Quoi de neuf dans la prise en charge des maladies bulleuses auto immunes

Pascal JOLY CHU Rouen, Inserm U 1264

(Groupe Bulle de la Société Française de Dermatologie )

Nouveautés dans le traitement du pemphigus

• ACm anti- CD-20 : rituximab

• Inhibiteurs Bruton tyrosine kinase ( BTK)

• CAAR-T cells

Rituximab

• - Anti CD 20 mAb MabThera (Roche)

• - Rituximab: initialement proposé dans le traitement des formes sévères ou récidivantes de pemphigus

• - tue les lymphocytes B ( secretent les AC du pemphigus) B pendant 6 et 9 mois

•

Mode d’administration

• - 2 perfusions de 1g à 15 jours d’ intervalle

• - Solumédrol 500 mg IV

• - Paracetamol 1 g IV

• - Anti- H1 (Hydroxyzine 25 mg IV ) 1 heure avant la perfusion pour diminuer reactions allergiques

Effets secondaires

• Aigus:

• surviennent principalement pendant la 1ere perfusion

• fièvre, urticaire, céphalées, nausées, frissons hypo/hyper TA

• Tardives: 1% à 7% des patients

• infections (pneumopathies )

• reactivation d’ hépatite B (patients Ag HBS - , mais ayant des AC anti- HBC+ doivent être traités par Entecavir ou Tenofovir)

• Anemie, neutropénie, thrombopénie

• Severe mais exceptionel:

• Leucoencéphalite multifocale progressive

• TEN ( Lyell)

Revue de la literature Schmidt E et al. Clin Rev Allergy Immunol 2008;34:56-64.

Gurcan HM et al.Int Immunopharmacol 2009;9:10-25. Tavakolpour, S., et al.. Int. Immunopharmacol . 2018

• > 1 000 cas rapportés dans la littérature :

Rémission complete : 80 to 90 %,

• Delai: 6 to 10 semaines

• Décroissance majeure des corticoides

• Assez bonne tolérance 10% infections

• Mais….

• Taux élevé de récidive si un seul cycle

• (Colliou N et al Science Transl Med 2013)

• - 20% 2 ans

• - 30% 3 ans

• - 60% 5 ans

Le taux de rémission complete et le taux de récidive dépendent du délai apres lequel les malades sont

traités par le rituximab Lunardon L et al. Arch Dermatol 2012

• Patients obtenant une RC apres rituximab avaient été traités plus tot que ceux n’ayant pas obtenus de RC (19 mois vs 86 mois)

• Colliou N et al Science Transl Med 2013

• - Suivi à 6 ans des 20 maladies traités par rituximab : - Taux de RC sevrés:

• 100% parmi les patients traités par rituximab en 1ere ligne

• 29% parmi ceux traités en seconde ou 3eme ligne (p= 0.009).

•

• Intérêt potential du rituximab en 1ere ligne

French Study Group on Autoimmune Blistering Diseases

Shéma de l’étude • Patients randomisés :

•

• 1- Prednisone: 1 mg/kg/j pendant 12 mois ( P peu sévères) 1.5 mg/kg/j pendant 18 mois ( P séveres)

• 2-Rituximab: 2g IV J1 + 500 mg M12 + 500 mg M18

• + prednisone 0.5 mg/kg/j pendant 3 mois (P peu sévères)

• 1 mg/kg/j penfdant 6 mois (P sévères)

• Dose cumulée de prednisone: 3 fois moindre

Critère de jugement principal

• Taux de RC sevré en corticoides depuis > 2 mois

Standard CS regimen : 15/44 (34%)

Rituximab + short term CS regimen: 41/46 (89%)

(p<0,0001; RR= 2.61 ; 95%CI: 1.74-3.99).

- Le rituximab

permet une

décroissance

rapide des

corticoides et un

arrêt précoce, tout

en multipliant par

2,5 le taux de

malades en RC

Criteres de jugement secondaires

• Durée des période de RC sevré pendant les 2 ans de l’étude

• Standard CS : 62 days (0 - 608days) (2 months)

• ritux + mild CS: 455 days (0 - 567 days) (15 months) (p<0.0001)

• Commentaire:

• Durée de RC sevré 7-fois plus longue +++

Dose cumulée de prednisone pendant l’étude

• 3 fois moindre chez

les malades traités par rituximab

• Ritux + mild CS:

• 6.1 ± 2.4 g (P< 0,0001)

• Standard CS:

• 17.9 ± 7.3 g vs

---- Standard CS

----- Ritux

(P< 0,0001)

Tolérance

• Nombre d’effets secondaires sévères (grade 3 or 4)

• Standard CS: n= 53

• Ritux + mild CS: n=27

• Nombre de patients ayant eu au moins un ES sévère

• Standard CS: 29/44 (66%)

• Ritux + mild CS: 16/46 (35%) P=0.0032

•

• = 2 fois moins d’effets secondaires du traitement

•

• Taux de Rechutes

• standard CS: 20/42 who achieved CR (48%)

• ritux + mild CS: 11/44 who achieved CR (25%)

•

0 200 400 600

temps_bis

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Surv

ival P

robability

RituximabCorticothérapiegroupe

+ Censored

Product-Limit Survival Estimates

0 200 400 600

temps_bis

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Surv

ival P

robability

RituximabCorticothérapiegroupe

+ Censored

Product-Limit Survival Estimates

(P =0.024; log rank test )

----- Ritux

------ Standard C

0 200 400 600

temps_bis

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

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l Pro

babi

lity

RituximabCorticothérapiegroupe

+ Censored

Product-Limit Survival Estimates

0 200 400 600

temps_bis

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

RituximabCorticothérapiegroupe

+ Censored

Product-Limit Survival Estimates

R (1000mg)

Baseline R

(500mg) M12

R (500mg)

M18

Ritux

Standard

CS

9 des 11 patients ayant rechuté

sous rituximab group ont rechuté

dans la 1ere année avant la 1ere

perf d’entretien à M12

Caractéristiques des patients ayant rechuté

précocémment apres le traitement initial de rituximab

PV53

0 30 60 90 154

180

270

365

540

730

1096

0

50

100

150

200

10002000300040005000

DSG3

DSG1

RelapseJ154

CR CR

RelapseafterM36

J1190

Days

An

ti-d

esm

og

lein

1o

r 3 a

nti

bo

die

s

EL

ISA

valu

es (

U/m

L)

PV40

0 30 60 90 180

194

270

365

540

730

1096

0

50

100

150

200

10002000300040005000

DSG3

DSG1

RelapseJ154

CR CR

Days

An

ti-d

esm

og

lein

1o

r 3 a

nti

bo

die

s

EL

ISA

valu

es (

U/m

L)

1- pemphigus plus sévère au départ que ceux qui ne

rechutent pas

PDAI rechuteurs : 57 versus 28 non rechuteurs (p= 0.02)

2- Baisse lente des AC antiDSG ( taux reste + à 3 mois)

ou réascension des AC anti-DSG

• Valeur prédictive négative ( en faveur de l’absence

de rechute

• 1- P non sévère disease au départ( PDAI < 45) (correspond à environ 75% des patients)

• 2- Négativation des AC antiDSG à 3 mois

• = 97%

• Perfusion d’entretien à 6 mois probablement inutile

0

5

10

15

20

25

30

35

M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10M11M12

PD

AI

sco

re m

ed

ian

Times (month)

PDAI score

• Valeur prédictive positive ( en faveur d’une rechute)

• 1 - Pemphigus sévère au départ ( PDAI >45)

• 2- AC anti-DSG encore détectable à 3 mois

• = 36%-45%

• 1/3 patients vont rechuter

PV49

0 30 60 90 180

270

350

365

540

730

1096

0

50

100

150

200

10002000300040005000

DSG3

DSG1

RelapseJ322

CR CR

Days

An

ti-d

esm

og

lein

1o

r 3 a

nti

bo

die

s

EL

ISA

valu

es (

U/m

L)

A quels patients proposer une perfusion d’entretien à 6 mois ?

• 1- Patients qui ne sont pas en RC clinique à 6 mois ( 2g)

•

• 2- Patients qui avaient un pemphigus initialement sévère et qui n’ont pas négativé leurs AC à 3 mois (1g)

• 3- Patients qui avaient un pemphigus initialement sévère meme s’ils ont négativé leurs AC à 3 mois ( 500 mg- 1g ??)

Coût

• Apres 3 ans de suivi :

• - surcout minime de 1 134 € par patient par rapport au traitement standard de prednisone ( tres peu onéreux).

• ( 10% de surcout de l’ensemble du traitement sur les 3 années cumulées.

• surcout initial du rituximab X 10 par rapport à la prednisone (10 075 € versus 1 052 €) est ensuite compensé par les coûts liés:

• - à la prise en charge des effets secondaires du traitement corticoides

• - et le coût du traitement des rechutes chez les patients traités par corticoides seuls

Questions restant en suspens

• - Doit-on également proposer un traitement de 1ère intention par le rituximab aux pemphigus superficiels ?

• à priori oui

• - fausse réputation de bénignité

• - rechutes plus fréquentes que PV

• - mortalité relativement élevée

CHU_Hôpitaux de Rouen - page 43CHU_Hôpitaux de Rouen - page 22

TUNISIAN PEMPHIGUS

• 1y 2y 5y

• PV 3% 7% 13%

• PF 12% 16% 26%

• PNP 33% 42% 61% O

ve

rall s

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ility

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

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0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

155 146 139 120 105 87 70 59 45 34 21 10 4PV

67 59 54 51 44 39 28 20 17 12 10 4 1PF

12 8 7 4 3 1 1 1 1 1 0 0 0PNP

249 225 211 185 160 134 105 85 67 51 33 15 5All

Years

No. at risk

Questions restant en suspens

• - Doit-on également proposer un traitement de 1ère intention par le rituximab aux pemphigus non sévères ?

• arguments pour

• permet de ne prendre que 3 mois de corticoïdes, voire de s’en passer complètement

• - un Pemphigus peu sévère est un pemphigus sévère en puissance si on ne le traite pas correctement

• arguments contre

• ne fait on pas ainsi courir aux patients des risques inutiles ?

Rituximab en 1ère intention dans le pemphigus

• 3 fois plus de malades en RC sevrés en corticoïdes: 90% vs 30%

• 70% de malades sevrés après seulement 6 mois

• dose cumulée de corticoïdes : 3 fois moindre

• 2 fois moins de rechutes • 2 fois moins d’effets secondaires

• 1990: « Il ne faut JAMAIS sevrer un pemphigus » • Actuellement 70% des malades sevrés en 6 mois…

• Progrès thérapeutique MAJEUR +++

Inhibiteurs de la Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK).

• Molécule inhibe l‘activation des lymphocytes B

• Etudes animales semblant montrer une efficacité spectaculaire dans le PS du chien.

• Etude ouverte , Phase 2 study actuellement en cours

• pemphigus léger à modéré

Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase de Bruton (BTK).

• Etude préliminaire sur 27 patients ( 10 nouvellement diagnostiqués )

• Dose initiale de prenisone 13mg/j; score PDAI 22

• Controle pemphigus : 14/26 (54%) Semaine 4

• Complete remission 5/20 (25%) Semaine 12

• dose de prednisone : 13 mg/j à J0 10 mg/j à Semaine 12

• Effets Secondaires: Céphalées (18%) , Eresypèle: 1 patient

• BTK inhibition: nouveau traitement

• molécule semblant avoir une certaine efficacité en association aux CS

CAAR-T cells Ellebrecht C et al. Science 2016

• Lymphocytes T dont le récepteur T est modifié pour reconnaitre spécifiquement les lymphocytes B portant à leur surface des AC dirigés contre l’antigene du pemphigus

• ne tue QUE les lymphocytes B produisant les AC du pemphigus et pas les autres

• ( à la différence du rituximab qui tue tous les lymphocytes B )

•

• immunosuppression tres spécifique

• extrêmement cher (500 000 $ par patient…)

Pemphigoide Bulleuse

Que penser du rôle inducteur de certains

médicaments ?

• - Diurétiques ( aldactone, diurétiques de l’anse)

• - Médicaments psychotropes très liés à la démence ; anti dépresseur, hypnotiques= FDR de m d’Alzheimer, elle même FDR de PB),

• Dépression FDRr m Alzheimer…

• - Glyptines: ( Januvia, Génévia, Xénévia, Galvus, Janumet…) nombreuses observations récentes

• (Paquevent M , Joly P et al. J Invest Dermatol 2018, in press )

•

Objectif

• comparer la fréquence de prise des gliptines:

• - 1 787 patients PB entre 2012 and 2015 groupe Bulle

• - avec la fréquence dans la population générale extrapolée à partir de 225 412 personnes issues de la base de la sécurité sociale

• échantillon correspondant à 1/97th de la population Française statifiée sur le sexe et l’age

• Apres standardisation sur le sexe et l’age fréquence de prise de toute classe gliptines

• - PB: 6.0% (95% CI, 4.9-7.1%) versus 3.6%, ( pop gle) p<0.0001);

• Ratio: 1.7 (95% CI, 1.4-2.0)

• - vildagliptin: 3.3% (95% CI, 2.5-4.1%) versus 0.7%, p<0.0001),

• -ratio 4.4 (95% CI, 3.3-5.7)

Conclusion

• cette étude confirme l’association PB gliptines

• Présentation clinique sans particularité

• Long délai de survenue

• Evolution ne semblant pas dépendante de l’arrêt ou de la poursuite de la gliptine

• Il est vraissemblable que la prise de gliptine déclenche la PB plutôt qu’elle n’induise la PB avec une éventuelle régression à l’arrêt

Que penser du methotrexate ?

- 3 séries ouvertes française suggérant efficacité et bonne

tolérance( 10-15 mg/sem);

- une série scandinave doses tres faible (5mg/sem: peu efficace

- Etude randomisée groupe Bulle ( MTX versus dermoval)

•

étude randomisée MTX versus Dermoval

• Bras topical CS + MTX •clobetasol propionate cream (10-30g/d) pdt 4 à 6 semaines +

•methotrexate (MTX) 10 à 12,5 mg/sem

• Bras topical CS alone: clobetasol propionate cream (10-30g/j) seul

baisse progressive sur 270 jours

• doses de MTX ajustées au poids (><60 kg)

• à la fonction renale creatinine clearance (><50 ml/mn)

•

Courbe de survie sans rechute Rechutes

MTX

dermoval

P=0;004

Rechutes

- Dermoval 42%

- MTX: 25%

• Taux de remission complete à M9

• MTX: 98 ( 75%)

• Dermoval : 75 (56%) p=0.002

Effets secondaires sévères

131 SAE chez 88 pts (29 %) :

* MTX 65 in 52 patients (35,1 %)

toxicité pulmonaire (infections) et sanguine

* Dermoval 66 in 36 patients (23,7 %)

toxicité pulmonaire (infections) et cutanée

Imputabilité SAE au traitement :

* MTX: 43/65 (66,1 %)

* Dermoval: 13/66 (19,6 %)

Commentaires

• Le MTX peut être utilisé chez les patients n’ayant pas de CI en association à un traitement initial par dermoval ( prolongé 2 à 3 mois)

• Chez ces malades ( très sélectionnés) le MTX permet de réduire le taux de rechute par rapport à une corticothérapie locale seule

• traitement plus pratique que la C locale

• Des effets secondaires sévères peuvent survenir, plus fréquemment reliés au MTX qu’au Dermoval

Tetracyclines (Williams HC et al. Lancet 2017)

,

- Doxycycline 200 mg/j + topical CS, 30g/ sem versus

- Prednisone 0.5 mg/kg/j

• Apres 6 semaines , possibilité de switcher du bras tetracycline vers le bras prednisone

• - Efficacité à 6 semaines : 74% tetracyclines 91% prednisolone,

• Efficacité sans modification therapeutique : 54% versus 85% • Effets secondaires sévères 18% ( teracyclines)

36% ( oral prednisone)

Tetracyclines

En pratique :

- Tetracyclines potentiellement utiles en traitement

d’entretien dans les PB modérées à sévères

- Rarement utilisées dans les PB sévères ,

- peut etre utile chez :

- patients en mauvais EG

- Patients ayant une CI aux immunosuppresseurs

- Etude tellement « truquée » que difficile d’évaluer l’efficacité réelle ( probablement assez faible)

Conclusions

• nombreuses biothérapies à venir surtout pemphigus mais aussi PB ( anti-éotaxines)

• nécessité d’évaluation rigoureuse des traitements

• amélioration du pronostic: pemphigus > PB

Merci de votre attention !