Pharmacologie du Pharmacologie du glaucomeglaucome

Pharmacologie du Pharmacologie du glaucomeglaucome

Pr. Jean-Philippe NordmannPr. Jean-Philippe NordmannHôpital des Quinze-Vingts, ParisHôpital des Quinze-Vingts, Paris

Les différents modes Les différents modes d’administration des principes actifs d’administration des principes actifs

en ophtalmologieen ophtalmologie

Les différents modes Les différents modes d’administration des principes actifs d’administration des principes actifs

en ophtalmologieen ophtalmologie Le collyreLe collyre

La pommade oculaireLa pommade oculaire

L’injection sous-conjonctivaleL’injection sous-conjonctivale

L’injection intra-oculaireL’injection intra-oculaire

La voie systémiqueLa voie systémique

Les modes d’administrationLes modes d’administrationLes modes d’administrationLes modes d’administration Les collyresLes collyres

– Solutions (Xalatan, Cartéol)Solutions (Xalatan, Cartéol)

– Suspensions (Azopt, Betoptic,…)Suspensions (Azopt, Betoptic,…)

– Gels (Nyogel, Timolol LP,…)Gels (Nyogel, Timolol LP,…)

– Formulations sans conservateurs (Système Abak)Formulations sans conservateurs (Système Abak) Les pommadesLes pommades

– Peu d’intérêt pharmaco, troubles visuels, problèmes de Peu d’intérêt pharmaco, troubles visuels, problèmes de conservationconservation

Les injections sous-conjonctivalesLes injections sous-conjonctivales

– Passage sclérale par diffusion simple, peu d’intérêtPassage sclérale par diffusion simple, peu d’intérêt Les injections intra-oculairesLes injections intra-oculaires

– Pas d’intérêt pharmacologique pour le segt antérieurPas d’intérêt pharmacologique pour le segt antérieur

– Voie d’accès au segment postérieur de l’œil.Voie d’accès au segment postérieur de l’œil.

Un collyre comprend:Un collyre comprend:Un collyre comprend:Un collyre comprend: Principe actifPrincipe actif ConservateurConservateur Agents adjuvantsAgents adjuvants

– ajustant la tonicité ou l'osmolalitéajustant la tonicité ou l'osmolalité chlorure de sodium, chlorure de potassium, sels tampons, dextrose chlorure de sodium, chlorure de potassium, sels tampons, dextrose

ou mannitol ou mannitol

– ajustant le pHajustant le pH l'acide borique, dérivés phosphatés , l'acide acétique/acétate de l'acide borique, dérivés phosphatés , l'acide acétique/acétate de

sodium, l'acide citrique/citrate de sodium sodium, l'acide citrique/citrate de sodium

– ajustant la viscositéajustant la viscosité carboxymethylcellulose et la methylcellulosecarboxymethylcellulose et la methylcellulose

– ajustant la solubilitéajustant la solubilité chlorure de benzalkonium chlorure de benzalkonium

– Ajustant la stabilitéAjustant la stabilité edéteate disodique edéteate disodique

Composition d’un collyreComposition d’un collyre

Principe actifPrincipe actif

Agents adjuvantsAgents adjuvants

EfficacitéEfficacité

ToléranceTolérance

Comment fonctionne un collyre?Comment fonctionne un collyre?Comment fonctionne un collyre?Comment fonctionne un collyre? Dilution dans les larmesDilution dans les larmes

– Phase aqueusePhase aqueuse

1 goutte = 40microl1 goutte = 40microl

Contenance des larmes : 30 Contenance des larmes : 30 microlmicrol

2 gouttes = inutile!2 gouttes = inutile!

Larmoiement réactionnel Larmoiement réactionnel par dilation des culs de sac par dilation des culs de sac lacrymauxlacrymaux

Dépend du pH, viscosité, Dépend du pH, viscosité, osmolaritéosmolarité

Bonne dilution si collyre Bonne dilution si collyre hydrophilehydrophile

Traversée de la paroi oculaireTraversée de la paroi oculaireTraversée de la paroi oculaireTraversée de la paroi oculaire

90% : à travers la 90% : à travers la cornée (1 cmcornée (1 cm22))

10% à travers la 10% à travers la conjonctive (17cmconjonctive (17cm22))

Première barrière: la Première barrière: la basale de basale de l’épithélium cornéenl’épithélium cornéen

Bonne pénétration si Bonne pénétration si collyre lipophilecollyre lipophile

Dans l’humeur aqueuseDans l’humeur aqueuseDans l’humeur aqueuseDans l’humeur aqueuse

Humeur aqueuse : peu de protéinesHumeur aqueuse : peu de protéines

Renouvellement toutes les 100 mnRenouvellement toutes les 100 mn

Le principe actif est essentiellement Le principe actif est essentiellement sous forme hydrophile, activesous forme hydrophile, active

Pénétration sans difficulté dans l’iris et Pénétration sans difficulté dans l’iris et le corps ciliairele corps ciliaire

Passage postérieur plus difficilePassage postérieur plus difficile

Contraintes contradictoiresContraintes contradictoiresContraintes contradictoiresContraintes contradictoires

Rapport hydrophilie / lipophylieRapport hydrophilie / lipophylie

Biodisponibilité faible, de 1% à 10% maxBiodisponibilité faible, de 1% à 10% max

Donc très forte concentration du Donc très forte concentration du principe actif dans le collyreprincipe actif dans le collyre

– Risque systémique importantRisque systémique important ex : adrénaline 1 gtte Eppy = 0,5 mg : ex : adrénaline 1 gtte Eppy = 0,5 mg :

correspond à la dose injectée en réa pour correspond à la dose injectée en réa pour une crise d’asthmeune crise d’asthme

Ex : b-bloquant 2 goutte timolol 0,5% = Ex : b-bloquant 2 goutte timolol 0,5% = concentration sérique de 5ng/ml : concentration sérique de 5ng/ml : concentration utilisée en cardiologieconcentration utilisée en cardiologie

Conseils pratiques d’instillationConseils pratiques d’instillationConseils pratiques d’instillationConseils pratiques d’instillation

Viser l’angle externeViser l’angle externe

Eviter le clignementEviter le clignement

Fermer les yeux Fermer les yeux pendant 15 secpendant 15 sec

Obturer le canal Obturer le canal lacrymallacrymal

Attendre 15 mn Attendre 15 mn entre chaque goutteentre chaque goutte

Comment est éliminé un collyre?Comment est éliminé un collyre?Comment est éliminé un collyre?Comment est éliminé un collyre?

Métabolisation dans l’œil (hydrolyse, Métabolisation dans l’œil (hydrolyse, hydroxylation, oxydation, conjugaison)hydroxylation, oxydation, conjugaison)

Elimination par voie sanguineElimination par voie sanguine

Passage systémique consécutifPassage systémique consécutif

Elimination rénale, hépatiqueElimination rénale, hépatique

Possible passage direct dans le SNC par les Possible passage direct dans le SNC par les gaines méningées (danger ++ chez l’enfant)gaines méningées (danger ++ chez l’enfant)

Comment commencer un Comment commencer un traitement?traitement?

Comment commencer un Comment commencer un traitement?traitement?

Choix de la classe thérapeutiqueChoix de la classe thérapeutique

But à atteindre (Pression oculaire cible)But à atteindre (Pression oculaire cible)

Le dictionnaire Vidal précise:Le dictionnaire Vidal précise:Le dictionnaire Vidal précise:Le dictionnaire Vidal précise:

– Traitements de première intentionTraitements de première intention

B-bloquants (Timoptol, Cartéol, Nyogel, Betagan,…)B-bloquants (Timoptol, Cartéol, Nyogel, Betagan,…)

Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)

Parasympathomimétique (Pilocarpine)Parasympathomimétique (Pilocarpine)

– Traitement de seconde intentionTraitement de seconde intention

Inhibiteurs locaux de l’anhydrase carboniqueInhibiteurs locaux de l’anhydrase carbonique

(Trusopt, Azopt)(Trusopt, Azopt)

Alpha 2 agonistes (Alphagan)Alpha 2 agonistes (Alphagan)

Toutes les associations (Cosopt, Xalacom, Carpilo,…)Toutes les associations (Cosopt, Xalacom, Carpilo,…)

Les B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquants

Timolol- Timoptol 0,1%, 0,25%, 0,5%Timolol- Timoptol 0,1%, 0,25%, 0,5%

Cartéolol- Cartéol 0,5%, 1%, 2% (avec ASI)Cartéolol- Cartéol 0,5%, 1%, 2% (avec ASI)

Betaxolol- Bétoptic 0,25%, 0,5% (B1 sélectif)Betaxolol- Bétoptic 0,25%, 0,5% (B1 sélectif)

Levobunolol- Betagan 0,5%Levobunolol- Betagan 0,5%

Baisse pressionnelle : -20à-25%Baisse pressionnelle : -20à-25%

Efficacité ++ si forte hypertonieEfficacité ++ si forte hypertonie

Effets secondaires généraux Effets secondaires généraux des B-bloquantsdes B-bloquants

CardiaquesCardiaques conduction auriculo-ventriculaireconduction auriculo-ventriculaire rythme cardiaque d'effortrythme cardiaque d'effort

PulmonairesPulmonaires asthmeasthme bronchite chroniquebronchite chronique

Système nerveux centralSystème nerveux central Modification du profil lipidiqueModification du profil lipidique ……

Les B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquants

Galénique amélioréeGalénique amélioréeGalénique amélioréeGalénique améliorée

Faible concentrationFaible concentration

Réduction des effets Réduction des effets secondairessecondaires

Nyolol Gel 0,1%Nyolol Gel 0,1%

Cmax=0.18 ng/ml

Cmax=1.72 ng/ml

B-bloquants: -25%

Les prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandines Une révolution dans Une révolution dans

le traitement du le traitement du glaucomeglaucome

Première classe Première classe thérapeutique thérapeutique spécifiquement spécifiquement développée pour développée pour l’ophtalmologiel’ophtalmologie

Xalatan, Travatan, Xalatan, Travatan, LumiganLumigan

Stimulation

Perturbation cellulaire

Phospholipides

Acide arachidonique

Voie de la lipoxygénase Voie de la cyclooxygénase

AINS

-

-AINS &Aspirine

-

Voie de la cyclooxygénase

Acide Arachidonique

Endoperoxydes

Prostaglandines

- vasodilatation- relaxation bronchique- inhibition LTB4, IL-1- augmentation AMPc

Prostacyclines

- inhibition plaquettes- inhibition thrombogénèse- vasodilatation

Thromboxanes

- vasoconstriction- bronchoconstriction- thrombogénèse

COOH

Acide arachidoniqueAcide arachidoniqueAcide arachidoniqueAcide arachidonique

1

2

3

4

56

7

89

10

11 12

13

14 15

16

17

18

19

20

Les prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandines

LatanoprostTravoprost

Isopropyl Unoprostone

PGF2 isopropyl ester

CF3OH

OH

OOH

O O

OH

OH

OH

O O

OH

OH

O

O O

OH

OH

OH

O O

OH

OH

OH

O NH

Bimatoprost

La voie uvéosclérale

AP-1

Pro-MMP ( muscle ciliaire)

MMP

c-Fos, c-Jun+

PGF2

Récepteurs FP

Localisation des récepteurs FPLocalisation des récepteurs FPLocalisation des récepteurs FPLocalisation des récepteurs FP

Essentiellement voie uvéoscléraleEssentiellement voie uvéosclérale

Présence dans le trabéculumPrésence dans le trabéculum

Fixation sur les récepteurs Fixation sur les récepteurs FPFP

Fixation sur les récepteurs Fixation sur les récepteurs FPFP

Travoprost acid

Bimatoprost acid

Latanoprost acid

Unoprostone acid

Higher Potency Molar Concentration

Full Agonist, Emax =100%

GreaterEfficacy

0

20

40

60

80

100

120

10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3

PI T

urno

ver R

espo

nse

(% C

ontr

ol)

Partial Agonist

Efficacité: Les prostaglandines vs TimololEfficacité: Les prostaglandines vs Timolol dans les études de phase III dans les études de phase III

Efficacité: Les prostaglandines vs TimololEfficacité: Les prostaglandines vs Timolol dans les études de phase III dans les études de phase III

Latanoprost 6-8 mm Hg(Xalatan) (baseline 24-25 mm Hg)

Unoprostone 3-4 mm Hg (Rescula) (baseline 24-25 mm Hg)

Bimatoprost 7-8 mm Hg(Lumigan) (baseline 26 mm Hg)

Travoprost 7-8 mm Hg(Travatan) (baseline 25-27 mm Hg)

1515 2525 3030 3535 40402020

Xalatan (n=646)Xalatan (n=646)

Timolol (n=567)Timolol (n=567)

Nb

re p

atie

nts

(%

)N

bre

pat

ien

ts (

%)

1010

00

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

Réduction de pression (%)Réduction de pression (%)

Revue de 8 études multicentriquesRevue de 8 études multicentriques

D’après Orzalesi N et col. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:568568.

15h00 18h00 21h00 24h00 03h00 06h00 09h00 12h00

0

27

*P0,05 Xalatan versus timolol

Durée (h)Durée (h)

Valeurs initialesValeurs initiales

Timolol 2x/jTimolol 2x/jXalatan 1x/jXalatan 1x/j

15

17

18

19

21

23

25

PIO

mo

yen

ne

(mm

Hg

)

*

*

*

*

*

*

Contrôle de la PIO nocturneContrôle de la PIO nocturne

Les variations de la PIO sont un Les variations de la PIO sont un facteur de risque important dans facteur de risque important dans

l’évolution du glaucomel’évolution du glaucome

Asrani S et col. Asrani S et col. J Glaucoma.J Glaucoma. 2000;9:134-142. 2000;9:134-142.

0.00.0

Les 25% les plus élevésLes 25% les plus élevés

Les 25% les moins élevésLes 25% les moins élevés

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

Pro

po

rtio

n c

um

ulé

e P

rop

ort

ion

cu

mu

lée

n’é

volu

ant

pas

n’é

volu

ant

pas

2020 4040 6060 8080 100100 120120

Durée (mois)Durée (mois)

Réduction moyenne de PIO Réduction moyenne de PIO Réduction moyenne de PIO Réduction moyenne de PIO PIO moyenne à 10 h PIO moyenne à 10 h

15

17

19

21

23

25

27

base semaine 2 mois 1,5 mois 3 mois 4,5 mois 6 mois 9 mois 12

Travatan

xalatan

timolol

15

17

19

21

23

25

27

base semaine 2 mois 1,5 mois 3 mois 4,5 mois 6 mois 9 mois 12

Travatan

xalatan

timolol

Travoprost vs. TimololTravoprost vs. TimololTravoprost vs. TimololTravoprost vs. Timolol

PIO moyenne à 10 h PIO moyenne à 10 h

** p<0.0007p<0.0007

PIO

mo

yen

ne

(mm

Hg

)P

IO m

oye

nn

e (m

m H

g)

Visites (Mois)Visites (Mois)

** ** ** ** ** ****

Travoprost(n=197)

Timolol(n=195)

Adapted from Netland, P.A., et. al, American Journal of Ophthalmology, 2001, In Press

Travoprost vs LatanoprostTravoprost vs LatanoprostTravoprost vs LatanoprostTravoprost vs Latanoprost

PIO moyenne :PIO moyenne :Données poolées, Etude pivot 12 moisDonnées poolées, Etude pivot 12 mois

**

PIO

mo

yen

ne

(m

m H

g)

PIO

mo

yen

ne

(m

m H

g)

Adapted from Netland, P.A., et. al, American Journal of Ophthalmology, 2001, In Press

** p<0.02p<0.028 h 8 h 10 h 10 h 16 h16 h

TravoprostTravoprost(n = 197)(n = 197)

LatanoprostLatanoprost(n = 193)(n = 193)

Les effets secondairesLes effets secondairesLes effets secondairesLes effets secondaires

Essentiellement locauxEssentiellement locaux

– Rougeur oculaire (++ Lumigan)Rougeur oculaire (++ Lumigan)

Peu d’effets générauxPeu d’effets généraux

Tolérance localeTolérance localeTolérance localeTolérance locale

Les mélanocytes iriensLes mélanocytes iriensLes mélanocytes iriensLes mélanocytes iriens

Tolérance localeTolérance localeTolérance localeTolérance locale

Récurrence d’hérpèsRécurrence d’hérpès

Défavorable en cas d’uvéiteDéfavorable en cas d’uvéite

Œdème maculaire cystoïde réversibleŒdème maculaire cystoïde réversible

Rôle possible des conservateursRôle possible des conservateursRôle possible des conservateursRôle possible des conservateurs

Chlorure de Chlorure de BenzalkoniumBenzalkonium

Prostaglandines sans Prostaglandines sans conservateurconservateur

Modification du Modification du conservateur « Bak conservateur « Bak Free »Free »

– PolyquadPolyquad

Observance-persistanceObservance-persistanceObservance-persistanceObservance-persistance

– ObservanceObservance Régularité de la prise du traitementRégularité de la prise du traitement

– PersistancePersistance Poursuite ou arrêt plus ou moins définitif dePoursuite ou arrêt plus ou moins définitif de

tout traitementtout traitement

Toutes les prostaglandines sont Toutes les prostaglandines sont elles équivalentes?elles équivalentes?

Toutes les prostaglandines sont Toutes les prostaglandines sont elles équivalentes?elles équivalentes?

Efficacité plus ou moins marquée (-30 à -Efficacité plus ou moins marquée (-30 à -35%)35%)

Effets secondaires de fréquence variableEffets secondaires de fréquence variable

Non!

Coût unitaire et coût réelCoût unitaire et coût réelCoût unitaire et coût réelCoût unitaire et coût réel

Xalatan : 17,67€/moisXalatan : 17,67€/mois

Lumigan : 20,10€/moisLumigan : 20,10€/mois

Travatan : 20,66€/moisTravatan : 20,66€/mois

Timoptol 0,5% : 9,16€/moisTimoptol 0,5% : 9,16€/mois

Timoptol LP : 9,18€/moisTimoptol LP : 9,18€/mois

Nyogel : 5,63€/moisNyogel : 5,63€/mois

Timolol générique: 5,54€/moisTimolol générique: 5,54€/mois

Timabak : 8,43€/moisTimabak : 8,43€/mois

Les études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire Les études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire

et le coût réel sont souvent très différentset le coût réel sont souvent très différentsLes études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire Les études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire

et le coût réel sont souvent très différentset le coût réel sont souvent très différents

Le vrai choix de traitement initialLe vrai choix de traitement initialLe vrai choix de traitement initialLe vrai choix de traitement initial

Prostaglandines B-bloquants

EfficacitéEchappement thérapeutique

Tolérance localeTolérance générale

Facilité d’emploiCompliance et persistance

Coût unitaireCoût réel

Mode, Marketing…

Choix en fonction de la PIO?Choix en fonction de la PIO?Choix en fonction de la PIO?Choix en fonction de la PIO?

PIO supérieure à 25 mmHg = prostaglandinesPIO supérieure à 25 mmHg = prostaglandines

PIO inférieure à 25 mmHg = B-bloquantsPIO inférieure à 25 mmHg = B-bloquants

Les inhibiteurs de l’anhydrase Les inhibiteurs de l’anhydrase carboniquecarbonique

Les inhibiteurs de l’anhydrase Les inhibiteurs de l’anhydrase carboniquecarbonique

Plasma Epithélium ciliaire Humeur Aqueuse

CO2

H20

CO2

H20HCO3

-

H+

Na+

AnhydraseCarbonique

Na+

H+

Les IAC (Trusopt, Azopt)Les IAC (Trusopt, Azopt)Les IAC (Trusopt, Azopt)Les IAC (Trusopt, Azopt)

Trois fois par jour si seul, deux fois en Trois fois par jour si seul, deux fois en associationassociation

Effets secondaires surtout locauxEffets secondaires surtout locaux

– Allergie, eczéma (Trusopt)Allergie, eczéma (Trusopt)

– Goût amerGoût amer

Effet additif avec toutes les autres classes Effet additif avec toutes les autres classes thérapeutiquesthérapeutiques

Pas aussi puissant que l’AcétazolamidePas aussi puissant que l’Acétazolamide

IAC: - 20% à - 25%

Les alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistes

Iopidine 0,5 et 1% (Alcon)Iopidine 0,5 et 1% (Alcon)

Brimonidine-Alphagan Brimonidine-Alphagan (Allergan)(Allergan)

NHN

Cl

HN

Cl

NHN

Cl

HN

ClH2N

Clonidine

NH

HN

NN

N

Br

Apraclonidine

Brimonidine

1 2

Système SympathiqueSystème Sympathique

ß 2

Récepteur

Nor-AdrénalineNeurone

ß1-2

PropineEppy,...

1 2

Système SympathiqueSystème Sympathique

ß 2

Récepteur

Nor-AdrénalineNeurone

ß1-2

AlphaganIopidine

-

Les alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistes Réduction de la synthèse d’humeur aqueuse Réduction de la synthèse d’humeur aqueuse

++++++

Deux fois par jour (Alphagan)Deux fois par jour (Alphagan)

Traitement préventif de l’HTO post-laser Traitement préventif de l’HTO post-laser (Iopidine 1%)(Iopidine 1%)

Les alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistes

Effets secondaires locauxEffets secondaires locaux

– Allergie Allergie

– Echappement thérapeutique (iopidine)Echappement thérapeutique (iopidine)

Effets généraux (somnolence)Effets généraux (somnolence)

Alpha 2: - 25%

La pilocarpineLa pilocarpineLa pilocarpineLa pilocarpine

Trois fois par jourTrois fois par jour

Provoque une uvéite chronique par Provoque une uvéite chronique par disruption de la barrière hémato-disruption de la barrière hémato-aqueuseaqueuse

À éviter dans le glaucome chroniqueÀ éviter dans le glaucome chronique

La PIO cibleLa PIO cible

Atteindre au plus: 20 mmHg, Atteindre au plus: 20 mmHg, parfois 12 mmHgparfois 12 mmHg

A essayer d’évaluer lors des A essayer d’évaluer lors des premières consultationspremières consultations

– PIO initialePIO initiale

– Atteinte du CV ou du NOAtteinte du CV ou du NO

– Facteurs de risques associésFacteurs de risques associés

A ré-évaluerA ré-évaluer

– Aggravation du CV ou du NOAggravation du CV ou du NO

Quand et comment Quand et comment modifier le traitement modifier le traitement

initial en cas deinitial en cas demonothérapie inefficace?monothérapie inefficace?

Quand?:Quand?:Quand?:Quand?:

– Première monothérapiePremière monothérapie

InsuffisanteInsuffisante

Inefficace (essayer d’éliminer ces traitements)Inefficace (essayer d’éliminer ces traitements)

– Eventuellement seconde monothérapie insuffisanteEventuellement seconde monothérapie insuffisante

– Passage à une association thérapeutiquePassage à une association thérapeutique

Quelles associations?Quelles associations?Quelles associations?Quelles associations?

– Associations fixesAssociations fixes

Prostaglandine + B-bloquant (Xalacom)Prostaglandine + B-bloquant (Xalacom)

B-Bloquant + IAC (Cosopt)B-Bloquant + IAC (Cosopt)

B-Bloquant + Pilocarpine (Timpilo, Carpilo)B-Bloquant + Pilocarpine (Timpilo, Carpilo)

– Associations non fixesAssociations non fixes

B-bloquants (Timoptol, Betagan, Cartéol, …)B-bloquants (Timoptol, Betagan, Cartéol, …)

Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)

Alpha 2 agonistes (Alphagan, Iopidine)Alpha 2 agonistes (Alphagan, Iopidine)

IAC (Trusopt, Azopt)IAC (Trusopt, Azopt)

PilocarpinePilocarpine

Les éléments à prendre en compteLes éléments à prendre en compteLes éléments à prendre en compteLes éléments à prendre en compte

– Le mode d’actionLe mode d’action

– Efficacité probableEfficacité probable

– Les effets secondaires prévisiblesLes effets secondaires prévisibles

– Facilité d’emploiFacilité d’emploi

Association fixeAssociation fixeAssociation fixeAssociation fixe

Préférable à une association non fixePréférable à une association non fixe

Cependant, parfois moins efficaceCependant, parfois moins efficace

Les traitements multiples sont Les traitements multiples sont fréquentsfréquents

Les traitements multiples sont Les traitements multiples sont fréquentsfréquents

60%

40%

1 traitement 2 traitements ou plus

Kass MS, Heuer DK. The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch Ophthalmol. 2002;120:701-713Kass MS, Heuer DK. The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch Ophthalmol. 2002;120:701-713

Pourcentage des patients traités à 60 moisPourcentage des patients traités à 60 mois

9% des patients étaient traités 9% des patients étaient traités

par 3 médicaments ou pluspar 3 médicaments ou plus

Actuellement, les associations Actuellement, les associations fixes sont préférées aux non fixes sont préférées aux non

fixesfixes11

Actuellement, les associations Actuellement, les associations fixes sont préférées aux non fixes sont préférées aux non

fixesfixes11

Approximativemet 1/3 des patients glaucomateux en Europe Approximativemet 1/3 des patients glaucomateux en Europe prennent plus d’un traitementprennent plus d’un traitement

Au sein de ceux-ci, environ 2/3 utilisent des associations fixesAu sein de ceux-ci, environ 2/3 utilisent des associations fixes

FranceFrance AllemagneAllemagne GBGB ItalieItalie EspagneEspagne

MonothérapieMonothérapie 69%69% 73%73% 61%61% 64%64% 64%64%

AssociationsAssociations 31%31% 27%27% 39%39% 36%36% 36%36%

Associations Associations fixesfixes

21%21% 17%17% 24%24% 21%21% 22%22%

Agents utilisés Agents utilisés séparémentséparément

10%10% 10%10% 15%15% 15%15% 14%14%

1. A + A Glaucoma Monitor Research 2006.

Intérêt des Intérêt des Traitements par Traitements par

Combinaisons FixesCombinaisons Fixes

Intérêt des Intérêt des Traitements par Traitements par

Combinaisons FixesCombinaisons Fixes

Traitements en MonothérapieTraitements en MonothérapieTraitements en MonothérapieTraitements en Monothérapie

Timolol

BrinzolamideDorzolamide

LatanoprostTravoprost

Bimatoprost

Brimonidine

Pilocarpine

Timolol

Associations MédicamenteusesAssociations MédicamenteusesAssociations MédicamenteusesAssociations Médicamenteuses

BrinzolamideDorzolamide

LatanoprostTravoprost

Bimatoprost

Brimonidine

Combig

an® Azarga ®

Cosopt ®

Xalacom®

DuoTrav®

Ganfort®Pilocarpine

Le mode d’actionLe mode d’actionLe mode d’actionLe mode d’action

Diminution de la synthèse Augmentation de l’évacuation

B-bloquantsIAC

Alpha 2 agonistes

ProstaglandinesPilocarpine

Adrenergiques

Association Association

cohérentecohérenteAssociation Association

cohérentecohérente

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

32%32%49%49%

(n = 41) (n = 31)

L’observance thérapeutique L’observance thérapeutique est meilleure en est meilleure en monothérapiemonothérapie

L’observance thérapeutique L’observance thérapeutique est meilleure en est meilleure en monothérapiemonothérapie

Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995; 26: 234-236Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995; 26: 234-236

Un seul traitement Deux traitementsUn seul traitement Deux traitements

Le temps entre deux Le temps entre deux instillations peut diluer le instillations peut diluer le

premier collyrepremier collyre

Le temps entre deux Le temps entre deux instillations peut diluer le instillations peut diluer le

premier collyrepremier collyre45%

17%

0%0

10

20

30

40

50

Intervalle de 30 sec Intervalle de 2 mn Intervalle de 5 mn

% Dilution du premier collyre instillé

Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci. 1974; 63: 333-338.drugs. J Pharm Sci. 1974; 63: 333-338.

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

8AM

10AM

4PM

8AM

10AM

4PM

8AM

10AM

4PM

8AM

10AM

4PM

PIO

moyen

ne (m

m H

g)

DUOTRAV (n = 151) TRAVATAN + Tim (n = 142)

Pas de différence de PIO à 8 AM

* ** *

* P<0.05 TRAV+Tim vs. TRAV-TIM

Baseline Semaine 2 Semaine 6 Mois 3

Hughes BA, Bacharach J, Craven ER, et al. A three-month, multicenter, double-masked, study of the safety and efficacy of Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% ophthalmic solution compared to Travoprost 0.004% ophthalmic solution and Timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J

Glaucoma 2005; 14: 392-399.

15-16 mmHg

Comparaison VsComparaison VsPG + TimololPG + Timolol

– Jusqu’à Jusqu’à 2,4 mmHg2,4 mmHg de baisse additionnelle vs de baisse additionnelle vs Travatan seulTravatan seul

– Jusqu’à Jusqu’à 12 mmHg12 mmHg de baisse de PIO soit de baisse de PIO soit 38%38%

– Jusqu’à Jusqu’à 83% de répondeurs83% de répondeurs pour une PIO < pour une PIO < 18mmHg18mmHg

– PIO obtenue entre 15 et 16 mmHgPIO obtenue entre 15 et 16 mmHg

DUOTRAVDUOTRAV®® : :

Combinaisons fixesCombinaisons fixesCombinaisons fixesCombinaisons fixes

Diminution du nombre de gouttesDiminution du nombre de gouttes

Diminution du temps passéDiminution du temps passé

Exposition moindre aux conservateursExposition moindre aux conservateurs

Risque toxique moins importantRisque toxique moins important

Meilleure tolérance (locale et générale)Meilleure tolérance (locale et générale)

Diminution du coûtDiminution du coût

Effet secondaire fréquent Effet secondaire fréquent des prostaglandinesdes prostaglandines1,21,2

Comparaison prostamide + Comparaison prostamide + timolol en combinaison timolol en combinaison fixe vs non fixe vs fixe vs non fixe vs prostamide : baisse de prostamide : baisse de 40% de l’hyperhémie40% de l’hyperhémie33

Rôle probable du timololRôle probable du timolol44

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Pro

port

ion o

f pat

ients

rep

ort

ing c

onju

nct

ivia

l

hyp

erae

mia

(%

)

1. Bito LZ. Surv Ophthalmol 1997;41(Suppl 2):S1–142. Feldman RM. J Ocul Pharmacol Ther 2003;19:23–353. Data on file: pooled studies AGN192024-018T and 021T (Safety)4. Hommer A. Eur J Ophthalmol 2007;17:53–62

GANFORT®

Combinaison non fixe

Lumigan

* p=0.014 vs bimatoprost

*

Tolérance locale des combinaisons fixesTolérance locale des combinaisons fixesMoins d’hyperhémie Moins d’hyperhémie

Tolérance locale des combinaisons fixesTolérance locale des combinaisons fixesMoins d’hyperhémie Moins d’hyperhémie

Peut-on associerPeut-on associerles associations?les associations?Peut-on associerPeut-on associerles associations?les associations?

Les associations de combinaisons Les associations de combinaisons fixesfixes

Les associations de combinaisons Les associations de combinaisons fixesfixes

Sans excès de timololSans excès de timolol

Avec excès de timololAvec excès de timolol

Avec excès de prostaglandinesAvec excès de prostaglandines

1. Association sans excès de 1. Association sans excès de timololtimolol

1. Association sans excès de 1. Association sans excès de timololtimolol

– Azarga le matin + Combigan le soirAzarga le matin + Combigan le soir Effet sur la PIO surtout le jourEffet sur la PIO surtout le jour

Effet neuroprotecteur la nuitEffet neuroprotecteur la nuit

– Risque mineur de sous-dosageRisque mineur de sous-dosage AzoptAzopt

AlphaganAlphagan

Etude sur 3 mois Etude sur 3 mois

– Trusopt (x3) + timolol (x2)Trusopt (x3) + timolol (x2)

– vs Cosopt (x2), 122 patientsvs Cosopt (x2), 122 patients

Strohmaier K, et al. Ophthalmology 1998;105:1936-44

27262524232221201918

Baseline Month 1 Month 2 Month 3 Week 2

27262524232221201918

Baseline Month 1 Month 2 Month 3 Week 2

PIO

(m

mH

g)

Durée Durée

Cosopt®

Trusopt + timolol2 heures après tt 8 heures après tt

Association type « Cosopt ou Azarga Association type « Cosopt ou Azarga matin, Combigan soir »matin, Combigan soir »

Association type « Cosopt ou Azarga Association type « Cosopt ou Azarga matin, Combigan soir »matin, Combigan soir »

Pas d’études cliniquesPas d’études cliniques

Cohérent sur le plan pharmacologiqueCohérent sur le plan pharmacologique

Pourrait réduire certains effets Pourrait réduire certains effets secondairessecondaires

– Cosopt matin et soir + Combigan matin Cosopt matin et soir + Combigan matin et soiret soir Deux fois la dose maximale de timololDeux fois la dose maximale de timolol

– Combigan matin et soir +Duotrav soirCombigan matin et soir +Duotrav soir 1fois ½ la dose maximale de timolol1fois ½ la dose maximale de timolol

2. Association avec excès de 2. Association avec excès de timololtimolol

2. Association avec excès de 2. Association avec excès de timololtimolol

Unfixed baseline16.9

…back to unfixed…to Xalacom

16.9

15.7

Etude comparative en cross over, 6 semaines Etude comparative en cross over, 6 semaines – XalacomXalacom®® vs latanoprost 0.005% x1 + timolol 0.5% x2vs latanoprost 0.005% x1 + timolol 0.5% x2

Diestelhorst M, Larsson LI. Br J Ophthalmol 2004;88:199–203

22

20

18

16

14

12

10Baseline Week 6 Week 12

XalacomLatanoprost + timolol

Me

an

diu

rna

l IO

P (

mm

Hg

)

…to Xalacom

…continued unfixed

17.2

16.2

Switch

1717

1818

1919

2020

8 h8 h 12 h12 h 16 h16 h PIO DIURNEPIO DIURNE

PIO

(m

m H

g)P

IO (

mm

Hg)

XalacomCosopt

XALACOM (versus COSOPT)XALACOM (versus COSOPT)XALACOM (versus COSOPT)XALACOM (versus COSOPT)

Shin DH, Feldman RM, Sheu WP. Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study Group. Efficacy and safety of the fixed combinationslatanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology. 2004;111: 276-82.

††

††

††

† p < 0.05

Les conséquences d’un excès de Les conséquences d’un excès de timololtimolol

Les conséquences d’un excès de Les conséquences d’un excès de timololtimolol

Pas d’amélioration de l’efficacité des B-Pas d’amélioration de l’efficacité des B-bloquantsbloquants

Risque (modéré) d’augmentation des Risque (modéré) d’augmentation des effets secondaireseffets secondaires

65

75

85

95

105

115

125

135

145

0 2 4 6 8 10 12 14 0 3 6 9 12 15

Placebo

Timolol

Prostaglandine

Exercice Récupération

Fré

qu

en

ce c

ard

iaq

ue

(/m

n)

Minutes

Effets cardiaques des B-bloquants chez un sujet sain

Timolol maleate vs Unoprostone isopropyl (P < 0.05)Placebo vs Unoprostone isopropyl (P > 0.05)

Association avec excès de Association avec excès de timololtimolol

Association avec excès de Association avec excès de timololtimolol

Pas d’effet additif du timolol donné en surplusPas d’effet additif du timolol donné en surplus

Efficacité sans doute proche des associations Efficacité sans doute proche des associations « classiques »« classiques »

Léger risque d’augmentation d’effets Léger risque d’augmentation d’effets secondaires des B-bloquantssecondaires des B-bloquants

Réduction des effets secondaires des autres Réduction des effets secondaires des autres principes actifsprincipes actifs

– Ganfort matin et soirGanfort matin et soir Deux fois la dose maximale de prostamideDeux fois la dose maximale de prostamide

– Xalacom matin + Duotrav le soirXalacom matin + Duotrav le soir Deux prostaglandines associéesDeux prostaglandines associées

3. Association avec excès de 3. Association avec excès de prostaglandinesprostaglandines

3. Association avec excès de 3. Association avec excès de prostaglandinesprostaglandines

Associations de prostaglandinesAssociations de prostaglandinesAssociations de prostaglandinesAssociations de prostaglandines

Etudes réaliséesEtudes réalisées

– Soit une prostaglandine 2 fois par jourSoit une prostaglandine 2 fois par jour

– Soit une association de 2 Soit une association de 2 prostaglandinesprostaglandines

Réduction de l’efficacité sur la PIORéduction de l’efficacité sur la PIO

Augmentation des effets secondairesAugmentation des effets secondaires

– Inflammation ++Inflammation ++

Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour:Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour: Suspicion d’hyperpigmentation de l’IrisSuspicion d’hyperpigmentation de l’Iris

Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour:Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour: Suspicion d’hyperpigmentation de l’IrisSuspicion d’hyperpigmentation de l’Iris

1,5% des patients sous LUMIGAN™(1 fois/j)1,5% des patients sous LUMIGAN™(1 fois/j)

1,9% des patients sous LUMIGAN™(2 fois/j)1,9% des patients sous LUMIGAN™(2 fois/j)

** Wistrand PJ; Stjernschantz J; Olsson K. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial Wistrand PJ; Stjernschantz J; Olsson K. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color.pigmentation as a function of eye color.

Survey of OphthalmologySurvey of Ophthalmology 1997: 41 Suppl 2;S129-38. 1997: 41 Suppl 2;S129-38.

Les associations avec excès de Les associations avec excès de prostaglandinesprostaglandines

Les associations avec excès de Les associations avec excès de prostaglandinesprostaglandines

DéconseilléDéconseillé

– Réduction de l’efficacitéRéduction de l’efficacité

– Et augmentation des effets secondairesEt augmentation des effets secondaires

Association de… CollyresAssociation de… CollyresAssociation de… CollyresAssociation de… Collyres

Traitement Médical Traitement Médical MaximalMaximal : :

– Notion obsolèteNotion obsolète

– Observance, toxicité, coûtObservance, toxicité, coût

Traitement Médical Traitement Médical OptimalOptimal : :

– Traitement médical donnant l’effet recherchéTraitement médical donnant l’effet recherché

– Pas plus de Pas plus de TROISTROIS principes actifs dans principes actifs dans DEUXDEUX flacons flacons

Pharmacologie et Pharmacologie et pression oculaire :pression oculaire :les nouvelles voiesles nouvelles voies

Pharmacologie et Pharmacologie et pression oculaire :pression oculaire :les nouvelles voiesles nouvelles voies

Le développement des Le développement des moléculesmolécules

Le développement des Le développement des moléculesmolécules

Phases de screening (in vitro)Phases de screening (in vitro)

Etudes expérimentales (animal)Etudes expérimentales (animal)

Etude clinique chez l’hommeEtude clinique chez l’homme

– Phase I : sujet sainPhase I : sujet sain

– Phase II: patients atteints, détermination de la Phase II: patients atteints, détermination de la dose optimaledose optimale

– Phase III : larges études multicentriquesPhase III : larges études multicentriques

– Phase IV : études après commercialisationPhase IV : études après commercialisation

Les B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquants

Commercialisés depuis 1976Commercialisés depuis 1976

Molécules bloquants directement les Molécules bloquants directement les récepteursrécepteurs

Nouvelle voie par thérapie géniqueNouvelle voie par thérapie génique

– « siRNA » pour « Small Interfering RNA »« siRNA » pour « Small Interfering RNA »

– Inhibition de la synthèse protéique par Inhibition de la synthèse protéique par destruction d’ARN messager (mRNA)destruction d’ARN messager (mRNA)

Association du Association du siRNA avec un siRNA avec un complexe protéique complexe protéique RISC (RNA induced RISC (RNA induced Silencing complex)Silencing complex)

Reconnaissance de Reconnaissance de la zone sur le mRNAla zone sur le mRNA

Destruction du Destruction du mRNAmRNA

Inhibition de la Inhibition de la synthèse protéiquesynthèse protéique

Les limites de l’approcheLes limites de l’approcheLes limites de l’approcheLes limites de l’approche

Pénétration difficile Pénétration difficile du siRNAdu siRNA

Poids moléculaire Poids moléculaire élevéélevé

InstabilitéInstabilité

En développement En développement dans la DMLAdans la DMLA

Les ProstaglandinesLes ProstaglandinesLes ProstaglandinesLes Prostaglandines Prostaglandines Prostaglandines

actuelles: Agonistes actuelles: Agonistes récepteurs FPrécepteurs FP

Nlles prostaglandines : Nlles prostaglandines : Récepteur EP2 Récepteur EP2 (Butaprost, Taprenepag)(Butaprost, Taprenepag)

– Efficacité identiqueEfficacité identique

– Effets secondaires Effets secondaires importantsimportants

Prostaglandines: quelques Prostaglandines: quelques pistespistes

Prostaglandines: quelques Prostaglandines: quelques pistespistes

Association à des molécules délivrant Association à des molécules délivrant du NO (NicOx)du NO (NicOx)

Clous méatiques imprégnés de Clous méatiques imprégnés de Latanoprost, permettant administration Latanoprost, permettant administration tous les 3 mois (QLT)tous les 3 mois (QLT)

– Baisse PIO de 24% à 14 jrsBaisse PIO de 24% à 14 jrs

– Baisse PIO de 22% à 1 moisBaisse PIO de 22% à 1 mois

Le système Actine-MyosineLe système Actine-MyosineLe système Actine-MyosineLe système Actine-Myosine

Principalement Principalement composé de composé de filaments d’actinefilaments d’actine

Rôle capitalRôle capital

– Forme des cellulesForme des cellules

– ContractilitéContractilité

– Adhésion Adhésion intercellulaireintercellulaire

Désorganisation des filaments Désorganisation des filaments d’actined’actine

Désorganisation des filaments Désorganisation des filaments d’actined’actine

Actine : protéine Actine : protéine monomérique se monomérique se polymérisant polymérisant spontanémentspontanément

Latrunculine : Latrunculine : macrolides naturels des macrolides naturels des éponges marineséponges marines

– Séquestre les Séquestre les monomères d’actinemonomères d’actine

– Déstructure le Déstructure le cytosquelettecytosquelette

Trabéculum NormalTrabéculum Normal

Trabéculum après traitement Trabéculum après traitement par Latrunculine Bpar Latrunculine B

Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL.Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL.

Latrunculin B effects on the trabecular meshowork and Latrunculin B effects on the trabecular meshowork and corneal endothelial morphology in monkeys. Exp Eye Res, corneal endothelial morphology in monkeys. Exp Eye Res, 2006, 82, 236-246.2006, 82, 236-246.

LatrunculinLatrunculinLatrunculinLatrunculin

Baisse de PIO de 4 Baisse de PIO de 4 mmHg env chez mmHg env chez l’hommel’homme

Tolérance correcteTolérance correcte

– Augmentation Augmentation réversible de réversible de l’épaisseur cornéene.l’épaisseur cornéene.

Inhibition des Rho-KinasesInhibition des Rho-KinasesInhibition des Rho-KinasesInhibition des Rho-Kinases Les Rho-kinases jouent Les Rho-kinases jouent

un rôle majeur dans de un rôle majeur dans de nombreux processus nombreux processus cellulairescellulaires

A travers l’enzyme A travers l’enzyme ROCK (Rho-associated ROCK (Rho-associated coil-forming kinase). coil-forming kinase). – Assemblage de l’actine Assemblage de l’actine

pour former le pour former le cytosquelettecytosquelette

– Interaction actine-Interaction actine-myosine pour la myosine pour la motilité cellulairemotilité cellulaire

Administration d’un Rho Kinase inhibiteur sur le Administration d’un Rho Kinase inhibiteur sur le trabéculumtrabéculum

– Cellules distendues, ballonnées, conservation des Cellules distendues, ballonnées, conservation des jonctions intercellulaires.jonctions intercellulaires.

Sabanay I, Gabelt BT, Tian B, Kaufman PL. H-7 effects on the structure and fluid conductance Sabanay I, Gabelt BT, Tian B, Kaufman PL. H-7 effects on the structure and fluid conductance of monkey trabeculum meshwork. Arch Ophthalmol, 2000, 118, 955-962.of monkey trabeculum meshwork. Arch Ophthalmol, 2000, 118, 955-962.

Les Rho-kinase chez l’hommeLes Rho-kinase chez l’hommeLes Rho-kinase chez l’hommeLes Rho-kinase chez l’homme

Baisse de la PIO de 20%Baisse de la PIO de 20%

Effets secondairesEffets secondaires

– Hyperhémie conjonctivaleHyperhémie conjonctivale

– Troubles de l’accomodationTroubles de l’accomodation

– MyosisMyosis

– (par faible spécificité ROCK)(par faible spécificité ROCK)

Découplage actine-myosineDécouplage actine-myosineDécouplage actine-myosineDécouplage actine-myosine Couplage = contraction Couplage = contraction

cellulairecellulaire Découplage par Découplage par

protéines modulatrices protéines modulatrices naturellesnaturelles– CaldesmonCaldesmon

– Modulable par thérapie Modulable par thérapie géniquegénique

Augmente l’outflow Augmente l’outflow trabéculairetrabéculaire

Pas d’étude clinique en Pas d’étude clinique en courscours

Inhibiteurs des microtubulesInhibiteurs des microtubulesInhibiteurs des microtubulesInhibiteurs des microtubules Les microtubulesLes microtubules

– Organisation spatiale Organisation spatiale du cytosquelettedu cytosquelette

– Inhibition de Inhibition de l’assemblage : l’assemblage : augmentation de la augmentation de la voie trabéculairevoie trabéculaire

Acide EthacryniqueAcide Ethacrynique

– Etudié depuis 20 ansEtudié depuis 20 ans

– Effets secondaires Effets secondaires nombreuxnombreux Œdème cornéenŒdème cornéen

Les récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’Adénosine Adénosine : nucléoside Adénosine : nucléoside

présent dans de présent dans de nombreux phénomènes nombreux phénomènes physiologiques et physiologiques et pathologiquespathologiques

Rôle dansRôle dans– Sommeil (inhibiteur : Sommeil (inhibiteur :

caféine)caféine)

– Débit sanguin rénalDébit sanguin rénal

– LocomotionLocomotion

– Perception de la Perception de la douleurdouleur

4 sous-types de récepteurs4 sous-types de récepteurs– A1, A2a, A2b, A3A1, A2a, A2b, A3

Réduction de la PIO par augmentation de la voie trabéculaireRéduction de la PIO par augmentation de la voie trabéculaire Augmentation de la synthèse d’humeur aqueuse (A3)Augmentation de la synthèse d’humeur aqueuse (A3)

– Difficiles à étudier séparémentDifficiles à étudier séparément

Au niveau oculaire, Au niveau oculaire, les agonistesles agonistes de l’adénosine de l’adénosine– Pic pressionnel, suivi d’une baisse de PIO (20 à 25%)Pic pressionnel, suivi d’une baisse de PIO (20 à 25%)

– Mécanisme supposé:Mécanisme supposé: réduction de taille des cellules trabéculairesréduction de taille des cellules trabéculaires Modulation de la matrice extra-cellulaire au niveau trabéculaire par Modulation de la matrice extra-cellulaire au niveau trabéculaire par

les métalloprotéinaseles métalloprotéinase

Les récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’Adénosine

Les inhibiteurs du système Les inhibiteurs du système rénine-angiotensinerénine-angiotensine

Les inhibiteurs du système Les inhibiteurs du système rénine-angiotensinerénine-angiotensine

RénineRénine

AngiotensinogèneAngiotensinogène

Angiotensine IAngiotensine I

Angiotensine IIAngiotensine II

Enzyme de Enzyme de conversionconversion

Présence d’un système rénine Présence d’un système rénine angiotensine endogèneangiotensine endogène

Présence d’un système rénine Présence d’un système rénine angiotensine endogèneangiotensine endogène

Angiotensinogène : Epithelium clair des Angiotensinogène : Epithelium clair des procès ciliairesprocès ciliaires

Enzyme de conversion : Epithelium clair + Enzyme de conversion : Epithelium clair + vaisseauxvaisseaux

Récepteurs angiotensineRécepteurs angiotensine

– Artérioles de la rétineArtérioles de la rétine

– Artériolies et capillaires du nerf optiqueArtériolies et capillaires du nerf optique

– Effet vasoconstricteur sur la rétineEffet vasoconstricteur sur la rétine

Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rétine CGP 38560 sur le lapin

Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rétine CGP 38560 sur le lapin

30024018012060012

13

14

15

16

17

18

19

20

Temps (minutes)

Pre

ssio

n oc

ulai

re

120906030022

24

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28

Temps

Pre

ssio

n oc

ulai

re

Œil traité

Œil témoin

10 patients, ns

Effet d'une instillation de l'inhibiteur CGP 38560 chez 10 patient hypertones

Effet d'une instillation de l'inhibiteur CGP 38560 chez 10 patient hypertones

Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rénine SR 43845 chez 10 patients hypertones

Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rénine SR 43845 chez 10 patients hypertones

0 30 60 12024

26

28

30

32

34

36

Temps (mn)

Pre

ssio

n oc

ulai

re

Instillation

Œil témoin

Œil traité

10 patients, ns

SR 43845. 0,1%

Inhibiteurs rénine angiotensineInhibiteurs rénine angiotensineInhibiteurs rénine angiotensineInhibiteurs rénine angiotensine

Réduction de la PIO de 15% envRéduction de la PIO de 15% env

– Réduction de la synthèse d’HARéduction de la synthèse d’HA

– Augmentation de la voie Augmentation de la voie uvéoscléraleuvéosclérale

– Augmentation de la résistance Augmentation de la résistance trabéculairetrabéculaire

Composante anti-vasospastique Composante anti-vasospastique intéressanteintéressante

Les cannabinoïdesLes cannabinoïdesLes cannabinoïdesLes cannabinoïdes

Baisse de la PIO Baisse de la PIO d’environ 30%d’environ 30%

Durée d’effet courte (4 Durée d’effet courte (4 hr)hr)

Lié à un effet Lié à un effet directement oculairedirectement oculaire– Pas au niveau du SNCPas au niveau du SNC

Mécanisme d’actionMécanisme d’actionMécanisme d’actionMécanisme d’action

Réduction de synthèse d’HARéduction de synthèse d’HA

Effet vasorelaxantEffet vasorelaxant

Voie uvéoscléraleVoie uvéosclérale

Possible effet neuroprotecteurPossible effet neuroprotecteur

– Inhibition du glutamateInhibition du glutamate

Problèmes galéniquesProblèmes galéniquesProblèmes galéniquesProblèmes galéniques Cannabinoïdes peu Cannabinoïdes peu

solubles ds l’eausolubles ds l’eau

Huiles minérales utiliséesHuiles minérales utilisées

– Mauvaise tolérance Mauvaise tolérance localelocale

– Pas d’effet centralPas d’effet central

Serotonine (5 Hydroxy Serotonine (5 Hydroxy tryptamine)tryptamine)

Serotonine (5 Hydroxy Serotonine (5 Hydroxy tryptamine)tryptamine)

Baisse de PIO avec Baisse de PIO avec agonistes et antagonistes agonistes et antagonistes (10%)(10%)

Différents récepteurs en Différents récepteurs en cause (5HT1, 5HT2)cause (5HT1, 5HT2)

Effet central possible (LSD)Effet central possible (LSD)

Mode d’action peu étudiéMode d’action peu étudié

Famille Famille biochimiquebiochimique

Synthèse Synthèse HAHA

Voie Voie trabéculairetrabéculaire

Voie uvéo-Voie uvéo-scléralesclérale

% baisse % baisse de la PIOde la PIO

Phase Phase cliniqueclinique

Inhibiteurs Inhibiteurs actineactine

00 OuvertureOuverture 00 20%20% I, III, II

Inhibiteurs des Inhibiteurs des Rho-KinaseRho-Kinase

00 OuvertureOuverture 00 20%20% I, III, II

Découplage Découplage actine-Myosineactine-Myosine

00 OuvertureOuverture 00 10%10% II

AgonistesAgonistesAdénosineAdénosine

Augment.Augment. OuvertureOuverture 00 25%25% I,III,II

Antagonistes Antagonistes Rénine-Rénine-AngiotensineAngiotensine

RéductionRéduction FermetureFermeture OuvertureOuverture 20%20% I,III,II

CannabinoïdesCannabinoïdes RéductionRéduction 00 OuvertureOuverture 30%30% II

AgonistesAgonistesSérotonineSérotonine

?? ?? ?? 10%10% II