pharmacometrie cnam antagoniste

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PHARMACOLOGIE GENERALE

BLG 121

AGONISTE-ANTAGONISTE:Etude du mécanisme

d’action d’une molécule

Cours du 04 Novembre 2010

O. Hennebert

CNAM, PARIS

[email protected]



Les différentes cibles des médicaments sont:

-des récepteurs

-des enzymes

-des protéines de transport

-certains médicaments agissent par interaction physico-

chimique: action osmotiques des laxatifs osmotiques.

-des virus, bactéries, parasites: les médicaments agissent

également sur des cibles, récepteurs, enzymes.

Cas des inhibiteurs de la transcriptase inverse du virus VIH.



Représentation schématique de l’interaction médicament – récepteur

récepteur

Effecteur

SYSTEME DE TRANSDUCTION

Ligand

Médicament

Etudes de liaison

(quantification interaction)

PHARMACOMETRIE

Etudes fonctionnelles

(courbe dose-réponse)

PHARMACODYNAMIE

PRE CLINIQUE

Effet pharmacologique

(in vitro, ex vivo, in vivo)

Effet thérapeut

ique

ESSAIS CLINIQUES

Etudes d’absorption, distribution

et métabolisme

PHARMACOCINETIQUE



Mots clés à connaître en pharmacodynamie:

-activité intrinsèque-affinité

-agonisme, agoniste entier, agoniste partiel

-antagonisme, antagoniste a activité intrinsèque oupartiel

-antagoniste compétitif, non compétitif -Bmax

-CE50

-dépendance

-dose-réponse-effet pharmacologique

-effet thérapeutique

-efficacité-IC50, ki

-kd ou constante de dissociation-ligand

-puissance

-récepteur-sélectivité

-spécificité

-tolérance



Effet pharmacologique ≠ Effet thérapeutique

Exemple: les antiagrégants plaquettaires ont, par définition,

un effet pharmacologique in vitro correspondant à

l’inhibition de l’agrégation plaquettaire.

L’effet thérapeutique qui résulte de cet effet

pharmacologique et de diminuer le risque de thrombose etd’embolie artérielles.



IN VITRO IN VIVO

Récepteurs

purifiés

Fragments

membranaires

Cellules

isolées

Organe

isolé

Organisme

entier

Etude de liaison spécifique

Etudes fonctionnelles



Méthodes fonctionnelles : Courbe dose-réponse (1)

Courbe dose-réponse = donnée de base en pharmacologieCet effet est mesuré pour des doses croissantes de la substance à étudier :

- in vivo

- ex vivo

- in vitro

La courbe dose-réponse forme une courbe asymptotique qui peut être

transformée en une sigmoïde en utilisant des coordonnées semi-logarithmiques.

L’effet mesuré peut être exprimé en valeur absolue ou en

pourcentage de l’effet maximum.



Dose seuil Dose à partir de laquelle l’Emax est atteint

E f f

e t %

100

50

16

84

Emax

EC50Log dose

Zone de relation linéaire dose-réponse


Efficacité de la molécule




E f f e t %

100

50

16

84Emax

EC50 Log dose

E f f e t %

100

50

16

84Emax

EC50 Log dose

± bonne maniabilité

du médicament

Survenue ou aggravation

d’effets indésirables



L’EC50 ou DE50 (concentration efficace 50) : dose d’agoniste qui permetd’obtenir 50% de l’effet maximum:

-paramètre qui permet de quantifier l’effet d’un agoniste.

-caractérise la puissance de l’agoniste.

La valeur de l’EC50 doit varier entre 10-4 et10-9 M

Substance

endogène

EC50>10-2 interaction entre ligand et récepteur douteuse et/ou trèsmauvaise affinité pour le récepteur

EC50 ≠ affinité




Définition: Un médicament qui, après sa liaison à un récepteur

spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur

naturel est un agoniste (on parle d’effet mimétique)

La réponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique

varie d’un agoniste à un autre. Elle tient compte d’un facteur α

propre à chaque agoniste: c’est l’activité intrinsèque de

l’agoniste

Méthodes fonctionnelles : Agonistes (1)



E f f e t ( % )

0

50

100

Log dose agoniste

Agoniste entier α=1

Agoniste partiel 0<α<1


Antagoniste α=0





E f f e t ( % )

0

50

100

Log dose agoniste

0

6

10

Log dose agoniste

8

4

2

UNa

+

m m o l / k g / 5 h

Efficacité-Puissance



récepteur

serser asp

récepteur

Gs

serser aspSS

S

H

cyclase

Gs

S

H SS

cyclase

agoniste

Agoniste partiel



Définition: Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans

provoquer d’effet propre mais qui peut ainsi bloquer l’action

du médiateur endogène en s’opposant à la liaison du

médiateur à son récepteur

Les antagonistes s’opposent à la réponse de la cellule ou du

tissu à l’agoniste considéré. Sur le plan fonctionnel, plusieurstypes d’antagonismes peuvent être distingués :

Méthodes fonctionnelles : Antagonistes (1)



- l’antagonisme chimique correspondant à une interaction chimique de

l’antagoniste avec l’agoniste

- l’antagonisme compétitif correspondant à la fixation de l’antagoniste

au site de liaison de l’agoniste

- l’antagonisme non compétitif correspondant à la fixation de l’antagoniste

sur un site de liaison distinct du site de liaison de l’agoniste (effet de type

allostérique)

- l’antagonisme fonctionnel correspondant à une interaction résultant

de processus biochimiques cellulaires distincts




Dans les trois premiers cas, les antagonistes ne présentent pas d’effet

propre. On ne peut donc les étudier qu’en observant la modification

de l‘effet de l’agoniste correspondant.

En pratique, il s’agit de comparer deux courbes effet-concentration d’unagoniste en absence et en présence d’une concentration donnée

d’antagoniste . Schématiquement, deux cas peuvent se présenter :

- Antagonisme « surmontable » ou compétitif

- Antagonisme « insurmontable » ou non compétitif




récepteur

serser asp

antagoniste

Gs

S

S

S

H

cyclase

agoniste

Antagoniste réversible ou compétitif



Antagoniste réversible ou compétitif


E f f e t ( % )

0

50

100

Log dose agoniste

↗ croissante dose antagoniste

Même effet : dose agoniste

Toujours la même

efficacité

dose agoniste



E f f e t ( % )

50

100

Log dose agoniste

10-9 à 10-5

0

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5

doses d’agoniste

doses d’agoniste

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5

10-5 dose antagoniste

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5

doses d’agoniste

10-4


10-9 10-8 10-7 10-6 10-5

doses d’agoniste10-4 10-3




Paramètre permettant de quantifier l’effet d’un antagoniste

compétitif: Le pA2

- le pA2 est le colog de la concentration molaire

d’antagoniste pour laquelle il faut doubler la concentration

d’agoniste pour avoir le même effet.

- plus le pA2 est élevé, plus l’affinité de l’antagonistepour le récepteur est grande.


Antagonisme réversible ou compétitif



En pratique: Méthode de Schild

log (dose ratio – 1) = log [B] - log kB

Dose ratio = rapport des doses d’agoniste donnant le même effet après (A1)

et avant l’addition de l’antagoniste (A).

– log kB est dénommé pA2 quand log (dose ratio – 1) = 0

[B] = concentration d’antagoniste correspondant aux différentes valeurs dedose ratio

Dose ratio 1 =A1

ADose ratio 2 =

A2

A





0

1

2

3

- Log [B]

L

o g ( d o s e r a t i o –

1 )

pA2

Droite de Schild





Conditions pour que l’antagonisme soit compétitif :

- droite de Schild avec une pente égale à 1,

- pA2 – pA10 = 0,95





Exercice:

Déterminer le pA2 du propanolol (antagoniste β adrénergique) à partir des

résultats suivants:



Le pA2 est caractéristique de l’antagoniste considéré et du

récepteur considéré : il est théoriquement indépendant de

l’agoniste utilisé.

L’observation de pA2 différents pour un même antagoniste au

niveau de différents tissus permet de suggérer la présence de sous

types de récepteurs différents.

La comparaison des pA2 de plusieurs antagonistes pour un même

récepteur permet la comparaison de leur affinité.





Antagonisme non réversible ou non compétitif


récepteur

serser asp

Gs

S

S

S

H

cyclaseagoniste

Gs

S

cyclase

récepteur

serser

asp

S

S

H

antagoniste

antagoniste



E f f e t ( % )

0

50

100

Log dose agoniste

agoniste



+ antagoniste

↘ efficacité



Notion d’agoniste partiel – antagoniste à activité intrinsèque

agoniste partiel pour un récepteur a un effet max< agoniste entier

E f f e

t ( % )

0

50

100

Log dose

Agoniste entier α=1






double potentialité d’agoniste et d’antagoniste.

Médiateur endogène absent ou [C] très faible au niveau du récepteur :

l’agoniste partiel se lie au récepteur et exerce une activité d’agonistepartiel



Médiateur endogène (qualité d’un agoniste entier) présent avec une

concentration ↗ ou agoniste entier présent :

la substance a une affinité suffisante pour déplacer le médiateur ou

l’agoniste entier

la substance va agir en tant qu’antagoniste



Exemple : la pentazocine, agoniste partiel des R opioïdes µ

⇨ seule, elle est analgésique morphinique (agoniste)

⇨ + morphine, elle est antagoniste et provoque des symptômes de

type syndrome de sevrage de la morphine





Notion d’agoniste inverse – antagoniste négatif

⇨ Liaison de l’agoniste inverse au récepteur⇨ s’oppose aux effets de l’agoniste

⇨ provoque réponse cellulaire propre du récepteur

⇨ stabilisation du récepteur dans une conformation ≠




Exemple 1 : Récepteurs H3 de l’histamine :

Ce sont des autorécepteurs qui exercent un rétrocontrôle sur lalibération d’histamine au niveau neuronal.

L’activation des récepteurs entraîne une ↘ de la libération

d’histamine.

- RH3 peut avoir une activation spontanée. Dans certaines

pathologies psychiatriques (Alzheimer), la ↘ de la libération d’histamine a

un effet sur la mémoire et l’attention.

- agoniste inverse : RH3 devient inactif donc ↗ de la libération

d’histamine

⇨ effet bénéfique et thérapeutique



Exemple 2 :

- β-carbolines sont des agonistes inverses du site de liaison

des benzodiazépines des récepteurs GABA-A.

- liaison et diminution de la probabilité d’ouverture du

canal Cl- induit par le GABA.

- β-carbolines sont anxiogènes, convulsivantes, ↗ le tonus

musculaire

⇨ aucun intérêt thérapeutique

pharmacometrie cnam antagoniste

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