prévalence et caractristiques de l'association de ...· de l'association de neuroleptiques chez une

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  • UNIVERSITE DE GENEVE FACULTE DE MEDECINE Section de Mdecine Clinique Dpartement de psychiatrie Service de psychiatrie adulte Thse prpare sous la direction du Dr Philippe HUGUELET (Privat docent) ___________________________________________________________________

    ________

    Prvalence et caractristiques

    De l'association de neuroleptiques Chez une cohorte de patients psychotiques

    Thse Prsente la Facult de Mdecine

    De lUniversit de Genve Pour obtenir le grade de Docteur en mdecine

    Par

    Aqal Nawaz KHAN

    de

    Genve

    Thse n 10453

    Genve

    2005

    - 1 -

  • Remerciements :

    Au terme de ce travail, je tiens remercier la Dre M. Etter pour mavoir aid conceptualiser

    ma thse, Mme S. Mohr pour mavoir appuy dans lanalyse des tableaux des rsultats et

    Mme D. Pion et Mme S. Uldry pour avoir corrig lensemble de ce travail. Enfin, je tiens

    particulirement remercier le Dr. Ph. Huguelet, mon directeur de thse, pour ses prcieuses

    directives et son soutien tout au long de ce travail.

    2

  • Table des matires

    1. Rsum ____________________________________________________ 4 2. Introduction ________________________________________________ 5 3. Objectifs de l'tude __________________________________________ 6 4. Caractristiques des neuroleptiques atypiques ____________________ 7 5. Hypothses de latypicalit au niveau de la pharmacologie molculaire ___________________________________________________ 10 6. Caractristiques des Neuroleptiques Classiques__________________ 11 7. Hypothses pouvant tre proposes concernant lassociation de plusieurs antipsychotiques _______________________________________ 15 8. Les divers modes dassociations _______________________________ 15 9. Arguments contre lutilisation des antipsychotiques en combinaisons 17 10. Revue de la littrature _____________________________________ 18 11. Possibilit daccroissement des effets secondaires et des interactions mdicamenteuses_______________________________________________ 23 12. Mthode_________________________________________________ 27 13. Rsultats ________________________________________________ 28 14. Changement de traitement Neuroleptique _____________________ 33 15. Motif de changement ______________________________________ 34 16. Tableau et diagrammes ____________________________________ 35 17. Discussion _______________________________________________ 50 18. Conclusions ______________________________________________ 55 19. Bibliographie_____________________________________________ 57

    3

  • 1. Rsum

    L'association de neuroleptiques chez des patients souffrant de troubles psychotiques est une

    pratique largement rpandue. Nous avons valu sa prvalence sur une anne dans une

    consultation spcialise sur la base de 253 dossiers. Nous avons analys le type et la dure

    dassociation, le dosage, les raisons des changements, la relation avec le nombre et la dure

    des hospitalisations.

    Trente pour cent des patients taient sous association dont 9% avec des neuroleptiques

    atypiques, 13% atypiques et typiques, 8% conventionnels.

    Le motif de changement de traitement le plus frquent tait la recrudescence de la

    symptomatologie psychotique (55%) et les effets secondaires (25%).

    Les patients traits par association de neuroleptiques ont des hospitalisations plus frquentes.

    Lassociation de neuroleptiques est frquente, sans quil soit possible de justifier cette

    pratique par des arguments scientifiques suffisants.

    4

  • 2. Introduction

    La chlorpromazine (CPZ) (Chlorazin) est une molcule prototype des neuroleptiques

    lorigine de nombreux drivs de la classe des phnothiazines. La dcouverte de cette

    substance, au dbut des annes 1950, a marqu le commencement dune rvolution dans la

    thrapeutique psychiatrique et a donn naissance la psychopharmacologie, en ouvrant la

    voie non seulement la dcouverte dautres neuroleptiques, mais aussi celle dautres types

    de mdicaments psychotropes. Outre son rle dans le dveloppement de la

    psychopharmacologie et de la psychiatrie moderne, elle a contribu lessor extraordinaire de

    la neurophysiologie et de la neurochimie, que lon connat aujourdhui.

    Entre les annes 1950 et 1960, les antipsychotiques ont rvolutionn le traitement de la

    schizophrnie, en entranant la fermeture de nombreux hpitaux hbergeant des patients

    psychiatriques chroniques. Ces mdicaments ont domin le traitement de la schizophrnie et

    des autres troubles psychotiques pendant 30 ans. Ils ont t par la suite progressivement

    remplacs par des antipsychotiques atypiques, mme s'ils sont encore utiliss dans quelques

    pays. Entre 1970 et 1980, d'autres neuroleptiques classiques ont encore t introduits dans le

    march. Mais, ds 1980, la redcouverte de la clozapine (Lponex) a ouvert la porte la

    naissance des neuroleptiques atypiques. Dans les annes 1990, les neuroleptiques atypiques,

    en gnral, caractriss par une double action (srotoninergique et dopaminergique) (Stahl,

    1999), ont profondment modifi le traitement de la schizophrnie.

    Depuis lintroduction des phnothiazines, dans les annes 1950, les cliniciens ont parfois

    utilis les mdicaments antipsychotiques de manire combine. Cette pratique tait considre

    comme irrationnelle, car on pensait que les neuroleptiques traditionnels agissaient par des

    mcanismes similaires. Nanmoins, lavnement des neuroleptiques atypiques fournit un

    cadre propice lusage de nouvelles mdications dotes de profils psychopharmacologiques

    spcifiques. Lavantage potentiel de ces combinaisons permet :

    daugmenter lefficacit des neuroleptiques pour des patients dont les symptmes

    rsistent au traitement,

    daugmenter leffet sur lagitation et les symptmes positifs chez des individus

    prsentant une symptomatologie psychotique aigu,

    de diminuer les symptmes de manque chez les patients passant dun neuroleptique

    lautre.

    5

  • d'viter l'augmentation des doses d'un seul neuroleptique d'une manire excessive et

    diminuer ainsi les effets secondaires.

    Les progrs de la pharmacologie devraient permettre des associations de neuroleptiques plus

    spcifiques. Or, actuellement, nous ne disposons, dans ce domaine, que de peu de donnes, ce

    qui laisse encore le champ pratiquement libre aux considrations purement cliniques.

    Lassociation de neuroleptiques recouvre plusieurs aspects dont ceux tudis dans notre

    travail, savoir :

    une association de molcules (exemple : une phnothiazine sdative + une

    butyrophnone incisive),

    une association de formes galniques (exemple : des prises orales + des injections

    intramusculaires),

    une association de formes pharmacocintique diffrente (exemple : neuroleptique +

    neuroleptique action prolonge)

    3. Objectifs de l'tude

    Les tudes sur la prvalence des associations des neuroleptiques trouves dans la littrature

    ont t effectues de manire ponctuelle. Mais, notre connaissance, aucune tude na t

    effectue sur une dure de temps assez longue. Notre objectif est donc de raliser une telle

    tude sur une priode dune anne (rtrospective) dans une consultation pour troubles

    psychotiques, sur la base de dossiers de 253 patients. En particulier, nous avons cherch

    mettre en vidence les aspects suivants:

    Description du type dassociation des antipsychotiques prescrits, leur dosage, et la dure

    dassociation.

    Evaluation des raisons des changements mdicamenteux qui amneraient faire une

    association dantipsychotiques (rponse partielle, non-rponse).

    Relation entre lassociation de neuroleptiques et le nombre et la dure des

    hospitalisations durant cette priode.

    6

  • 4. Caractristiques des neuroleptiques atypiques

    a) Dfinition : Actuellement, il ny a pas de critres unanimes pour dfinir les neuroleptiques atypiques.

    Toutefois, il y a certains facteurs drivs de ltude clinique et paraclinique que lon peut

    utiliser comme guide gnral. Par exemple, Meltzer (2004) dfinit le neuroleptique atypique

    sur la base de certains critres cliniques et paracliniques.

    Rcemment, Kinon et Lieberman (1996) dfinissent les neuroleptiques atypiques sur la base

    de critres cliniques seulement.

    Sur la base de ces critres, lantipsychotique atypique est un mdicament antipsychotique

    avec moins ou pas deffets extrapyramidaux moyen terme et pas de dyskinsie tardive.

    Dautres effets secondaires peuvent nanmoins tre prsents, comme par exemple une

    augmentation de la prolactine. Dans plusieurs tudes, la clozapine (Lponex) sest monte

    efficace pour traiter les symptmes ngatifs, par exemple le retrait social, lmoussement

    affectif, le ralentissement psychomoteur, la fatigue et la perte dnergie.

    Rcemment Stahl (2002) dfinit latypicalit des neuroleptiques :

    Dun point de vue pharmacologique, il sagit dune classe compose dantagonistes

    srotonine-dopamine (ASD).

    Dun point de vue strictement clinique, un neuroleptique atypique est dfini en partie

    par des proprits qui le distinguent des neuroleptiques classiques, cest-dire une

    efficacit sur les symptmes ngatifs et moins de signes extrapyramidaux.

    Les neuroleptiques atypiques bloquent les rcepteurs D2 dans la voie msolimbique donc

    diminuent les symptmes positifs, bloquent les rcepteurs 5HT2 ce qui provoque une

    augmentation de lactivit dopaminergique au niveau de cette voie (qui augmentent par

    consquent la libration de dopamine) mais sans antagonisme D2 mar

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