présentation mémoire m2 scaf

Modélisation chez l’adulte de la pharmacocinétique de la Ciprofloxacine

à partir de données de suivi thérapeutique

SCAF 08 octobre 2015 Officience

Olivier Mangin

EA7323 Evaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatriqueService de pharmacologie de l’hôpital Cochin

Ciprofloxacine

Anti-infectieux Large spectre & faible barrière génétiquePatients graves, fragiles, polymédiqués

Grande variabilité PK1:

pour une dose de 1 mg/kgAUC0-24h = 3.45 (0.89–16.11) mg/L.h

Cible PD connue : AUC0-24h/CMI >1252

1. Pea et al 20062. Forrest et al AAC 1993

Aux posologies actuelles, atteint-on des expositions suffisantes chez les patients adultes?

Qu’en est-il des insuffisants rénaux?

Un modèle PK était nécessaire chez l’adulte

Problématiques et objectifs

Méthodologie

1. Dosage de la cipro par HPLC-UV/Fluo

2. Modélisation par PK pop

– 77 patients non dialysés provenant de 3 CHU

– 173 dosages

3. Identification des s/s groupes sur/sous dosés

4. Simulation

– Posologies recommandées

– Nouvelles posologies

Courbe moyenne Ѳ

Erreur résiduelle ε, σ²

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Sujet iParamètres individuels

Ka i , CL i Vd i

Pour le patient i au temps j : ε ij = Cobs ij - Cpred ijProportionnel : ε ij → N (0,σ²x C(θi, tj))

Paramètres d’un sujet « moyen »

Ka , Cl , Vd

Temps après administration (h)

Co

nce

ntr

atio

ns

du

méd

icam

en

t, (

mg

/L)

La pharmacocinétique de population

Variabilité inter-individuelle

η ,ω²

Pour le patient i : θi = μ x e ηi

ηi → N (0,ω²)

Médiane Range

Age 57 18-96

Poids 63,7 38-111

Dose/Kg/j 23,3 4,88-51,14

n %

SexeHommes 50 64

Femmes 27 36

Fonction rénale

>60mL/min 50 65

30-60mL/min 19 25

<30mL/min 8 10

VoieIV 14 19

PO 63 81

Réanimation 8 10

Caractéristiques de la population

Modélisation

Modèle bi-compartimental

IntestinCompartiment

central

Compartiment

périphérique

kaQ

CL

V1V2

IV

PO

VII exponentielle Erreur proportionnelle

RésultatsConcentrations standardisées observées et prédites

en fonction de la voie d'administration

0 5 10 15 20

0.2

0.5

1.0

2.0

5.0

10

.02

0.0

Temps (h)

Co

nce

ntr

atio

n (

mg

/L)

IV 400 mg x2/j

PO 750 mg x2/j

Tmax =1 (0,8-1,3)

T1/2β = 4,84 (2,22-12,71)

Paramètre Médiane RSE%

θKa (h-1) 0,522 31

θCl (L/h) 33,5 23

θVc (L) 42,9 32,6

θVp (L) 168 39,6

θQ (L/h) 42,9 40,9

θBiodisp (%) 51,2 23

θCockcroft 0,636 17,6

θRéanimation 0,588 25,9

θSexe 0,759 12,1

ωCl 0,437 21,4

σProp 0,433 15,1

Paramètres du modèle

69 +/- 72

28,6 +/- 5,71

174,3 +/- 32

1 Drusano et al AAC 1986 12 Drusano et al AAC 1986 2

Graphique diagnostique & PC-VPC

0 2 4 6 8 10

05

10

15

20

PRED

DV

Intpt -0.239, Slope 1.21, r 0.774

0 2 4 6 8 10

-20

24

68

10

PRED

RE

S

Intpt -0.239, Slope 0.212, r 0.209

0 2 4 6 8 10

-20

24

6

PRED

WR

ES

Intpt 0.365, Slope -0.0989, r -0.108

0 5 10 15 20 25

-20

24

6

T1

WR

ES

Intpt -0.14, Slope 0.0592, r 0.245

.

0.5 15.0

07

Hour

CP

mg

/L

sim

File:s

imcip

roadulte

02

04

06

08

01

00

Probabilité d'atteindre la cible (PTA)

pour les posologies recommandées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

• Exposition insuffisante en IV comme en PO

• Exposition la plus importante pour une administration IV

• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV

• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IVA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3


050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions POA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3


050

100

150

recommandations IVA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3


050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions POA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

• Exposition insuffisante en IV comme en PO

• Exposition la plus importante pour une administration IV

• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV

• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV


050

100

150

recommandations IVA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3


050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions POA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3


050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3


050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j


050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j


050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j


050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

02

04

06

08

01

00


pour les posologies proposées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

02

04

06

08

01

00


pour les posologies proposées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

+15%

Conclusions PK

• Biodisponibilité plus faible qu’attendue

• Covariables sur la clairance

– Fonction rénale

– Hospitalisation en réanimation

– Sexe

• Forte variabilité interindividuelle

• Possibilité de modéliser sur les données de TDM

Conclusions PD

1. Faire des dosages + CMI

2. Risque d’échec clinique avec des germes S

3. Modifier les posologies recommandées ?

Jusqu’où peut on augmenter les doses ?

présentation mémoire m2 scaf

Health & Medicine