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Population spécifique : Enfant Femme enceinte

Dr Françoise BAVOUX

Centre de pharmacovigilance paris saint Vincent de Paul cochin

LE VENDREDI 10 SEPTEMBRE 2010 PHARMACOLOGIE [email protected]

mailto:[email protected]

http://www.fmpmc.upmc.fr/fr/index.html

Médicaments et grossesse

PARTIE 1

[email protected] septembre2010 S1 3

GENERALITES

Le placenta n’ est pas une barrière 2 molécules ne passent pas à travers le placenta : Héparine et insuline Pendant la vie fœtale la mère est l’ organe épurateur du fœtus A la naissance le nouveau né est sevré de l’ organisme maternel mais doit éliminer seul les médicaments reçus par la mère

Périodes de la grossesse

Féco

ndat

ion

Impl

anta

tion

Nai

ssan

ce

Période embryonnaire

(J0 à J56)

Période fœtale

(J57 à 40 SA)

Organogenèse

Histogenèse

Maturation fonctionnelle

Généralités


MERELiaison protéiqueMétabolismeExcrétion rénale

PLACENTA

FŒTUSLiaison protéique

ACCUMULATION MétabolismeCirculation SNC

Généralités


Types de risque

Risque tératogène : malformatif au sens classique ( morpho tératogène )

Risque fœtal : action sur le développement ou la maturation fœtale

Risque néonatal: effet direct du médicament administré jusqu’ à l’ accouchement

Risque retardé : cancérogenèse, troubles du comportement

Généralités

Généralités


RISQUE TERATOGENE


Principaux messages

Taux de base de malformations dans la population générale = 2 à 3%

L’exposition la plus dangereuse n’ entraîne pas 100% de malformationsmais 30 à 40% ( thalidomide )Très peu de médicaments justifient une interruption de grossesse

La chronologie est un élément clef à prendre en compte

La période d’ exposition doit tenir compte de la durée d’ élimination de la molécule.En cinétique linéaire il faut 5 demi-vies pour éliminer 96% de la molécule

Erreur fréquente: arrêt brutal d’ un traitement chronique, décompensation de la maladie Prendre le temps pour évaluer toute la situation . Quand une patiente a été inquiétée, il est difficile de revenir en arrière

Risque Tératogène


Médicaments tératogènes pouvant justifier une IMG

TRES RARES : Anticancéreux et radiothérapie

Thalidomide 30 à 40% de risque ( médicament utilisé comme hypnotique et anti vomitif dans les années 60 malformations majeures membres )

Dérivés de synthèse de la vitamine A Isotrétinoïne( Roaccutane® specialité du princeps qui n’ est plus commercialize 20 à 25 % de risqueAcitrétine Soriatane ®

Alcoolisme maternel

Risque Tératogène


RISQUE FOETAL


Risque fœtal:les grands messages

En terme de définition, on parle de fœtus à partir du 56ème jour de vie embryonnaireRisque pour une période de 7 mois :

Croissance.Maturation tissulaire fonctionnelle (organes sexuels, SNC).

Gravité possible ; découverte tardiveMécanisme ?

Risque Foetal


Médicaments et Toxicité fœtale

Anti-inflammatoires non stéroïdiens = A.I.N.S,, Aspirine posologies ≥ 500mg plusieurs médicaments en vente libre ex Ibuprofène =ADVIL……NUROFEN…… NUREFLEX……( bloquent la synthèse des prostaglandines )

- Risque de mort in utero lors de prise même unique à partir de la 25eme SA- Toxicité rénale Contre indication absolue dés la 25eme sa soit le début du 6eme mois ,

déconseillée dés le 2eme trimestre ATTENTION AUTOMEDICATION

Antihypertenseurs 2 groupes : Toxicité rénale contre-indication 2eme et 3eme trimestre

Inhibiteurs de l’ enzyme de conversion : IEC

Antagonistes de l’angiotensine II : Sartans

Risque Foetal


RISQUE NÉONATAL


Nouveau-né immature A terme = insuffisant rénal et hépatique Naissance nécessité d’ adaptation à la vie extra-utérine Modifications très rapides hémodynamiques, hydro électrolytiquesLe nouveau né doit éliminer seul les médicaments reçus par la mère en fin de grossesse

Risque Néonatal

Risque Néonatal: les grands messages


En pratique : risque néonatal immédiat

Quels que soient les médicaments, la symptomatologie est réversible et rarement sévère

Les signes sont plus souvent présents si posologies maternelles élevées et polythérapie

Importance que la patiente comprenne l’intérêt du traitement et évite un arrêt brutal dans les jours ou semaines précédant l’ accouchement

Prévenir le pédiatre du traitement en fin de grossesse


CONCLUSION GROSSESSE

Aucun médicament ne doit être considéré comme anodin pendant la grossesse , le raisonnement diffère selon les périodes.Traiter efficacement la mère Lutter contre l’ automédicationDiscussion interdisciplinaire Importance d’ aborder la question de l’allaitement


Conclusion: quelques bases de données et références

- www.lecrat.org Base de donnée grossesse = Centre de Référence sur les Agents Tératogènes : adresse Hôpital Trousseau Service du Dr Elisabeth Elefant -Elefant E., Bavoux F.

Tératogenèse et fœtotoxicité médicamenteuse . Rev. Prat., 2003 ; 53 : 52 : 1920-1925. . A. Berrébi, C. Damase-Michel et E. Elefant. Guide des médicaments anti-infectieux lors de la grossesse et de l’allaitement Doin 2003.

http://www.lecrat.org/


PEDIATRIE ET MEDICAMENTS POINTS ESSENTIELS

PARTIE 2


La pédiatrie une population particulière

Hétérogène Dynamique Insuffisamment étudiée Généralement en bonne santé !


PREMATURE : ≤ 36SA ( semaines d’ aménorrhée) + 6 joursNOUVEAU-NE à terme :à partir de 37SA NOUVEAU-NE : J0 -J27NOURRISSON :

Physiologique : J 28- 2 ansAdministrative en France : J28 à 30 mois

ENFANT :Physiologique : 2 ans à la fin de période de croissance, c ’est-à-dire 18 ansAdministrative et légale en France : 30 mois à 15 ans

Définitions


RAPPELA. PHARMACOLOGIE

Pharmacodynamie

RECEPTEURS

Toxicité Effet

B. PHARMACOCINETIQUE :Vie du médicament dans l ’organisme

- Absorption- Distribution- Métabolisme- Excrétion rénale


Absorption

Voie orale chez le nouveau-né :Immaturité des cellules de la muqueuse gastrique, pH très variable dans les premiers jours de vie,Alimentation particulière (lait très riche en lipides), ce qui peut entraîner une modification de la résorption de certains médicaments.

Pharmacocinétique Néonatale


ABSSORPTIONVoie rectale :

-voie, pratique en cas de vomissements,

-Utile dans des situations d’urgence (formes solutés : ex. Valium®).

- ATTENTION :suppositoires: la résorption est aléatoire, mal connue



Voie intramusculaire :

Cette voie est à éviter dans la mesure du possible chez le nouveau-né dont les masses musculaires sont réduites et la perfusion musculaire variable,

Il existe par ailleurs un risque de lésion du nerf sciatique en cas d ’injection au niveau de la fesse.

ABSORPTIONPharmacocinétique Néonatale


Voie cutanée :

-La résorption cutanée des médicaments est plus importante que chez l’adulte.

-Rapport élevé “surface cutanée/masse corporelle”. -La peau très immature du prématuré est plus à risque

de lésion donc de passage dans la circulation générale

-Ainsi, les risques d'effets systémiques sont particulièrement élevés pendant la période néonatale et chez le nourrisson

ABSORPTION

Pharmacocinétique / Nouveau-né, nourrisson / Voies locales


Distribution

Fixation aux protéinesplasmatiques

Vaisseaux sanguinsCapillaires

FORMELIBRE

FORME LIEE

Tissus

Tissu interstitiel

Ciblerécep

Endothelium et paroi vasculaire


DISTRIBUTION

Nouveau né beaucoup moins de masse adipeuse que chez l’ adulte 80% d’ eau chez le nouveau né contre 60 % chez un adulte


La "barrière" hématoencéphalique est fonctionnellement immature à la naissance, les médicaments diffusent facilement dans le liquide céphalorachidien et le système nerveux central.Ainsi, le système nerveux central du nouveau-né a une sensibilité particulière avec un risque accru de toxicité neurologique et de convulsions.

PharmacocinétiqueDISTRIBUTION / MESSAGE IMPORTANT NOUVEAU NE


Chez le nouveau-né :Voies du métabolisme hépatique immatures.Activités enzymatiques : Développement et maturation à vitesses différentes.. Il y a un risque de surdosage pour les médicaments qui sont épurés uniquement par le foie, comme la plupart des médicaments du système nerveux central.Voies métaboliques prépondérantes différentes de celles de l’adulte


METABOLISME HEPATIQUE


Chez le nouveau-né :Fonctions rénales réduites et immatures. L’excrétion rénale des médicaments éliminés sous forme active par le rein est réduite.certains antibiotiques : groupe gentamycine

Maturation vers 1 an


EXCRETION RENALEADAPTATION DE POSOLOGIE


Le prématuré et le nouveau-né : Récepteurs immatures au niveau des organes ( foie , cœur, SNC ,rein , muscle, tube digestif ……………)Risque de surdosage

PHARMACODYNAMIE


Très longue période en évolution permanente Les organes cibles les plus à risques : -Système reproducteur, SNC, Cœur, Endocrinologie, Os et Cartilages

ENFANCE / ADOLESCENCE


MEDICAMENT POINTS SPECIFIQUES EN PEDIATRIE

RISQUES D ERREURS DANS LE CIRCUIT DU MEDICAMENT

(France : Pas de dispensation unitaire)

Dispensation ou distributionPrescription (surface cutanée à défaut poids)Administration


CONCLUSION 1 :LES POINTS MAJEURS

La pharmacologie de l’ enfant est spécifique Il s’ agit d’ un organisme en développement Il est indispensable que la prescription se fasse en fonction de la surface cutanée ou à défaut du poids (sur une ordonnance l ’âge est obligatoire, mais pas le poids)Les formes pharmaceutiques ne sont pas adaptées à la pédiatrie Il existe un usage hors AMM : automédication et prescription Le petit enfant est en situation passive par rapport à la prise du médicament. Par contre l’ adolescent peut être en difficulté par rapport à la prise du médicament et l’ acceptation d’ un traitement chronique ( éducation thérapeutique )

Il existe un risque d’ erreurs d’ usage


CONCLUSION 2 : objectifs Choisir en priorité les médicaments ayant une AMM pédiatrique tout en s’assurant toujours que le bénéfice d’un tel traitement est supérieur au risque.les prescription médicales doivent répondre aux exigences suivantes afin d’éviter des erreurs potentiellement graves. Les prescriptions, claires et précises, doivent indiquer :

- les nom, prénom et poids de l’enfant ;- la date, le nom et la signature du prescripteur ;- le nom du médicament, la forme et la présentation ; les modalités de préparation,

de dilution avec toutes les étapes- la posologie : la dose journalière en mg/kg la dose unitaire accompagnée de

l’espacement horaire des doses - la durée du traitement.-L’infirmier(e) doit disposer de tous les éléments de calculs permettant de vérifier la

prescription du médecin (principe de double sécurité). -L’infirmier(e) qui exécute la prescription doit indiquer quand il/elle le fait et signer

(initiales)-Même si une prescription est reconduite d’un jour sur l’autre, elle doit être réécrite

par le médecin.


Attention à automédication!!!! Et la surconsommation !!!


Conclusion pédiatrie quelques references

Urgences pediatriques G Huault Estem 2004

Sites internet = Société Française de Pédiatrie et Sante canada .


Conclusion Bibliographie quelques points récents

Lettre afssaps 27.02.2009: Rappel sur la contre-indication des AINS à partir du début du 6ème mois de la grossesse, quelle que soit la voie d’administration

Lettre Afssaps 17.11.2008 : Rappel sur la contre-indication des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (princeps et génériques).PEDIATRE EN MATERNITE C Francoual mise à jour 2008 chapitre medicaments et fin de grossesse et allaitement . Paris Flammarion

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