Obésités génétiques et

syndromiques

3ième symposium de la Division d’endocrinologie,

diabétologie et obésité pédiatrique, CHUV Lausanne

Pr Pascal Barat

Endocrinologie pédiatrique

CHU Bordeaux , France

REPPOP Aquitaine

Classification de l’obésité

pédiatrique • Obésité commune

• Obésités endocriniennes

– Sd de Cushing

– Hypothyroïdie

• Obésités monogéniques

• Obésités syndromiques

Plan

• Part de la génétique dans l’obésité

commune

• Obésités monogéniques

• Obésité syndromiques

Part de la génétique dans

l’explication de l’obésité commune

Obésité commune

• Due à un déséquilibre de la balance énergétique

• Déterminée par l’interaction de facteurs de

prédisposition

– Environnementaux

• Suralimentation (augmentation des apports énergétiques)

• Sédentarité (diminution des dépenses énergétiques)

– Génétiques

• 30 à 80 % des variations de poids

Obésité commune

• Chez l’enfant, un critère clinique important: association de la prise de poids à l’augmentation de la vitesse de croissance

• L’épidémie d’obésité (30 ans) ne peut pas être expliquée par l’apparition de mutations génétiques dans de larges populations

• Polygénique – Chaque gène de susceptibilité pris individuellement a un rôle

faible sur la croissance pondérale

– La contribution cumulative de ces gènes ne devient significative qu’en interaction avec des facteurs de l’environnement prédisposant à leur expression phénotypique

Exemple du rôle des facteurs environnementaux,

comportementaux et socio-économiques

• Obesity Res 2003

• Plus de 400 gènes, marqueurs ou régions

chromosomiques associées à l’obésité

• Parmi les gènes candidats:

– Métabolisme énergétique: UCP2, UCP3, B3-AR

– Métabolisme du tissu adipeux: PPARγ, GRL, TNF,

– Métabolisme des lipides: LDL-R…

– …

Exemple d’étude de familles mesurant le poids de la

génétique et de l’environnement dans la constitution de la

masse grasse et de la graisse viscérale

(Quebec Family study; 100 familles, 366 sujets)

Il est important de connaitre la part de la génétique

dans la constitution de l’obésité commune:

Explication des inégalités entre les individus:

– face à la prise alimentaire

– face au retentissement métabolique de

l’obésité

– face au retentissement psycho-social de

l’obésité

Obésités monogéniques

• Rares

• Très sévères

• Précoces

• Un gène majeur en cause:

• Sur la voie de la leptine

• Sur la voie des mélanocortines

Gènes

Transmission(

nbre familles

atteintes, rev

05/05)

Obésité Phénotype

associé

Leptine AR (3) Sévère, dès les 1iers j

de vie

Insuffisance

gonadotrope

Récepteur de la

leptine

AR (1) Sévère, dès les 1iers j

de vie

Insuffisance

gonadotrope,

thyréotrope,

somatotrope

Pro-

opiomélanocortine

(POMC)

AR (5) Importante, dès les

1iers mois de vie

Insuffisance ACTH

Cheveux roux

Proconvertase 1

(PC1)

AR (1) Importante, dès les

1iers mois de vie

Insuffisance

gonadotrope et

corticotrope

hyperproinsulinémie

Récepteur 4 aux

mélanocortines

(MC4R)

Dominant Précoce, sévérité

variable

Parfois grande taille

chez l’enfant

D’après Clément K, 2005

Obésité par mutation du récepteur aux

mélanocortines de type 4: MC4R

• Fréquence des mutations – Obésités modérées: 0,5 – 2%

– Obésités sévères: 4% (2,8%)

• Transmission dominante, pénétrance incomplète, expression variable

• Trouble du comportement alimentaire: compulsions graves (+/-)

• Mutations: défaut de transport du récepteur muté (rétention intracyt)

• Disparition d’un signal tonique de satiété

• Sévérité des mutations: corrélée à la précocité (BMI à 20 ans) et à la sévérité de l’obésité

• Forme frontière entre les obésités monogéniques à pénétrance complète et les formes polygéniques de l’obésité commune

Obésités syndromiques

• Définition – Obésité associée à au moins un autre signe parmi retard mental,

dysmorphie faciale, malformation congénitale majeure

– Un seul phénomène pathogénique initial

• Mécanismes – Mécanisme d’empreinte parentale

• Prader-Willi…

– Syndrome monogénique • Bardet-Biedl, Albright, X fragile, Cohen, Alström…

– Syndrome microdélétionnel

• 22q11.2, 2q37, 6q16, 9q34… – Remaniements génomiques

Syndrome de Prader-Willi

• Incidence – 1/10 000 à 1/15 000

• Anamnèse – Période néonatale

• Hypotonie majeure, difficultés alimentaires

– Dans l‘enfance • Hyperphagie, obésité morbide

• Diagnostic clinique – Critères diagnostiques majeurs (1 point) et mineurs (0,5 point)

– Avant 3 ans: 5 points dont 4 critères majeurs

– Après 3 ans: 8 points dont 5 critères majeurs

Syndrome de Prader-Willi: critères

diagnostiques

• Critères majeurs

–Hypotonie néonatale, troubles de la succion

–Difficultés alimentaires et/ou retard de croissance

–Prise de poids rapide entre 1 et 6 ans

–Hyperphagie, absence de satiété

–Dysmorphie faciale avec rétraction bitemporale, fentes

palpébrales en amande, bouche en arc vers le bas

–Hypogonadisme hypothalamique, puberté

retardée/incomplète, infertilité

–Retard de développement, retard mental léger à moyen,

trouble des apprentissages

Syndrome de Prader-Willi: critères

diagnostiques

• Critères mineurs

–Diminution des mouvements fœtaux

–Troubles spécifiques du comportement

–Troubles de l ’articulation

–Troubles du sommeil, apnées

–Petite taille ( F : 148cm ; H : 155 cm)

–Hypopigmentation (albinisme tyrosinase +)

–Petits pieds/mains

–Strabisme, myopie

–Salive épaisse, visqueuse

Syndrome de Prader-Willi: prise en

charge

• Prise en charge diététique

• Rééducation précoce

–Psychomotricité

–Orthophonie

• Traitements endocriniens

–GH

Génétique : 15q11-q13

étude de méthylation : dg dans 99% des cas

70 % délétion 15q11-q13 (caryotype ou FISH)

25 % disomie uniparentale

< 5 % anomalie d’empreinte

et 1 % de réarrangement chromo. passant dans 15q11-q13

Risque de récurrence : < 1 %

sauf : anomalie d’empreinte : jusqu’à 50 %

translocation familiale : jusqu’à 25 %

DPN possible quand le mécanisme moléculaire est connu.

Syndrome de Bardet-Biedl

• Prévalence

–1/125 000 à 1/175 000

• Signes cardinaux

–Obésité

–Rétinite pigmentaire

–Hexadactylie post-axiale

–Atteinte rénale

–Hypogénitalisme

–Retard mental

Syndrome de Bardet-Biedl:

signes cardinaux

• Obésité

–Précoce, quasi-constante

–Absence d’avance staturale

–DNID dans 50% des cas

• Hexadactylie

–60 % des cas

–Post-axiale

–Possible aux 4 membres

–Parfois associée à brachydactylie, syndactylie

Syndrome de Bardet-Biedl:

signes cardinaux

• Rétinite pigmentaire

–Constante

–Dystrophie des cônes et des batônnets

• 1ers signes vers 5-6 ans: altération du CV, diminution de la

vision nocturne

• Anomalies visibles au fond d’œil plus tardivement: FO anormal

dans 15% des cas entre 5 et 10 ans

–Handicap visuel majeur dans 75% des cas à 20 ans

–Myopie associée dans 75% des cas

Syndrome de Bardet-Biedl:

signes cardinaux

• Atteinte rénale –Atteinte quasi-constante mais variable

–Le plus souvent: tubulopathie

–Kystes, diverticules, atrophie corticale, dysplasies

–Insuffisance rénale

• Hypogonadisme –Garçons

• Constant, retard pubertaire et infertilité

–Filles • Parfois, malformations des organes génitaux internes

Syndrome de Bardet-Biedl:

signes cardinaux

• Retard mental

–41% des cas

–Très variable, souvent modéré

–Lenteur d’idéation

• Dysmorphie faciale

–Mineure

–front large, nez large, petite

bouche, lèvre supérieure fine

Syndrome de Bardet-Biedl:

génétique

• Gènes BBS

–Au moins 10 loci impliqués : BBS 1 à 10

• BBS1 (40%)

• BBS10 (~20%)

• BBS6 (4%)

• Pathologie autosomique récessive

–Risque de récidive 25%

–DPN échographique

• Polydactylie, anomalies rénales

–DPN moléculaire si mutations identifiées

Ostéodystrophie héréditaire

d’Albright

•Prévalence

–1/1 000 000

•Associe

–Résistance rénale à l’action de la PTH

• pseudo-hypoparathyroïdie

–Syndrome dysmorphique caractéristique

Pseudo-hypoparathyroïdie

• Hypocalcémie

–diminution du Ca total et ionisé

–Périodes normocalcémiques possibles

• Hyperphosphorémie

• Élévation de la PTH

–Mais diminution de la 1,25 di hydroxyvit.D3 du fait de la

résistance rénale à la PTH

• Autre résistance hormonale

–Résistance à la TSH

ODA: caractéristiques cliniques

• Obésité: 90%

• Petite taille: 80%

• Retard mental: 75% – Faible à modéré

• Épilepsie: 60%

• Calcifications ectopiques – Sous-cutanées

– Cérébrales

– Rénales

ODA: caractéristiques cliniques

• Signes osseux

–Brièveté des métacarpiens: 70% • 4ème et 5ème surtout

–Brièveté des métatarsiens: 40%

–Brachydactylie des mains et des pieds

ODA: caractéristiques cliniques

• Dysmorphie faciale

–Faciès arrondi

–Hypoplasie nasale

–Cou court

–Hypoplasie dentaire

• Anomalies ophtalmologiques

–Strabisme

–Nystagmus

–Microphtalmie

–Cataracte

ODA: génétique

• Gène GNAS

–20q13

–Protéine Gs

• Pathologie autosomique dominante

–Expressivité variable

–Fonction du parent transmetteur: mécanisme

d’empreinte parentale

• phénotype complet quand la mutation est d’origine maternelle

• pas de résistance à la PTH quand la mutation est d’origine

paternelle

Délétion 22q11.2

• Incidence

–1/4000 à 1/5000

• Microdélétion 22q11.2

–syndrome vélo-cardio-facial

–syndrome de Di George

• Syndrome malformatif

–Phénotype variable

Délétion 22q11.2: phénotype

• Anomalies cardiaques

–80% des cas

–Cardiopathies conotroncales

• Anomalies orales

–Fente palatine (33 %)

–Fente palatine sous-muqueuse (33 %)

–Incompétence/parésie vélaire (33 %)

• Régurgitations +++

• Voix nasonnée, haut perchée

Délétion 22q11.2: phénotype

• Malformations rénales –Hypoplasie, agénésie

–Uni ou bilatérale

• Hypocalcémie –Néonatale

• Convulsions possibles

–Episodes récurrents possibles • Périodes de croissance

• Adolescence

–Hypoparathyroïdie • Agénésie ou hypoplasie des glandes parathyroïdes

Délétion 22q11.2: phénotype

• Hypoplasie voire agénésie thymique

–Sensibilité aux infections

• Surpoids/obésité

–1/3 des patients

Délétion 22q11.2: phénotype

• Développement psychomoteur

–Retard psychomoteur modéré (40 %)

–Retard de langage

–Difficultés scolaires

• Troubles du comportement

–Difficultés relationnelles, désinhibition et impulsivité

–Troubles psychiatriques: 1/3 des cas

• Schizophrénie (15%)

Délétion 22q11.2

• Transmission autosomique dominante –Diagnostic par FISH 22q11.2

–Héritée d’un des parents dans

20% des cas

• Enquête familiale +++ –Phénotype très variable

• Voix nasonnée → syndrome malformatif

• Difficultés scolaires → retard mental

–Conseil génétique

–Diagnostic prénatal

Prévalence : ?

Transmission : AR

Signes cardinaux : obésité tronculaire

RM modéré

dysmorphie faciale

anomalies ophtalmologiques

anomalies hématologiques

… hétérogénéité clinique inter et intra familiale

Obésité : débute avant 10 ans

prédomine sur la face, l ’abdomen ; membres +/-

épargnés

+++petite taille

Dysmorphie faciale : incisives centrales de grande taille 2/3

philtrum court

bouche ouverte en permanence

Doigts : aspect long et fuselé caractéristique

RM : léger à modéré

+ hypotonie, parfois persistante pendant la 1ère enfance

microcéphalie 50%, progressive durant la 1ère année

de vie

comportement avenant, affectueux

Ophtalmo. : rétinopathie 1/3

dystrophie mixte des cônes et des bâtonnets

+/- dépôts pigmentaires

myopie

microphtalmie

colobome irien, rétinien

Hémato. : neutropénie inconstante

moyenne à modérée

sans déficit immunitaire

si + : gingivite

Autres : raccourcissement des os de la main

scoliose

retard pubertaire

IM, CIV

Génétique :

Hétérogénéité génétique

1 gène localisé en 8q22q23 : COH1

Risque de récurrence : 1/4

DPN : possible si les mutations ont été identifiées.

Messages à retenir

Obésité monogénique?

• Obésité précoce avant 1 an

• Comportement alimentaire: absence de

satiété.

• Hypogonadisme

Obésité syndromique ?

• Evolution de la taille /poids?

– Cause endocrinienne?

– Cause génétiques?

• Dysmorphie ?

• Retard des acquisitions / mental ?

Bilan exploratoire d’une obésité

syndromique • Echographie rénale +++

• Echographie cardiaque +++

• FO, ERG +++

• Biologie – Calcémie, phosphorémie

– Bilan lipidique

– Glycémie, insulinémie

– Glycosurie, protéinurie

• Radiographie main, pieds, rachis

• Bilan du retard mental (caryotype, délétion sub-télomérique, duplication/délétion, CGH array…) Verloes A Stratégie d’exploration d’une déficience intellectuelle inexpliquée Stratégie d’exploration d’une déficience intellectuelle inexpliquée. Arch Ped; February 2012, Pages 194–207.

Remaniements génomiques ?

• CGH-array –Duplication

–Délétion

• Obésités syndromiques d’étiologies indéterminées –15 % de remaniements