association avec l’insuline basale, une différence avec les sulfamides; lerépaglinide ne constitue donc pas non plus lameilleure option, puisqu’il partage avec lessulfamideslerisquehypoglycémique.La meilleure option, si on choisit un traitement oral, est donc l’association de l’insulinebasaleetd’uniDPP4.Commediscutéauchapitreprécédent,cetteassociationentraineunediminutionmodéréedutauxd’HbA1c(del’ordrede-0,5%),maissansprisedepoidsetavecunavantagesurlessulfamidesoulerépaglinideentermesderisquehypoglycémique.Encequi concerne ce dernier, les études sont hétérogènes pour l’association iDPP4 + insuline,certaines suggérant une protection contre le risque hypoglycémique, d’autres uneneutralité,d’autresunlégersur-risque,comptetenudumeilleurcontrôleglycémique(114).

• Associationinsulinebasale+GLP-1RALerationneldecetteassociationreposesurlacomplémentaritéd’actiondecestraitements:l’insulinebasaleavocationàcontrôlerlaglycémieàjeun,tandisqueleGLP-1RAvaciblerlaglycémieàjeunetlaglycémiepostprandiale,enparticulierlesagonistesd’actioncourte.Parrapport à une insulinothérapie intensifiée, l’ajout d’un GLP-1 RA contrebalance les effetscontrairessurlepoidsetlerisqued’hypoglycémies(118-119).LesGLP-1RAnenécessitentpasdetitrationcomplexedeladose.LesétudescliniquescomparantGLP-1RAetunàtroisbolusd’analoguesrapidesdel’insulineaprèséchecdebasalevonttoutesdanslemêmesensetmontrentunéquilibreglycémiqueaumoinséquivalentsousGLP-1RA,avecunepertedepoids et un moindre risque hypoglycémique (120-121). Il convient toutefois de garder àl’esprit l’importance du prix de cesGLP-1 RA. En France, seuls l’exénatide (dans sa formestandard),leliraglutideetledulaglutideontuneAMMenassociationavecl’insuline.IlexistesurlemarchéuneformecombinéeassociantdanslemêmestyloinsulinebasaleetGLP-1RA: il s’agitde l’IdegLira (Xultophy®)quiassocie l’insulinedégludecet le liraglutide.Cettesolutionpermetdelimiterlenombred’injections.L’inconvénientestquel’adaptationdeladosed’insulinevaentraînerunevariationdeladosedeliraglutide,etqueleratiofixeduXultophy®neconvientpasàtouslespatients.Àcejour,enFrance,laprescriptioninitialedeXultophy®estréservéeauxspécialistesetleproduitn’estrembourséquedanslecasoùilremplaceuneassociationlibreinsulinebasaleetliraglutide.

• Intensificationdel’insulinothérapieL’intensificationdel’insulinothérapiepeutsemblerrelativementfacilecarlepatientestdéjàsousinsuline.Laréalitéestautrecarlesadaptationsdesdosessontsouventpluscomplexesqu’avecunesimpleinjectiond’insulinebasale.Deuxoptionspeuventêtreproposées(Figure6): i) l’ajoutd’une (schéma«basal-plus») (122)à trois (schéma«basal-bolus») injectionsd’un analogue de l’insuline d’action rapide avant le repas considéré comme le plus

hyperglycémiant (basal-plus) ou avant chaque repas (basal-bolus); ii) le remplacement del’insulinebasalepardeuxoutroisinjectionsquotidiennesd’insuline«premix».Lapremièreoptionpermetuneplusgrandeflexibilitédans laviequotidiennedupatient,aunmeilleurprofildetolérance(prisedepoids,hypoglycémies)(123),maisnécessiteuneadaptationdesdosespouvantparaîtrecomplexepourcertainspatients.Lasecondeoptionestplussimplemaismoins flexible: le choix des «premix» impose une régularité, rarement rencontrée,dansl’horaireetlaquantitédeglucidesdesrepas.Lechoixdépenddeplusieursparamètreset,enparticulier,lapréférencedupatient,lesobjectifsglycémiques,l’autonomiedupatient,le profil glycémique évalué par l’ASG et, enfin, lemode de vie du patient, notamment larégularité des horaires des repas (1, 3, 95). A ce stade, l’avis d’un endocrinologue-diabétologueestsouhaitablepourchoisirl’optionthérapeutiquelaplusappropriée.Enfin, en cas d’échec d’une insulinothérapie basal-bolus bien conduite, un traitement parpompeàinsulinepeutêtreproposéàcertainspatients,toujoursaprèsavisspécialisé.Cetteoption,trèscoûteuse,amontrésasupérioritéauschémabasal-bolusdansl’étudeOPT2MISEchezdespatientsavecdefortsbesoinseninsuline-enmoyenne1,1U/kg/j(124).

Avis n°18 - Objectif d’HbA1c non atteint sous insulinothérapie basale +metformine(Figure6)

Encasderésultatsinsuffisantssousinsulinothérapiebasale+metformine(HbA1c>objectifmalgrédesglycémiesàjeundanslacibleouHbA1c>objectifetglycémieàjeunau-dessusde la cible malgré de fortes doses d’insuline basale), l’avis d’un endocrinologue-diabétologueestsouhaitable.

Acestade, l’ajoutd’unautre traitementoralà l’insulinebasaleestunepossibilité,maiselleestmoinsefficacequel’ajoutd’untraitementinjectableentermesdebaissed’HbA1c.Si cetteoptionest choisie, il convientdeprivilégier l’ajoutd’un iDPP4plutôtque l’ajoutd’unsulfamideoudurépaglinidepourlimiterlerisquehypoglycémique.

Lesdeuxautresoptionspossiblessont:-l’ajoutd’unGLP-1RA-lamiseenœuvred’uneinsulinothérapieintensifiéeparmulti-injections(uneouplusieursinjections pré-prandiales d’un analogue rapide de l’insuline associées à une injectiond’insulinebasaleplutôtque2ou3 injectionsquotidiennesd’insuline«premix»,schémamoinsflexiblepourlepatientetgénéralementpourvoyeurdeplusd’hypoglycémiesetdeprisedepoids),ou, secondairement,dansdessituationsbienprécises,et toujoursaprèsavisd’unendocrinologue-diabétologue,parpompeàinsuline.Quellequesoit l’optionchoisie,etsaufapparitiond’unecontre-indication, ilconvientdeconserverlametformineenassociation.

Dans lamajorité des cas, l’ajout d’un GLP-1 RA peut être proposé de préférence à uneinsulinothérapie intensifiée, en raison d’une efficacité aumoins comparable, mais avecuneplusgrandesimplicitéetunemeilleure tolérance (moinsd’hypoglycémies,moinsdeprisedepoids).Deplus,unesituationdepréventioncardiovasculairesecondaireconstitueunargumenten faveurdu liraglutide (voirAvisn°26). Lecoûtélevédecetteassociation

thérapeutique doit amener à une réévaluation régulière de son effcacité et de satolérance.

Une insulinothérapie intensifiée est parfois nécessaired’emblée, en cas de déséquilibreglycémique majeur avec signes d’hyper-catabolismeou de contre-indication oud’intolérance aux GLP-1 RA. Cette insulinothérapie intensifiée sera aussi proposéesecondairement,encasd’échecd’uneassociation insulinebasale+GLP-1RA.L’avisd’unendocrinologue-diabétologueestsouhaitabledanscessituationscomplexes.

Figure5.StratégiethérapeutiquesiHbA1c>objectifpersonnalisémalgrémodificationsthérapeutiquesdumodedevie+insulinebasalebientitréebienobservée

H. Encasd’intoléranceavéréeoudecontre-indicationàlametformineEncasdecontre-indicationoud’intoléranceavéréeàlametformine(notammentdigestive),lesdifférentschoixpossiblesenmonothérapiepuisenpoly-thérapiesont résumésdans laFigure7.

Avisn°19Encasd’intoléranceavéréeoudecontre-indicationàlametformine(Figure7)

En cas de contre-indication ou d’intolérance digestive avérée à la metformine, onproposerauniDPP4(nonrembourséenFranceenmonothérapie)ouunIAGquiontpouravantage de ne pas induire d’hypoglycémies ni de prise de poids; un sulfamide ou le

répaglinide,àfaiblesdosespourcommencer,peuventaussiêtreproposés,maissont,pourleurpart,associésàunrisqued’hypoglycémieetdeprisedepoids.

Lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous cettemonothérapie initiale, et comptetenudupérimètrede remboursementdesdifférentes classes thérapeutiques en France,onpourraproposerlesassociationssuivantes:sulfamide+iDPP4ouIAGouGLP-1RAouinsulinebasale.

En troisième ligne, lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous bithérapie, il faudrarecouriràuneinsulinothérapieexclusive.

Figure7.Stratégiesthérapeutiquesencasd’intoléranceavéréeoudecontre-indication

àlametformine

I. Cequepeutchoisirlepatient

Atouslesstadesdelamaladie,ilestimportantdeprendreenconsidérationetderespecterlechoix(éclairé)dupatient.Ilpeut,parexemple,choisirdepréférerdesmédicamentspourlesquelsondisposed’unelongueexpérience,nepasaccepterl’intensificationthérapeutiqueproposée par le médecin s’il pense pouvoir améliorer son adhésion au traitement ouintensifierlesmodificationsdustyledevie,enrenforçantl’ASGpourévaluersesefforts.Il peutaussidécider,parexemple,dans les situationsoù l’option s’offreà lui,depréférerune trithérapieorale s’il ne souhaitepasde traitement injectable, de choisir unGLP-1RAparcequ’ilestensurpoidsouqu’ilcraintleshypoglycémiesaveclessulfamidesoul’insuline,depréférerunGLP-1RAhebdomadaireplutôtqu’enuneinjectionquotidiennepourréduirelenombred’injections,ouderetarderlepassageàl’insuline(horssituationsd’urgence)carilpensepouvoiraméliorersonadhésionautraitementetsonstyledevie.

Partie8.Populationsparticulières

A. Patientâgédeplusde75ans

La prise en charge des patients diabétiques âgés est devenue aujourd’hui une priorité desantépublique.EnFrance,lequartdespatientsdiabétiquesdetype2aplusde75ans(125).Dans cette population, les complications du diabète s’intriquent avec des manifestationsplusspécifiquementgériatriquescommelesdéficitscognitifs,lafragilitéetladénutrition.Lediabète des sujets âgés nécessite une adaptation des pratiques afin d’éviter de gravesrépercussionssurlasantédespatientsmaisaussisurl’équilibredescomptessociaux(126).

1. EvaluationgérontologiqueL’utilisation de grilles validées permet la quantification de nombreux facteurs commel’autonomie,lesfonctionscognitives,l’étatnutritionneletlesconditionsdevie.L’évaluationgérontologiquestandardiséeestplusfiablequ’uneappréciationapproximative,encoretropsouvent réalisée. Elle aboutit à la classification des patients diabétiques âgés en troiscatégories:

•lessujetsâgés«enbonnesanté»,quineprésententaucunepathologieouunepathologiecorrectementtraitéeetbiencontrôlée,quisontautonomesd’unpointdevuedécisionneletfonctionnel,etquisontassimilablesauxadultesplusjeunes;

• lessujetsâgés«fragiles»,quiprésententplusieursaffections,des troublesnutritionnelsou un déficit cognitif, qui les exposent à une détérioration brutale vers le groupe despatientsdépendantsàl’occasiond’unemaladieintercurrente,parexemple;

• les sujets âgés «dépendantset/ou à la santé très altérée»,qui présentent demultiplesaffections,sontsouvent institutionnalisésetparfoisenfindevie;cespatientsnécessitentdenombreuxtraitements,cequimajorelerisqued’accidentsiatrogènes.

2. ComplicationsspécifiquesdespersonnesâgéesLesparticularitésde lapriseenchargedecespatientsdiabétiquestiennentà lafréquencedesmanifestations du grand âge qui altèrent gravement la qualité de vie des patients etgénèrentdesconséquencesimportantessurleplansocio-économique.

• Ledéclincognitifestplusfréquentetplusimportantchezlespatientsâgésdiabétiquesetadesrépercussionsimportantessurlapriseencharge(127).

• Les syndromes dépressifs sont fréquents chez les personnes âgées diabétiquesmais ilssont volontiers méconnus d’autant qu’ils peuvent être confondus avec une démencedébutante.

• Les personnes diabétiques âgées sont particulièrement exposées à la déshydratation,notammentlorsd’unepathologieaiguëavecdéséquilibredudiabète.

• La fréquence et les conséquences de la dénutrition sont souvent négligées chez lespersonnesâgéesdiabétiques.DescritèressimplesontétééditésparlaHASpourévaluerle

degré de dénutrition par l’appréciation de l’IMC et de la perte de poids, la réalisation duMNA(MiniNutritionalAssessment),ainsiqueledosagedel’albuminémie(128).

•Lescomplicationspodologiquessontfréquentesetparticulièrementredoutableschez lespersonnesâgéesdiabétiques

•Lescausesdeschuteschezlespersonnesâgéesdiabétiquessontmultiples,cequiexpliqueleur fréquence. Leurs conséquences peuvent être graves et nécessitent d’être prévenuesautantquecelaestpossible.

• Les hypoglycémies sont fréquentes chez les patients diabétiques âgés du fait d’unealimentationsouventirrégulièreetdelaprévalenceélevéedel’IRC,quimajorel’activitédel’insulineetdes sulfamideshypoglycémiants (responsablesd’hypoglycémiesplus gravesetplusprolongées).

3. ObjectifsglycémiquesLes objectifs glycémiques doivent être adaptés à la présentation clinique et au degré defragilitédespatientsâgés,cequisoulignel’importancedel’évaluationgérontologique(1,3).IlssontrappelésdanslaPartie4decedocumentetdansl’Avisn°20ci-dessous.L’intérêtd’objectifsglycémiquestropambitieuxn’estpasclairementdémontréàcejouretle risque hypoglycémique ne doit pas être sous-estimé chez ces patients. Cependant, cerisquehypoglycémiquenedoitpasservirdeprétexteàunlaxismeexagérédanslesobjectifsglycémiquesnotammentchezlespatientsâgés«enbonnesanté».Unebonneéducationdumaladeoudesonentourageestnécessairepouréviterlasurvenueetlesconséquencesdecesaccidents.

4. MesuressocialesetfamilialesLamiseenplacedemesuressocialesetfamilialesadaptéesestunobjectifmajeurdelapriseenchargedespatientsâgés,notamment lorsqu’ils sontdiabétiques.L'évaluationdudegréd'autonomie,deladénutritionetdel’étatcognitifdoitpermettred’adapterletraitementetl’éducation thérapeutique aux possibilités du malade. L’implication des aidants etl'interventiond’uneinfirmière,lorsquecelaestnécessaire,conditionnelaqualitédessoins.Les services d'aide au maintien à domicile, la livraison de repas, la téléassistance etl'hospitalisation à domicile, dans les cas les plus sévères, sont des outils disponibles pouraméliorerlaqualitédelapriseenchargedecespatientsfragiles.

5. ParticularitésdutraitementLesobjectifsdutraitementvisentàaméliorerl’équilibreglycémique,àprendreenchargelescomplications et les pathologies associées, en adéquation avec l’environnement social etfamilial(129).

• Moyensnonmédicamenteux

Chezlessujetsâgés,laquestionn’estplusderecommanderunrégimerestrictifmaisdeluttercontreladénutrition.L’apporténergétiquenedoitpasêtreinférieurà1500kcalparjouret

l’apportprotéiquenedoitpasêtre inférieurà1g/kg/jourdefaçonà limiter lesrisquesdesarcopénieetdedénutrition(130).L’activitéphysiquedoitêtreadaptéeauxpossibilitésdespatients. L’amélioration de l’équilibre glycémique, de la trophicité musculaire et de lasocialisationensontdesbénéficesattendus.Lamarcherégulièreconstitue l’élémentpivotdel’activitéphysique,associée,quandcelaestpossible,àunentraînementenrésistance.

• Stratégiethérapeutiqueavantl’insuline

La stratégie thérapeutique doit être individualisée et adaptée aux patients. En présenced’uneIRC,lebonusageetlescontre-indicationsdelametforminenediffèrentpaschezlespatientsâgés(131).LorsquelametformineestprescritechezlespatientsenIRCmodérée,etenparticulierchezlessujetsâgés,lafonctionrénaledoitêtrecontrôléetousles3mois,maiségalementen casd’événements susceptiblesde l’altérer (fièvre,diarrhées, vomissements,déshydratation,prescriptiond’undiurétique,d’unbloqueurdusystèmerénine-angiotensineoud’unanti-inflammatoirenonstéroïdien).Lefacteurfavorisantleplusfréquentdel'acidoselactiquesousmetforminen'estpasl’IRCmaisl'insuffisancerénaleaigue,notammentencasd'épisodesdedéshydratationmenantàuneinsuffisancerénalefonctionnelle.Encasd’échecdelametformine,lechoixseporteraenprioritéversuniDPP4,enparticulierchez un sujet fragile, à fort risque hypoglycémique ou aux antécédents cardiovasculaires(60).Laprescriptiond’unsulfamideoud’unglinidepeuts’envisagerchezdespatients«enbonne santé» avec risque hypoglycémique modéré (patient non isolé, repas réguliers…).Danstouslescas,cesagentsdoiventêtreutilisésavecprécaution.

L’expériencedesGLP-1RAaprès75ansestlimitée.Ilsontpourintérêtd’êtreefficacessurl’HbA1c,denepasentraînerd'hypoglycémies’ilsnesontpasassociésàunsulfamideouàl’insuline,etd’induireunepertedepoids.Celle-cin’esttoutefoispasforcémentuneprioritéaprès 75 ans en raison du risque de dénutrition, qui peut également êtremajoré par leseffetssecondairesdigestifsdesGLP-1RA.Ilestdoncpréférabledelesréserverauxpatientsquiontbienvieilli,et,idéalement,aprèsavisd’unspécialisteendocrinologue-diabétologue.Les iSGLT2 (non commercialisés en France) sontdéconseillés après 75 ans, en raisond’unrisqueaccrudedéshydratation.

• Insulinothérapie

Letraitementpar insulines’avèretrèssouventnécessairechez lessujetsâgésdiabétiques,soitdefaçontemporaireàl’occasiond’unépisodeaigu,soitdemanièredéfinitivedevantundéséquilibre chronique, en présence de signes d’insulinopénie (hyper-catabolisme) ou enraisond’uneIRCsévèrequicontre-indiquelaplupartdesanti-hyperglycémiants.Sicelaestpossible, ilestpréférabledepoursuivrelametforminelorsdupassageà l’insuline.Commechez les sujets plus jeunes, au moment de l’initiation d’une insulinothérapie basale, onpréférera un analogue de l’insuline d’action prolongée (132). Afin de limiter les risquesd’hypoglycémie, la dose initiale de l’insuline ne doit pas dépasser 6 à 10 U (ou 0,1 à 0,2unitésparkilodepoids). La titrationdoitêtreprudenteen tenantcomptedurésultatdesglycémiescapillaires,principalementcellesduréveil.

L’initiationdutraitementparinsulinenécessitelaréalisationd’uneéducationthérapeutiquefournie au malade lui-même ou à son entourage quand le patient ne peut effectuer lui-mêmelesinjectionsetl’ASG.Lerecourstemporaireoudéfinitifàuneinfirmièreàdomicile

peutêtreenvisagé,engardanttoutefoisàl’espritlesurcoûtquecelaoccasionne.Lorsquelespatients sont autonomes, l’injection peut se faire le soir ce qui permet de ciblerl’hyperglycémiedumatin(phénomènedel’aube)etdeminimiserlerisqued’hypoglycémiedefindejournée.Chezlespatientsfragilesoudépendantsd’un(e)infirmier(ère)àdomicile,l’injectionestsouventfaitelematin,danslemêmetempsquelaréalisationd’uneglycémiecapillaire,afindelimiterlerisqued’hypoglycémienocturne.

Lorsque lesobjectifsnesontpasatteintsavecune injectiond’insulinebasaleassociéeà lametformine,onpeutenvisagerdiversesstratégiesd’intensification.Laplussimpleconsisteàintroduire ou réintroduire un iDPP4. En cas d’échec de cette stratégie ou de déséquilibreglycémiqueimportant,afortioris’ilexistedessignesd’hyper-catabolisme,onenvisageraunschémad’insulinothérapieparmulti-injectionsenajoutantàl’insulinebasale,1à3injectionsd’unanaloguedel’insulined’actionrapidepourlimiterl’hyperglycémiepostprandiale.Chezcertainspatients,onpourrachoisirdeuxou trois injectionsd’insuline«premix»,mais cesschémas présentent moins de souplesse que les schémas insuline basale + insuline(s)rapide(s),avecunrisquehypoglycémiqueplusélevé(123).

Avisn°20-Patientâgédeplusde75ans:objectifsglycémiques(Tableau1)

Uneévaluationgérontologiquesoigneusedoitêtreréalisée,prenantencomptedifférentsparamètres : degré d’autonomie, conditions de vie, état cognitif, fonction rénale, co-morbidités,étatnutritionnel,espérancedevie…

Uneattitudethérapeutiquetroppeuexigeantechezlespatientsâgés«enbonnesanté»et un traitement trop intensif chez des sujets âgés «fragiles» sont les deux écueils àéviter.

Lespersonnesâgéesdites«enbonnesanté»,autonomesd’unpointdevuedécisionneletfonctionnel, et dont l’espérance de vie est jugée satisfaisante, peuvent bénéficier desmêmesciblesquelessujetsplus jeunes;pour lespersonnesâgéesdites«fragiles»,unecible d’HbA1c inférieure ou égale à 8% (64 mmol/mol) est recommandée; pour lespersonnesâgéesdites«dépendanteset/ouàlasantétrèsaltérée»,laprioritéestd’éviterles complications aiguës dues au diabète (déshydratation, coma hyperosmolaire), lescomplications infectieuses et les hypoglycémies; des glycémies capillaires préprandialescomprises entre 1 et 2 g/L et/ou un taux d’HbA1c inférieur à 9% (75 mmol/mol) sontrecommandés.

Demanière générale, chez les patientsdiabétiquesâgés, il est essentiel deminimiser lerisque d’hypoglycémie, notamment d’hypoglycémie sévère. Ce risque hypoglycémiqueexiste sous sulfamides, répaglinide et insuline, et il est plus important, avec cesmédicaments,lorsqueletauxd’HbA1cestinférieurà7%(53mmol/mol).

Avisn°21-Patientâgédeplusde75ans:stratégiethérapeutique

PlusieurscaractéristiquesdoiventêtreprisesencomptedanslapriseenchargeduDT2despersonnes âgées : troubles cognitifs, altération de la fonction rénale, polymédication,dénutrition,risqueélevéd’hypoglycémieetconséquencesdélétèresdel’hypoglycémie…

Lesrégimesrestrictifsdoiventêtreévitésetuneactivitéphysiqueadaptéeseraconseillée.

Lametformine reste le traitement de première ligne chez le sujet âgé, sous réserve durespect de ses contre-indications (notamment rénales, voirAvis n°24) et d’une vigilanceaccruesursatolérance.

Lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous metformine, le choix se portera enprioritéversl’ajoutd’uniDPP4.

Lorsquel’objectifd’HbA1cn’estpasatteintsousassociationmetformine+iDPP4(voirAvisn°10), il convient de privilégier chez ces patients l’instauration d’une insuline basale. Laprescriptiond’unsulfamideoudurépaglinidepeuts’envisagerchezcertainssujetsâgés«enbonnesanté»,mais lerisquehypoglycémiqueinduitparcesproduitsestplussérieuxdanscettesituationquedansd’autres.Après75ans, l’utilisationdesGLP-1RAdoitêtreréservée à certains patients «en bonne santé», idéalement après avis d’unendocrinologue-diabétologue, la recherche d’une perte de poids étant très rarement unobjectifprioritaireàcetâge.

Lorsque les autres traitements anti-hyperglycémiants nepeuventpas êtreutilisés ou encasdedéséquilibreaigu(parexemple,épisodeinfectieux)ouchronique,l’insulinothérapieestrecommandée,avecrecourséventuelàunetiercepersonneetsurveillanceaccruedesglycémiescapillaires.

B. PatientobèseavecIMC≥35kg/m²Plusde80%despatientsDT2ontunexcèsdepoidsouuneobésité, quipeutêtre légère(IMC 30-34,9 kg/m²),modérée (IMC 35-39,9 kg/m²) ou sévère (IMC ≥40 kg/m²). L’obésitéaggrave l’insulinorésistanceetdiminue l’efficacitédesmédicamentsanti-hyperglycémiants,enparticulierl’insuline.Lesdosesd’insulinedoiventainsiparfoisêtreaugmentéesdefaçonconsidérablepourobtenirunboncontrôleglycémique,maiscettestratégieconduitsouventàuneprisedepoids,cequientraîneunvéritablecerclevicieux.Unepertedepoidsmodérée(supérieureà5-10%dupoids)permetd’améliorerlecontrôleglycémique, ainsi que d’autres facteurs de risque cardiovasculaire. Cependant, l’obtentiond’unepertedepoidssignificativeestleplussouventdifficileàobteniretsurtoutàmaintenirchez le patient obèse, et plus encore s’il présente un DT2 (133). Les médicaments anti-obésité se sont avérés peu efficaces, voire toxiques, et n’offrent guère actuellement depossibilités thérapeutiques chez le patient obèse diabétique de type 2 (134). Certainesclassesdemédicamentsanti-hyperglycémiantsontl’avantagedefaireperdredupoids(GLP-1RAet iSGLT2);d’autressontneutressur leplanpondéral (metformine, IAG, iDPP4)alorsque d’autres font prendre du poids (sulfamides, glinides, TZD, insuline). Chez le patient

diabétiquedetype2obèse, ilconvientdoncdeprivilégier,dans lamesuredupossible, lesmédicamentsanti-hyperglycémiantsquifontperdredupoids,outoutaumoinsquin’enfontpasprendre(134).Lachirurgiebariatriquebénéficiemaintenantd’une largeexpériencechez lepatientobèsenondiabétique,maisaussichezlepatientobèseprésentantunDT2.Lesdeuxopérationslesplusutiliséesaujourd’huisont le«by-pass»gastrique(dérivationavecansedeRouxenY)et,plusrécemment,la«sleevegastrectomy»(gastrectomieenmanchon)quiaprisdeplusenplusd’importancecesdernièresannées, jusqu’àdevenir latechnique leplusutiliséeenFranceetdansd’autrespays.Lestechniquespurementrestrictivestype«anneaugastriqueajustable», jadis très populaires, sont demoins enmoins utilisées en raisond’un rapportbénéfices/risquesmoinsfavorable.LetauxderémissionduDT2aprèschirurgiebariatriqueatteintprèsde80%,mêmes’ilexisteunpourcentageimportantderechutesàdistance,souventliéesàunereprisepondérale.Letauxderémissionestd’autantplusélevéquelediabèteestmoinssévèreetdemoinslonguedurée.Plusieursétudescontrôléesontcomparélesrésultatsdelachirurgiebariatriqueavecceuxd’untraitementmédicalbienconduitetontconcluenfaveurdel’approchechirurgicalechezlepatientdiabétiquedetype2(135-138).Onsaitaujourd’huiquel’impactfavorabledelachirurgiebariatriquesurlaglycémienerésultepasseulementdelarestrictionalimentaireetdelapertedepoids(etdelaréductiondel’insulinorésistancequienrésulte),maisaussid’unemodificationdessécrétionshormonalesintestinales(diminutiondestauxdeghréline,élévationdes tauxdeGLP-1etdepeptideYY…)oudechangementsde la flore intestinalepouvantjouerunrôlemétaboliquefavorable(139).Toutescesmodificationsexpliquentuneaméliorationprécoceducontrôleglycémique,bienavantqu’unepertedepoids suffisantesoitobservée.Au-delàde l’améliorationducontrôleglycémique, lachirurgiebariatrique,grâceà lapertedepoids importantequ’elle induit (souvent supérieure à 20%dupoids initial), permet decorrigeroud’améliorerdenombreuxfacteursderisqueassociésàl’obésité,notammentlesyndromed’apnéesdusommeiletl’hypertensionartérielle.LaprésencedecesfacteursderisquechezunpatientDT2obèsereprésenteunargumentsupplémentairepourenvisagerlasolutionchirurgicale.Bienqu’iln’existepasd’étuderandomiséecontrôlée,lesdonnéesdelalittératuremontrentuneréductiondurisquedecomplicationsmicro-etmacro-vasculaireschezlespatientsdiabétiquesaprèschirurgiebariatrique(140). Iln’enrestepasmoinsque,commepourtoutechirurgie, ilexisteunrisquedemorbi-mortalitépérietpost-opératoire.Lerisqueàlongtermeestceluidescarencesnutritionnelles,notammentencasdechirurgiemalabsorptive, et de mauvaise observance aux suppléments vitaminiques prescrits aprèsl’intervention.Lessociétésinternationalesdediabétologiereconnaissentmaintenantqu’ilexisteuneplacepourlachirurgiebariatriquechezlespatientsdiabétiquesdetype2avecunIMC≥40kg/m²,quelles que soient la qualité du contrôlemétabolique et l’importance du traitement anti-hyperglycémiant,etchezlespatientsdiabétiquesdetype2avecunIMC≥35kg/m²encasde déséquilibre glycémique malgré un traitement médical bien conduit (135-138). Desdonnées récentes suggèrent que des patients DT2 avec un IMC entre 30 et 35 kg/m²,difficiles à équilibrer avec un traitement médical bien conduit, pourraient également

bénéficierd’unechirurgiebariatriqueplutôtappeléealorschirurgiemétabolique(137-138).Cependant, la solution chirurgicale dans cette population particulière ne fait pas encorepartie des recommandations officielles de la HAS en France (141). Dans tous les cas,l’approche chirurgicale ne doit être proposée, en accord avec le patient, qu’après unedécisionmultidisciplinaireimpliquantlemédecingénéraliste,l’endocrinologue-diabétologue,le chirurgien digestif, un(e) diététicien(ne), un(e) psychologue…. Elle ne doit être réaliséeque dans des centres ayant l’expertise nécessaire et requiert une surveillance post-opératoire régulière pour ajuster les traitements anti-hyperglycémiants (de façon à éviterdes hypoglycémies précoces et à réagir rapidement si une hyperglycémie apparaissait ànouveauultérieurement)etpouréviterlasurvenued’éventuellescarencesnutritionnelles.

Avisn°22-PatientobèseavecIMC≥35kg/m2

Chezlepatientdiabétiquedetype2obèseavecIMC≥35kg/m2,aprèslametformine,onprivilégiera les classes thérapeutiques neutres sur le plan pondéral (iDPP4, IAG) oucapablesd’induireunepertedepoids(GLP-1RA).

Lachirurgie«métabolique»(sleevegastrectomy,by-passgastrique)constitueuneoptionthérapeutique à considérer chez les patients diabétiques de type 2 demoins de 65 ansavecunIMC≥40kg/m2,quellequesoitlaqualitéducontrôleglycémique,ouavecunIMC≥35kg/m2,encasdedéséquilibreglycémiquemalgréuntraitementanti-hyperglycémiantbien conduit. Le rapport bénéfices/risques de la chirurgiemétabolique chez lespatientsdiabétiquesdetype2présentantunIMCentre30et35kg/m²,maléquilibrésmalgréuntraitementanti-hyperglycémiantbienconduit,estencoursd’évaluation;àce jour,cetteindicationn’estpasvalidéeparlaHAS.

Dans tous les cas, l’approche chirurgicale ne doit être proposée qu’après une décisionmultidisciplinaire. Elle ne doit être réalisée que dans des centres ayant l’expertisenécessaireet requiertune surveillancepost-opératoire régulièrepouréviter la survenued’éventuellescarencesnutritionnellesetajusterletraitementdudiabète.

Letraitementanti-hyperglycémiantdoitsouventêtreallégé,etparfoissupprimé,danslessuitesimmédiatesdel’intervention,enparticulierpouréviterdeshypoglycémies,quitteàlereprendresecondairementenfonctiondel’évolutiondesglycémies.

C. Patientprésentantuneinsuffisancerénalechronique

1. Objectifsglycémiquesencasd’insuffisancerénalechronique

Entre25et30%despatientsdiabétiquesdetype2présententunealtérationsignificativedela fonction rénale, c’est-à-direunDFGestimé inférieur60ml/min/1,73m2 (142). L’IRCestsouvent méconnue et sa sévérité sous-estimée, en particulier chez les patients âgés. Laprésence d’une IRC induit des contre-indications à certains anti-hyperglycémiants et desajustementsposologiquespourd’autres.Selonlesrecommandationsémisesen2013parlaHAS(1),quelegroupedetravaildelaSFDreprendàsoncomptesurcesujet, lesobjectifsglycémiquesdoiventêtremodulés:HbA1c<7%encasd’IRCmodérée(stade3A,DFG45-59

ml/min/1,73m2etstade3B,DFG30-44ml/min/1,73m2)et<8%encasd’IRCsévère(stade4,DFG15-29ml/min/1,73m2)outerminale(stade5,DFG<15ml/min/1,73m2).

Avisn°23Insuffisancerénalechronique(IRC):objectifsglycémiques(Tableau1)

Chezlespatientsdiabétiquesdetype2présentantuneIRCmodérée(DFGentre30et60ml/min/1,73m²),onviserauneHbA1ccibleinférieureouégaleà7%(53mmol/mol).

Chez les patients diabétiques de type 2 présentant une IRC sévère (DFG entre 15 et 30ml/min/1,73m²) ou terminale (DFG < 15 ml/min/1,73m²), on visera une HbA1c cibleinférieureouégaleà8%(64mmol/mol).

Unecoordinationentremédecingénéraliste,néphrologueetendocrinologue-diabétologueestrecommandée,enparticulierchezlespatientsavecunDFG<45ml/min/1,73m².

2. Conditionsd’utilisationdesanti-hyperglycémiantsselonlafonctionrénalePour atteindre ces objectifs, le praticien doit savoir manipuler les différents anti-hyperglycémiants et connaître leurs contre-indications, leurs risques et les ajustementsposologiques nécessaires (143). Il faut noter que dans le résumé des caractéristiques desproduits, l’adaptation se fait encore le plus souvent en fonction de la clairance de lacréatinine (ClCr), évaluéepar la formuledeCockcroft etGault et expriméeenml/mnqui,rappelons-le,n’estpasunoutilfiablepourlediagnosticdel’IRC,aucontraireduDFG(estiméleplussouventaujourd’huiparlaformuleCKD-EPI).Danslerésumédescaractéristiquesduproduit,lametformineestcontre-indiquéechezlespatientsprésentantunClCr<60ml/mnenraisondurisqued’accumulationpouvantêtreàl’origined’uneacidose lactique-surtouts’ilexistedefaçonconcomitanteune insuffisancehépatique et/ou une hypoxie tissulaire. Pour autant, cette complication potentiellementmortelle s’avère au final extrêmement rare chez les patients diabétiques, y compris sousmetformine,etilexisteaujourd’huiquantitédedonnéessoutenantl’utilisationprudentedelametformineencasd’IRCmodérée.LesrecommandationsdelaHASetdel’ANSMstatuentainsidésormaisquelametforminepeutêtreutiliséesansaucunerestrictiontantqueleDFGestsupérieurà60ml/min/1,73m2tandisqu’ellepeutêtreadministréesansdépasser1500mgpar jourchez lespatientsayantunDFGentre30et60ml/min/1,73m2 (1). Lorsque lametformineestprescritechezlespatientsenIRCmodérée,lafonctionrénaledoittoutefoisêtre contrôlée tous les 3 mois, mais aussi en cas d’événements susceptibles de l’altérer,notamment chez les sujets âgés (fièvre, diarrhées, vomissements, déshydratation,prescription d’un diurétique, d’un bloqueur du système rénine-angiotensine ou d’un anti-inflammatoire non stéroïdien). L’arrêt transitoire reste recommandé dans les situations àrisque d’insuffisance rénale aiguë, notamment iatrogène (produit de contraste iodé). LametforminedoitêtredéfinitivementarrêtéesileDFGdevientinférieurà30ml/min/1,73m².

• Les sulfamides hypoglycémiants sont pour la plupart éliminés par voie rénale, soit sousformeinchangée,soitsousformedemétabolites(dontcertainssontactifs).Decefait,chezdes patients présentant une IRC, ils peuvent induire des hypoglycémiesparfois sévères etprolongées. Ils sont contre-indiqués en cas d’IRC sévère et doivent être prescrits avecprudenceencasd’IRCmodérée.Danscederniercas,onpréféreralegliclazideouleglipizide,quin’ontpasdemétabolitesactifséliminésparlerein,auglibenclamideouauglimépiride.• Le répaglinide n’est pas éliminé par voie rénale. Il peut ainsi être administré à tous lesstadesd’IRCsansajustementposologiqueparticulier,maisiln’estpaspourautantdénuéderisquehypoglycémique.Parailleurs, iln’apasfait l’objetd’étudecontrôléespécifiquementdans cette population particulière, si bien que l’on ne dispose pas d’éléments objectifsd’efficacitéetdesécuritéenprésenced’uneIRCmodéréeàsévère.•LesIAGontunfaiblepassagesystémiqueetnesontpaséliminésparvoierénale.Toutefoisleurutilisationn’apasétéévaluéechezlespatientsprésentantuneClCr<25ml/mnetn’estdoncpasrecommandéeaustaded’IRCsévère.•LesiDPP4sontéliminésàplusde75%parvoierénale,àl’exceptiondelalinagliptine(noncommercialisée en France), excrétée à 95% par voie biliaire. Plusieurs études ontmontréquecesmoléculespouvaientêtreutiliséesentoutesécuritéchezlespatientsprésentantuneIRC,àconditiond’adapterlaposologie.Ainsi, lavildagliptinepeutêtreadministréeàdemi-dose(50mg/j)chezlessujetsavecIRCmodérée,sévèreouterminale(avecprudencedanscederniercas) ; lasitagliptineaobtenuuneAMMàdemi-dose(50mg/j)chez lespatientsprésentantuneClCrentre30et50ml/mnetpourraitêtredonnéeàquartdedose(25mg/j)encasd’IRCsévèreouterminalemaiscetteformen’estpascommercialiséeenFrance; lasaxagliptinepeutêtreutiliséeàdemi-dose (2,5mg/j) chez lespatientsprésentantune IRCmodéréeousévèremaiscetteformen’estpascommercialiséeenFrance(saufauseind’uneformecombinéeavec1000mgdemetformine)etn’estpas recommandéechez les sujetsavecIRCterminaleenhémodialyse.•ParmilesGLP-1RA,l’exénatideestcontre-indiquélorsquelaClCrestinférieureà30ml/mnetdoitêtreutiliséavecprudencesiellesesitueentre30et50ml/mn,alorsquel’usagedesaformeretardestcontre-indiquéen-dessousde50ml/mndeClCr.Leliraglutidepeutêtreutiliséjusqu’à15ml/mndeClCrsansadaptationdedoses,ledulaglutidejusqu'àunDFGde30ml/min/1,73m².• L’insuline peut être utilisée à tous les stades d’IRC, mais il est souvent nécessaire dediminuer lesdoses,du faitde l’élimination rénalede30à80%de l’insuline circulante. Enraisondeleurpluscourteduréed’action,lesanaloguesrapidesdoiventêtreprivilégiésparrapportà l’insulinerapideordinairepourdiminuer lerisqued’hypoglycémieàdistancedesrepas.Le Tableau 9 récapitule les conditions d’utilisation des différents anti-hyperglycémiantscommercialisésenFranceselonleniveaudelafonctionrénale.

Tableau9.Fonctionrénale(DFGestimé)etutilisationdesanti-hyperglycémiants

Avisn°24Insuffisancerénalechronique(IRC):gestiondesanti-hyperglycémiants(Tableau9)

Austaded’IRCmodérée(DFGentre30et60ml/min/1,73m²),lesmoléculesàéliminationrénale doivent être utilisées avec précaution, car il existe un risque accru d’effetssecondaires, notamment en ce qui concerne les hypoglycémies sous sulfamides ouinsuline.Laposologiedecestraitementsseraadaptée,toutcommecelled’autresagentsanti-hyperglycémiantscommelametformine(dosemaximale1500mg/j), lavildagliptine(dosemaximale50mg/j)etlasitagliptine(dosemaximale50mg/j).

Austaded’IRCsévère(DFG15à30ml/min/1,73m²),seulsl’insuline,lerépaglinide(avecunrisqued’hypoglycémiespourcesdeuxtraitements),leliraglutideetlavildagliptineàladosede50mg/jourpeuventêtreutilisés.

Austaded’IRCterminale(DFG<15ml/min/1,73m²),seulsl’insuline,lerépaglinide(avecun risqued’hypoglycémiespourcesdeux traitements)et lavildagliptineà ladosede50mg/jourpeuventêtreutilisés.

3. Anti-hyperglycémiantsetnéphroprotection

Les études de sécurité cardiovasculaire menées ces dernières années avec les nouveauxagents anti-hyperglycémiants ont permis demettre en lumière un rôle néphroprotecteur

potentielpourcertainsd’entreeux.Endépitderésultatsencourageantsdanslesétudesprécliniques,iln’existepasdepreuvessuffisantes pour affirmer que les iDPP4 jouent un rôle néphroprotecteurper se, en dépitd’un effet modeste, mais significatif, sur l’excrétion urinaire d’albumine retrouvé danscertainesétudescliniques(144).Dans l’étude LEADER, chez des patients diabétiques de type 2 à très haut risquecardiovasculaireouenpréventionsecondaire,lecritèred’évaluationcompositecomprenantla progression vers lamacroprotéinurie, le doublement de la créatininémie, le recours ladialyseou lagreffeou ledécès liéà lamaladierénaleaétéréduitde22%dans legroupeliraglutide 1,8mg/j par rapport au groupe placebo; ces résultats favorables sont surtout«tirés» par la diminution de la progression vers la macroalbuminurie (71). Dans l’étudeSUSTAIN-6,lesémaglutide(quin’estpasencorecommercialisé)estégalementassociéàunediminution du risque d’apparition ou de progression de lamaladie rénale (mais avec unemajorationdurisquedecomplicationsrétiniennes)dansunepopulationsimilaire(72).Dans l’étudeEMPA-REGOUTCOME,chezdespatientsdiabétiquesdetype2enpréventioncardiovasculairesecondaireavecunDFGsupérieurouégalà30ml/min/1,73m²àl’inclusion,le critère d’évaluation composite comprenant la progression vers la macroprotéinurie, ledoublement de la créatininémie, le recours à la dialyse ou la greffe ou le décès lié à lamaladierénaleaétéréduitde39%danslegroupeempagliflozineversusplacebo(93).DansleprogrammeCANVASchezdesdiabétiquesdetype2àhautrisquecardiovasculaireavecunDFGsupérieurouégalà30ml/min/1,73m²à l’inclusion, lecritèred’évaluationcompositecomprenantunediminutiondeplusde40%duDFG,lepassageenIRCterminaleouledécèsliéàlamaladierénaleaétéréduitde40%souscanagliflozineversusplacebo,etlerisquedeprogressionvers lamacroalbuminurieadiminuéde27%sous iSGLT2(94).Lesmécanismessous-jacentspouvantexpliquer le caractèrenéphroprotecteurdes iSGLT2 restentdiscutés,mais font sans doute intervenir le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire, ce qui entraîne unebaisse de la pression intra-glomérulaire. Rappelons que les iSGLT2 ne sont pascommercialisésenFranceàcejour.

D. PatientenpréventioncardiovasculairesecondaireLes maladies cardiovasculaires constituent une part importante de la morbidité et de lamortalitéliéeauDT2mêmesilapriseenchargeglobaledesfacteursderisquedespatientsa permis d’en réduire considérablement l’incidence et la prévalence (145). Il persistenéanmoins un risque cardiovasculaire résiduel pour le patient diabétique à un niveau aumoinsdeuxfoisplusélevécomparativementàunepopulationnondiabétique(146-147).Lamoitié de la réduction de l’espérance de vie des patients diabétiques est liée à lamorbi-mortalité cardiovasculaire. Au-delà de l’hyperglycémie, les raisons avancées pour ce sur-risque du patient diabétique tiennent à l’existence d’autres facteurs de risque commel’hypertensionartérielle, lesdyslipidémiesou l’existenced’unenéphropathie,qui justifientparconséquentunepriseenchargeglobaledupatientdiabétique(15).Au-delàde laquestionde l’effetprotecteurducontrôleglycémiquesur ledéveloppementdesmaladiescardiovasculaires(voirPartie2),enparticuliersurlabasedesétudesADVANCE,

ACCORDetVADT,regroupantentre33et40%depatientsenpréventionsecondaire(19-21),laquestiondelasécurité,maiségalementdelaprotectioncardiovasculaire,apportéeparlestraitements anti-hyperglycémiants aujourd’hui utilisés en pratique constitue une questionessentiellequipourraitdéterminerlechoixd’unestratégiethérapeutiqueselonlaprésenceounond’unepathologiecardiovasculairepréexistantechezunpatientdonné.Celafaitsuiteaux exigences imposées par la FDA en 2008 (148), imposant à toute nouvelle moléculearrivantsurlemarchédedémontrersasécuritéd’emploisurleplancardiovasculaire.

1. Classesd’anti-hyperglycémiantsdisponiblesenFranceetrisquecardiovasculaire

• MetformineIl n’existe pas d’étude randomisée contrôlée démontrant un effet protecteur de lametformine sur le plan cardiovasculaire, et plus spécifiquement en cas de préventionsecondaire. Dans l’étude UKPDS, l’analyse du seul sous-groupe de patients obèsesprésentant un DT2 nouvellement diagnostiqué traité par metformine retrouvait uneréduction significative du nombre d’événements, mais ces données restent sujettes àcritiques car neportant que sur unpetit sous-groupedepatients extrait de la populationgénérale de l’étude en situation de prévention primaire (23). En outre, dans une autreanalysedesous-groupedel’UKPDS,deméthodologienéanmoinstrèsdiscutable,ilavaitétéobservé que l’adjonction de la metformine chez des patients initialement traités parsulfamidessetraduisaitparunemajorationdelamorbi-mortalitécardiovasculaire(23),maisl’analyseàplus long termedecesous-groupen’apasconfirmécette suspicionquiportaitplussurl’associationsulfamides+metforminequesurlaseuleutilisationdelametformine(HolmanRRetal,présentationlorsducongrèsdel’EASD2013).

• Sulfamidesetglinides

Une étude ancienne, deméthodologie discutable (UGDP) avait retrouvé un effet délétèredes sulfamidesdepremière génération (tolbutamideenparticulier) sur lamorbi-mortalitécardiovasculairedepatientsdiabétiquesdetype2majoritairementenpréventionprimaire(51).Denombreusesétudesobservationnellesfontégalementétatd’uneaugmentationdurisque de maladies cardiovasculaires sous sulfamides (52-55), alors même que les méta-analysesd’étudesrandomiséesneconfirmentpascesur-risque,sauflorsquelessulfamidessontcomparésauxiDPP4(101).Uneseuleétude,publiéeen2011,aspécifiquementévaluéle risque cardiovasculaire sur une population de plus de 100 000 diabétiques de type 2traitéspardifférentssulfamidesencomparaisonàlametformine,ensituationdepréventionprimaireouayantprésentéunIDMpourenviron10000d’entreeux:touslessulfamides(àl’exceptiondugliclazide),maisaussilerépaglinide,étaientassociésàuneaugmentationdurisqued’IDM,demortalité cardiovasculaire et globalementdu critère composite classiqueincluantmortalitécardiovasculaire,IDMnonfatalsetAVCnonfatals(55).Mêmesi lasurvenued’hypoglycémies,aveclastimulationsympathiqueinhérente,pourraitjouer un rôle dans le sur-risque cardiovasculaire attribué aux sulfamides, lemécanisme leplussouventévoquépourexpliquerleurpossibleeffetdélétèresurleplancardiovasculairereposeraitsurunealtérationdel’effetprotecteurdupré-conditionnementischémiquesurlerisqued’IDMen raisonde leur rôle inhibiteurdes canauxpotassiquesATP-sensibles (KATP)des cellulesmyocardiques (149).Plusieursétudes cliniquesmettent l’accent surdeseffetsvariables sur le risque cardiovasculaire des différents sulfamides. Le glibenclamide est le

sulfamideleplussouventassociéàunemajorationdurisquecardiovasculaire,peut-êtreenraisondesonaffinitésupérieurepourlescanauxKATPdumyocarde.Ainsi,uneétuderécenteamontréqueleglibenclamideétaitplusdélétèrequelegliclazidesurlerisquedemortalitétotaleetdemortalitécardiovasculaire(56).

• IAGLebénéficedesIAGsurlapréventionduDT2aétédémontrédansl’étudeSTOP-NIDDMchezplus de 1400 patients à haut risque deDT2 car en surpoids ou obèses et présentant uneintolérance au glucose.Un des autres objectifs de cette étude était de tester l’hypothèsed’uneprotectioncardiovasculairede l’acarboseversusplacebo(58).Danscettepopulationdesujets intolérantsauglucoseprésentantdesfacteursderisquecardiovasculairemaisenpréventionsecondairepourseulement4,8%d’entreeux,laprised’acarboseétaitassociéeàuneréductiondurisquedemorbiditécardiovasculairede49%,maissurunnombreabsolutrèsfaibled’événementsetavecprèsd’unquartdespatientsayantarrêtél’étudeavant lafin pour effets secondaires digestifs principalement. Les conclusions de cette étude sontdoncrestéessujetdecontroverse.Ilfaudraattendrelesrésultatsdel’étudeACE(AcarboseCardiovascularEvaluationTrial),actuellementencours,pourjugerdel’influencespécifiquedecetteclassethérapeutique.

• iDPP4Ces molécules ont fait l’objet d’évaluations très strictes de leur sécurité sur le plancardiovasculaire.Quellequesoitlamoléculetestéedanscesétudesrandomiséesendoubleaveugle, l’iDPP4 était associé à un effet neutre sur le risque de survenue d’une maladiecardiovasculaire (critèreprimaire composite incluantdécèsd’origine cardiovasculaire, IDMnonmortels et AVC nonmortels) (65-67). Par contre, l’utilisation de la saxagliptine a étéassociée à une augmentation significative de 27%du risque d’insuffisance cardiaque (67),effet indésirable non observé avec la sitagliptine (66). La différence de sélectivité desgliptines vis à visde laDPP4ainsique l’existenceounondemétabolitesactifspourraientexpliquerl’hétérogénéitédecesrésultats.

• GLP-1RA

Aucuneinfluencesurlesévénementscardiovasculairesn’avaitjusqu’àprésentétérapportéedanslesétudesréaliséesavecunGLP-1RA,notammentdansl’étudeELIXA(lixisénatide,noncommercialiséenFrance)(70).Enrevanche,l’étudeLEADER(71),menéeavecleliraglutide,amodifiélasituationpuisquedansunepopulationdepatientsdiabétiquesdetype2âgésdeplusde50ansenpréventioncardiovasculairesecondaireoudeplusde60ansenpréventionprimairemaisavecaumoinsunfacteurderisqueassocié(parmilessuivants:albuminurie,hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche, dysfonction ventriculairegaucheouartériopathiedesmembres inférieurs), le liraglutideà ladosede1,8mg/j s’estrévélésupérieurauplacebosurlasurvenued’événementscardiovasculairesmajeurset,enparticulier,coronariens.Danscettepopulationdepatientsâgésde64ansenmoyenne,avecuneanciennetémoyennedudiabètede13ansetprésentantuneatteintevasculairepour80% d’entre eux, le liraglutide réduisait de 13% le critère primaire associant mortalitécardiovasculaire, IDM non mortels et AVC non mortels. Plus spécifiquement, la seulemortalité cardiovasculaire était significativement réduite de 22%versus placebo (70). Plusrécemment, l’étudeSUSTAIN-6menée sur2ansavec le sémaglutide (quin’estpasencorecommercialisé)amontré,dansunepopulationdeprèsde3300patientsdiabétiquesdetype

2dont 83%enprévention cardiovasculaire secondaire, unebaisse significativede26%ducritèreprimairecompositeassociantmortalitécardiovasculaire,IDMnonmortelsetAVCnonmortels (72). Chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, leliraglutideoffredoncuneprotectionnondémontréeavec lesautresanti-hyperglycémiants(saufl’empagliflozine,noncommercialiséeenFrance).

• InsulineL’insuline induit un certain degré de rétention hydro-sodée, mais ne présente aucunerestrictionparticulière(sauf,peut-être,àtrèshautedoseenprésenced’uneforterésistanceàl’insuline)chezlepatientenpréventionsecondaireouàtrèshautrisquecardiovasculaire.L’étudeORIGINadémontrélaneutralitédel’effetdelaglarginesurleplancardiovasculaire(75).Enrevanche,aucunedémonstrationpéremptoired’unquelconqueeffetprotecteurdel’insulinesurleplancardiovasculairen’aétéfaiteàcejour,ycomprisdansl’étudeUKPDS.

2. Anti-hyperglycémiantsnondisponiblesenFranceetrisquecardiovasculaire

• TZDLesTZDontétéaccuséesd’induireunsur-risquecardiovasculaire,enparticulierd’IDMetdemortalitécardiovasculaire,àpartirdesdonnéesdeméta-analyses(80).Lapioglitazoneaétéévaluée dans un grand essai cardiovasculaire, l’étude PROactive (81), qui a montré uneréduction significative d’un critère composite reprenant les événements cardiovasculairesmajeurs (mortalité cardiovasculaire, IDMnonmortel,AVCnonmortel),mais il s’agissait làd’un critère d’évaluation secondaire. La négativité de PROactive sur le critère d’évaluationprimaire,incluantlesévénementsprécitéspluslesrevascularisationsetlesévénementsliésàl’artériopathiepériphérique,etlamiseenévidenced’unsur-risqued’insuffisancecardiaqueont considérablement limité l’impactdecetessaidans la communautémédicale,mêmesides analyses secondaires ont démontré des effets positifs dans certaines populations àrisquecommelespatientsavecantécédentsd’IDMoud’AVC(82).Ceteffetfavorablesurlesévénements cardiovasculaires a été confirmé dans un essai récent (IRIS) réalisé chez despatientsinsulinorésistantsnondiabétiquesavecantécédentsd’AVCischémique(83).

• iSGLT2L’étude EMPA-REG OUTCOME a démontré, dans une population quasi-exclusivementcomposée de diabétiques de type 2 en prévention secondaire (99%), que l’empagliflozineréduisaitde14% le risquedesurvenued’événementscardiovasculairesmajeurs (mortalitécardiovasculaire,IDMnonmortel,AVCnonmortel),de38%lamortalitécardiovasculaire,de35% le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et, enfin, de 32% le risque demortalitétoutescausesconfonduesversusplaceboaprès3,1annéesdesuivi(90).En2016,laFDAaélargilesindicationsdel’empagliflozineàlaréductiondurisquecardiovasculairedupatientdiabétiquedetype2enpréventionsecondaire,pointreprisparlesexpertsdel’ADAdébut2017(95).Lefaitdesavoirsicebénéficeestlimitéàlaseulemoléculeempagliflozineous’ils’agitd’uneffetclassen’estpasconnuàcejour.

Avisn°25Patientenpréventioncardiovasculairesecondaire:objectifsglycémiques(Tableau2)

Chezlespatientsdiabétiquesdetype2avecunantécédentdepathologiecardiovasculaireconsidéréecommenonévoluée,onviserauneHbA1c cible inférieureouégaleà7% (53mmol/mol).

Chezlespatientsdiabétiquesdetype2avecunantécédentdepathologiecardiovasculaireconsidérée comme évoluée*, on visera une HbA1c cible inférieure ou égale à 8% (64mmol/mol).

Unecoordinationentremédecingénéraliste,cardiologueetendocrinologue-diabétologueestrecommandée.

*Antécédentdepathologiecardiovasculaireconsidéréecommeévoluée: IDMavecinsuffisancecardiaque,atteintecoronariennesévère(atteintedutronccommunouatteintetritronculaireouatteintedel’artèreinterventriculaireantérieureproximale),atteintepolyartérielle(au moins deux territoires artériels symptomatiques), artériopathie oblitérante des membres inférieurs symptomatique, accidentvasculairecérébralerécent(<6mois).

Avisn°26Patientenpréventioncardiovasculairesecondaire:stratégiethérapeutique

Lastratégie«commune»depriseenchargeduDT2peutêtresuiviechezlespatientsenprévention cardiovasculaire secondaire en portant une attention particulière au risqued’hypoglycémie.

La metformine doit être maintenue ou introduite sous réserve du respect des contre-indications.

Pourlespatientsenpréventioncardiovasculairesecondaire,dontlephénotypecliniqueetbiologique justifie la prescription d’un traitement par GLP-1 RA, le liraglutide doit êtreprivilégié,enraisondesonbénéficecardiovasculairedémontrédansl’étudeLEADERdanscettesituation.

DanslescasoùuneinsulinothérapiebasaleestenvisagéechezunpatientrecevantdéjàunGLP-1 RA, le maintien du liraglutide doit être envisagé chez les patients en préventioncardiovasculairesecondaire.

Chezunpatientenpréventioncardiovasculairesecondaire,si lechoixendeuxièmelignes’oriente versun traitementoral ou s’il apparaît que le liraglutiden’estpas souhaitable(mauvaisetoléranceauxGLP-1RA,sujetâgé…),lerecoursàlasitagliptineestàprivilégiercomptetenudesasécuritéd’emploidémontréedans l’étudeTECOSchez lespatientsenpréventionsecondaire,sanssur-risqued’hospitalisationpourinsuffisancecardiaque.

E. Patientprésentantuneinsuffisancecardiaque

Lediabèteestunfacteurderisquemajeurd’insuffisancecardiaque.Cerisqueestmultipliépar2,4chezleshommesetpar5chezlesfemmesdanslacohortedeFramingham(150).Laprévalencedel’insuffisancecardiaquechezlespatientsdiabétiquesâgésdeplusde65anspeut atteindre 22% (151). Par ailleurs, on estime que 24 à 40% des patients insuffisantscardiaques présentent un diabète (152), avec une prévalence de l’ordre de 30% chez lessujetsinsuffisantscardiaquesavecfractiond’éjectionventriculairegaucheconservée(153).Lediabèteestégalementunfacteurderisqued’hospitalisationpourinsuffisancecardiaqueetdemortalitéchezlespatientsinsuffisantscardiaques(mortalitécardiovasculaireentre23et 30% dans les 3 ans suivant une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (154). Lesgrandes études d’intervention évaluant l’intérêt d’un contrôle glycémique strict n’ont pasmontré d’influence sur l’incidence des événements liés à l’insuffisance cardiaque (11). Enrevanche, ce risque d’événement est susceptible d’être influencé par l’utilisation decertaines classes thérapeutiques (153-156).Cependant, à ce jour,peud’études contrôléesont été spécifiquement réalisées dans des populations de sujets diabétiques de type 2présentantuneinsuffisancecardiaque.

1. Classesd’anti-hyperglycémiantsdisponiblesenFranceetinsuffisancecardiaque

• MetformineIln’existepasd’étuderandomiséecontrôléesurlesujet,maislesdonnéesdevastesregistresmontrentuneréductionsignificativedelamortalitéchezlespatientsdiabétiquesdetype2insuffisantscardiaquestraitésparmetformine(131,157-158).Unerevuesystématiquedesdonnées observationnelles (34000 sujets au total) a conclu, en 2013, que lametformineétaitaumoinsaussisûrequelesautrestraitementsanti-hyperglycémiantschezcetypedesujets,ycomprischezceuxayantune fractiond’éjectiondeventriculegauchetrèsaltérée(159).Iln’apasétérapportédesur-risqued’acidoselactiquedanscettepopulation.Selonlesdernières recommandations de l’ADA, l’utilisation de la metformine est possible chez lepatient présentant une insuffisance cardiaque stable sans IRC sévère associée (DFG > 30ml/min), mais doit être évitée chez les patients instables et/ou hospitalisés (160). Lesrecommandationsl’ESCémisesen2016positionnentégalementlametformineentantquetraitementdepremièreintentionchezlespatientsdiabétiquesinsuffisantscardiaques(92).

• SulfamidesetglinidesAucuneffetderétentionhydro-sodéen’estdécritaveccesmédicaments.L’étudeUKPDSn’apas montré de sur-risque d’insuffisance cardiaque sous sulfamides (24). Par contre, lesdonnéesobservationnellessontcontradictoires,montrantuneffetneutreouunemajorationdurisqued’insuffisancecardiaqueversusmetforminepour lessulfamideshypoglycémiantsde2èmegénération(52,155-156,161-162).

• IAGLesdonnéessontlimitées.Uneméta-analysedeseptétudesrandomiséescontrôléesversusplaceboamontréunebaissede45%desévénementsliésàl’insuffisancecardiaquechezdesdiabétiques de type 2 traités par acarbose (155), mais il faudra attendre les résultats de

l’étudeACE(AcarboseCardiovascularEvaluationTrial),actuellementencours,pourjugerdel’influencespécifiquedecetteclassethérapeutique.

• iDPP4L’étude SAVOR-TIMI 53 révèle une augmentation significative (+27%) des hospitalisationspourinsuffisancecardiaquesoussaxagliptineversusplacebo,sansinfluencesurlamortalitécardiovasculaire(67).Ceteffetestparticulièrementmarquéchezlessujetsavecantécédentd’insuffisancecardiaque,avecun tauxdeNT-proBNP initialélevéouen IRC (163).Aucuneexplication mécanistique ne fait consensus aujourd’hui. L’étude EXAMINEretrouve uneaugmentationnonsignificative(+19%)deshospitalisationspourinsuffisancecardiaquesousalogliptine (non commercialiséeen France) versusplacebo, sans influence sur lamortalitécardiovasculaire(65,164).L’étudeTECOSneretrouveaucuneinfluencedelasitagliptinesurles événements liés à l’insuffisance cardiaque (66, 165). Il n’existe pas d’essai randomisécomparableavec lavildagliptine.De façonnotable, lesdonnéesdeplusieurs largesétudesobservationnellesrécemmentpubliéesnemontrentpasdesur-risqued’hospitalisationpourinsuffisance cardiaque sous iDPP4, y compris avec la saxagliptine (166-167). Une méta-analyseincluant114étudesrandomiséeretrouveuneparfaiteneutralitédesiDPP4visàvisdu risque d’insuffisance cardiaque (168). Pour autant, depuis 2014, la FDA recommanded’utiliser avec prudence la saxagliptine et l’alogliptine chez les patients à risqued’insuffisance cardiaque et de les arrêter chez ceux qui développeraient une insuffisancecardiaquesouscesproduits(http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm486096).

• GLP-1RAAucuneinfluencesurlesévénementsliésàl’insuffisancecardiaquen’estrapportéedanslesétudes de sécurité cardiovasculairemenées avec le lixisénatide (ELIXA) (69), le liraglutide(LEADER)(71)etlesémaglutide(SUSTAIN-6)(72).Danscesessais,lesanalysespré-spécifiéesen sous-groupes ne montrent pas d’interaction entre les antécédents d’insuffisancecardiaque (22%, 14%, et 23% des patients inclus, respectivement) et l’influence dutraitementtestésurlecritèrecompositeprimaire(décèsd’originecardiovasculaire,IDMnonfatal,AVCnonfatal).UnbénéficedesGLP-1RAavaitétésuggérépardesétudespiloteschezdespatientsinsuffisantscardiaques,diabétiquesounon(169),maiscebénéficen’apasétéconfirmépar les données récentesd’études spécifiquesdans ce typedepopulation.Dansl’étudeFIGHT(170),laprescriptiondeliraglutide(versusplacebo)n’étaitpasassociéeàuneaméliorationdupronosticà6moisentermesderé-hospitalisation(+30%,ns)oudedécès(+ 11%, ns) chez des sujets diabétiques ou non diabétiques hospitalisés en raison d’uneinsuffisance cardiaque avec altération de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Dansl’étude LIVE (171), la prescriptionde liraglutide (versusplacebo)pendant24 semainesn’apas permis d’améliorer la fonction ventriculaire gauche dans une population de patientsdiabétiques et non diabétiques présentant une insuffisance cardiaque stable, mais étaitassociée à une majoration de la fréquence cardiaque et à une incidence accrued’événementsindésirablescardiaques.

• InsulineL’insuline induituncertaindegréderétentionhydro-sodée.Pourautant, iln’existepasdesur-risqued’insuffisancecardiaquerapportédanslesétudesUKPDS(versussulfamides)(25)ou ORIGIN (versus placebo) (75). Les études observationnelles comportent des biaisd’interprétationcarlespatientssousinsulineontdesprofilscliniquesplussévères(155-156).

2. Anti-hyperglycémiantsnondisponiblesenFranceetinsuffisancecardiaque• TZD

Une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque est démontrée dans tous les essaisrandomiséscontrôlésévaluantlapioglitazoneetlarosiglitazone,notammentPROactive(81)-sansinfluencetoutefoissurlamortalitécardiovasculaire-ainsiquedanstouteslesétudesobservationnelles(155-156).L’ADApréconisedenepasutiliserlesTZDencasd’insuffisancecardiaquesymptomatique(160).

• iSGLT2Lemécanisme d’action des iSGLT2 est responsable d’un effet natriurétique contribuant àl’améliorationdeschiffresdepressionartérielleobservéeaveccesmolécules.Lesrésultatsde l’étude EMPA-REG OUTCOME ont récemment montré une réduction de 35% del’incidencedeshospitalisationspourinsuffisancecardiaqueetde39%ducritèrecombinantles hospitalisations et décès liés à l’insuffisance cardiaque, chez des sujets diabétiques detype2àhautrisquecardiovasculairerecevantdel’empagliflozineversusplacebo(90,172).Les récentes recommandationsde l’ADA2017soulignent l’intérêtdeces résultats (160)etcellesdel’ESC2016positionnentl’empagliflozinecommeuntraitementcapablederéduireouretarderlerisquededévelopperuneinsuffisancecardiaquechezlespatientsprésentantunDT2(classederecommandationIIa,niveaud’évidenceB)(92).

Avisn°27–Patientprésentantuneinsuffisancecardiaque

Chezunpatientdiabétiquedetype2présentantuneinsuffisancecardiaque:

1/lametforminedoitêtreletraitementdepremièreintentions’ils’agitd’uneinsuffisancecardiaquestablesansIRCsévèreassociée(DFG>30ml/min/1,73m2),maisdoitêtreévitéeencasd’insuffisancecardiaqueinstableet/ounécessitantunehospitalisation;

2/lasitagliptineadémontré,dansl’étudeTECOS,sasécuritévis-à-visdurisquedemortalitéet/oud’hospitalisationliésàl’insuffisancecardiaque,alorsquelasaxagliptineaugmentelerisque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l’étude SAVOR-TIMI 53 et doitdoncêtreévitée;

3/ toutes les autres classes d’anti-hyperglycémiants disponibles sur le marché peuventêtreutilisées,maisaucunmédicamentn’amontré,àcejour,debénéficeparticuliersurlesévénements liés à l’insuffisance cardiaque, à l’exception de l’empagliflozine et de lacanagliflozine,iSGLT2noncommercialisésenFranceactuellement;

4/ les sulfamides et le répaglinide ne seront pas privilégiés, en raison du risquehypoglycémique;5/ les GLP1-RA doivent être évités en cas d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjectiondiminuée, compte tenu de l’accélération du rythme cardiaque et du signal défavorableobservéavecleliraglutidedanslesétudesLIVEetFIGHTchezdetelspatients;

6/ une coordination entre généraliste, cardiologue et endocrinologue-diabétologue estrecommandée.

F. Patienteenceinteouenvisageantdel’être

Avisn°28–Patienteenceinteouenvisageantdel’être(textereprisdesrecommandationsHAS2013)

«Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'intérêt d'un bon contrôleglycémiqueavantetdurantlagrossesseafind'améliorerlepronosticobstétrical.Unecibled’HbA1c si possible inférieure à 6,5% est recommandée avant d’envisager la grossesse.Durant lagrossesse, l’équilibreglycémiquedoit êtreévaluépardesglycémies capillairespluriquotidiennes.Desglycémiesinférieuresà0,95g/Làjeunet1,20g/Lenpostprandialà2 heures et un taux d’HbA1c inférieur à 6,5%, sous réserve d’être atteints sanshypoglycémiesévère,sontrecommandés.

Lesrisquesdecomplicationsmaternellesetfœtalespeuventêtreréduitsenoptimisantlecontrôleglycémiqueavantledébutettoutaulongdelagrossesse.Idéalement,lafemmeenceintediabétiquedoitêtrepriseenchargeavantlaconception.Dufaitdel’importanced’uncontrôleglycémiqueoptimaldèsledébutdelagrossesse,lesanti-diabétiquesorauxnonfoeto-toxiques*nedoiventpasêtreinterrompusavantlamisesousinsulineetcelle-cidoit être la plus précocepossible. Le schémaoptimisé fait souvent appel à des schémasmulti-injections comprenant des analogues de l’insuline rapide et l’insuline lente ouintermédiaire**.Lesbesoinsnutritionnelsdelafemmeenceintediabétiquesontlesmêmesquepourlafemmeenceintenondiabétique.

Ilestrecommandédemettreenplaceunschémainsuliniqueoptimiséleplusprécocementpossible,afind’atteindreetderespecterlesobjectifsglycémiquesstricts.Unecoordinationétroiteentreéquipegynéco-obstétricale,équipeendocrinologiqueetmédecingénéralisteestrecommandée.Cettepriseenchargedoitdébuteravantlaconception.»

*àsavoir lametformine(«Lesdonnéespubliéeschez lesfemmesenceintesexposéesà lametformine au 1er trimestre sont très nombreuses et rassurantes») et le glibenclamide(«Les données publiées chez les femmes enceintes exposées au glibenclamide au 1ertrimestresontpeunombreuses,maisaucuneffetmalformatifn’estretenuàcejour»)Source: Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT), Hôpital Armand-Trousseau,Paris(https://lecrat.fr/)**Lesinsulinesdisposantd’uneAMMpendantlagrossessesontl’insulinerapidehumaine,laNPHetl’aspart;lesdonnéessurungrandnombredegrossessesexposéesn'indiquentpasd'effetindésirabledel'insulinelispro,deladétémiretdelaglargineU100surlagrossesseousur la santédu foetus/nouveau-né, et laprescriptionde ces insulinespeut êtreenvisagéependantlagrossessesinécessaire.

Partie9.Placedel'auto-surveillanceglycémiqueLegroupedetravaildelaSFDachoisidereprendreàsoncomptelesconclusionsduchapitre« Placede l'auto-surveillance glycémique chez le diabétiquede type 2 » figurant dans lesrecommandations de la HAS publiées en 2013 (1), auxquelles le lecteur pourra se référerpourplusdeprécisions.L’intérêtde l’auto-surveillanceglycémique (ASG) repose sur4axesessentiels : l’éducationthérapeutique (ex. : le patient identifie les éléments ayant un impact sur ses résultatsglycémiques),lesdonnéesglycémiquesmesurées(ex.: intérêtsiHbA1cnoninterprétable),lamotivation(ex.: lepatientobservesesrésultatssedétériorer,etcorrigeenaugmentantsonactivitéphysique)et contactavec lesacteursde soins (ex. : lemédecinconstateunehyperglycémieisoléeauréveiletrenforcedefaçoncibléeletraitement).

Avisn°29-Auto-surveillanceglycémiquechezlepatientdiabétiquedetype2(textereprisdesrecommandationsHAS2013)

«L’auto-surveillanceglycémique (ASG)doit s’inscriredansunedémarched’éducationdupatient. Lors de la prescription d’un dispositif d’ASG, il est indispensable d’expliquer aupatient et d’organiser avec lui cette auto-surveillance, de définir les moments, lafréquence, lesobjectifs et lesdécisionsàprendreen fonctiondes résultats. Les résultatsrecueillisservirontdesupportdediscussionentrelepatientetl’équipesoignante.

L’ASGest recommandéechez lespatientsdiabétiquesde type2 traitéspar insuline,afind’adapterlesdosesd’insulineetdeprévenirleshypoglycémies.

L’ASGestrecommandéepourlespatientesenceintesouenvisageantdel’être.

L’ASG peut être utile chez les patients diabétiques de type 2 traités par sulfamides ouglinidesafindepréveniretdedétecterd’éventuelleshypoglycémies.

L’ASGpeutêtreutile:-pourévaluerl’effetdemodificationsdustyledevieoudestraitements;- en cas de risque de déséquilibre aigu (infections, corticothérapie, interruption detraitementantidiabétique,etc.);-pourlespatientsavecuntauxd’HbA1c>8%danslecadred’unajustementthérapeutiquedontlepassageàl’insuline;-pourlespatientsdontl’HbA1cn’estpasinterprétable(hémolyse,etc…)

L’ASG n’est recommandée que si les résultats sont susceptibles d’entraîner unemodificationdesmesureshygiéno-diététiqueset/oudutraitementmédicamenteux.

Laréalisationsystématiquedel’ASG,chezlespatientssousantidiabétiquesneprovoquantpasd’hypoglycémie,n’estpasrecommandée.»

Partie10.DimensionéconomiqueLe coût de la santé est évidemment un problème économique, mais il pose d’abord unproblèmeéthique:celuide l’égalitéd’accèsàdessoinsdequalitégrâceàunfinancementsolidaire.Cechoixde lasolidarité imposeaumédecinprescripteur l’applicationde larègleéthiquedu«justesoinpourlepatientaumoindrecoûtpourlacollectivité».C’estpourquoila SFD est favorable à une politique visant à améliorer la pertinence des actes et desprescriptionsetàaccroîtrel’efficiencedesorganisations.Elleestattachéeàl’exonérationduticket modérateur pour les patients diabétiques au titre des ALD (Affections de LongueDurée). Cette exonération (qui laisse néanmoins un reste à charge aux patients) favorisel’adhésionautraitement,objectifprioritairepourréduire la fréquencedescomplicationsàl’originedeplusde50%desdépensesduesaudiabète.Dans un contexte de croissance économique faible et de déséquilibre permanent descomptes de l’Assurance Maladie, la responsabilité des prescripteurs est naturellementengagée. Cette responsabilité s’exerce sur les choix organisationnels et sur les choixthérapeutiquesquisontdeleurressort.Laconsommationdesoinsdespatientsdiabétiquesdetoustypes(etnonlecoûtdepriseenchargedudiabètelui-même)représenteenviron1€sur10€dedépensescollectivesdansnotresystèmedesanté,cequiestimportantalorsque5%environde la population est traitéepour cettemaladie. Lemontant cumulédes seulsmédicamentsanti-hyperglycémiantsprésentésauremboursements’élèveà1,33milliards€en2015(àcompareraux194,6milliards€delaConsommationtotaledesoinsetdebiensmédicauxenFrancelamêmeannée).Lapriseen comptedes conséquenceséconomiques collectivesdans les recommandationsenmatièredetraitementsduDT2estdonclégitimeetced’autantplusquecettepathologiechroniqueauneprévalencecroissante.Pourautant,ladimensionéconomiquenedoitêtreprise en compte que lorsque les alternatives thérapeutiques examinées présentent unrapportbénéfices/risquesaumoinséquivalentàceluidestraitementsdecomparaison.Lesexpertsde l’ADA/EASDontchoisidans leurprisedeposition(3)deconsidérer,commeseul critère économique, une répartition des classes d’anti-hyperglycémiants en troisniveauxdeprix,déterminéeparlemontantleplusfaibledanslaclasse,telquepratiquéparune pharmacie de détail en ligne américaine. Outre son caractère non-représentatif, unetelle approche est arbitraire. En France, l’évaluation des prix des traitements du DT2 seheurte à la difficulté d’établir des coûts de traitements journaliers qui dépendent desproduits, formes et doses utilisées et qui peuvent faire l’objet de remises négociéessignificatives. De plus, ces prix peuvent être définis en considérant le prix fabricant horstaxesouleprixpublictoutestaxescomprises,l’écartentrecesdeuxmodalitésd’estimationduprix variant selon lesproduits. Lanotiondeprixdoit toutefois conduireàprivilégier laprescriptiondemédicamentsgénériquesoudebiosimilaires.Sil’onabordelaquestiondescoûts,etnonplusseulementduprix,ilconvientdeconsidérerégalementlesconséquencesdirectesouindirectesdestraitements,qu’ils’agissed’examenscomplémentaires spécifiques,demodalitésd’administrationetdesurveillance requisesoudes coûts des effets bénéfiques ou indésirables induits. Le point de vue adopté pour unetelle analyse doit être systématiquement précisé. Selon laHAS, uneperspective collective

doit être privilégiée. Une telle évaluation peut être conduite pour partie sur la base dedonnéesd’observation si lespatientsbénéficiantdes traitements comparésneprésententpasdescaractéristiquestropdifférentesenvieréelle.Au-delà de cette question, la prise en compte des conséquences économiques destraitementsdanslesrecommandationsthérapeutiquesdevraitêtrefondéesuruntravailquidépasselargementlesimplecadrecomptabledel’estimationdesprixdesproduitsetdelamesure des coûts. L’élément décisionnel déterminant est ici l’efficience, exprimée sous laforme d’un ratio différentiel coûts-résultats de santé. L’estimation de ce dernier estparticulièrement complexe dans le domaine duDT2 car les critères d’efficacité des essaiscliniques disponibles sont souvent des critères intermédiaires ou composites et la«transposabilité» des équations de risque internationales à la situation française restediscutablechezlepatientdiabétiquedetype2.Parailleurs,unetelleapprochesupposeraitde considérer les stratégies thérapeutiques dans lesquelles le traitement ou la classe detraitement évalués peuvent s’inscrire. En ce sens, le résultat n’est pas nécessairementattribuable à ce dernier mais à un ensemble de traitements et prises en charge utiliséssuccessivementdans l’objectif d’améliorationde la santédupatient. Cesprises en chargecomprennent des aspects non-pharmacologiques ou adressent des co-facteurs de risquefréquentschezlepatientdiabétique.Peud’étudeséconomiquesontétéconduitessurlestraitementsdudiabèteenFrance.Lesétudes publiées s’appuient sur des modélisations dont les résultats présentent uneincertitudestructurellenonquantifiablecarellesn’évitentpaslaplupartdesécueilsévoquésci-dessus.Au total, s’il convient de privilégier la prescription de médicaments génériques ou debiosimilaires, ilapparaîthasardeuxdefonderlechoixd’unestratégiethérapeutiquesurlesconséquencescomptablesàcourttermedel’emploid’untraitementanti-hyperglycémiant.Ilimporte, en revanche, de mettre en place les conditions permettant une évaluationéconomiquesystématiquedesstratégiesthérapeutiquesdans lapriseenchargeduDT2etd’inciteràlaconduited’étudesencesens.

Avisn°30-Dimensionéconomique

LapriseencomptedesconséquenceséconomiquescollectivesdanslesrecommandationsenmatièredetraitementsduDT2est légitime,etce,d’autantplusquecettepathologiechroniqueauneprévalencecroissante.Larègleéthique«dujustesoinpourlepatientaumoindrecoûtpour lacollectivité»nécessiteuneaméliorationdelapertinencedesactesetdesprescriptionsainsiquelarecherchedel’efficiencedanslesorganisationsdesoins.

Lesmédicamentsgénériquesetbiosimilaires,moinsonéreux,doiventêtreprivilégiés.

Endehorsducasparticulierdesgénériquesetdesbiosimilaires,ladimensionéconomiquenedoitêtrepriseencomptedanslechoixd’unmédicamentquelorsquecelui-ciprésenteunrapportbénéfices/risquesaumoinséquivalentàceluidutraitementdecomparaison.Enoutre,au-delàduprixdesproduits,ilconvientdeconsidérerlecoûtglobalinduitparletraitement (par exemple: renforcement de l’ASG, survenue d’hypoglycémies, recours à

un(e) infirmier(ère) à domicile…). Idéalement, il faudrait rapporter l’ensemble des coûtsinduitsparlestraitementsàleurefficacité.Peud’étudesontétéconduitesencesenssurlestraitementsdudiabèteenFranceetlavaliditédesétudespubliéesestincertaine.

L’efficacitédes iDPP4etdesGLP-1RAdevraêtre soigneusement réévaluéeà intervallesréguliers,comptetenudeleurprixsupérieuràceluidessulfamides.

Il importe, dans le futur, de mettre en place les conditions permettant une évaluationéconomiquesystématiquedesstratégiesthérapeutiquesdanslapriseenchargeduDT2etd’inciteràlaconduited’étudesencesens.

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Annexe1

Efficacité sur la baisse de la glycémie

Effet sur le poids

Risque d’hypo-

glycémie

Modalité d’administration

Auto-surveillance glycémique

Effetssecondaires

Bénéfices cardio-vasculaires

(CV) mortalitépatients en prévention

CV secondaire

Recul

Metformine

...................................

(ou modeste)

...................................

Non

...........................

2 à 3 prises/jour...................................

Pas indispensable

...................................

Digestifs

...................................

Sécurité démontrée

...................................

50 ans

...................................

Sulfamides et glinides

................................... ...................................

Oui

...........................

1 à 4 prises/jour...................................

Pour dépister les hypoglycémies

...................................

Hypoglycémies, prise de poids

...................................

Sécurité non démontrée

(absence d’études)

...................................

20 à 50 ans

...................................

Inhibiteurs des alpha- glucosidases

................................... ...................................

Non

...........................

3 à 4 prises/jour...................................

Pas indispensable

...................................

Digestifs

...................................

Étude en cours

...................................

20 ans

...................................

Gliptines Inhibiteurs de DPP-4

................................... ...................................

Non

...........................

1 à 2 prises/jour...................................

Pas indispensable

...................................

-

...................................

Sécurité démontrée

(particulièrement pour la sitagliptine)

...................................

10 ans

...................................

Agonistes du récepteur du GLP1

................................... ...................................

Non

...........................

1/jour à 1/semaine...................................

Pas indispensable

...................................

Digestifs

...................................

Bénéfices démontrés pour

le liraglutide

...................................

3 à 10 ans

...................................

Analogues lents de l’insuline

................................... ...................................

Oui

...........................

1/jour...................................

1 à 2/jour

...................................

Hypoglycémies, prise de poids

...................................

Sécurité démontrée pour

la glargine

...................................

4 à 17 ans

...................................