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Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, Histoire naturelle, épidémiologie épidémiologie et transmission du VHB et transmission du VHB

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Page 1: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Pr Stanislas POLHôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POLHôpital Cochin – Paris

Histoire naturelle, épidémiologie Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB et transmission du VHBHistoire naturelle, épidémiologie Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB et transmission du VHB

Page 2: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Le VHB est une maladie prévalente Le VHB est une maladie prévalente dans le mondedans le mondeLe VHB est une maladie prévalente Le VHB est une maladie prévalente dans le mondedans le monde

• 500.000 -1.200.000 décès chaque année 500.000 -1.200.000 décès chaque année dus à des complications du VHBdus à des complications du VHB

– 10ème cause principale de décès dans le monde22

La moitié de la population mondiale vit dans une région à forte prévalence de VHB1 15–25% meurent

d’une cirrhose ou d’un cancer du foie44

Population mondiale

6 milliards33

2 milliards présentent une infection avérée

au VHB22

350 millions atteints du VHB chronique11

1) Valla DJ, et al. J of Hepatol. 2003;38:533-540. EASL International Consensus Conference On Hepatitis B. 2) Lavanchy DJ, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:97-107. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. 3) World Population Prospects:The 2004 Revision Highlights; United Nations. 4) Fattovich G. Semin in Liver Dis. 2003; 23:47-58. Natural History and Prognosis of Hepatitis B.

Page 3: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

De la mère à l’enfantDe la mère à l’enfant Asie Asie

Transcutanée (enfance)Transcutanée (enfance) Afrique Afrique

Sexuelle/Parentérale (adulte)Sexuelle/Parentérale (adulte) Europe/USA Europe/USA

Les voies de transmission du VHB par région

Les voies de transmission du VHB par région

Principales voies de transmission RégionPrincipales voies de transmission Région

Le VHB est un agent pathogène extrêmement contagieuxLe VHB est un agent pathogène extrêmement contagieux

Virus acquis en communautéVirus acquis en communauté Monde Monde(trans. professionnelle, nosocomiale)(trans. professionnelle, nosocomiale)

Autres voies de transmission Région

Page 4: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

8% - Elevée

2-7% - Intermédiaire

<2% - Faible

Prévalence de l’hépatite B dans le mondePrévalence de l’hépatite B dans le monde Prévalence de l’hépatite B dans le mondePrévalence de l’hépatite B dans le monde

1) Organisation mondiale de la santé. Prévalence géographique de l’AgHBs. Données de 1996 (non publiées) http://www.who.int/vaccines-surveilllance/graphics/htmls/hepbprev.htm consulté le 21/11/2006

Page 5: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

L’impact de l’hépatite B L’impact de l’hépatite B

• Plus de 3 millions de personnes en Europe sont contaminées par le virus de l’hépatite BB11

• Endémicité :Endémicité :

• Intermédiaire : rIntermédiaire : régions méditerranéennes et de l’Est de l’Europe (y compris l’Italie, la Pologne et l’Espagne)2,32,3

• Faible : Faible : Europe du Nord (y compris la France et le Royaume-Uni))22

1) Van Dame P et al. Vaccine. 1995; 13: Suppl 1. S54-7 Hepatitis B prevention in Europe: a preliminary economic evaluation. 2) Brown RJ, et al. Clin Gastroenterol 2004; 38: (Suppl 3) 169-74. Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom.3) Kuszewski et al. Przegl epidemiol 2001;55(1-2):119-23. Hepatitis B in Poland in 1999

Page 6: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Avantages de la vaccinationAvantages de la vaccination Avantages de la vaccinationAvantages de la vaccination

Réduction du pourcentage de porteurs de l’AgHBsRéduction du pourcentage de porteurs de l’AgHBs

AlaskaAlaska ThaïlandeThaïlande IndonésieIndonésie ShanghaiShanghai TaiwanTaiwan GambieGambie ChineChine

AgHBs (%)AgHBs (%)5,2%5,2%

0%0%

5,4%5,4%

0,8%0,8%

6,2%6,2%

2,0%2,0%

8,8%8,8%

0,5%0,5%

9,8%9,8%

0,7%0,7%

12,0%12,0%

0,9%0,9%

14,6%14,6%

1,4%1,4%

11

33

55

77

99

1111

1313

1515 avant vaccinationavant vaccination

après vaccinationaprès vaccination

Page 7: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children.

Avantages de la vaccination Avantages de la vaccination

Réduction de l’incidence de carcinomes hépatocellulairesRéduction de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires

Incidence Incidence par par

100.000100.000

00

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

11

1.21.2

1.41.4

1.61.6

<<

198419841985-1985-

198619861987-1987-

198819881989-1989-

199019901991-1991-

199219921993-1993-

19941994

Incidence CHCIncidence CHC Mortalité CHCMortalité CHC Incidence tumeur cérébraleIncidence tumeur cérébrale

Page 8: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Changement dans l’épidémiologie Changement dans l’épidémiologie de l’hépatite Bde l’hépatite B Changement dans l’épidémiologie Changement dans l’épidémiologie de l’hépatite Bde l’hépatite B

• Meilleures conditions socio-économiques• Réduction de la propagation intrafamiliale

• Meilleures prises en charge thérapeutiques

• Programmes de vaccination anti-VHB• Mise en place dans les régions à forte prévalence ou prévalence intermédiaire

• Manque de vaccination universelle dans les pays à faible prévalence

• Hausse du mouvement démographique au sein et à destination de l’UE

• La voie de transmission passe de verticale à horizontale• Utilisateurs de drogues injectables

• Transmission en milieu hospitalier

• Transmission sexuelle

1) Wright TL, et al. Lancet 1993, 342: 1340–1344. Clinical aspects of hepatitis B virus infection.

Page 9: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Histoire naturelleHistoire naturelle Histoire naturelleHistoire naturelle

• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale

• L’AgHBs a un impact négatif sur la mortalitéL’AgHBs a un impact négatif sur la mortalité

Page 10: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

1 10 100Risque relatif ajusté (IC 95%)

Toutes causes

confondues

Maladie hépatique chronique

Cancer du foie

1,7

(1,5–1,9)

5,4

(3,4–8,6)

10,8

(7,7–15,2)

Risque relatif de la mortalité pour les sujets AgHBs (+) - N = 4155, versus AgHBs(-) - N = 19.665

Influence de la réplication virale sur la mortalitéInfluence de la réplication virale sur la mortalité Influence de la réplication virale sur la mortalitéInfluence de la réplication virale sur la mortalité

Etude REVEAL – HBV

1) Iloeje UH, et al. Liver Int. 2005;1314:Poster Abstract 211. Excess mortality associated with chronic hepatitis B infection: The R.E.V.E.A.L. study.

Page 11: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Histoire naturelle Histoire naturelle

• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale

• L’AgHBs a un impact négatif sur la mortalitéL’AgHBs a un impact négatif sur la mortalité

• La morbidité et la mortalité sont corrélées avec la La morbidité et la mortalité sont corrélées avec la réplication viraleréplication virale

Page 12: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

84842424 3636 4848 6060 72721212

DécompensationDécompensation

1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0.20.2

P=0,018*P=0,018*

AgHBe(+)AgHBe(+)

AgHBe(-)AgHBe(-)

1) Niederau C et al. N Eng J Med. 1996:334: 1470-1. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B.

Influence de la réplication virale sur la mortalité Influence de la réplication virale sur la mortalité

Temps (mois)Temps (mois)

P=0,004*P=0,004*

SurvieSurvie

1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0.20.2

AgHBe(-)AgHBe(-)

AgHBe(+)AgHBe(+)

84842424 3636 4848 6060 72721212

Temps (mois)Temps (mois)

Page 13: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

1) Yang H-I et al. N Engl J Med 2002; 347:168-74. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma.

Risque relatif de Risque relatif de développer un CHCdévelopper un CHC

Inci

den

ce c

um

ulé

e d

u C

HC

(%

)In

cid

ence

cu

mu

lée

du

CH

C (

%)

11.893 Taiwanais hommes ; suivi - 92.359 personnes-ans11.893 Taiwanais hommes ; suivi - 92.359 personnes-ans

Statut AgHBe/anti-HBe à l’inclusion dans l’étude, pas de données auStatut AgHBe/anti-HBe à l’inclusion dans l’étude, pas de données au

développement du CHCdéveloppement du CHC

N = 1991N = 1991

N = 9532N = 9532

AgHBs(+) AgHBs(+) AgHBe(+)AgHBe(+)

AgHBs(+) AgHBs(+) AgHBe(-)AgHBe(-)

AgHBs(-)AgHBs(-)AgHBe(-)AgHBe(-)

Temps (années)Temps (années)

* P<0,001* P<0,001

60,2*60,2*

1*1*

N = 370N = 370

9,6*9,6*

00

22

44

66

88

1010

1212

00 22 44 66 88 101011 33 77 9955

Influence de la réplication virale sur la mortalité Influence de la réplication virale sur la mortalité

Page 14: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Nombre de participants : 3.582

36,2%

23,5%

9,8%

5,9%4,5%

.4

.3

.2

.1

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Inci

den

ce c

um

ulé

e d

u c

ance

r d

u f

oie

1) Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.

ADN du VHB à la baseline (copies/ml)≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300

Années de suiviEtude REVEAL – HBV

Influence de la réplication virale sur la Influence de la réplication virale sur la mortalitémortalité

Influence de la réplication virale sur la Influence de la réplication virale sur la mortalitémortalité

Page 15: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Histoire naturelleHistoire naturelle Histoire naturelleHistoire naturelle

• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale

• Survenue potentielle de changements spontanésSurvenue potentielle de changements spontanés

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1

3

5

7

9

11

13 Charge virale élevée

Hépatocyte non infecté

AgHBc/eAgHBc/e

ALAT normalesAucune nécro-inflammationAucune fibroseAgHBe(+)

Intéraction avec l’hôte du VHBIntéraction avec l’hôte du VHB Tolérance immunitaire Tolérance immunitaire Intéraction avec l’hôte du VHBIntéraction avec l’hôte du VHB Tolérance immunitaire Tolérance immunitaire

Tolérance immunitaire

Sans Rx

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

Hépatocyte infecté

VHBVHB

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1

3

5

7

9

11

13

Charge virale intermédiaire

Clairance immunitaire

Rx

Hépatocyte infecté

VHBVHB

Hépatocyte non infecté

AgHBc/eAgHBc/e

Intéraction avec l’hôte du VHB Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire Clairance immunitaire Intéraction avec l’hôte du VHB Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire Clairance immunitaire

Cellule T Cellule T cytotoxiquecytotoxique

Fas

Perforine

HLA I HLA I

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

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1

3

5

7

9

11

13

Charge virale intermédiaire

Clairance immunitaire

Rx

ALAT élevéesNécro-inflammationFibrose/Cirrhose

AgHBe (VHB de type sauvage) ou anti-HBe (mutant pré-core)

AgHBe(+)

AgHBe(-)

1) Zarski J-P et al, Presse Med. 2006; 35: 304-7. Épidemiologie de l’hépatite chronique B

64,4%23,4%

Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaireIntéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

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1

3

5

7

9

11

13

Hépatocyte infecté

Hépatocyte non infecté

Intéraction avec l’hôte du VHB

Portage inactif

Intéraction avec l’hôte du VHB

Portage inactifPortage

inactifSans Rx

Charge virale faible

ALAT normalesAucune nécro-inflammationFibrose/cirrhose ?Anti-HBe+

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

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1

3

5

7

9

11

13

Taux d’ADN du VHB, statut immunitaire et prise en charge du patientTaux d’ADN du VHB, statut immunitaire et prise en charge du patient

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Indétectable

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Récupération ?

Sans Rx

Rx

Sans Rx

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

Page 21: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Histoire naturelle Histoire naturelle

• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale

• Survenue potentielle de changements spontanésSurvenue potentielle de changements spontanés

• Surveillance/définition du profil d’infection du patient par Surveillance/définition du profil d’infection du patient par le VHBle VHB

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1

3

5

7

9

11

13

L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Indétectable

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Percée de tolérance

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

Récupération ?

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1

3

5

7

9

11

13

L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Indétectable

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Clairance virale spontanée

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

Récupération ?

Page 24: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

1

3

5

7

9

11

13

L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Indétectable

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Clairance virale spontanée

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

Récupération ?

Page 25: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

1

3

5

7

9

11

13

L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Récupération ?

Réactivation

AD

N d

u V

HB

Log

10 U

I/ml

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Indétectable

Page 26: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Contamination 70% asymptomatique30% symptomatique1% fulminante => transplantation hépatique

Récupération

90-95%

Infection chronique

Portage inactif

30%

5-10%

70%

Hépatite chronique

Cirrhose

20%

CHC20%

(3-5%/an)

Hépatite aiguë

AgHBs(-)Anti-HBs(+) & HBc(+)

HBsAg+

De l’infection chronique par le VHB à la fibrose

De l’infection chronique par le VHB à la fibrose

Pol S., Histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite B; press med 2006; 35; 308-16

Page 27: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Évaluation et suivi de la progression de la fibroseÉvaluation et suivi de la progression de la fibrose

Biopsie du foie

Fibrotest

Fibroscan

FIB - 4

AST

ALTPlateletx FIB - 4 = AGE x

Années

UI / L

UI / L10°/L

Page 28: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

Avantages de la suppression viraleAvantages de la suppression virale Avantages de la suppression viraleAvantages de la suppression virale

21%

9%

1) Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004; 351: 1521-31. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. 2) Liaw YF, et al. Semin Liver Dis. 2005; 25:40–47. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.

%

1a 2 a 3 a

Placebo

LVD

p = 0,047

10%

5%

Carcinome hépatocellulaire

Etude randomisée de la lamivudine vs placebo chez 651 patients Etude randomisée de la lamivudine vs placebo chez 651 patients atteints de fibrose sévère induite par le VHB (Ishak atteints de fibrose sévère induite par le VHB (Ishak 4) 4)

1 a 2a 3 a

Placebop = 0,001

Progression de la maladie en ITT

LVD

%

1 y 2 y 3 y

Placebo21%

5%

13% YMDD

VHB de type sauvage

Progression de la maladie en ITT

Placebo N = 215YMDD N = 209 (49%)Type sauvage N = 221

% p = 0,001

Page 29: Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

RésuméRésumé RésuméRésumé

• La prévalence de l’hépatite B est en perpétuel changement, comme l’est la nature même de la maladie

• Les politiques en matière de vaccination doivent être renforcées

• La réplication virale semble associée à la morbidité et la mortalité

• L’hépatite chronique B est une maladie dynamique

• Les patients doivent être surveillés pour commencer le traitement au bon moment