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TRANSCRIPT
Oncogénétique
Prédisposition au Cancer du Colon, au Cancer du sein
et au Mélanome
http://www.medecine.univ-paris7.fr/
Oncogénétique: étude des cancers « héréditaires »
•Quels sont les patients et les familles concernées?
•Quelles sont les modalités de prise en charge?
Anomalies des cellules tumorales
Observations épidémiologiques, formes monogéniques
L’exemple du rétinoblastome
Génétique de cancers familiaux
Cancer colorectalCancer du sein
Anomalies génétiques dans les cellules tumorales
Les cellules tumorales comportent des anomalies génétiques
Il existe une accumulation progressive des mutations
Certaines mutations sont sélectionnées (évolution clonale)
activation d’oncogènes
inactivation de gènes suppresseurs de tumeur
Types d’altérations génétiques
- Activation d’oncogènes = 1 seul évènement
•Mutation gain de fonction, ex c-kit dans GST
•Translocation, ex bcr-abl dans LMC
•Amplification, ex Cyclin D1
- Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur= 2 évènements
CDKN2a (p16)
P53
G1
M
S
G2G0
cdk2cdk4cdk5cdk6
Cycline D
cdk2 - Cycline Ecdk2 - Cycline A
cdc2 - Cycline B
Point START
P 16
CYCLE CELLULAIRE
Prédisposition génétique au cancer
= Agrégation de cancers dans une même famille
* Rare* Age plus précoce/ Cas sporadique * Plusieurs cancers chez un même individu
- Pénétrance: Forte/faible- Transmission Autosomique dominante
++++: Gènes suppresseurs de tumeur (ex: BRCA1, hMLH1, CDKN2A, p53)
+ rares cas oncogènes (CDK4) Récessive (Xeroderma pigmentosum) Polygénique
RB-E2F
G1
M
S
G2
Point START
p53
E2F
oncogènes
gènes tumeur-suppresseurs
MDM2
dégradation
Cdk4-cyclin DCdk6
P- -
+-
p16INK4a p14ARFCDKN2Aα transcrit β transcrit
p21+
Bax
apoptose
- -
Arrêt du Cycle
Evolution clonale
mutation
mutation
mutation
mutation
Hypertrophieépithéliale
adénome carcinome métastases
Observations épidémiologiques
• Etudes de population:
risque relatif des apparentés augmenté (X 1,5- 3)
•Facteurs génétiques multiples+ environnement partagé
implications individuelles modestes(Prévention, dépistage)
Arbres généalogiques évocateursd’une transmission mendélienneCas « rares »: 2-5% des cancers
CCR 68 ansCCR 53 ans
CCR 45 ans
K utérus (53 ans)
Implications individuelles majeures
L’exemple du rétinoblastome
Tumeur rare de la rétine chez l’enfant
Cas sporadiques et cas familiaux
Bilatéralité des cas familiaux
Hypothèse de Knudson (1971)
Deux anomalies génétiques sont nécessaires pour initier la formation d'un rétinoblastome.
Dans les cas de rétinoblastomes héréditaires, une anomalie est héritée d’un parent
La deuxième anomalie résulte d’une mutation somatique
Identification du gène Rb (1986)• Etudes des cancers familiaux
Dans quelques familles, des délétions d'une région
chromosomique 13q14 se transmettent de façon héréditaire avec le
phénotype
• Perte d'allèles dans les tumeurs au niveau de la même région
pRb
P
+
Proliférationcellulaire
Facteur detranscriptionCycline D - cdk4
Expressiondes gènes de la phase S
E2F
Cellule normale: progression du cycle dépend de la phosphorylation de Rb
La protéine Rb
pRb
+
Proliférationcellulaire
Facteurs detranscription
Expressiondes gènes de la phase S
E2F
Inactivation de Rb prolifération non contrôlée
Transmission héréditaire Mutation somatique
Sporadique Premier mutation somatique
Deuxième mutation somatique
Mutation germinale transmise
Perte de l’allèle normal
Mutation ou methylation
Perte de chromosome et duplication
Deletion
Allele mutéAllele normal
Perte deChromosome
Le deuxième évènement ne se produit pas toujours: pénétrance incomplète
En pratique: consultation d’oncogénétiqueQuels sont les patients et les familles
concernées?
Formes « monogéniques » de prédisposition aux tumeurs:
•Risque élevé pour les individus génétiquement prédisposés
•Possibilité de prévention
•Possibilité de diagnostic anténatal
Le conseil génétique
• Analyse précise et détaillée de l’histoire familiale• Causes de décès et maladies des membres de la
famille• Age au moment du diagnostic
• Demande de complément d’information (CR anatomopathologiques)
Évaluer la probabilité de l’existence d’une forme monogénique
Conseil génétique (2)
- Confirmer le diagnostic (Formes syndromiques)
- Organiser le conseil génétique
* Test moléculaire : cas index
* Diagnostic présymptomatique : apparentés(Mélanome familial, Syndrome de Birt Hogg Dube)
* Diagnostic anténatal : si morbidité importante (Xeroderma pigmentosum)
- Mesures de prévention
1ère consultation d’oncogénétique
- Par un médecin généticien- Proposée, non imposée, consultation longue- En collaboration avec le staff de cancérologie
- Information du patient : possibilités diagnostiques et de prévention
- Arbre généalogique avec recueil de tous les cas de cancers
- Prélèvement génétique + signature d’un consentement éclairé- attestation - aide psychologique si besoin
(loi du 6 août 2004 modifiant la loi 94-654 du 29 Juillet 1994) Démarche de génétique • recueil d’un consentement de cette personne par écrit • médecin oeuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire• agrément des laboratoires et des praticiens pour une période de
5 ans.
• Confidentialité• Devoir d’information• Autonomie du sujet• Informations sur la maladie• Nature du test génétique• Implications du résultat + ou -
Consentement éclairé, prescription du test
d’intérêt
Graphisme : iconographie, Institut Curie2
ANALYSE AU LABORATOIRE
SEQUENCE CODANTE DES GENES
Mutation identifiée
OUI
NON
Mutation identifiée
Recherche des grands réarrangements, analyse des promoteurs
•Confirme le diagnostic•Permet l’étude des apparentés
NON
•N’exclut pas le diagnostic
Etude du cas index
Deuxième consultation
- Rendu du résultat du test au patient
- Explication : conséquences en matière de prévention et de suivi au sein de la famille
- Proposition de diagnostic présymptomatique
Analyse moléculaire chez un sujet asymptomatique= diagnostic présymptomatique
Arrêté du 02 mai 2001 :
• Dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire
• Compétence en génétique• Consultation individuelle• Mutation familiale connue• 1 ou 2 consultations avant prélèvement
sanguin
chez un apparenté,
Recherche de la mutation identifiée chez le cas index
Par séquençage de l’exon porteur de la mutation
Exploration moléculaire
Résultat rendu lors d’une consultation
Absence de mutation :
• Pas de risque familial
• Risque général persiste
• Pas de transmission du risque à la descendance
Mutation présente :
• Risque liée à la prédisposition familiale
• Prise en charge: prévention
• Risque de transmission
Rôles du médecin traitant ( du dermatologue)
• Dépiste les formes évocatrices
• Participe au diagnostic des formes génétiques
• Prend en charge le traitement du patient
Rôles de l’onco-généticien
• Précise le risque
• Test génétique du cas index
• En cas de mutation
> organise le suivi avec équipe pluridisciplinaire
> organise le test des apparentés
Prédisposition héréditaire au cancer colo-rectal (CCR)
5 à 10% des CRC prédisposition familiale
1. HNPCC (1% des CCR)
1. Polypose adénomateuse familiale
Fréquence cancer du colon: 1/20095% tumeurs sporadiques
• Transmission autosomique dominante
• Age moyen 39 ans, multiples polypes du colon +/-
intestin grêle et estomac
• Cancers associés : intestin grêle, estomac, thyroïde
• Mutations du gène APC (chromosome 5q)
• Traitement : colectomie totale 15-20 ans
POLYPOSE COLIQUE FAMILIALE
Syndrome de LYNCH ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis
Colorectal Cancer)
Systèmes de réparation de l’ADN
Mutations de l’ADN
Erreurs de Replication
Mutagènes
Systèmes de réparation de l’ADNSRM
= couplé à l’ADN polymérase répare les incorporations de bases fautivesdans les séquences répétées
= Système de réparation des Mésappariements
SRM suite
- Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6
- Altération du SRM: Taux de mutations dans la Cellule tumoraleVitesse d’accumulation taux mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs
- SRM +/- pas d’altération de la réparation
- SRM -/- Instabilité des séquences microsatellites, accumulation mutations ponctuelles dans les gènes
ATNNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN
NNNATATATATATATATATATNNNNNNTATATATATATATATATANNN
NNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN TA
SRM
SRM
insertion
deletion
replication
Correction des erreurs de réplication
Instabilité des séquences simples répétées (microsatellites)
TATATATATATATATATA
Sang tumeur
ADN
Analyse desProduits de PCR
Phénotype tumoral MSI
SYNDROME HNPCC (1) (cancer du colon héréditaire sans polypose)
= Hereditary Non Polyposis Cancer
- Suspicion d’un caractère héréditaire depuis le début du siècle- Mais : Hétérogénéité génétique, pénétrance incomplète, phénocopies
Difficulté de clonage des gènes
Etapes du clonage: • Liaison génétique: 2 loci 2p16 et 3p21• Instabilité microsatellite des tumeurs• Clonage chez E Coli des gènes MutH, MutL, MutS• Clonage chez l’homme des homologues (hMSH2, hMSH1)• Confirmation de leur rôle dans l’HNPCC:
• Mutation germinale• Correction du phénotype mutateur des tumeurs hMLH1 -/-par surexpression hMLH1
• Transmission AD pénétrance incomplète 50-80%
• Fréquence hétérozygotes 1/500
• Age moyen 44 ans
• Cancers associés ++ : risque élevé endomètre- rein-uretère
risque plus faible intestin grêle-estomac- ovaire
• Tumeurs : phénotype RER (instabilité microsatellites)
• Mutations germinales de gènes impliqués dans la correction des
misappariements (mismatch) de l’ADN :
système RM (réparation des mismatchs)
Syndrome HNPCC (2): Génétique
Syndrome HNPCCSyndrome HNPCC
SPECTRE TUMORAL
•Spectre tumoral étroit:
Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire)
Cancer de l’endomètre
Cancer intestin grèle
Carcinome urothélial voies urinaires supérieures
• Spectre tumoral élargi:
Adénocarcinome gastrique
Cholangio-carcinome
Cancer de l ’ovaire (ADK endométrioïde)
Glioblastome (syndrome de Turcot)
Carcinome sébacé (Syndrome de Torre-Muir)
Cinq gènes différents
2p15 hMSH2 (homologue de MutS) 45%3p21 hMLH1 (homologue de MutL) 49%7p22 hPMS2 (homologue de MutL) 6%2q31 hPMS1 (homologue de MutL) rares2p16 hMSH6 (homologue de MutS) rares
x x Progression tumorale
Mutation germinale: Génome stable (SRM+)
Inactivation du 2ème allèle:Instabilité génétique (SRM-)
MutS
1) Risque élevé (critères Amsterdam II): sensibilité 60-70%- Au moins 2 cas de cancer familial évocateur (CCR, endomètre, estomac grêle, rein, voies biliaires) dont au moins deux au premier degré- CCR sur au moins 2 générations- Age au Diagnostic 50≤ ans chez un des malades
2) Risque intermédiaire- CCR ou Cancer du spectre HNPCC < 40 ans- CCRs multiples ou CCR + K endomètre, CCR + autre K spectre HNPCC- Tumeur MSI + < 60 ans, cancer colique gauche ou rectal MSI +
• Nombre prévisionnel de cs d’oncogénétique = 5 à 10% des cas incidents, Soit 2000/ an
Critères cliniques faisant suspecter un Syndrome HNPCC
= indication à une consultation oncogénétique
-2 mm
Famille HNPCC ?
CCR68 ans
JeanCCR 53 ans
CCR 45 ans
K utérus
? ?
Eléments en faveurs HNPCC
- 3 cas de CCR
- Transmission AD avec pénétrance incomplète
- Age jeune
- Cancer apparenté HNPCC
Etapes de démarche diagnostique
1) Analyse de l’ADN tumoral/ADN leucocytairePrésence d’un phénotype MSI +
2) Si MSI +: recherche de mutations dans hMSH2, hMLH1
3) Si présence de mutations:recherche chez les apparentés (majeurs) pour diagnostic présymptomatique
Diagnostic indirect
ADN leucocytaire hétérozygote 2 allèles Présente
ADN tumoral homozygote n allèles Absente
Mutation génétique Marqueurs Protéine
Mutation germinale 2ème événement somatique
50% activitérésiduelle
0% activitérésiduellex x
Recherche du phénotype MSI
- Procédure standardisée par le NIH
- Génotypage de 5 marqueurs monomorphes: (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27)
- sensibilité >10% d’ADN tumoral
Immunohistochimie
-Anticorps anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6
- Perte d’expression dans la tumeur/ muqueuse normale
- sensibilité < génotypage (92%)
- Importantes variations d’interprétations inter-observateurs
- indication sur la mutation causale (hMSH2 +++)
Recherche de mutations germinales
-Recherche de mutation ponctuelles hMLH1 et hMSH2
-Puis séquençage de hMSH6
- Recherche de réarrangement de grande taille si forte suspicion
Conseil génétique: implications familiales
* Mutation chez le cas indexRecherche de mutation chez les apparentés- Si mutation: mise en place d’un dispositif: • Coloscopie dés 25 ans puis tous les deux ans, à compléter par un colorant de type rouge carmin
• Chirurgie prophylactique= pas d’indication- Si pas de mutation: on rassure l’individu
* Pas de mutation chez le cas index: on ne peut pas exclure HNPCC:Surveillance coloscopique de la famille
Prise en charge gynécologique
- Oestroprogestatifs non Cind
- Examen gynécologique annuel >30 ans
* Mesure de l’épaisseur endomètre par échographie
* Hystéroscopie
En coursd’évaluation
- Hystérectomie prophylactique ds certains cas (CCR)
Conseil génétique
Diagnostic moléculaireMLH1, MSH2
Surveillanceciblée
+
Consultation d’oncogénétiqueSuspiscion HNPCC
Phénotype MSI
Test des apparentés
+-
Surveillance detous les apparentés
Cancer du colon+
Formes familiales (au moins 2 cas dans la famille)5-10% patientsGène (s) majeur (s): consultation en oncogénétique à l’hôpitalPrise en charge spécifique Formes sporadiques > 90 % patientsCombinaison des effets de plusieurs gènes, chacun ayant un effet faible ou modéré+ Phénotype à risque + exposition UV Pas de prise en charge spécifique actuellement
Prédisposition au mélanome: 2 situations différentes
Facteurs de risque de mélanomeGenes Autres FDR
• CDKN2A, CDK4
• BAP1•TERT, POT1, ACD
• Naevus >50, naevi atypiques
• Yeux clairs• Cheveux blond ou roux• Phototype I-II
• Exposition UVMC1R, MITF, MATP, ASIP, TYR,, ATM…
Gènes majeurs -2%
Risque modéré >80%
Cliniques
Environnementaux
Melanocyte
Mélanome
[Nevi]
• 5 à 10%
• Clinique - Jeune âge au diagnostic
- Syndrome naevus atypique 50%
- Mélanome multiple 12 à 40%
- Cheveux Roux
Mélanome familial: le syndrome FAMMM
• autosomique dominante
• forte pénétrance 40-60%
• 4 gènes susceptibilité CDKN2A en 9p21 (1994)
CDK4 en 12q14 (1996)
BAP1 (octobre 2011)
TERT, POT1 (2014)
• autres loci 1p36, 1p22, 9q31…
Facteurs de risque génétiques (1) Gènes de prédisposition majeurs
RB-E2F
G1
M
S
G2
START Point
p53
E2F
oncogenes
Tumor suppressor genes
MDM2
dégradation
Cdk4Cdk4-cyclin DCdk6
P -
+-
p16INK4a p14ARFCDKN2ACDKN2Aα transcrit β transcrit
p21+
Bax
apoptosis
- -
*
*
-
*2
2 mm
Mutation CDKN2A Ala68Leu
*2 mélanomes 5 mélanomes 2 mélanomes
Cancer pancréas
MutationThr77Pro
CDK4
P16INK4A Arg-31
Leu-33
Consultation d’oncogénétique
- arbre généalogique
- Nombre de mélanomes et âge de début, CR anapath ++ (MM invasif)
- Autre cancers dans la famille (pancréas ++, rein, ..)
- autre FDR clinique: SNA, couleur des yeux, des cheveux, phototype, ephélides
-Test génétique + consentement éclairé
Familles mutées %
Suède 5 sur 100 5 Australie 22 sur 196 11
USA 19 sur 107 18UK 21 sur 83 25Canada 23 sur 82 28Espagne 8 sur 27 30Italie 11 sur 24 46Pays Bas 13 sur 15 87
• 20-30 %• Ségrégation• Impact fonctionnel
Mutations de CDKN2A et mélanome familial
Implication de CDKN2A (2)
• Cancer du pancréasRisque x 13 dans familles mutéesCancer du pancréas familial
• Mélanome multiple sporadiqueMutation germinale 6 à 10 % des cas
• Cancer épidermoïde, K sein, myelome ?
Tumoral risk of CDKN2A carriers within melanoma-prone families
• Melanoma depends on (1) geographic location : 58% by age 80 in Europe, 76% in USA, 91% in Australia (UV)(2) modifier genes: MC1R genotype, ….(3) other associated risk factors (naevi count, phototype, UV)
• Pancreatic cancer risk of 15% by age 80: family dependant, tabagism, mutation dependant : Leiden, Gly101Trp ++
• Others cancers NST, breast, : controversial
Bishop TD et al, JNCI, 2002
- Cancer du pancréas familial 3.3%
- Cancer pancréas + apparenté mélanome 5.5%
- Pénétrance 58% à 80 ans
- HR 25.8 chez les fumeurs mutés / non fumeurs mutés
Cancer du pancréas et mutation de CDKN2A
Gène CDK4 et mélanome familial
• 2 mutations germinales toutes situées dans l ’exon 2
• Mutations activatrices: oncogène
• Littérature: 13 familles < 2 %
CDK4 - Second gène de prédisposition- Moins impliqué que CDKN2A
Oncogénétique : Mélanome familial
• Quels sont les patients et les familles concernées ?
• Quand adresser un patient en consultation d’oncogénétique ?
• Quelles sont les modalités de prise en charge et la législation?
• 2 familles
• Nevus dermiques couleur peau > brun orangés de 5 mm
• Histologie particulière : large vésicules nucléaires de taille inégale « spitzoïde »
• Tumeurs mélanocytaires de malignité incertaine
• Mélanome choroïde++
• Mélanome cutané
Wiesner et al, Nature Genetics, Octobre 2011
Identification de mutations constitutionnelles de BAP1
- CGH arrays- NGS 3p21
Tumeurs mélanocytaires atypiques
Perte d’expression de BAP1
2 contingents de cellules
BAP1
• BAP1= partenaire de BRCA1
• Enzyme déubiquinante
• Liaison a HCF1
• G1/S transition
• Impliqué dans la réponse aux dommages de l’ADN, le cycle cellulaire, l’apoptose, la sénescence
• Prédispose aussi au mésothéliome ++
Et notre expérience ?
• 15 familles de mélanomes dont au moins un apparenté atteint de UM
• Une nouvelle mutation détectée
DCD 70 ans2 grands oncles/tantes pat+ 1 petite cousine pat atteints K colon
1933
Infarctus DCD 72 ansDCD 89 ans
Mélanome oculaire 69 ans DCD 71 ans
1939
Cancer prostate en 2002
1964
1963
1964196419881999-2010
1959
SSM 2006 Mollet D, Clark I
CDKN2A wt CDK4 wt
BAP1
c.588 G>A hétero, p.Trp196Ter
Mutations somatiques de BAP1 et mélanome oculaire
84 % mutationsLOH 3p21
Quand adresser un malade en consultation d’oncogénétique ?
* ≥ 2 cas de mélanomes cutanés chez 2 apparentés au 1er ou 2ème degré * ≥ 2 mélanomes cutanés invasifs chez un même malade
Un mélanome cutané peut être remplacé : un cancer du pancréas un mélanome oculaire un cancer du rein un mésothéliome une tumeur du SNC
Seuil de 10% de détection de mutation
Conseil génétique
Mélanome héréditaire
Consultation d’oncogénétique
Diagnostic moléculaireCDKN2A, CDK4, BAP1
Test des apparentés
Surveillance cibléePrévention- Dépistage
Test CDKN2A/CDK4 chez les mineurs?01/2011
Etant donné que• Les mélanomes sont très rares chez les mineurs
dans les familles p16+ • L’impact psychologique d’un « étiquetage » muté
dans une fratrie• Qu’il n’y a pas de bénéfice direct car la
photoprotection et la surveillance (en vue d’un dépistage précoce) doit être la même chez tous les enfants
• Que le risque est grand de perdre la compliance chez les adolescents P16-
• Qu’il est important de laisser le libre choix à la personne
Il est décidé à l’unanimité de ne pas recommander les tests chez les mineurs, malgré la pression parentale et des opinions divergentes
exprimées dans la littérature (Taber JM, Genet Med, 2010)
Surveillance dermatologique
Sujets porteurs d’une mutation d’un gène majeur (CDKN2A..) : - surveillance dermatologique semestrielle à vie sans limitation d’âge.-Examen de vide�odermoscopie nume�rique initial puis semestriel ; photographie corporelle totale annuelle.
Photoprotection ++
Recommandations pour le diagnostic de prédisposition génétique au mélanome cutané et pour la prise en charge des personnes à risque Ann Dermatol Venereol. 2015 Jan;142(1):26-36.
Le mélanomeune maladie multifactorielle
Familial
Sporadique
• Multiples allèles de prédisposition
• Faible pénétrance
• Gènes de Pigmentation : MC1R, MATP, ASIP, TYR, TYRP1,…
• Gènes de Réparation de l’ADN (ATM, POLH, ..)
• Gènes Immunité (FAS, CASP8, …)
• FDR cliniques: phototype I-II, cheveux clairs,Yeux clairs, nb élevé de nevus, taches de rousseur
• Interaction avec l’exposition UV
Melanocortin 1 receptor (MC1R)
Variants RHC= Red Hair Colour
Variants MC1R RHC et risque de mélanome
MC1R genotype
Cases Controls P-value OR [CI]
0/0 563 1052 reference
1/0 347 568 3.38 x 10-18 2.05 [1.72-2.44]
1/1 52 77 4.19 [2.66-6.60]
D84E - R142H - R160W - R151C - D294H
Analyses multivariées
Risk factor B P VALUE OR ICInf ICSupRHC 0,66 0,00012 1,94 1,38 2,72 NON RHC 0,32 0,042 1,37 1,01 1,87sex -18,96 0,96 - ephelides -0,42 0,0098 0,66 0,48 0,90 sunburns < 15 0,60 0,0004 1,82 1,31 2,55hair color -1,31 1,28E-05 0,27 0,15 0,48 skin type 0,17 0,27 1,19 0,87 1,62
Variants MC1R = FDR indépendant de mélanome +++
Variants MC1R et Mélanome Familial
Age10 20 30 40 50 60 7
080
90
20 %
40%
60%
80%
Mutation CDKN2A + variant MC1R
Mutation CDKN2A + pas de variant MC1R
CDKN2A non muté + variant MC1R
CDKN2A non muté + pas de variant MC1R
Pénétrance
Age
Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci
(Barett et al, Nat Genet, 2011)
GenoMEL Consortium
2,981 individuals, 6,426 control subjects
Replication study : - 2 genome-wide studies (from Australia and Texas, USA) - UK and Netherlands
Three loci replicated- ATM (rs1801516, overall P = 3.4 × 10(-9)), - SNP in MX2 (rs45430, P = 2.9 × 10(-9)) - SNP adjacent to CASP8 (rs13016963, P = 8.6 × 10(-10))
Un 4eme locus CCND1
Bilan des gènes impliqués dans la prédisposition multifactorielle au mélanome
• MC1R• SLC45A2• MITF• TERT• 20q• TYR• TYRP1• ASIP• IRF4• ATM• MX2• CASP8• 9p21• 1q21.3 rs7412746• PLAG2G6
OR de 0.35 à 6
Prédisposition au mélanome
monogénique CDKN2A, CDK4,
BAP1
multifactorielle
Variants fréquents
MC1R SLC45A2
ASIPTYREDNRB, MITF….
Conseil génétique
Surveillance sujets à risque
Variants rares
Futurs biomarqueurs ?
MM familial, multiple, + K pancréas
PREDISPOSITION HEREDITAIRE AU CANCER DU SEIN ET DE L’OVAIRE
• Mutations de BRCA1 et BRCA2 dans le cancer du sein
• Risque de cancer chez les porteurs de mutation
• Dépistage des situations évocatrices de mutationDEVOIR D’INFORMATION
• Prise en charge clinique
PLANCancers du sein
Cancers « sein-ovaire » héréditaires
• 5% des adénocarcinomes mammaires• Syndrome autosomique dominant• Gènes de réparation des cassures de l ’ADN
BRCA1, BRCA2• Absence de phénotype tumoral spécifique
– RE-, très indifférencié: non spécifique– (transcriptome ?)
• Absence de mutation dans les formes sporadiques
Individus porteurs de mutations constitutionnelles des gènes BRCA1-BRCA2
• Risque d’adénocarcinome– Femmes
• SEIN : 80% > 25 ans• OVAIRES : 40% > 35 ans
– Hommes• SEIN: 4%
– Autres cancers • absence de risque majeur
Dépistage des situations évocatrices de mutation
• Formes PRECOCES – Cancer du sein < 40 ans
• Formes MULTIPLES– sein et/ou ovaire
• Formes FAMILIALES– sein et/ou ovaire
• Agrégation familiale• Spectre tumoral : sein / ovaire• Age de survenue précoce
• Pas de corrélation génotype-phénotype
• Tumeurs primitives multiples :
– Bilatéralité– Association cancers seins-ovaires
BRCA1
• Agrégation familiale• K ovarien moins fréquent• Corrélation génotype-phénotype: zone OCCR
(ovarian cancer cluster region)
• Spectre tumoral plus large: mélanome ?, pancréas
• Age de survenue plus tardif
BRCA2
• Risque de cancer du sein de 40 à 85%vs 10 % dans la population générale
• Risque de cancer ovarien de 10 à 63% vs 1% dans la population générale
• Risque différent pour BRCA1 et BRCA2 (Antoniou et al) • BRCA1: sein 65% et ovaire 45%• BRCA2: sein 45% et ovaire 11%
• Risque de cancer avant 45 ans: BRCA1: sein 25% et ovaire 10%BRCA2: sein 7% et ovaire 1%
• Risque de cancer controlatéral/an estimé entre: 3,8 et 6,4% pour BRCA1
2,1 et 4,2% pour BRCA2
Risque tumoral des femmes porteuses d’une mutation de BRCA
Spectre d’expression tumorale en dehors du cancer du sein et de l’ovaire
• Sur-risque important de cancer des trompes
• Sur-risque de cancer du pancréas en particulier pour BRCA2
• Sur-risque de cancer de la prostate – Pour BRCA2 risque de 20% < 80 ans et risque augmenté < 65 ans
• Surisque de mélanome
SUJET ATTEINT
nonoui
Probabilité 10%≥ Probabilité<10%
•K sein type médullaire quelque soit l’âge•K du sein<30 ans ou G3,RH-<35-40 ans•K sein bilatéral•K sein masculin•Atteintes multiples
•3 cas de K du sein appartenant à une mêmebranche parentale 1er ou 2ème degré•2 cas de K du sein unis au 1er degré dont 1 cas < 40 ans•2 cas de K de l’ovaire quelque soit l’âge
Histoire familiale de K sein/ovaire
oui non
PRELEVEMENT DU CAS INDEX atteint ou si inaccessible dPRELEVEMENT DU CAS INDEX atteint ou si inaccessible d’un ’un sujet indemne si probabilité d’avoir une MCD sujet indemne si probabilité d’avoir une MCD 25% ≥ 25% ≥
Femmes porteuses de mutations constitutionnelles des gènes BRCA1/2
• Chirurgie– Risque réduit de 90%– Recommandation
• Ovaires : recommandée > 35-40 ans• Seins : envisageable
Prise en charge des personnes a haut risque de cancer du sein et/ou de
l’ovaire
Surveillance des sujets indemnes
Individus porteurs de mutations constitutionnelles des gènes BRCA1/2
• Dépistage précoce des cancers– Femmes
• Examen clinique gynécologique X 2 / an > 20 ans• Echographie éventuelle 20-30 ans• Mammographie annuelle > 30 ans• IRM mammaire annuelle • Echographie pelvienne annuelle > 35 ans
– Problème pour l’ovaire– Hommes : information pour auto-détection
Mutation identifiée sur 2 prélèvements indépendants
•Examen clinique 2 fois/an dès l’âge de 20-25 ans
•Mammographie et échographie annuelles dès l’âge de 30 ans
•Option: IRM mammaire
•SI anomalie détectéecytoponction ou microbiopsie
Recommandation: chirurgie prophylactiqueovarienne +/- mammaire à discuter aucas par cas en UCP