oncologie urologique traitement k de la prostate...neutropénie 32,0 1,5 22 neutropenie infection...

1

Oncologie Urologiquedu Sujet AgéAnnée 2011

Pr Stéphane OUDARDHôpital Européen Georges Pompidou, Paris

Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

Oncologie UrologiqueTraitement

K de la prostate

2

Nouvelle Hormonothérapie ?

ABIRATERONE

ACTHLH

Brain

LHRH

Pituitary

LHRH analogues Antiandrogens

Prostate Cancer

Testis

AdrenalGland

ACTHLH

Brain

LHRHLHRH Analogue

Pituitary

Prostate Cancer

Testis

AdrenalGland

Antiandrogen

3

Abiraterone: Inhibit adrenal androgen synthesis

Prostate Cancer

Testis AdrenalGland

ACTHLH

Brain

LHRH

Pituitary

InhibitorInhibitor

Inhibitor?

? De novo synthesis

CYP17 blockade inhibits androgen synthesis

Abiraterone given without corticosteroids, Attard et al, JCO 2009

4

Primary end point: OSSecondary Endpoints: PFS, PSA Recist RR PFS, TTPP (BPI-SF), SRE, safety

Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250 mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid (n=772)

Prednisone 5 mg po bid + placebo (n=386)

CRPCdocetaxel

up to 2 linesNo prior keto

StratifiedECOG PS

0-1 vs 2 Pain ≥ 4 on BPI-SF

analgesic usage score > 3 absent

vs present

Phase III Trial Post Docetaxel-BasedChemotherapy (n=1,158)

RANDOMIZE

2:1

De Bono J et al, N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005

5

Primary end point: OSSecondary: clinical improvement, safety profile, PK

Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250-mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid

Prednisone 5 mg po bid + placebo

Phase III Trial of Abiraterone in asymptomatic or mildly symptomatic

mCRPC Pre Chemotherapy (n=1,000)

RANDOMIZE

1:1

StratificationECOG PS

0 vs 1bone mets vs

lymph nodes

Hormono-refractory prostate cancer patientsMDV3100 Evaluation

MDV3100: AR inhibition(mechanism of action different from bicalutamide)

LigandHD

DBD

NTD

HS

P90

LBD

POLII

2

3

4

1

ADN

1

AR affinity– DHT ~5nM– Bicalutamide ~160 nM– MDV3100 ~35 nM

AR nuclear Translocation– DHT ++++– Bicalutamide ++++– MDV3100 ++

DNA binding– DHT ++++– Bicalutamide ++– MDV3100 -

Coactivator recrutement– DHT ++++– Bicalutamide ++– MDV3100 -

6

Hormone resistant prostate cancer: MDV3100 Evaluation

Chemo-naive patients (n = 65) Post chemotherapy (n = 75)25 %

0 %

-25 %

-50 %

-75 %

-100 %1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 54 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 125 129 133 137

62 % (40/65)

≥ 50 % decrease

51 % (38/75)

≥ 50 % decrease

MDV3100: waterfall plot PSA response compared to baseline

ASCO 2009 - Scher X et al., abstract 5011

MDV3100 - 240 mg QD (n=780)

Prednisone QD (n=390)

CRPCdocetaxelJusqu’à deux

lignes avec docetaxel

AFFIRMEssai de phase III du MDV3100 en post-chimiothérapie. CRPC Patients (n ~1,170)

RANDOMIZE

2:1

Scher, H. (N. America) and De Bono, J. Co-PI

Primary Endpoint: OS (25% increase 12 to 15 mos)- 85% Power; p=0.05 (2-sided)Biomarkers:CTC enumeration and profiling with outcome

7

Etude AFFIRM :Phase III MDV3100 vs. Placebo Post-docetaxel

(#LBA1 H. Scher)HR = 0.631 (0.529, 0.752) P < 0.0001

37% Réduction risque de décès

MDV3100 : 18.4 mois

(95% CI: 17.3, non encore atteint)

Placebo : 13.6 mois

(95% CI: 11.3, 15.8)

��Survie globale médiane augmentée de 4,8 mois

Interruption anticipée

après analyse

intermédiaire prévue

Inhibiteurs des micro-tubules

Docetaxel : stabilisation microtubules, arrêt phase G2M et induction P Bcl2

Inhibition de la polymérisation

Tubuline

αβ

MicrotubuleColchicineVinca Alcaloïdes

Taxanes

Inhibition de la depolymérisation

8

Stratification:

Niveau douleurPPI ≥ 2 or AS ≥ 10

vs.PPI < 2 or AS < 10

PS (IK)≤70 vs. ≥ 80

Docetaxel 75 mg/m²/ 3 semaines + Prednisone 5mg x 2/j

Mitoxantrone 12 mg/m²/sem + Prednisone 5mg x 2/j

RANDOMISATION

Docetaxel 30 mg/m²/semaine 5/6 sem + Prednisone 5mgx2/j

Durée traitement dans les 3 bras = 30 sem

Cancer de prostate hormono-résistantEtude TAX 327

M.A.Eisenberger , N Engl J Med 2004, 351:1502-12

Medianesurvie Hazard (mos) ratio P

Combiné: 18.2 0.83 0.03D 3 sem: 18.9 0.76 0.009D hebdo: 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –

Mois

Pro

babi

lité

de S

urvi

e

0 6 12 18 24 30

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Docetaxel /3 sem

Docetaxel hebdo

Mitoxantrone

Etude TAX327. Objectif principal : survie globale


9

Toxicité Hématologique Grade 3-4 (%)

Docetaxel3 semaines

Docetaxelhebdomadaire

Mitoxantrone

Traités 332 330 335

Anémie 5 5 2

Neutropénie 32,0 1,5 22

Neutropenie infection 3.0 0.0 0.9

Neutropénie fébrile 2.7 0.0 1.8

Décès septique 0.0 0.3 0.3


0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4

Intention de traiter

Age < 65 ansAge ≥ 65 ans

Age ≥ 75 ans

Patient non algique

Patient algique

KPS ≥ 80

KPS ≤ 70

Hazard ratio

Docetaxel (J1,J21)

par rapport à Mitoxantrone


Survie Globale : Tax 327

10

Quand doit-on démarrer la chimiothérapie ?

(Médiane)Docetaxel

(tous les 21 jours)Mitoxantrone

(tous les 21 jours)

Patients Symptomatiques

15,5 mois 13 mois

Patients Asymptomatiques*

22,3 mois 20 mois

Tax 327 : Survie Globale

• Peut-on sélectionner pts en fonction dynamique du PSA : TD PSA ?

11

Prostate cancer : Patients asymptomatiques vs symptomatiques

Cancer de la Prostate : maladie hétérogène

Nécessité d’individualiser les approches thérapeutiques en fonction du statut clinique et de l’agressivité tumorale

Traitement dépendant de l’évolution maladie & métastases– Déprivation androgénique, Rising PSA, Présence de métastases

– Type de métastases : os vs viscérales

– Importance de l’extension métastatique

– Profil d’évolution du PSA (TD PSA)

– AGE

Quel traitement donner en deuxième ligne après

taxotere ?

12

Cabazitaxel - Taxane Pre-treated CRPCTROPIC Study (n=755)

Cabazitaxel 25 mg/m² IV Q3w Prednisone 10 mg/day oral

360 pts

360 pts

mCRPCProgression

during or after docetaxel

OverallSurvival

Mitoxantrone 12 mg/m² IV Q3wPrednisone 10 mg/day oral

RANDOMIZE

De Bono J, Oudard, S ; Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

Primary endpoint: OS; Reduction in HR of 25% or median OS=10.67 mo for Cabazitaxel vs 8 mo

511 events, duration 36 m

Secondary endpoints: PSA response, PSA progression, PFS, RR, Pain progression, Safety, PK

Stratification factors:

Measurable vs non-measurable

ECOG 0-1 vs. 2

Critère principal : Survie globale(Analyse en intention de traiter)

MP 377 300 188 67 11 1

CBZP 378 321 231 90 28 4

Nombreà risque

Survie (%)

80

60

40

20

0

100

0 mois 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois 30 mois

15.112.7Survie mediane (mo)

0.59–0.8395% CI<.0001P-value

0.70Hazard Ratio

CBZPMP

De Bono J, Oudard, S ; Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

13

Survie globale − Analyse par sous-groupe

Le bénéfice en survie avec le cabazitaxel est similaire quelque soit le sous-groupe

De Bono J et al, Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

Essai TROPIC : Evénements indésirables (EI)

MP (n = 371) CBZP (n = 371)

Tout grade(%)

Grade > 3(%)

Tout grade (%)

Grade > 3(%)

Tout effet secondaire 88,4 39,4 95,7 57,4

Neutropénie fébrile 1,3 1,3 7,5 7,5

Diarrhées 10,5 0,3 46,6 6,2

Fatigue 27,5 3 36,7 4,9

Asthénie 12,4 2,4 20,5 4,6

Douleurs dorsales 12,1 3 16,2 3,8

Nausées 22,9 0,3 34,2 1,9

Vomissements 10,2 0 22,6 1,9

Hématurie 3,8 0,5 16,7 1,9

Douleur abdominale 3,5 0 11,6 1,9

De Bono J et al, Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54

14

Cancer de prostate métastasé

hormono-sensible

Cancer métastaséHormono-resistant

2ème ligne

Cancer métastaséhormono-resistant

1ère ligne

Prise en charge du cancerde prostate avancé

DOCETAXELTAXOTERE®

Amélioration de la survie vs Mitoxantrone

2004

Analogues LHRH

Antiandrogènes

Antagonistes LHRH

2010

amélioration de la survie vs Mitoxantrone

Targeting endothelin-1: thevicious cycleof osteoblastic bone metastases

Adapted from Guise TA, et al. Cancer. 2003 Feb 1;97(3 Suppl):779-84. Copyright © 2003 American Cancer Society. This material is used by permission of John Wiley & Sons, Inc.

Kopetz ES, et al. Invest New Drugs. 2002 May;20(2):173-82.

15

For investigator use only. Do not copy or distribute. Amgen 2005

ActivatedOsteoclast

CFU-M

Pre-FusionOsteoclast

MultinucleatedOsteoclast

Mécanisme d’Action du Denosumab

BONEBONE

OB

Growth Factors Hormones Cytokines

RANK

AMG 162

RANKL

Osteoclast activatedOsteoclast formation Activation

and Survival Inhibited

Time

Initial Diagnosis and therapy ADT

Death

Bone Mets

HRPC

SRETreatment of Bone Mets

(20050103)

Prevention of Bone Mets

(20050147)Treatment-

Induced Bone Loss

(20040138)

PSA / Tumor burden

Denosumab Clinical Program Prostate Cancer Population

16

PROTOCOLE DENOSUMAB VERSUS ACIDE ZOLEDRONIQUE DANS LE TRAITEMENT DES

METASTASES OSSEUSES DANS LE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-RESISTANT

METASTATIQUEPhase III randomiséePromoteur : laboratoire AMGENNbre de patients à inclure : 1 700 pts en 15 mois (ratio : 1 – 1)Double AVEUGLE

CRITERES INCLUSION : Age > 18 ans, PS 0 à 2, Taux sérique de testostérone < 50 ng/dL, 3 augmentations consécutives du PSA espacées de 2 S, métastatique osseux, espérance de vie > 6 mois, absence de tt par biphosphonates & pathologie dentaire

CP métastatique osseux androgéno-résistant

rand

om

isat

ion

Dénosumab: 120 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO (“A. Zolédronique”)

A. Zolédronique : 4 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO (“Dénosumab”)

Patients à risque

0

1

Suj

ets

sans

SR

E

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0,25

0,5

0,75

Médiane (mois)

Dénosumab

Acide zolédronique

20,7

17,1

HR = 0,82 (IC95 : 0,71-0,95)p = 0,0002 (non-infériorité)p = 0,008 (supériorité)

Mois

Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration

- Temps jusqu’au premier événement osseux (SRE) -

951950

733758

544582

407472

299361

207259

140168

93115

6470

4739

Acide zolédroniqueDénosumab

18 %

Fizazi K et al., Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.

Réductionrisque

115

17

0

Sur

vie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Patients à risque (n)

1

0,25

0,5

0,75

HR = 1,03 (IC95 : 0,91-1,17)

Mois

p = 0,65

Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration

- Survie globale -

Dénosumab

Acide zolédronique

951950

864872

745746

635645

519552

401427

297310

207233

143156

9899

5554

117

Acide zolédroniqueDénosumab

Fizazi K et al., Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBq/kg) +

Best standard of care

Placebo (saline)

+ Best standard of care

R

A

N

D

O

M

I

S

E

D

2:1

PATIENTS

• Confirmed

symptomatic CRPC

• ≥ 2 bone metastases

• No known visceral

metastases

• Post-Docetaxel or

unfit for Docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751.

• Total ALP:

< 220 U/L vs ≥ 220 U/L

• Bisphosphonate use:

Yes vs No

• Prior Docetaxel:

Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

N = 922

18

Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0

ALSYMPCA Overall Survival

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%Radium-223, n = 541

Median OS: 14.0 months

Placebo, n = 268

Median OS: 11.2 months

HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875

p = 0.00185

� Un excellent profile de tolérance : moins de grades 3-4 que le placebo !!!

� Peu d’effets secondaires hématologiques �Grades 3/4 neutropénie : 1.8% et 0.8%�Grade 3/4 thrombopénie : 4% et 2%

Etude ALYMPSCASurvie Globale et profil de tolérance du radium-223 chloride (Alphradin)

ALSYMPCA summary of patients with adverse events: safety population* (N = 762)

Patients with adverse events (AEs), n (%)Radium-223

(n = 509)

Placebo

(n = 253)

All grade AEs 450 (88) 237 (94)

Grade 3 or 4 AEs 257 (51) 150 (59)

Serious AEs (SAEs) 220 (43) 139 (55)

Discontinuation due to AEs 68 (13) 51 (20)

19

TAKE HOME MESSAGEStratégie thérapeutique K prostate

du sujet âgé

Docetaxel 75 mg/m² : standard thérapeutique

Ne pas hésiter à baisser les doses si toxicité

Possibilité d’utiliser le schéma hebdomadaire ou J1 & J8/21 jours

Estracyt augmente taux RO mais plus toxique = PAS d’ESTRACYT

CT per os : ancienne molécules (possible surtout si composante neuro-endocrine)

Intérêt de l’Abiraterone et MDV3100 : ++++

Anti os : denozumab/acide zoledronique et alpharadin

Oncologie UrologiqueTraitementK du rein

20

Le cancer du reinDans le monde : environ 208,500 nouveaux cas de cancer du rein chaque annéeEn Europe1

– Environ 50,000 nouveaux cas de cancer du rein chaque année – Dont 30% de patients avec un stade métastatique d’emblé

Pronostic: taux de survie spécifique à 5 ans– 71 à 97% si maladie localisée (T1-2)– 20 à 53% si maladie localement avancée (T3-4, N+)– < 10% si métastases à distance

Si patient métastatique : maladie +/- de mauvais pronostic en fonction de certains critères cliniques et biologiques, critères du MSKCC (PS, Néphrectomie, LDH, Hg et calcémie)2

– Aucun facteur pronostic : survie de 22 mois– 1 facteur pronostic : survie de 12 mois– > 2 facteurs pronostic : survie de 5,4 mois

1Levy F et al. Annal Oncol 2004;2Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540

Rationnel d’utilisation des anti-angiogéniques(anti-VEGFs dans le cancer du rein)

Cancer du rein : Tumeur TRES VASCULARISEE

Vascularisation liée à un facteur de croissance des vaisseaux : le VEGF

La surexpression du VEGF est souvent liée à des mutations du gène de Von Hippel Lindau (VHL) présent dans >70% des cancers du rein à cellules claires

21

Ubiquitination de HIF-α par le pVHL

pVHL

HIF1α

HIF2β HIF1α

HIF2β

OH (Normoxie)

Pro-hydroxylationHIF-PHD1, 2, 3 UBIQUITINATION

VEGF, EPO, PDGF, TGFα, Glycolyse, i-Nos/HO-1 DEGRADATION

par le protéasomeHIF1α : demi-vie : 3 minutes

Therapeutic Targets in RCC

Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673–682Other potential targets: Raf kinase and EGFR

pVHL =α

VEGFR PDGFR

β

Sunitinib

Sorafenib

Axitinib

Temsirolimus

Bevacizumab

mTORHIF

VEGF PDGF

22

43

Méchanismes d’action des antiangiogéniques

Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028–1043, adapted with permission; Duensing A et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903−913. .

Tumor cell membrane

VEGFR

P13K

AKT

mTOR

VEGFR

Raf

Mek

Ras

Erk

Tumor blood vessel endothelial cell membrane

PDGFR

P PP P

KIT PDGFR

PP P P P P P P P P P P

Pericyte

VEGF-A

VEGFR = endothelial growth factor receptor; PDGFR= platelet-derived growth factor receptor;KIT= stem cell factor receptor

Nucleus Transcription Factors

Cell adhesionCell survival

Cell proliferation

ApoptosisCell differentiation

Angiogenesis

P P PP

Sunitinib, Sorafenib

Axitinib, Pazopanib, TivozanibSunitinib, Sorafenib

Axitinib, Pazopanib,Tivozanib

Bevacizumab

Temsirolimus

Everolimus

Sorafenib

44

Agent N ORR (%)Median PFS

(months)Median OS (months)

Sunitinib vs IFN- αααα1 750 47 vs 12 P<0.001

11 vs 5 P<0.001

26.4 vs 21.8 P=0.051

Bevacizumab + IFN- αααα vs IFN- αααα2,3 649 31 vs 13 P=0.0001

10.2 vs 5.4 P<0.0001

23.3 vs 21.3 P=0.1291

Bevacizumab + IFN- αααα vs IFN- αααα4,5 73226 vs 13 P<0.0001

8.5 vs 5.2 P<0.0001

18.3 vs 17.4 P=0.069

Sorafenib vs IFN- αααα6 1895.2 vs 8.7 5.7 vs 5.6

P=0.504Not reported

Temsirolimus vs IFN- αααα7* 626 8.6 vs 4.8 NS

5.5 vs 3.1P<0.001

10.9 vs 7.3 P=0.008

Tivozanib vs Sorafenib 8* 517Pop totale

Naif immuno

11.9 vs 9.1 P<0.01

12.7 vs 9.1 P<0.01/

1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007; 3. Escudier B, et al. ASCO 2009; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008; 5. Rini B, et al. ASCO 2009; 6. Escudier B, e t al. J Clin Oncol 2009; 7. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;

8. AVEO. Press Release 2012

*Poor risk patients (modified MSKCC criteria)

Agents antiangiogéniques en 1ere ligne mRCCRésumé de l’efficacité

23

Probability of PR or CR in mRCC Increased with Mean Daily Sunitinib Exposure

P=0.023 for AUC

AUCss sunitinib (ug•hr/mL)

Pro

babi

lity

of a

res

pons

e

0.5 1.0 1.5 2.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 Mean

95% CI

PR = partial response; CR = complete response Houk et al, ASCO 2007

Treatment-Related Adverse Events

EventSunitinib (%) IFN-α (%)

All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4

Fatigue 51 7 51 11/<1*

Diarrhea 53 5* 13 0

Nausea 44 3 33 1

Stomatitis 25 1 2 <1

Hypertension 24 8* 1 <1

Hand-foot syndrome 20 5* 1 0

Ejection fraction decline 10 2 3 1

Pyrexia 7 1 34 0

Chills 6 1 29 0

Myalgia 5 <1 16 <1

Flu-like symptoms 1 0 8 <1

* Greater frequency, P <0.05

24

Endocrine toxicityHYPOTHYROIDISM

– Frequent event with Sunitinib• Sunitinib: Increase TSH level during treatment in 70% of the pts• In daily practice

– Dosage of T4 & TSH before treatment and then every 3 months– Supplementation in case of hypothyroïdism

Rini BI et al, J Natl Cancer Inst 2007

Hypertension: check blood pressure

Azizi M, Chedid A & Oudard S, N Engl J Med 2008

25

ESTABLISHED IN 1812 July 31, 2003 VOL. 349 (5)

A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti–Vascular Endothelial Growth Factor Antibody ,

for Metastatic Renal Cancer

N = 79 Phase II

Yang et al, NEJM 2003

Bevacizumab: Phase III Trials in RCC

1. Rini, B: letter to CALGB, 7/9/07; 2Escudier et al. Lancet 2007;370:2103−1211.

Randomize Randomize

CALGB 902061 AVOREN2

Therapy IFN-α IFN-α + Bev IFN-α + Bev IFN-α + Placebo

ORR 13.1% 25.5% 31% 13%

PFS (med) 5.2 mos 8.5 mos 10.2 mos 5.4 mos

Patient Population: Metastatic Clear Cell Ca No Prior Systemic Therapy

CALGB 90206N = 732

BO17705 (AVOREN) N = 649

IFN-αααα 9.0 MU TIW

IFN-αααα 9.0 MU TIW +

Bevacizumab 10 mg/kg d1,15

IFN-α 9.0 MU TIW +

Bevacizumab10 mg/kg d1,15

IFN-α 9.0 MU TIW +

Placebo

26

Pro

babi

lity

of b

eing

pr

ogre

ssio

n-fr

eePFS in Evaluable Patients:

AVOREN and CALGB 90206

Time (months)0 6 12 18 24 30 36 42 48

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

05.4 10.25.2 8.5

Bevacizumab + IFN- αααα2a (n=327) = 10.2 monthsPlacebo + IFN- αααα2a (n=322) = 5.4 monthsBevacizumab + IFN- αααα2b (n=369) = 8.5 monthsPlacebo + IFN- αααα2b (n=363) = 5.2 months

Median PFS:

Escudier et al. Lancet 2007;370:2103−1211.Rini, et al. JCO in press

Number of patients at risk

IFN + placebo 327 259 196 170 107 54 18 6 0

Bevacizumab + IFN 131 118 96 88 55 28 12 4 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24Time (months)

Bevacizumab + lower-dose IFN = 12.4 months*All bevacizumab + IFN patients = 10.2 months

AVOREN: PFS is Maintained with Bevacizumab + Lower-dose IFN

Pro

babi

lity

of b

eing

pr

ogre

ssio

n-fr

ee

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Median PFS

Melichar, et al. Ann Oncol 2008

*Tolerability is improved by IFN dose reduction

27

AVOREN: PFS by MSKCC Risk Status*

Median PFS (months)

Risk Group %IFN-α + Bev

(n=327)IFN-α

(n=322)

Favorable(0 risk factors) 27 12.9 7.6

HR (p value) 0.60 (p=0.004)

Intermediate(1-2 risk factors) 56 10.2 4.5

HR (p value) 0.55 (p<0.0001)

Poor (≥3 risk factors) 9 2.2 2.1

HR (p value) 0.81 (p=0.457)

Risk factors associated with shorter survival are l ow hemoglobin, high corrected calcium, high LDH, poor performance status, and an interval of <1 yr from diagnosis to treatment. *Motzer et al. J Clin Oncol 2002;20:289−296.

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

Patients at risk (n)

IFN + Bevacizumab 327 278 237 194 157 124 84 27

IFN + placebo 322 262 216 177 141 113 78 22

21.3 23.3

0 6 12 18 24 30 36 42Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

IFN + Bevacizumab (n=327)IFN + placebo (n=322)HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)p=0.1291 (stratified*)

*Stratified by Motzer score and region

Survie globale : Etudes AVOREN

Escudier B et al, ASCO 2009

28

Sorafenib400 mg bid

Placebo

Major endpoints• PFS (alpha=0.01)• Survival (alpha=0.04)

(1:1) Randomization

n~884

Stratification

• Motzer criteria

• Country

Eligibility criteria• Histologically/cytologically

confirmed, unresectable and/or metastatic disease

• Clear cell histology• Measurable disease• Failed one prior systemic

therapy in last 8 months• ECOG PS 0 or 1• Good organ function• No brain metastasis

Échappement à l’immunothérapie

SORAFENIB RESULTS

29

Growth factors and m-TOR signaling pathway

Protein Production

Akt/PKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growthand Proliferation

Angiogenesis

mTOR

Oxygen, energy, and nutrients

Normal Cells: role of mTOR in angiogenesis and proliferation

Deregulation of mTOR pathway frequent in different tumor types

Cancer cells: RAD001 and CCI-779

– Anti-proliferative effect– Inhibition of angiogenesis– Potentialisation of chemotherapy

and targeted drugs

TSC2 TSC1

Growth FactorsIGF-1, VEGF, ErbB, etc

everolimustemsirolimus

Ras/Raf

Abl

ER

Ras/Raf pathway kinases

30

Patient response caracteristic according to histology type

Phase III Torisel: Evaluation by subgroup

RAD001 (Everolimus) Plus Best Supportive Care (BSC) vs BSC Plus Placebo in Patients With mRenal Cell

Carcinoma, After Progression on VEGFr-TKI Therapy

R. Motzer, B. Escudier, S. Oudard, C. Porta,T. Hutson, S. Bracarda, R. Figlin, J. Thompson, V. Grünwald,

N. Hollaender, G. Urbanowitz, A. Kay, A. Ravaud, for the RECORD-1 Study Group

31

Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Study Design

Primary endpoint: PFSSecondary endpoints: OS, safety, response, patient-reported outcomes

Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 20 08 Jul 22 .

RANDOMIZE

Eligibility criteria:

• Metastatic RCC with clear cell histology

• Measurable disease

• Refractory to TKIs –sunitinib and/or sorafenib

• Prior bevacizumab & cytokines permitted

Stratify by:

• MSKCC risk group (favorable vs. intermediate vs. poor)

Everolimus 10 mg/day p.o.BSC

Placebo 10 mg/day p.o.BSC

(n = 410) 2:1

RAD001 Primary Endpoint: PFS

Independent Review Investigator Assessment

Months

Pro

babi

lity

(%)

100

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12

Hazard ratio = 0.30 95% CI [0.22, 0.40]Median PFSEverolimus: 4.0 moPlacebo: 1.9 mop<0.001Everolimus (n = 272)Placebo (n = 138)

Months

Pro

babi

lity

(%)

100

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12

Hazard ratio = 0.31 95% CI [0.23, 0.41]Median PFSEverolimus: 4.6 moPlacebo: 1.8 mop<0.001

Everolimus (n = 272)Placebo (n = 138)

Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 20 08 Jul 22

32

Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Efficacy/Results

Everolimus(n = 272)

Placebo(n = 138) P Value

Overall Response Rate 1% 0

NRComplete response % 0 0

Partial response % 1% 0

Stable Disease Rate 63% 32%

Median PFS* 4.0 months 1.9 months <0.001

6-month PFS Rate 26% 2% NR

Median OS† Not reached 8.8 months 0.233

*Central review†81% of the patients receiving placebo crossed over at progression Abbreviation: NR = not reported

Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 20 08 Jul 22

Phase III Study of Pazopanib Versus Placebo

N=400

n=267

n=133

NCT00334282. www.clinicaltrials.govStatus: No longer recruiting

� Treatment-naïve or failed prior therapy with cytokines or bevacizumab

� Predominantly clear-cell RCC

� Locally advanced and/or mRCC

� Measurable disease

Pazopanib800 mg/day

Placebo

RANDOMISATION

� Primary endpoint: PFS

� Secondary endpoints: OS, response rates, safety, quality of life, biomarkers

Accrual performed in 1 year (April 2006 – April 2007)

33

PFS in Overall Study Population

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 5 10 15 20Months

Pro

port

ion

Pro

gres

sion

-Fre

e

Patients at riskPazopanib 290 159 76 29 6

Placebo 145 38 14 2

Hazard Ratio = 0.4695% CI (0.34, 0.62)P value < 0.0000001

Median PFSPazopanib: 9.2 moPlacebo: 4.2 mo

PazopanibPlacebo

Treatment-related AEs in Patients Treated with Pazopanib

Any grade

Patients, n (%)

Grade 3 Grade 4

Patients with any drug-related AE 215 (96) 77 (34) 16 (7)

Diarrhoea 133 (59) 9 (4) 0 (0)

Hair colour changes 96 (43) 0 (0) 0 (0)

Hypertension 90 (40) 19 (8) 0 (0)

Nausea 83 (37) 1 (<1) 0 (0)

Fatigue 83 (37) 9 (4) 0 (0)

Dysgeusia 52 (23) 0 (0) 0 (0)

Anorexia 39 (17) 2 (<1) 0 (0)

Vomiting 33 (15) 1 (<1) 0 (0)

ALT elevation 30 (13) 12 (5) 2 (<1)

AST elevation 26 (12) 7 (3) 2 (<1)

Rash 28 (12) 2 (<1) 0 (0)

Hand–foot syndrome 28 (12) 4 (2) 0 (0)

Abdominal pain 22 (10) 4 (2) 0 (0)

Alopecia 23 (10) 0 (0) 0 (0)

Hutson TR, et al. ASCO 2007 (Abstract 5031) ESMO 2008 (Abstract 5046)

34

PFS in Treatment-Naive Subpopulation1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 5 10 15 20Months

Pro

port

ion

Pro

gres

sion

-Fre

e


Placebo 78 22 7 2



PazopanibPlacebo

PFS in Cytokine-Pretreated Subpopulation

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 5 10 15 20Months

Pro

port

ion

Pro

gres

sion

-Fre

e


Placebo 67 16 7



PazopanibPlacebo

35

Phase III Pazopanib vs Sunitinib in Patients With mRCC (COMPARZ)

N=876

� Metastatic clear-cell RCC

� Measurable disease

� No prior systemic therapy

� Karnofsky ≥70%

� ≥1 measurable lesionby RECIST

� No brain metastases

Pazopanib800 mg/day

Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2)

� Primary endpoint: PFS

� Secondary endpoints: OS, OR, safety, quality of life

RANDOMISATION

NCT00720941. www.clinicaltrials.gov Start Date: August 2008; recruiting

Algorithme de traitement Cancer du rein post ASCO 2012

Setting Patients Therapy Options

First-line

Favourable- or

Intermediate-risk

Sunitinib

Bevacizumab +IFN-α

Pazopanib

HD IL-2

Cytokines

High-risk Temsirolimus Sunitinib

Second-line

Prior cytokineSorafenib

Pazopanib Sunitinib

Prior VEGF–TKI

Prior mTOR

EverolimusAxitinib

Clinical trials

Sequential TKIs or VEGF-inhibitor

Clinical Trial

36

TAKE HOME MESSAGEStratégie thérapeutique K rein

du sujet âgéTraitement métastatique CT: 1ère ligne

– Plus d’indication à l’immunothérapie (Interféron) +++– SUTENT pour tous les pts sauf CI (cardiaque, AC, HTA mal équilibrée)– TORISEL chez sujet mauvais groupe pronostique– AVASTIN + IFN, Tolérance sujet âgé mauvaise– Arrivée probable du Pazopanib +++ (meilleure tolérance)– Tovizanib– Evaluation nouvelles drogues en néoadjuvant

Traitement métastatique CT: 2ème ligne– NEXAVAR post-immunothérapie– Si pt sous Nexavar en 1ere ligne : SUTENT– Afinitor ou Axitinib– Nouvelles drogues

Oncologie UrologiqueTraitement

K de la vessie

37

Facteurs pronostic du cancer de la vessie

• Classification la plus connu : Bajorin (1999)• Performance statut : (0 ou 1 vs 2)

• Nombre d’organes métastatiques : (1 vs 2 ou +)

• En fonction du nombre de facteur pg :• 0 facteur pg = 33 mois, survie à 5 ans = 33 %

• 1 facteur pg = 17 mois, survie à 5 ans = 15 %

• 2 facteurs pg = 9 mois, survie à 5 ans = 0 %

K de la vessie : Chimiothérapie M-VACMVAC : Schéma du protocole (J1 = J28)

– Méthotrexate : 30 mg/m2 J1, J15, J22– Vinblastine : 3 mg/m2 J1, J15, J22– Doxorubine : 30 mg/m2 J2– Cisplatine : 30 mg/m2 J2

Résultats des études de phase II– Taux de réponse objective : 38-72 %– Taux de RC : 13-35 %– Toxicité importante ++– Durée médiane des RC : 20 mois– Survie médiane : 12 mois

• Toxicité du protocole M-VAC (grade 3-4)• Digestive : 10-20 %, vomissement• Neutropénie : 25-50 % dont 50 % fébriles• Mucites : 10-20 %• Morts toxique : 2-3 %

38

L’ère après M-VAC : GC

• Etudes avec le Gemzar monothérapie (gemcitabine)• Dose : 1 250 mg/m2 J1, J8, J15

• Sur plus de 120 pts : RO de 20-37 %

• Synergie avec le cisplatine

• Phases II avec Gemzar + Cisplatine• G : 1 000 mg/m2 J1, J8, J15

• C : 70 mg/m2 J2

• Sur plus de 120 pts : RO 41-57 %

• Toxicité hématologique (thrombopénie)

Etude de phase III MVAC vs GC

Caractéristiques pts : 405 pts ( 202 M-VAC vs 203 GC)– Pas de différence de caractéristiques des pts en baseline– Nbre de cycles médian : 4 MVAC, 6GC– Respect dose intensité : 37% (MVAC) vs 63% (GC)

Efficacité identique (M-VAC vs GC) :– Tx rép. objective : 45,7% - 8% RC vs 49,5% - 15% RC (p = 0,5)– Survie sans progression : 7,4 mois– Med survie globale : 15,2 mois vs 14 mois (HR : 1,09)– Survie globale à 5 ans : 15,3% vs 13%

Toxicité M-MAC > GC– Neutropénie fébrile : 13,4 vs 1,5%– Moins de mucite et de DC toxiques (3 vs 1%) – Sauf thrombopénie grade 3-4 : 57 vs 21 %

Von Der Maase J Clin Oncol 2000

39

GC versus MVAC – 5 Year Update Overall Survival

77

GC 14.0 months (12.3-15.5)

MVAC 15.2 months (13.2-17.3 )

HR: 1.09 (0.88-1.34)

Von der Maase H, J Clin Oncol 2000

Place du Carboplatine ?

• En cas d’altération de la fonction rénale, d’hypoacousie, de neuropathie périphérique ou d’âge avancé, le cisplatine est CONTRE-INDIQUE

• Pas un standard de première ligne

• Proposer une dérivation urinaire avant de passer au carboplatine si nécessaire

• Phases II + Gemcitabine- Résultats idem CDDP- Moins toxicité Olivares J Clin Oncol 2004

40

TAKE HOME MESSAGEStratégie thérapeutique K vessie

du sujet âgéTraitement métastatique CT: Choisir la - toxique : Gemzar +

cisplatine/carboplatine– Possibilité de substituer le platine par l’oxaliplatine (pas l’AMM)

– Vérification à chaque cycle de la clairance de la créatinine

– Switch à faire si IR

Traitement adjuvant/néoadjuvant : à haut risque de rechute– Pas de CT à proposer

Essai clinique de molécules moins toxiques

Prise en charge globale

• Traitement optimal personnalisé (âge physiologique)

• Choix du patient (qualité de vie et/ou prolongation de vie)

• RCP intégrant un gériatre connaissant les échelles CGA, ….

• Consultation infirmière systématique (> 75 ans)

• Evaluation paramètres cliniques (PS, Pds, …)

• Evaluation de la toxicité méticuleuse de cycles en cycle

• Evaluation des co-morbidités régulièrement

• Savoir arrêter un traitement (Equilibre tolérance/efficacité)

• Utiliser les traitements de supports (EPO, nutrition +++)

Oncologie du sujet âgé

41

A moyen terme

• Mieux diffusé critères d’évaluation des sujets âgés (simple)

• Nécessité de diagnostic précoce ?

• Traitement précoce ou différé (stratégies adaptées)

• Essais cliniques adaptés aux sujets âgés

• Structures de soins adaptées

• proximité, transports, disponibilité

• support psycho-social

Oncologie du sujet âgé

oncologie urologique traitement k de la prostate...neutropénie 32,0 1,5 22 neutropenie infection...

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