pharmacologie des anti-hypertenseurs · cec et hypothermie profonde intoxication par les ions...
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PHARMACOLOGIE
DES
ANTI-HYPERTENSEURS
Dr Philippe CAMARASA Centre de Cardiologie Médico-Chirurgicale
Institut Arnault Tzanck
INTRODUCTION
RAPPELS 3 DETERMINANTS DE LA PRESSION ARTERIELLE
SYSTEME RENINE / ANGIOTENSINE / ALDOSTERONE
SYSTEME KALLICREINE / KININE
8 CLASSES PHARMACOLOGIQUES DIURETIQUES
-BLOQUANTS
INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION ( IEC )
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AT1
INHIBITEURS CALCIQUES
VASODILATATEURS
ANTIHYPERTENSEURS CENTRAUX
INHIBITEURS de la RENINE
Plan Général
Introduction
Cf cours « Anesthésie réa de l’hypertendu » pour :
Traitement de la poussée d’HTA en urgence
Implications des antiHTA et anesthésie
HTAPulmonaire exclue > 300 spécialités 8 classes pharmacologiques
Traitement à vie …tolérance // effets II // observance Association avec diabète et insuf.coronaire = polymédications ++
Polythérapie…bi, tri, tétra voire pentathérapie = intéractions ++ Monothérapie avec les 4 classes principales : - IEC ICa++
et … diurétiques dans 20 à 40% des HTA modérées !
AGC
AMC
APC Artérioles
Capillaires
Veines
RPT
VOLEMIE
DC
DIURETIQUES
-
IEC ARA II
ANTIRENINE
IEC ARA II
ANTIRENINE
ICa++
ICa++
VASODILATATEURS
CENTRAUX
DIURETIQUES
Régulation « rénale »… à long terme !
SNC
Post-hypophyse
Maintien VOLEMIE ... !
ADH
Bilan H2O
Aldostérone
Bilan Na+
Angiotensine II
SRA
Rénine
Diurétiques (1)
Mode d’action :
excrétion urinaire H2O + Na = diurèse + natriurèse Début de traitement volume plasmatique et extracellulaire
Q cardiaque … TRANSITOIRES … Ensuite RVP +++ …DURABLE …
TOUS stimulent le système rénine-angiotensine +++
3 familles de diurétiques : diurétiques de l’anse ( DAH ) thiazidiques ( TZD )
épargneurs de K ( DEK )
Anse de Henle / br.Ascendante…
Inhibition de la réabsorption active de Cl-
Fuite K+, Cl- …
Action rapide et puissante
20 à 30% du Na+ filtré
DSR et DFG puis =
calciurie
Impossibilité de concentrer les urines
De l’anse : DAH
Diurétiques (2)
Br. Ascendante et segment de dilution distal
Inhibition de la réabsorption de NaCl
Fuite K+, Cl-…
Action lente et modérée
7 à 10% du Na filtré
DSR DFG par contraction EC
calciurie
Thiazidiques : TZD
Diurétiques (3)
TCD
Inhibition « pompe Na+ / K + » ou « Na + / H + »
= antialdostérone
Perméabilité au Na+ luminal
= amiloride + triamtérène
Action lente et modérée
1 à 3% du Na filtré
FSR DFG par contraction EC
Epargneurs de K+ : DEK
Diurétiques (4)
Déshydratation / hyponatrémie avec tous, surtout TZD chez sujets âgés !
Alcalose hypochlorémique ( DAH + TZD )
Hyperkaliémie ( DEK ) surtout si I.Rénale !…
Clairance rénale du LITHIUM
Hyperglycémie et hyperlipémie ( TZD )
Hyperuricémie / goutte ( TZD )
Allergies cutanées ( TZD )
Gynécomastie, impuissance, dysménorrhée ( spironolactone )
Tr. Digestifs, paresthésies, crampes ( Amiloride, Triamtérène )
Leucopénie, thrombopénie, agranulocytose ( furosémide, TZD ) …
Effets secondaires
Diurétiques (6)
DAH / TZD Allergie aux sulfamides
Encéphalopathie hépatique
Grossesse + HTA ou rétention hydrosodée
Hypovolémie, déshydratation
Allaitement
DAH Obstacle sur les voies urinaires + oligurie
1er trimestre grossesse ( bumétanide )
Association à la céfaloridine ( CEPORINE )
TZD / DEK I.Rénale sévère ( Créat > 25 mg / l )
TZD Goutte et hyperuricémie
Diabète
DEK Hypersensibilité au produit
I.Hépatique terminale
Hyperkaliémie / Associations entre eux
Contre-indications
Diurétiques (7)
Respect des CI ++
Posologie faible, minimale efficace ++++
Bilan initial et contrôle à 1 mois
( créat, K, gly, uricémie ) Poids ++
Diurétiques (8)
I
Modérée Sévère
Insuffisance rénale
Efficacité maintenue
Efficacité maintenue
Efficacité diminuée
Contre- indiqués
Contre- indiqués
Contre- Indication relative
Actions : Inotrope - C - ARP Action sur SNC …. ?
Antagonistes spécifiques et compétitifs des récepteurs bêta-adrénergiques
post ganglionnaires du système nerveux sympathique… bêta-1 et bêta-2
4 « groupes » pharmacodynamiques :
Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)
= agonistes partiels ( FC + Qc )
Cardiosélectifs = antagonistes bêta-1-adrénergiques
La sélectivité est inversement proportionnelle à la dose ++++
Bêta- et alpha-bloquant = labétalol ( Trandate ) 3/1 P.O. et 7/1 I.V.
= carvédilol ( Krédex )
Bêta-1 antagoniste et bêta-2 agoniste = céliprolol ( Célectol )
-Bloquants (1)
• ß-bloquants, non cardiosélectifs, sans ASI.
Propranolol AVLOCARDYL* Amp 5mg/5ml
Nadolol CORGARD*
Sotalol SOTALEX* Amp 20mg/2ml
Tertatolol ARTEX*
Timolol TIMACOR*
Labétolol (a1-) TRANDATE* Amp 100mg/20ml
Carvédilol (a1-) KREDEX*
• ß-bloquants, non cardiosélectifs, avec ASI.
Oxyprénolol TRASICOR* Cp, Cp LP
Cartéolol MIKELAN* Cp
Pindolol VISKEN* Cp
•ß1-bloquants, cardiosélectifs, sans A.S.I.
Aténolol TÉNORMINE* Amp 5mgL10ml
Bétaxolol KERLONE* Cp
DETENSIEL* Cp
Bisoprolol SOPROL* CARDENSIEL* Cp
Métoprolol LOPRESSOR* Cp
SELOKEN* LP Cp
Esmolol BRÉVIBLOC* Amp 2,5g/10ml
et 100mg/10ml
Nébivolol TEMERIT*, Cp
NEBILOX* Cp
•ß1-bloquants, cardiosélectifs, avec A.S.I.
Acébutolol SECTRAL* Amp 25mg/5ml
Céliprolol (ß1- et ß2
+) CÉLECTOL* Cp
HTA, insuffisance coronaire et ICC
HTA limite du sujet jeune neurotonique
HTA avec hypotension orthostatique (ASI)
Associations (commercialisées++) 2nde ou 3ème intention, avec :
Diurétique ( Logroton , Viskaldix , Moducren , Trasitensine …)
Vasodilatateur ( Trasipressol …)
Inhibiteur Ca++ ( Ténordate , béta-adalate …)
Effet rebond au sevrage brutal ++ Isoptine ® / contractilité
Tildiem ® / conduction
Cordarone ® / bradycardie
Indications
-Bloquants (2)
• ß-bloquants associés à un diurétique
Métoprolol + chortalidone LOGROTON*
Pindolol + clopamide VISKALDIX*
Timolol + amiloride +
hydrochlorothiazide
MODUCREN*
Oxprénolol + chlortalidone TRASITENSINE*
Bisoprolol + hydrochlorothiazide LODOZ*
Aténolol + chlortalidone TÉNORÉTIC*
• ß-bloquants associés à un antagoniste calcique
Aténolol + nifédipine TENORDATE*
Aténolol + nifédipine BETA ADALATE*
Bradycardie sévère, BAV, hypotension, I. cardiaque
Asthme
Action hyperlipémiante
Hypoglycémies ( DID, sulfamides )
Cauchemars et troubles du sommeil ( liposolubles )
Impuissance ... ?
Tr. Orthostatiques ( labétalol )
Raynaud
Asthénie
Eruption psoriasiforme
Effets secondaires
-Bloquants (3)
Contre-indications
Absolues
BAV de haut degré
Insuffisance cardiaque, sauf… KREDEX !
Asthme
Relatives
Artérite des membres inférieurs
Raynaud
Diabète ID
Ulcère gastro-duodénal évolutif
-Bloquants (4)
Action variable selon : Régime sodé / diurétiques
Fonction cardiaque +++
PA initiale
Inhibition des effets vasopresseurs de l’angiotensine II
et antinatriurétiques de l’aldostérone ++++
↑ des effets vasodilatateurs de la bradykinine
( dégradation )
IEC (1)
RPT et de la Volémie = PA
SANS tachycardie réflexe ...
AVEC DC + MVO2 et …
PA proportionnelle à l’ ARP initiale ++
Avec à terme régression de l’ HVG chez l’hypertendu
DSR DFG = et à terme natriurése # // PC #
Tendance hyperkaliémique I.Rénale, DEK …
Lipides #
uricémie
effets de la noradrénaline endogène et exogène
IEC (2)
Captopril LOPRIL* Cp 25 et 50 mg
CAPTOLANE*
Enalapril RENITEC* Cp 5 et 20 mg
Lisinopril PRINIVIL* Cp 5 et 20 mg
ZESTRIL*
Périndopril COVERSYL* Cp 2 et 4 mg
Quinapril ACUITEL* Cp 5 et 20 mg
KOREC*
Ramipril TRIATEC* Cp 1,25 2,5 et 5mg
Bénazépril CIBACÈNE* Cp 5 et 10 mg
BRIEM*
Cilazapril JUSTOR* Cp 2,5 mg
Trandolapril GOPTEN* Gél à 0,5 et 2 mg
ODRIK*
Fosinopril FOZITEC* Cp 10 et 20 mg
Moexipril MOEX* Cp 7,5 et 15 mg
Imidapril TANAPRIL* Cp 5mg
Zofénopril ZOFENIL* Cp 15 et 30 mg
Captopril
+ Hydrochorothiazide
CAPTEA* Cp
ECAZIDE*
Enalapril
+ Hydrochlorothiazide
CO-RENITEC*
Lisinopril
+ Hydrochlorothiazide
PRINZIDE*
ZESTORETIC*
Bénazépril
+ Hydrochlorothiazide
BRIAZIDE*
CIBADREX*
Quinapril
+ Hydrochlorothiazide
KORETIC*
ACUILIX*
Fosinopril
+ Hydrochlorothiazide
FOZIRETIC*
Périndopril
+ Indapamide
PRETERAX*
Trandolapril
+ Vérapamil
TARKA* LP
Prodrogues : délai avant activité ++
RENITEC COVERSYL TRIATEC
Courte 1/2 vie : captopril = CAPTOLANE LOPRIL
Longue durée d’action : COVERSYL TRIATEC > 24H
RENITEC PRINIVIL 18-30H
Effets plus prolongés que la persistance plasmatique ++
Pharmacocinétique IEC (3)
Eruptions ; prurit ; éosinophilie ; Quincke
Immuno-allergies
Toux et gène pharyngée
Troubles digestifs ( transaminases )
Troubles du goût : captopril, TRIATEC
HypoTA
I.Rénale fonctionnelle
Hyperkaliémie
Effets secondaires IEC (4)
Introduction toujours progressive des IEC +++
Doses faibles chez : sujets âgés, si régime désodé, si
diurétiques, si ICC, si IR, si HTA réno-vasculaire
Attention aux : DEK, apports K, AINS, lithium
Allergie
Grossesse, allaitement
Sténose rénale bilatérale ou sur rein unique, sauf…
Précautions - CI IEC (5)
HTA essentielle Monothérapie -bloquant ou diurétique
Synergie / diurétique : CAPTEA ECAZIDE CO-RENITEC …
/ inhibiteur calcique
Association aux -bloquants sans bénéfice tensionnel
HTA réno-vasculaire Efficacité +++ mais prudence +++
Risque d’I.Rénale si régime désodé, sténose double ou sur rein unique
Attente de dilatation/chirurgie ou CI et HTA mal contrôlable
HTA maligne
ICC ( ARP ) PA et espérance de vie
Indications IEC (6)
Antagoniste des récepteurs de l' angiotensine II (AT1)
FC =
Pas de toux ++
----
Pas d’effets sur la mortalité CV …!!
Antagonistes AT1 (1)
Losartan COZAAR* Cp 50 mg
Valsartan TAREG* Cp 40 et 80 mg
NISIS* Cp 40 et 80 mg
Irbésartan APROVEL* Cp 75, 150 et 300 mg
Candésartan KENZEN* Cp 4 et 8 mg
ATACAND* Cp 4, 8 et 16 mg
Telmisartan PRITOR* Cp 40 et 80 mg
Eprosartan TEVETEN* Cp 300mg
Olmésartan ALTEIS* Cp 20 mg
OLMETEC* Cp 20mg
Losartan + Hydrochlorothiazide HYZAAR*
Valsartan + Hydrochlorothiazide COTAREG*
NISISCO*
Irbésartan + Hydrochlorothiazide CO-APROVEL*
1er passage hépatique
Biodisponibilité 33%
Liaison protéique 99%
Métabolisme hépatique
½ vie 6-9h
Elimination biliaire + urinaire
Non hémodialysable
Antagonistes AT1 (2) Pharmacocinétique
HypoTA orthostatique urée et créatininémie Hyperkaliémie Pas de DEK… Uricosurique Allergie au produit Sténose rénale bilatérale ou sur rein unique Grossesse et allaitement
Effets secondaires
Contre-Indications
Antagonistes AT1 (3)
Précautions d’emploi : # idem aux IEC
Introduction toujours progressive du ttt +++
Doses faibles :
chez sujets âgés, si régime désodé, si diurétiques, si ICC,
si IR, si HTA réno-vasculaire
Attention aux :
diurétiques EK, apports K, AINS, lithium, tricycliques, baclofène,
antidiabétiques ( sulfamides, insuline )
Antagonistes AT1 (4)
Inhibition du transfert transmembranaire de Ca++ [ Ca++ ] IC
réduction du tonus du muscle lisse des petits vaisseaux
= VASODILATATION
effets cardiaques variables : I - C - D -
3 classes pharmacologiques :
Dihydropyridines : Nifédipine (Adalate®), Nicardipine, Nimodipine, Nitrendipine…
Benzothiazépines : Diltiazem (Tildiem®)
Phénylalkylamines : Vérapamil (Isoptine®)
Inhibiteurs calciques (1)
Dihydropyridines Diltiazem Vérapamil
Loxen® Tildiem® Isoptine®
Effets vasculaires
Périphériques +++ + +
Coronaires +++ + +
Effets cardiaques
Inotrope négatif +/- ++ +++
Antiarythmique 0 ++ +++
DIHYDROPYRIDINES
Vasodilatation intense ++
Tachycardie réflexe ( barorécepteurs ) + Qc initiales seulement
Biodisponibilité orale # 50% ½ vie 2-4H Formes retard
Effets secondaires :
Gingivites ( Nifédipine )
Céphalées , bouffées vasomotrices, palpitations
OMI 10%
Exceptionnels tr. de conduction
LOXEN ( Nicardipine ) moins inotrope – et forme IV pour l’urgence
Nitrendipine ( NIDREL , BAYPRESS ) ½ vie longue et 1 prise par jour
Effets « régionaux » ? : Nimodipine ( NIMOTOP ) tropisme neurologique
Félodipine ( FLODIL ) FSR
Inhibiteurs calciques (2)
ISOPTINE
Moins d’effets secondaires liés à la vasodilatation
Le plus I - C - D -
cœur « sain » +++ ECG + surv. en début de ttt
TILDIEM
Tr. de conduction sino-auriculaires ( sujets âgés ++ )
Spasme coronaire
Inhibiteurs calciques (3)
CORDIUM ( bépridil )
4ème classe…! Pas indiqué dans l’HTA… Inhibition Ca++ et Na+ ½ vie longue 2-3 j
FC et MVO2 + spasme coronaire +++
mais espace QT torsades de pointe syncopales
Inotrope négatif bien qu’à Qc inchangé
Produits hypokaliémiants, allongeant le QT et aux - +++
Inhibiteurs calciques (4)
HTA essentielle
Angor, IDM phase aiguë et en ttt au long cours
CMO
Tr. du rythme
Hyperthyroïdies
Migraines, AVF
Indications
Inhibiteurs calciques (5)
Pour le vérapamil, le diltiazem et le bépridil :
I.Cardiaque non compensée
BS < 50 batt./mn
Tr. de conduction
Association au dantrolène
Grossesse, allaitement
absolue pour les dihydropyridines,
relative pour le diltiazem
Contre-indications
Inhibiteurs calciques (6)
Monothérapie efficace
Intérêt particulier insuffisance coronaire et diabète
Association à un -bloquant
OUI dihydropyridine ( TENORDATE )
NON tous les autres ++++
Association à un diurétique ?
…Attention au bépridil avec les DEK
Prescriptions
Inhibiteurs calciques (7)
RASILEZ Aliskiren
Cps à 150 mg ou 300 mg = 1 cp / j
CI = allergie, grossesse…
associé à verapamil,ciclosporine, quinidine…
jus de pamplemousse !
Effet II fréquent = diarrhée
« Classe thérapeutique » très hétérogène
Différents modes d’action
relaxation du m.lisse artériolaire
Problème = mise en jeu du par le baroréflexe …
FC , rétention sodée…
Association habituelle en trithérapie avec -bloquant +
diurétique ( voire clonidine )
Vasodilatateurs (1)
EUPRESSYL voie IV MEDIATENSYL PO ( Urapidil )
a1-bloquant périphérique et central
HTA essentielle ou urgence hypertensive
Pas de tachycardie réflexe, ni inotrope négatif
Vasodilatation artérielle et veineuse
Respect de la PIC
½ vie 3h
Vasodilatateurs (5)
V. directs
NIPRIDE Nitroprussiate de Sodium
Vasodilatation artérielle et veineuse
Urgence
Hypotension contrôlée
CEC et hypothermie profonde
Intoxication par les ions cyanures si > 200 mg ( IR, IHC )
4 h maxi à 10 µg/Kg/mn
FC + vol coronaire + hypoxémie par shunt
Effet rebond ++
Vasodilatateurs (3)
NEPRESSOL Dihydralazine
Tachycardie ++++
Attention chez le coronarien et IR et IHC
HTA gravidique
LONOTEN Minoxidil
HTA réfractaires et I.Rénale
Hirsutisme ++
Attention chez le coronarien
HYPERSTAT Diazoxyde
Une forme orale et une forme injectable
FC, hyperglycémiant, antidiurétique
V. directs
Vasodilatateurs (2)
MINIPRESS Prazosine
a1-bloquant post-synaptique périphérique
HTA associée à une I.Cardiaque congestive
…car veinodilatation et FC =
HTA sévères : associé à diurétiques et/ou -bloquant
Rétention sodée pas de monothérapie
« Phénomène de la 1ère dose » orthostatisme…
Forme retard = ALPRESS 2,5 et 5 mg
Vasodilatateurs (4)
Action commune :
Inhibition des centres nerveux sympathiques
Risque commun : Etat dépressif grave ++ Effets indésirables communs : tonus : hypoTA orthostatique, UGD SNC : sédation, vertiges, céphalées, tr. sexuels Rashs cutanés rétention hydrosodée Tr.digestifs : bouche sèche, constipation Effets indésirables particuliers importants (cf.)
Anti HTA centraux (1)
ALDOMET Alphaméthyldopa
Analogue structural de la L-dopa
Action périph. = substrat compétitif pour la dopa - décarboxylase
Action centrale = faux neurotransmetteur a2-récepteurs
Au long cours : Qc = FC # et RVS Effets secondaires +++ : Parotidite / Sd parkinsonien / Atteinte hépatique / Acc. Immuno-allergiques ++ ( fièvre,
éosinophilie, Coombs+, anémie hémolytique, thrombopénie,
leucopénie, aplasie, Sd lupique )
Anti HTA centraux (2)
ESTULIC (Guanfacine)
PHYSIOTENS (Moxonidine)
HYPERIUM (Rilménidine) effets centraux
CATAPRESSAN Clonidine
Agoniste des a2-récepteurs périphériques et centraux
Forme injectable, donc utilisable en urgence
Effet sédatif marqué et antalgique
L’injection IV peut HTA initiale fugace
FC Qc effet I - MVO2 RVS =
Effets II : Bradycardie
Sd de sevrage : rebond hypertensif, FC, tremblements, céphalées,
nervosité, douleurs abdominales, sueurs
toujours arrêt progressif +++
Anti HTA centraux (3)
Volume EC
Hypokaliémie
HTA non réno-vasculaire
Hyperaldostéronisme I Sd de Conn
Hyperplasie bilatérale
-bloquants
… Angiotensine II …
ARP