Précautions et ajustements des chimiothérapies à l’insuffisance rénale

Dr. Luc Radermacher

Plan• Particularités pharmacologiques des

chimiothérapies curatives, palliatives et adjuvantes.• Particularités pharmacologiques de l’insuffisance

rénale (>50% des cancéreux !).• Les agents cytotoxiques• Les autres traitements non ciblés• Les thérapies ciblées• Les antiangiogéniques• Les protecteurs d’effets secondaires• Prévention de la néphrotoxicité• Conclusions

Chimiothérapies curatives• Objectif : Eradiquer la maladie cancéreuse

• Traitements d’induction et de consolidation : Agents cytotoxiques le plus souvent IVDoses maximales tolérables : Index thérapeutique étroit → Doses individualisées exprimées le plus souvent en mg/kg ou mg/m²→ Sensibilité particulière aux interactions médicamenteuses.→ Ajustement des doses (ou intervalle entre les doses) en Fonction des effets secondaires / toxiques « inacceptables ».

• Thérapies ciblées

• Traitements des effets secondaires / toxiques « acceptables ».

• Traitements d’entretien :– Soit prévention des rechutes en cas de rémission complète

≈ chimio adjuvantes– Soit contrôle de la progression et maintien des acquis après rémission

incomplète, avec toxicité minimale ≈ chimio palliatives

→ Protocoles standardisés.

Chimiothérapies palliatives et adjuvantes

• Objectifs : – Palliatif : Ralentir la progression des cancers

« dépassés ».– Adjuvant : Prévenir les rechutes des cancers en

rémission complète.

• Types de chimiothérapies :– Traitements cytotoxiques à toxicité réduite (IV

et/ou PO).– Les autres traitements non ciblés– Thérapies ciblées

Particularités pharmacologiques de l’insuffisance rénale.

• Modifications de la pharmacocinétique– Volume de distribution (Vd) parfois modifié de manière aspécifique (↓

fixation PS, oedèmes/anasarque, …)– Métabolisation hépatique parfois réduite (↑ biodisponibilité de certaines

préparations orales).– Excrétion rénale réduite :

→ T1/2 allongé et ↑ AUC molécule mère et ses métabolites→ Risque toxique ↑, stt pour les cytotoxiques.

• Dialysance variable selon le type d’EER.

• Sensibilité particulière à la toxicité rénale :– Toxicité directe stt pour les agents cytotoxiques (Platines, méthotrexate,

Ifosfamide, …).– Toxicité indirecte (Syndrome de lyse tumorale, « Stress prérénal », effets

antiangiogéniques et cytokiniques)

Quand ajuster la dose chez l’IR ?

• Si excrétion rénale prédominante (50% des médicaments)

• Selon le stades d’insuffisance rénale chronique → Choix de la mesure du DFG (MDRD, Cockroft, CKD-EPI, Urines/24H, méthodes isotopiques)

• Selon la technique de dialyse.

• Contre-indications éventuelle si néphrotoxicité : Importance de la balance Risques / Bénéfices.

• Cas particulier des IRA

Comment ajuster la dose chez l’IRC ?

• Dose de charge habituellement inchangée (Vd dépendante). Ttfs, pour les traitements cytotoxiques d’induction IV, la dose de charge sera réduite (↑ AUC → Toxicité ↑).

• Doses de consolidation et d’entretien à adapter selon le stade d’IRC. 2 méthodes: - Réduction des doses (si AUC prime).- Augmenter l’intervalle entre les doses (si Cmax prime).Ces 2 méthodes sont le plus souvent combinées

• Monitoring thérapeutique sanguin (TDM) peu utilisé en oncologie (Busulfan, 5-FU, Everolimus, Imatinib , Méthotrexate, Mitotane, Thalidomide).

• Timing particulier pour les dialysés, stt HD : avant, après ou indifférent.

• Prévention rénale systématique pour tout Cytotoxique IV, surtout pour IRC stades 2 à 4.

Les agents Cytotoxiques :Agents alkylants

• Moutardes azotées :– Busulfan (Busilvex°, Myleran°), Chlorambucil (Leukeran°) : OK– Ifosfamide (Holoxan°), cyclophosphamide (Endoxan°) :

Interactions, toxicité urothéliale, SIADH. Fanconi / Ifosf.– Melphalan (Alkeran°): Ajuster doses

• Platines : Cisplatine, Carboplatine, Oxaliplatine (Eloxatin°) Excrétion rénale > 50%, Néphrotoxicité ++→ Dose strictement ajustée selon DFG : Formule de Calvert pour le Carboplatine = AUC x (DFG+25) mg. AUC visée : 5-7mg/ml.min→ Doses avant HD.

• Divers : Bendamustine (Levact°), Estramustine (Estracyt°), Témozolomide (Temodal°) → OK

Les agents Cytotoxiques :Antimétabolites

• Analogues des pyrimidines :– 5-Fu (Fluroblastine°): OK pour doses. Diarrhée !– Gemcitabine : OK pour doses. MAT !– Azacitidine (Vidaza°), Cytarabine (Cytosar°): Adapter les

doses à l’IRC. – Capecitabine (Xeloda°) : C.I. dès stade 4

• Analogues des purines : Cladribine (Leustatin°), Fludarabine (Fludara°), Mercaptopurine (Puri-Nethol), Tioguanine (Lanvis°) : Adapter les doses à l’IRC

• Anti-folates (Méthotrexate et dérivés) : C.I. dès stade 4, sinon éventuellement adapter les doses avec TDM du MTX.

Les agents Cytotoxiques :Antibiotiques antimitotiques

• Anthracyclines : – Doxorubicine (Adriablastina°), Daunorubicine

(Cerubidine°) : OK– Epirubicine (Farmorubicine°), Idarubicine (Zavedos°) :

Ajuster à l’IRC• Mitoxantrone (Xantrosin°) : OK• Bléomycine : ajuster à l’IRC• Mitomycine C : ajuster à l’IRC. MAT• Dactinomycine (Lyovac°): C.I. chez les IRC

stade 5 et dialysés

Les agents Cytotoxiques :Divers

• Inhibiteurs des microtubules :– Taxanes (Taxol°, Taxotere°) : OK Interactions.– Vinca-alcaloïdes (Vinblastine, Vincristine, …) : ± OK.

SIADH

• Inhibiteurs de topo-isomérases : Etoposides (Vepesid°), Irinotecan (Campto°), Topotecan (Hycamtin°) → Ajuster à l’IRC.

• Divers :– Bortezomib (Velcade°) : OK– Mitotane (Lysodren°) : C.I. dès stade 4– Rétinoïdes : Ajuster / C.I.– … etc …

Autres traitements non ciblés• Corticoïdes : Dexaméthasone, … : OK

• Les Cytokines immunomodulatrices : – Interféron α (IntronA°) : C.I. stade IV. GNA – SN – Interleukine (Aldesleukine – Proleukin°) : OK. – TNFα (Tasonermine – Beromun°) : C.I. stade 4

→ IRA prérénale (Syndrome cytokinique ≈ Syndrome de fuite capillaire).

• Thalidomide et dérivés : (Immunomodulateurs, Inhibiteurs prolifération hématopoïétiques, antiangiogénique) – Thalidomide : OK– Lenalidomide (Revlimid°) : Ajuster à l’IRC. Néphrotoxicité

complexe →

Thérapies ciblées

• Hormones et antihormones : OK

• Inhibiteurs des tyrosines kinases : OK. Antiangiogéniques

• Anticorps monoclononaux : OK Antiangiogéniques

Les antiangiogéniques• Types de traitements :

– Anticorps monoclonaux → Anti VEGF: Bevacizumab (Avastin°)

– Inhibiteurs des tyrosine kinases → Anti VEGF-R: Sunitinib (Sutent°), sorafenib (Nexavar°)

– Inhibiteurs de la m-TOR: Everolimus (Afinitor°), temsirolimus (Torisel°)

– ( Thalidomide et dérivés )

• Précautions rénales :– Peu ou pas d’ajustement des doses à l’IR.

TDM pour Everolimus (Vallée : 5-15 ng/ml)– HTA ± protéinurie → Inhibiteurs du SRA– MAT.– Protéinurie pfs néphrotique et IRA– Tinib et I.m-TOR = substrats du CYP 3A4 → ! Interactions !

Traitements particuliers des ES des cytotoxiques

• Traitements et préventions des complications hématologiques : – Facteurs de croissance hématopoïetiques :

• Stimulants lignée érythrocytaire, Epoétine (Eprex°), Darbépoétine (Aranesp°) : OK (Doses ↑: → Epo 300UI/kg 3x/sem)

• Stimulants lignée granulocytaire, Filgrastim et Pegfil. (Neupogen°, Neulasta°), … : OK mais risque de syndrome cytokinique et IRA prérénale.

– Acide folique / folinique (méthotrexate et autres anti-folates) : OK– Antiinfectieux (préventifs et/ou curatifs) : Doses le plus souvent à ajuster à

l’IRC. Interactions.

• Cytoprotecteurs :– Protecteur vésical, mesna (Uromitexan°), pour Ifosfamide et

cyclophosphamide : OK– Protecteur myocardique, Dexrazoxane (Savene°), pour anthracyclines :

Ajuster à l’IRC– Amifostine (Ethyol°) pour Cisplatine, Cyclophosph., Rxθ : OK

• Syndrome de lyse tumorale → Prévention : Hyperhydratation– Préventif ?: Allopurinol (Zyloric°) haute doses (ajuster à l’IR)– Curatif : Rasburicase (Fasturtec°) OK– Traitement de l’hyperkaliémie – Dialyse

Traitements particuliers des ES des cytotoxiques

• Traitements symptomatiques :– Antiémétiques :

• Neuroleptiques (Pimpéran°, Litican°): Ajuster doses• Sétrons (Zofran°, Kytril°) : OK• Aprépitant (Emend°): OK. Inhibiteur CYP3A4 → ! Interactions !

– Antidouleurs : AINS C.I. dès IR stade 2• Paracétamol : OK (ajuster à l’IR sévère) • Morphiniques et dérivés : OK ou ajuster ou C.I. chez l’IR• Autres : Prégabaline (ajuster), Carbama.(OK ! interactions), …

etc…

– Anxiolytiques, Neuroleptiques, antidépresseurs :Ajuster S.N. Interactions.

– Prévention et traitements des mucites, stomatites et troubles digestifs : Déshydratation / Diarrhées → IRA préR.

Traitements des méta et douleurs osseuses

→ Inhibiteurs de l’activité ostéoclasique

• Calcitonines : OK mais très émétisantes aux doses efficaces. N’est plus utilisée en oncologie

• Bisphosphonates : Néphrotoxiques – Ajuster à l’IR (Bonefos°, Bonviva°, Aredia°)– C.I. dès stade 4 (Zometa°/Aclasta°)

• Denosumab (Xgeva°): OK. Hypocalcémie

Préventions de la néphrotoxicité

1. Hydratation équilibrée IV (LP, Hartman, Isotonax, …) 1-2 H avant, pdt et 1- 48 H après Cytotoxiques IV

2. Alcalinisation (Bicarbonate IV) dans le syndrome de lyse tumorale ? Potentialisation de la toxicité du Carboplatine

3. Acétylcystéine IV (Ifosfamide)

4. Amifostine (Cisplatine)

5. Limiter au maximum le cumul des agents néphrotoxiques

Conclusions• L’insuffisance rénale (50% des cancéreux) augmente

la toxicité de 50% des chimiothérapies de manière proportionnelle à sa gravité.

• L’IRC n’exclu pas les chimiothérapies, moyennant :1. Ajustement des doses à tous les stades de l’IR et/ou à une

technique d’EER.2. Respect de certaines contre-indications, selon la balance

risque / bénéfice.3. Mise en place de mesures préventives 4. Surveillance clinique et biologique rapprochée.

• Pour le détails des recommandations, voir : www.renadaptor.net

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