pdf de autoimmunité maladies de système 2013 [mode de compatibilité]
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MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
Pr Dominique Bellet2013-2014
Paul KleeChant damour la nouvelle lune
1939
1 - Gnralits
2 - La Polyarthrite Rhumatode
MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
Rpartition Femmes/Hommesdans
les maladies auto-immunes :
RpartitionFemmes/Hommes
Thyrodite dHashimoto
Maladie de Basedow(Thyrotoxicose)
Lupus rythmateux dissmin
Polyarthrite rhumatode
Diabte type 1
Myasthnie
Syndrome de Sjgren
Maladie
25 -50 : 1
4 - 8 : 1
9 : 1
2 -4 : 1
5 -1 : 1
2 : 1
9 : 1
1 - Gnralits
2 - La Polyarthrite Rhumatode
2.1 Description clinique
MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
Photo ROCHE
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Pierre Auguste Renoir( 1841-1919)
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MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
1 - Gnralits
2 - La Polyarthrite Rhumatode
2.1 Description clinique
2.2 La biologie
Site de liaison Site de liaison
Chane lourde
Chane sucre
Chane lgre
Fragment Fcde lIgG
Facteur Rhumatode
Ig G
Ig M
Facteur rhumatodePositif dans 70% des cas 30% des casTitre lev bas
Anticorps antinuclairesPositifs dans 40% des cas 95% des casTitre bas levClasse IgM IgG
Anticorps anti-ADN natif (double brin)Positifs dans < 10% des cas 70-85% des c
Anticorps anti-peptides citrullins 50 60 % des cas ~5% des ca(Anticorps anti-filaggrine)
Taux C3 C4 normal ou lev bas ou norm
CRP leve souvent norm
Taux srique IgG souvent normal souvent le
Paramtres biologiques chez les patients avecune Polyarthrite Rhumatoide (PR) en phase active
PR LED
MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
1 - Gnralits
2 - La Polyarthrite Rhumatode
2.1 Description clinique
2.2 La biologie
2.3 Lanatomie pathologique
Capsule
Pannus
Veinule
endothliale
haute
OS
Ostoblastes
OSOstoclastes
Ostoclastes Ostoblastes
Chondrocytes
Cartilage
Neutrophiles
EspaceSynovial
Membrane
synoviale
IL-8PGE2 IL-6
TNF-
FacteurRhumatode
IL-1
1
Synoviocytes
2
IL-17A
Ostoclaste
Fibroblaste
Macrophage
Lymphocyte TPlasmocyteLymphocyte B
Angiognseextensive
Mastocyte
Paroi synovialehyperplasique
Os
Synoviocytes
Cartilage
Espacearticulaire
Membranesynoviale
Capsule delarticulation
Pannus
Neutrophile
Articulationnormale
Articulationavec
polyarthrite rhumatode
Daprs V.Strand, et colNat Rev Drug Discov, 2007
FacteurRhumatode
C. Dendritique
3
4
5
6
Cellule NK
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4
Fibroblaste
Macrophage
Ostoclaste
Vaisseausanguin
PANNUS
OS
Moelleosseuse
Daprs R.M.Pope, Nat Rev Immunol, 2002
Articulation en cas de polyarthrite rhumatode MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
1 - Gnralits
2 - La Polyarthrite Rhumatode
2.1 Description clinique
2.2 La biologie
2.3 Lanatomie pathologique
2.4 Mcanismes pathognes
Ostoclaste
Fibroblaste
Lymphocyte TPlasmocyteLymphocyte B
Angiognseextensive
Mastocyte
Paroi synovialehyperplasique
Os
Synoviocytes
Cartilage
Espacearticulaire
Membranesynoviale
Capsule delarticulation
Pannus
Neutrophile
Articulationnormale
Articulationavec
polyarthrite rhumatode
Daprs V.Strand, et colNat Rev Drug Discov, 2007
FacteurRhumatode
C. Dendritique
Chondrocytes
1
3
Cellule NK
Macrophage
2
2
IntgrineMac-1
Les microbes se lient auxrcepteurs des phagocytes
Rcepteur FcRcepteurScavenger
Rcepteurdu mannose
Rcepteur
C3b
TLR
Phagocytose et destruction intracellulaire des microbes
TLR1 TLR2 TLR2 TLR4 TLR5 TLR2 TLR6
TLR3TLR7TLR8TLR9
Recrutement des protines adaptatrices
Recrutement et activation des protines kinases
Activation des facteurs de transcription
Transcription des gnes
Expression des cytokines inflammatoires ( TNF-, Il-1, IL-12)des chimiokines (IL- 8, MCP-1, RANTES)
des molcules dadhsion pithliales (E-Slectine)des molcules de costimulation (B7.1, B7.2)
des cytokines antivirales (INF ////)Adapt de CellularandMolecular ImmunologyA.K. Abbas,A.H.Lichtman, S.Pillai,2010
Rcepteurs Toll-like:Spcificit, mcanismes de signalisation et rponses cellulaires
TH
TH0 TH17
IL-17AIL-17FIL-22TNF-
IL-4IL-5
IL-13
TH2
Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+Th1, Th2 et Th17
INF-
TH1IL-12, IL-18
TGF-, IL-1,IL-6, IL-23
IL-4
IL-4
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Signaturecytokines
Ractionsimmunes
Dfensesde lhte
Rledans
les maladies
TH
TH0
INF-
Maladiesautoimmunes;Dommagestissulaires
associs avecdes infections
chroniques
Activationmacrophages;
Production IgG
Microbesintracellulaires
TH1
TH17
IL-17AIL-17FIL-22TNF-
Inflammationneutrophilique,
monocytique
Bactriesextracellulaires;Champignons
Maladiesautoimmunes
IL-4IL-5
IL-13
Activationosinophilesmastocytes;
Production IgE;Activation
alternative macrophages
Parasiteshelminthiques
Allergies
TH2
Adapt de Cellular and Molecular ImmunologyA. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2012
Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4Th1, Th2 et Th17
Daprs N Engl J Med , 2004
Dommagetissulaire
Membranesynoviale
Espacede jonction Lymphocyte B Lymphocyte T
Monocyteou macrophage
Protinesdu complment
srique
Facteurrhumatode
IgM
TNF-IL-1
CollagnasesMtalloprotinases
Antignedclanchant
LeucocytesPolynucls
Os
Cartilage
C5aautres
chimiotaxines
TNF
TNF a
(cachectine)
+ + +
Macrophage Cellule NKLymphocytes activs Mastocyte
TNF a
Stimule les macrophagespour produire des mtallo-protinases et des radicaux
libres
Stimule les cellules desarticulations pour dtruire la
matrice extra cellulaire
Induction de cytokines pro-inflammatoires telles que
IL-1 et IL-6
Stimule et active les cellulesendothliales, entranant un
recrutement cellulaires lintrieur de larticulation
Rle Central du TNF- dans le contrle del inflammation de la synovie
Macrophage Cellule NKLymphocytes activs Mastocyte
+ + +
TNF-
IL-1
NeutrophileCellulesendothliales
Cellulespithliales
Macrophage
+ + +
IL-1
Activemonocytes/
macrophages
Activeostoclastes
Activechondrocytes
Induitla prolifrationdes fibroblastes
Inflammation Formationpannus synovial
Lsiondu
cartilage
Rsorptionosseuse
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TNF-
Macrophage Cellule NKLymphocytes activs Mastocyte
+ + +
IL-6
MacrophageCellulesendothliales
+ + +
IL-6
MacrophageCellulesendothliales
+ + +
Activit biologique de lIL-6
IL-17
TH17 CelluleTh17
CelluleTreg
NeutrophileOstoclasteLymphocyte B
Neutrophile
Effets de lIL-17 au niveau des articulations
Cellules TH 17
Autres cellules T
Mastocytes
Neutrophiles
IL-17
Inflammation
Dommagedu cartilage
rosion
de losOsteoclastognse
NO
Chondrocytes
RANKL
IL-6, IL-8, CCL-20,
G-CSF, GM-CSF
IL-1, TNF-,IL-6
Macrophages ou
Fibroblastes
Ostoblastes
MMPs
Daprs Pierre MIOSSEC, 2012
cellules dendritiques
IL-6 et IL-8
Facteur tissulaire
Cellulesendothliales
Thrombose
MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
1 - Gnralits
2 - La Polyarthrite Rhumatode
2.1 Description clinique
2.2 La biologie
2.3 Lanatomie pathologique
2.4 Mcanismes pathognes
2.5 Mcanismes tiologiques
LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUESAUX MALADIES AUTOIMMUNES
Polyarthrite Rhumatode
Diabte insulino-dpendant
Sclrose en plaque
Lupus rythmateux
Maladie Frquence de lamaladie dans la
population(Prvalence) (%)
Augmentationdu risque avec
un procheaffect*
Augmentationdu risque avec
un jumeauidentique affect*
1
0,4
0,1
0,1
X 8
X 15
X 20
X 20
X 30
X 85,5
X 260
X 240
L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiqueset des facteurs dus l'environnement
TM TM TM
Daprs N Engl J Med, 2OOO
Allles des molcules HLA de classe II et Polyarthrite Rhumatode
Classe I Classe II
12
3
1
22m
1
2
Membraneplasmique
QueueCytoplasmque
QueueCytoplasmque
Sillon pour la liaisondu peptide
Epitope partag
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MALADIES AUTOIMMUNES :Les Maladies de Systme (Connectivites)
1 - Gnralits
2 - La Polyarthrite Rhumatode
2.1 Description clinique
2.2 La biologie
2.3 Lanatomie pathologique
2.4 Mcanismes pathognes
2.5 Mcanismes tiologiques
2.6 Les complications
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES
Halothane (Anesthsique gnral)
-Methyl Dopa (Antihypertenseur)
D- Penicillamine (traitement de polyarthriterhumatode)
Hydralazine (antihypertenseur)
Procanamide (antiarythmique)
Minocycline (antibiotique donn pour l'acn)
Tryptophane (antidpresseur)
Mdicament Maladies Autoimmunes
Hpatite chronique active
Anmie hmolytique
MyasthnieLupus rythmateux dissmin (LED)
Glomrulonphrite
LED
LED
Hpatite Autoimmune, LED
Syndrome semblable la sclrodermie
Erythropot ine Aplasie (rythrocytes)
Etanercept (Embrel) LED Daprs N Engl J Med , 2004
Dommagetissulaire
Membranesynoviale
Espacede jonction Lymphocyte B Lymphocyte T
Monocyteou macrophage
Protinesdu complment
srique
Facteurrhumatode
IgM
TNF-IL-1
CollagnasesMtalloprotinases
Antignedclanchant
LeucocytesPolynucls
Os
Cartilage
C5aautres
chimiotaxines
Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)
Nom
Muromonab-CD3Orthoclone OK T3
Abciximab(Reopro)
Declizumab(Zenapax)
Basiliximab(Simulect)
Palivizumab(Synagis)
Infliximab(Remicade )
Adalimumab(Humira )
Omalizumab(Xolair )
Efalizumab(Raptiva )
IgG2amurine
Fragment FabIgG1
chimriqueIgG1
humanis
IgG1chimrique
IgG1humanis
IgG1Chimrique
IgG1Humain
IgG1humanis
IgG1humanis
CD3
RcepteurIIb/IIIa
CD25(IL2-R)
CD25
Protine F
TNF
TNF
IgE
CD11a
Modulation de linteraction CD3-TCR
Inhibition delaggrgation plaquettaire.
Inhibition du rcepteur de lIL-2
Inhibition du rcepteur de lIL-2
Inhibition du virus respiratoire syntitial
Inhibition du TNF
Inhibition du TNF
Inhibition des IgE
Inhibition de lactivation des cellules T
Rejet de greffe
Maladiecardiovasculaire
Rejet de greffe
Rejet de greffe
Infection virale
Polyarthrite rhumatodeMaladie de crohn
Psoriasis
Polyarthrite rhumatodeMaladie de crohn
Psoriasis
Allergie
Psoriasis
Juin 1986
Dec 1994
Dec 1997
Mai 1998
Juin 1998
Aot 1998
Dec 2002
Mai 2003
Oct 2003Retrait enJuin 2009
* : Date dapprobation aux USAparla FDA.
Forme delanticorps
Antignecible
Mcanisme daction Indicationclinique
Date dutilisationclinique*
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Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)
Nom
Muromonab-CD3Orthoclone OK T3
Abciximab(Reopro)
Declizumab(Zenapax)
Basiliximab(Simulect)
Palivizumab(Synagis)
Infliximab(Remicade )
Adalimumab(Humira )
Omalizumab(Xolair )
Efalizumab(Raptiva )
IgG2amurine
Fragment FabIgG1
chimriqueIgG1
humanis
IgG1chimrique
IgG1humanis
IgG1Chimrique
IgG1Humain
IgG1humanis
IgG1humanis
CD3
RcepteurIIb/IIIa
CD25(IL2-R)
CD25
Protine F
TNF
TNF
IgE
CD11a
Modulation de linteraction CD3-TCR
Inhibition delaggrgation plaquettaire.
Inhibition du rcepteur de lIL-2
Inhibition du rcepteur de lIL-2
Inhibition du virus respiratoire syntitial
Inhibition du TNF
Inhibition du TNF
Inhibition des IgE
Inhibition de lactivation des cellules T
Rejet de greffe
Maladiecardiovasculaire
Rejet de greffe
Rejet de greffe
Infection virale
Polyarthrite rhumatodeMaladie de crohn
Psoriasis
Polyarthrite rhumatodeMaladie de crohn
Psoriasis
Allergie
Psoriasis
Juin 1986
Dec 1994
Dec 1997
Mai 1998
Juin 1998
Aot 1998
Dec 2002
Mai 2003
Oct 2003Retrait enJuin 2009
* : Date dapprobation aux USAparla FDA.
Forme delanticorps
Antignecible
Mcanisme daction Indicationclinique
Date dutilisationclinique*
Anticorps Monoclonaux U tiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)
Nom
Ranibizumab(Lucentis )
Natalizumab(Tysabri )
Eculizumab(Soliris )
Certolizumab pegol(Cimzia )
Tocilizumab
(RoActemra)
Ustekinumab(Stelara)
Golimumab(Simponi)
Fragment Fabde IgG1humanis
IgG4humanis
IgG2Humanis
Fragment Fabhumanis
et conjugu auPEG
IgG1
humanis
IgG1humain
IgG1humain
VEGF
Intgrine 4
Protine ducomplment
C5
TNF
sIL-6R
mIL-6R
IL-12IL-23
TNF
Prvient lintraction du VEGFavec son rcepteur.
Prvient ladhsionleucocytaire
Prvient le clivagede C5 en C5a et C5b
Inhibition du TNFsoluble et li
Prvient linteraction de lIL-6
avec ses rcepteurs solubleset membranaires
Prvient linteraction de lIL-12et de lIL-23 avec le rcepteurIL-12R1
Inhibition du TNF
Dgnrescencemaculairelie lge
Sclrose en plaqueMaladie de crohn
HmoglobinurieParoxystique
Nocturne
Maladie de crohnPolyarthriteRhumatode
Polyarthrite
Rhumatode
Psoriasis
PolyarthriteRhumatode
Arthrite psoriatiqueSpondylarthrite
Juin 2006
Juin 2006Sept 2007
Mars 2007
Avril 2008Mai 2009
Janvier2009 * *
Janvier2009 * *
Avril 2009
* : Date dapprobation aux USApar la Food and Drug Administration (FDA) ou * * parla commission europenne (EC)
Forme delanticorps
Antignecible
M c an is me d ac ti on I ndi cat io nclinique
Date dutilisationclinique*
MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES
Halothane (Anesthsique gnral)
-Methyl Dopa (Antihypertenseur)
D- Penicillamine (traitement de polyarthriterhumatode)
Hydralazine (antihypertenseur)
Procanamide (antiarythmique)
Minocycline (antibiotique donn pour l'acn)
Tryptophane (antidpresseur)
Mdicament Maladies Autoimmunes
Hpatite chronique active
Anmie hmolytique
MyasthnieLupus rythmateux dissmin (LED)
Glomrulonphrite
LED
LED
Hpatite Autoimmune, LED
Syndrome semblable la sclrodermie
Erythropot ine Aplasie (rythrocytes)
Etanercept (Embrel) LED
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Daprs N Engl J Med , 2004
Dommagetissulaire
Membranesynoviale
Espacede jonction Lymphocyte B Lymphocyte T
Monocyteou macrophage
Protinesdu complment
srique
Facteurrhumatode
IgM
TNF-IL-1
CollagnasesMtalloprotinases
Antignedclanchant
LeucocytesPolynucls
Os
Cartilage
C5aautres
chimiotaxines
Macrophage neutrophileCellulesendothliales
Cellulespithliales
+ + +
IL-1
Macrophage
IL-1Ra
Antagoniste du rcepteur de lIL-1(IL-1Ra)
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Domaine extracellulairede CTLA4
Domaines CH2 et CH3du fragment Fc
ABATACEPT(Orencia)
Ta
Les molcules accessoires dans linteraction CPA-Ta
B7-1,CD80B7-2,CD86
Abatacept
CPA Ta
Les molcules accessoires dans linteraction CPA-Ta
CD28
CTLA4
CPA
B7
B7CMHII
T
CD28
CTLA4 TCR
Facteurs de transcriptions
+_
+
CTLA4IgCTLA4Ig
Blocage par le complexe soluble CTLA4-Ig Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique pour le Traitement de Cancers
Nom
Rituximab(Rituxan)(Mabthera)
Trastuzumab(Herceptin)
GemtuzumabOzogamicin(Mylotarg)
Alemtuzumab(Campath)
Tosimumomab(Bexxar)
IbritumomabTiuxetan(Zevalin)
Cetuximab(Erbitux)
Bevacizumab(Avastin)
IgG1Chimrique
IgG1humanis
IgG4humanis li
lacalicheamicin
IgG1 humanis
IgG2 murinConjugu 131 I
IgG1 murinconjugu 90Y
et 111In
IgG1chimrique
IgG1humanis
CD20
HER2
CD33
CD52
CD20
CD20
HER1(EGFR)
VEGF
ADCC, CDC, induction directe delapoptose.
Inhibition de la prolifration et de lamigration cellulaire mdies parHER2.
Dlivrance de la calicheamin,inducteurde cassure des brins dADN
et apoptose.
ADCC, CDC.
Dlivrance de radiation cytotoxique,ADCC, CDC, apoptose.
Dlivrance de radiation cytotoxique,ADCC,CDC, apoptose
Prvient lintraction de lEGF avecson rcepteur
Prvient lintraction du VEGF avecson rcepteur.
LNHPolyarthriteRhumatode
Cancerdu seinmtastatique
LAM
LLC
LNH rsistantrituximab
LNH rsistant
Cancerdu colonmtastatique
Cancerdu colonmtastatique
26 Nov. 19971er mars 2006
25 Nov. 1998
17 Mai 2000Retrait 2010
1er Juil 2001
2 Sept 2002
27 Juin 2003
12 Fv 2004
26 Fv 2004
* : ADCC : cytotoxicit cellulaire dpendante d'anticorps ; CDC : cytotoxicit dpendante de complment.** : LNH : lymphome non-hodgkinien ; LAM : leucmie aigu mylode ; LLC : leucmie lymphode chronique.*** :Date dapprobation aux USApar la FDAou par la commission europenne (EMEA)
Forme delanticorps
Antignecible
M c anisme dac tio n* Indic ati onclinique**
Date dutilisationclinique***
Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)
Nom
Ranibizumab(Lucentis )
Natalizumab(Tysabri )
Eculizumab(Soliris )
Certolizumab pegol(Cimzia )
Tocilizumab(RoActemra)
Ustekinumab(Stelara)
Fragment Fabde IgG1humanis
IgG4humanis
IgG2Humanis
Fragment Fabhumanis
et conjugu auPEG
IgG1humanis
IgG1humain
VEGF
Intgrine 4
Protine ducomplment
C5
TNF
sIL-6RmIL-6R
IL-12IL-23
Prvient lintraction du VEGFavec son rcepteur.
Prvient ladhsionleucocytaire
Prvient le clivagede C5 en C5a et C5b
Inhibition du TNFsoluble et li
Prvient linteraction de lIL-6avec ses rcepteurs solubleset membranaires
Prvient linteraction de lIL-12et de lIL-23 avec le rcepteurIL-12R1
Dgnrescencemaculairelie lge
Sclrose en plaqueMaladie de crohn
HmoglobinurieParoxystique
Nocturne
Maladie de crohn
PolyarthriteRhumatode
Psoriasis
Juin 2006
Juin 2006Sept 2007
Mars 2007
Avril 2008
Janvier 2009 * *
Janvier 2009 * *
* : Date dapprobation aux USApar la Food and Drug Administration (FDA) ou * * parla commission europenne (EC)
Forme delanticorps
Antignecible
M c ani sme d ac ti on I ndi cat io nclinique
Date dutilisationclinique*
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IL-6
MacrophageCellulesendothliales
+ + +
Activit biologique de lIL-6
IL-17
TH17 CelluleTh17
CelluleTreg
NeutrophileOstoclasteLymphocyte B
Neutrophile
Anticorps anti IL-6R et anti IL-17
Daprs I.H.Tarner, et colNat Clin Pract Rheumatol, 2007
*
* Rheumatoid-Arthritis Synovial Fibroblast
*
Fibroblaste
Lympho B
Ostoclaste
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin
Epidmiologie du Lupus Erythmateux Dissmin
En milliers
USAJaponFranceAllemagne
ItalieEspagneRoyaumeUni
Daprs Nat Rev Drug Discov, 2009
3.1 Description clinique
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin
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12
EffusionsPleurales
ProblmesCardiaques
NphriteLupique
Arthrite
ruptionen aile de papillon
PhnomneDe Raynaud
Lupus et masque de loup
EffusionsPleurales
ProblmesCardiaques
NphriteLupique
Arthrite
ruptionen aile de papillon
PhnomneDe Raynaud
3.1 Description clinique
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin
3.2 La biologie
Immunofluorescence indirectesur foie de rat
Immunofluorescencesur culture cellulaire,
Daprs http://pagesperso-orange.fr/pierre.kaminsky/LUPUS/ANA.htm
Dtection des autoanticorps par immunofluorescence indirecte
Fluorescencenuclaire
Aspect homogne
Fluorescencenuclaire
Aspect mouchet
Fluorescencenuclolaire
Fluorescencecytoplasmique
NUCLAIRE HOMOGNE NUCLAIRE MOUCHET
NUCLOLAIRE NUCLAIRE ET C YTOPLASMIQUEDaprs Y. Colin
-
7/22/2019 PDF de Autoimmunit maladies de systme 2013 [Mode de compatibilit]
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Anticorps-antinuclairesPositifs dans 95%Titre levClasse IgG
Anticorps anti-ADN natif (d ouble brin)Positifs dans 70-85%
Taux srique IgG lev 65%
Taux srique C3/C4 bas 60%
Anticorps anti-plaquettes 60%
Cryoglobulinmie 60%
Anticorps anti-ENA*anti-Sm 30%anti-RNP (Ribonucloprotine) 35%anti-SS-A(Ro) 30%anti-SS-B (La) 15%
Anticorps anti-phospholipides 30-40%
FacteurrhumatodePositif dans 30%Titre bas
Dpots IgG, C3 et C4 surla peau normale (biopsie) 75%
* ENA:Extractable NuclearAntigensouAntignesNuclairesSolubles
Rsultats des examens biologiqueschez les patients avec un lupus rythmateux dissmin (LED) non trait
Tes ts imm uno lo gi qu es % Tes ts h ma to lo giq ue s % Aut re s t es ts
Elevation du 60%taux de sdimentationdes rythrocytes
Leucopnie 45%
Test de Coombs directPositif 40%
Anticoagulant Lupus 10-20%
CRP bas
Facteur rhumatodePositif dans 70% des cas 30% des casTitre lev bas
Anticorps antinuclairesPositifs dans 40% des cas 95% des casTitre bas levClasse IgM IgG
Anticorps anti-ADN natif (double brin)Positifs dans < 10% des cas 70-85% des cas
Anticorps anti-peptides citrullins 50 60 % des cas ~5% des cas(Anticorps anti-filaggrine)
Taux C3 C4 normal ou lev bas ou normal
CRP leve souvent normale
Taux srique IgG souvent normal souvent lev
Comparaison des paramtres biologiques entrela Polyarthrite Rhumatoide (PR) et le Lupus rythmateux Dissmin (LED)
(dans leurs phases actives)
PR LED
Fivre, amaigrissement NON OUI
Elvation CRP OUI NON
Anticorps anti ADN natif (double brin) NON OUI
Anticorps anti-Sm NON OUI
Anticorps anti-fillagrine OUI NON
Diminution CH50, C3, C4 NON OUI
VSAnticorps antinuclaires NON DISCRIMINANTSFacteurs rhumatodes
PR LED
Diagnostic diffrentiel entrela Polyarthrite rhumatoide (PR) et le lupus rythmateux dissmin (LED)
Daprs Immunopathologie et Ractions Inflammatoires,B.WEILL, F. BATTEUX, 2003
Lupus Erythmateux Dissminou
Lupus Erythmateux Systmique
Lupus induitpar
les mdicaments
Frquence 90% 10%
RpartitionFemmes/Hommes 9/1 1/1
Anticorps antinuclaires 95% des cas Prs de 100% des cas
Anticorps anti-ADN natif 70-85% des cas Souvent ngatifs
Anticorps anti-histones ~ 70% des cas 95% des cas
Clinique
Evolue par pousses
Arthralgies, fatigue,myalgies, rythme rash,
pricardite, pleursieLareprise du mdicament faitrapparatre les symptmes
Traitement AINS, corticodes,Immunosupresseurs,
Anti-TNF,
Arrt du mdicament
Comparaison entre LED et Lupus induit par un mdicament
3.1 Description clinique
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin
3.2 La biologie
3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques etpigntiques
- Terrain gntique- Virus
- Facteurs environnementaux (soleil)- Facteurs hormonaux- Mdicaments- Altrations pigntiques
Diminution des fonctions des cellules suppressives
Activation de lactivit des cellules B
Production dauto-anticorps spcificit antignique multiple
A nt ic or ps spc if ique s d organe Anticorps ant i- AD N Fac te ur r humatode
Cellules LE Lsions par f ixation de complexes immuns
Glomrulonphrite Dermatite Arthrite
Thyrodite Myocardite Purpura Anmie
Anticorps anti-lymphocyte
Le lupus rythmateux dissmin :Conception actuelle de la maladie et facteurs associs
-
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Le lupus rythmateux dissmin :Conception actuelle de la maladie et facteurs associs
Hormones
FACTEURS
Rein Peau CoeurCerveauPoumons
Lymphocytes T CytokinesAnticorpsComplexesimmuns
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
AUTO-IMMUNITE ET HORMONES
Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :
RpartitionFemmes/Hommes
Thyrodite dHashimoto
Maladie de Basedow(Thyrotoxicose)
Lupus rythmateux dissmin
Polyarthrite rhumatode
Diabte type 1
Myasthnie
Syndrome de Sjgren
Maladie
25 -50 : 1
4 - 8 : 1
9 : 1
2 -4 : 1
5 -1 : 1
2 : 1
9 : 1
Le lupus rythmateux dissmin :Conception actuelle de la maladie et facteurs associs
Environnement Hormones
FACTEURS
Rein Peau CoeurCerveauPoumons
Lymphocytes T CytokinesAnticorpsComplexesimmuns
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES
Phenytone (anticonvulsivant)
Carbamazpine (anticonvulsivant)
Oxcarbazepine (anticonvulsivant)
ydantones (anticonvulsivants)
D- Penicillamine (traitement de polyarthriterhumatode (PA))
Hydralazine (antihypertenseur) risque lev
Procanamide (antiarythmique) risque lev
Quinidine (antiarythmique)
Propafrone (antiarythmique)
Minocycline (antibiotique donn pour l'acn)
Isoniazide (antituberculeux)
Pyrazinamide (antituberculeux)
Mdicament Maladie Autoimmunes
LED
LED
LED
LED
MyasthnieLupus rythmateux dissmin (LED)
Glomrulonphrite
LED
LED
LED
LED
LED
Hpatite Autoimmune, LED
LED
Chlorpromazine (antipsychotique) LED
Etanercept (Embrel) (traitement de PA) LED
Le lupus rythmateux dissmin :Conception actuelle de la maladie et facteurs associs
EnvironnementGntique Hormones
FACTEURS
Rein Peau CoeurCerveauPoumons
Lymphocytes T CytokinesAnticorpsComplexesimmuns
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUESAUX MALADIES AUTOIMMUNES
Polyarthrite Rhumatode
Diabte insulino-dpendant
Sclrose en plaque
Lupus rythmateux
Maladie Frquence de lamaladie dans la
population(Prvalence) (%)
Augmentationdu risque avec
un procheaffect*
Augmentationdu risque avec
un jumeauidentique affect*
1
0,4
0,1
0,1
X 8
X 15
X 20
X 20
X 30
X 85,5
X 260
X 240
L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiqueset des facteurs dus l'environnement
-
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EnvironnementGntique Hormones Epigntique
FACTEURS
Rein Peau CoeurCerveauPoumons
Lymphocytes T CytokinesAnticorpsComplexesimmuns
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
Cent mille milliards de cellules
46 chromosomes
ADN
ATGC
3 milliards
de bases
~22.300 gnes
Des gnes aux protines
Cellule de la peauCellule de muscle Neurone
Environ 250 types de cellules diffrents
Le rle dterminant de lpigntiquedans le dveloppement de maladies
Gne 1 Gne 2 Gne 3
Protine 1 Protine 2 Protine 3
Codepigntique
Codegntique
Protines
Les deux principales composantes du code pigntique
Mthylation de lADNLes groupes mthyls ajouts certaines bases de lADNrpriment la transcription de gnes
Modification des histonesUne combinaison de diffrentes molculespeuvent sattacheraux qu eues de protines dnommes histones.Ceci altre lactivit de lADNenroul autour des histones
Nucleosome (8 histones)Queues des histones.
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Le lupus rythmateux dissmin :Conception actuelle de la maladie et facteurs associs
EnvironnementGntique Systme immunitaire Hormones Epigntique
FACTEURS
Rein Peau CoeurCerveauPoumons
Lymphocytes T CytokinesAnticorpsComplexesimmuns
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
Vue gnrale des anomaliesdes voies de signalisation et de la transcription de gnes dans les cellules T
chez les pat ients avec un lupus
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
Agrgationde structureslipidiquesAntigne
Augmentationducalcium
intracellulaire
Interleukine-2 Interleukine-17
3.1 Description clinique
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin
3.2 La biologie
3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques etpigntiques
3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps
Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008
Antigne
Cellule T CPA
-
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Antigne
Cellule T Cellule B
Anticorps
Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008
Lumire UV
CelluleApoptotique
Petits blebs apoptotiques
Grands blebs apoptotiques
Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008
3.1 Description clinique
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin
3.2 La biologie
3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps
3.5 La prise en charge
3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques etpigntiques
3.1 Description clinique
2.7.1 Lapproche
2.7 La prise en charge
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin
3.2 La biologie
3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps
3.5 La prise en charge
3.6 Avances des connaissances et nouveaux traitements cibls
3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques etpigntiques
Cellule TCPA Cellule BMatriel
apoptotique
1
23
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
Antigne
Cellule T Cellule B
Anticorps
4
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011
-
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Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008
Cellule TCPA Cellule BMatriel
apoptotique
1
23
5
5
6
Antigne
Cellule T Cellule B
Anticorps
Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008
4
6
7
Cellule TCPA Cellule BMatriel
apoptotique
1
23
5
5
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Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008
4.1 La sclrodermie
4 - Autres Maladies de Systme
-
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13/10/2013
19
Paul Klee1879-1940
Lart ne rend pas le visible: il rend visible
Chant damour la nouvelle lune1939
Phnomne de Raynaud
Sclrodermie
-
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20/20
13/10/2013
20
Syndrome de Thibierge-WeissenbachSclrodermie avec calcinose sous cutane
4.1 La sclrodermie
4 - Autres Maladies de Systme
4.2 La priartrite noueuse
4.3 La dermatomyosite
4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren
Rpartition Femmes/Hommesdans
les maladies auto-immunes :
RpartitionFemmes/Hommes
Thyrodite dHashimoto
Maladie de Basedow(Thyrotoxicose)
Lupus rythmateux dissmin
Polyarthrite rhumatode
Diabte type 1
Myasthnie
Syndrome de Sjgren
Maladie
25 -50 : 1
4 - 8 : 1
9 : 1
2 -4 : 1
5 -1 : 1
2 : 1
9 : 1
4.1 La sclrodermie
4 - Autres Maladies de Systme
4.2 La priartrite noueuse
4.3 La dermatomyosite
4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren
4.5 Le chevauchement des signes cliniques dans les diffrentesmaladies de systme
Le chevauchement des signes cliniquesdans les diffrentes maladies de systme