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Nouveaux traitements de l’hépatite B Dr H. Fontaine, Unité d’hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin

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Nouveaux traitements de l’hépatite B

Dr H. Fontaine, Unité d’hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin

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Traitements actuels: avantages et insuffisances

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Recommandations EASL

Objectifs du traitement à long terme

L’objectif du traitement de

l’hépatite B est

-d’améliorer la survie et la qualité

de vie

-en prévenant la survenue de la

cirrhose, la cirrhose décompensée,

le carcinome hépato-cellulaire et le

décès

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012

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Recommandations EASL

Qui traiter ?

Maladie significative F>1

et

ADN VHB > 2000 UI/mL

OU

ALAT > N

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012

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Recommandations EASL

Par quoi traiter ?

2. Terrault N et al. AASLD guidelines Hepatitis B. Hepatology 2016; 63 (1): 261-83.

Efficacité “Entecavir and tenofovir are potent

HBV inhibitors and they have a high

barrier to resistance. Thus they can be

confidently used as first-line

monotherapies (A1).”1

Résistance “Entecavir and tenofovir are potent

HBV inhibitors and they have a high

barrier to resistance. Thus they can be

confidently used as first-line

monotherapies (A1).”1

Tolérance “In choosing which antiviral agent to

use as the first-line therapy,

consideration should be given to the

safety and efficacy of the treatment, risks

of drug resistance.”2

1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012

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1. Adapted from Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422–30.

ETV-022

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts w

ith

HB

V D

NA

<30

0 c

op

ies/m

L (

%)

55%

Year 1

83%

Year 2

89%

Year 3

67%

n = 236/354

Year 4

91%

80/146 116/140 116/131 98/108

Year 5

88/94 ‡

94%

Year 1

0

20

40

60

80

100

Efficacité virologique de 5 ans

d’entécavir chez les patients Ag HBe+

ETV-022/901†

†In the randomised controlled study (ETV-022), patients received 0.5mg ETV. In the 901 rollover study, patients received 1mg ETV.

Please refer to the SmPC for further information on the treatment regimen.2

‡ Five patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)

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0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192

Weeks on Study

Perc

en

tag

e %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Adapted from Heathcote E et al. NEJM 2011 Illustration includes 19 patients who added FTC and had HBV DNA <400 copies/mL at week 192

99%

96%

Efficacité virologique de 4 ans de

tenofovir chez des patients Ag HBe

+

On-Treatment Analysis

Randomized

Double-blind

Open-label TDF

TDF-TDF

ADV-TDF

On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were

eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet

39 patients who were eligible to add FTC, 34 added and 5 did not

n=266

*HBV DNA < 400 copies/mL

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Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

Pro

po

rtio

n d

es p

ati

en

ts

Ag

HB

e-n

eg

ati

f (%

)

Pro

po

rtio

n

des p

ati

en

ts

Ag

HB

e-p

osit

if (

%)

3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans

3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans

Négativation de l’Ag HBs

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No HBsAg loss

20

40

60

80

100

Su

rvie

(%

)

HBsAg loss

p < 0.001

309 patients with cirrhosis (mean FU: 6 years).

Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998

Durée (ans) 1 2 3 4 5 6 7

Négativation de l’Ag HBs et survie

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Et après ?

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Therapy 0.0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

+1.0

Time

Un traitement au long cours est nécessaire pour maintenir une virosuppression efficace

HBsAg

HBVDNA

cccDNA LIVER

HB

V D

NA

ch

an

ge

fro

m b

as

eli

ne (

log

10 c

/mL

)

SERUM

Werle et al, Gastroenterology 2004; Wong et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013; Boyd et al, EASL 2016

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Therapy

HB

V D

NA

ch

an

ge

fro

m b

as

eli

ne (

log

10 c

/mL

)

0.0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

+1.0

Time

Nouveaux concepts de traitement pour une guérison fonctionnelle du VHB

HBsAg

HBVDNA

cccDNA

SERUM

LIVER

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Définition de la guérison du VHB

• « Guérison fonctionnelle » : situation dans laquelle le traitement antiviral peut être arrêté avec un risque de réactivation minimal

• ADN VHB indétectable, perte de l’Ag HBs +/- séroconversion HBs

• Nécessite l’inactivation de l’ADNccc et /ou contrôle par le système immunitaire de l’hôte.

• « Guérison complète » : clairance de l’ Ag HBs et de l’ADNccc

• Dans tous les cas, elle doit être associée à un bénéfice clinique: diminution du risque de progression de la maladie hépatique et du risque de CHC

• ATTENTION : l’impact des dommages moléculaires et de l’intégration de l’ADN viral dans les hépatocytes de l’hôte resteront à résoudre.

Zeisel, Lucifora et al, Gut 2015; Revill et al, Nature Reviews Gastroenterol Hepatol 2016

Zoulim F et al Current Opinion in Virology 2016

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HBV cure : Beaucoup de nouvelles cibles thérapeutiques

Durantel & Zoulim, J Hepatol 2016

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Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité innée

Immunité adaptative

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Récepteur d’entrée du VHB et VHD

Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP):

- captation acides biliaires

- récepteur VHB et VHD

Yan H et al, eLIFE nov 2012

Yan H et al, J Virol sept 2014

Urban S et al, Gastroenterology 2014

Inhibiteurs d’entrée

Myrcludex

Ezetimib

Cyclosporin

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Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP

- Lipopeptide dérivé de la protéine pré-S1 du VHB se lie au NTCP

- Inhibe:

- fonction de récepteur au VHB et VHD

- captation intra hépatocytaire des ac. biliaires

- Cible spécifiquement les hépatocytes après administration ss-cut

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Phase 2a chez des patients ag HBs +

Population : 48 patients Ag HBe négatif, ADN > 10 000 cp/ml, ALAT > N, hépatite histologique

• Immunogénicité

• Élévation des sels biliaires

• Tolérance

• Normalisation des ALAT

• Réponse virologique (ADN VHB, Ag HBs)

Objectifs

Randomisés en 6 bras (8 patients/bras)

• Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/j s.c. 12 sem + 12 sem suivi

• Myrcludex B 10 mg/j s.c. 24 sem + 12 sem suivi

• Bras contrôle: Entécavir 0.5 mg/j per os

Urban S et al AASLD 2014

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AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th

0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d

5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d

La dose la plus efficace : 10 mg (réduction de l’ADN VHB chez 6/8 (75%))

Normalisation des transaminases chez 55% des patients

Pas d’effet sur l’Ag HBs à 24 semaines

Myrcludex B induit une diminution de l’ ADN VHB

Urban S et al AASLD 2014

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Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation, inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité innée

Immunité adaptative

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Zoulim, et al, Clin Gastroenterol

Hepatol 2013

Lucifora et al, Science 2014

Belloni et al, JCI 2012

Koeniger etal, PNAS 2014

Durantel&Zoulim, J Hepatol 2016

cccDNA loss

cccDNA silencing

cccDNA

degradation

cccDNA

formation

Cibles de l’ADN ccc

cccDNA

repleneshiment

cccDNA

repleneshiment

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Dégradation , élimination et inactivation ADNccc

• Sulfonamides et zinc finger nucléases : destruction directe de l’ADNccc, inhibition de la synthèse et ciblage du contrôle épigénique de l’ADNccc – développement in vitro ; tolérance ?

• CRISPR/CAS 9 : séquences palindromiques qui cible le génome intra-nucléaire; utilise des ARN cible avec des séquences spécifiques de la région conservée de l’ADN VHB qui guident les nucléases pour couper l’ADN – Suppression de l’ADNccc chez les souris transgéniques VHB

– Stratégie CRISPR très prometteuse mais mode d’administration ???

CRISPR: clustered regularity interspaced short palindromic repeats Kennedy et al. Virology 2015

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Cibler HBc et HBx pour inactiver l’ ADNccc

Nassal, Gut 2015

Pollicino et al. Gastroenteroplogy 2006

Levrero et al. J Hepatol, 2009

Lucifora et al, J Hepatol 2012

Belloni et al, PNAS 20O9

Belloni et al, J Clin Invest 2012

Decorsiere et al, Nature 2016

Silencing

Interferon alpha,

Capsid inhibitors,

Epigenome modifyers

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Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique,

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité innée

Immunité adaptative

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Billioud et al, Antiviral Res 2011; Klumpp K et al, PNAS 2015; Venkatakrishnan B et al, J Virol 2016

Les inhibiteurs de capside Les inhibiteurs de capsides interfèrent avec le cycle de réplication (se fixe sur

l’ADNccc et les régions régulatrices) en empêchant la formation de la nucléocapside

et /ou en bloquant l’ARN, ce qui induit la production

de capside vide (sans matériel génétique) Inhibition de

-l’assemblage viral

-la réplication du génome VHB,

-la réplication de l’ADNccc

-le cycle de réinfection hépatique

NVR 3-778 en phase I :

•Pas d’effet secondaire en

dehors d’un sd mains-pieds

de l’ ADN VHB de

1, 72 log après 28 jours de

100-600mgx2/j

•Etude en combinaison avec

IFN PEG

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Les inhibiteurs de capside : NRV 3-378

Effet additif de IFN PEG sur la réduction de l’ADN VHB (1,96 log UI/ml)

• Pas ou peu de diminution du titre Ag HBs

• Effet additif de l’IFN PEG

• Quid de l’effet avec la combinaison avec les AN ?

• Traitement prolongé : effet sur la perte Ag HBe et Ag HBs ?

Yuen MF et al EASL 2016 LB06

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Les nouvelles cibles

• Virologiques : – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques : – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité innée

Immunité adaptative

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Stratégies virologiques et immunologiques visant l’ Ag HBs

• La clairance de l’Ag HBs est un des objectifs du traitement (efficacité virologique)

• Aussi parce que la diminution du titre de l’Ag HBs pourrait restaurer l’activité antivirale des cellules T

• Plusieurs stratégies sont en cours d’évaluation :

- ARN interférent (SiRNA) : « inactivation du gène » en bloquant la réplication du VHB et l’expression protéique)

- Polymère d’acide nucléique (NAPs) : oligonucléotides efficaces sur la production des virions et le relargage de l’Ag HBs

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Cibler l’ Ag HBs par les ARN interférents

mRNA degradation

Targeted Gene

Silencing

ARWR 77: 1827-1845

ARWR 74: 1781-1799 ALN-HBV

Impact of integration on siRNA efficacy

Moore, J Gen Med 2005; Ebert et al, Gastroenterology 2011; Wooddell CI et al, AASLD 2015, Sepp-Lorenzino et al, AASLD 2015

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Les ARN interférents • ARNi utilisables car réplication VHB via un intermédiaire ARN.

• Administration par l’intermédiaire de différentes plateformes (nano particules, LNA (locked Nucleic Acid )).

• SI RNA (small interfering) :

– peuvent inhiber la production de tous les gènes du VHB

– et donc diminuer le nombre de particules infectieuses et d’Ag HBs

– ce qui devrait permettre de stimuler une réponse immunitaire spécifique contre le VHB

Phase II ARC 520 ( Arrowhead) : dose unique IV 1-4 mg/kg avec ETV

-diminution moyenne de:

- 1,1 log de l’Ag HBs chez les patients AgHBe+

- 0,2 log chez les Ag HBe-.

-réponse moins bonne chez les pré traités par ETV

-23% évènements indésirables minimes à modérés

Billioud et al EASL 2014, Janssen et al NEJM 2013, Yuen et al AASLD 2015

Page 31: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

500 mg REP 2139-Ca qW

250 mg REP 2139-Ca qW

180 µg Peg-INF a2a qW

180 µg Peg-INF a2a qW

Full response

Partial response

start Peg-INF

NAP REP 2139 monothérapie et en combinaison séquentielle avec le PEG-IFN

Nucleic Acid Polymers (NAP) bloquent l’assemblage des particules virales et le relargage et peut diminuer l’Ag HBs circulant.

Noordeen, F et al. AAC. 2013

Bazinet M, et al. AASLD 2015, San Francisco. #31.

Virions

Nucleus NAPS

cccDNA

Capsids

Replenishment

of cccDNA

Elimination of serum HBsAg

Diminution de

-l’Ag HBs de 1 à 6 log chez 11/12 patients

- avec apparition des AC HBs chez 2 pendant 1° phase puis augmentation chez 5 pendant l’IFN

-l’ARN delta (1,5-7 log) chez 12/12 patients

Phase II chez des co-infectés VHB-VHD

Page 32: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité innée

Immunité adaptative

Page 33: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

N

N

N

N

NH2

OP

O

OO

O

O

O

OO

O

N

N

N

N

NH2

OP

O

HOOH

N

N

N

N

NH2

OP

O

NH OO

O

Tenofovir

Disoproxil Fumarate Tenofovir

Tenofovir

Alafenamide

LYMPHOID CELLS/

HEPATOCYTES PLASMA GUT

TFV

TFV

TFV-MP

TFV-DP

TDF/TFV TDF

TFV TDF TAF

TAF

Cathepsin A

CES1

TAF TAF

♦ Amélioration de la stabilité

plasmatique :

-Augmentation de la

délivrance de la forme

active (TFV-DP) aux

hépatocytes

-Utilisation de plus faibles

posologies : diminution de

l’exposition au TFV

Agarwal K et al. AASLD 2013, Poster # 973

Murakami E et al. HepDART 2013, Abstract

104

CES1 = carboxylesterase 1; DP= di-phosphate; MP= mono-phosphate.

Tenofovir Alafenamide (TAF)

(TDF nouvelle génération)

Page 34: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe- (1)

• But : évaluer l’efficacité et la tolérance du TAF versus tenofovir (phase 3 en double-aveugle)

• Patients AgHBe- avec ADN VHB ≥ 20 000 UI/ml, ALAT > 60 et 38 UI/l (hommes/femmes)

• Critère principal de jugement : ADN VHB < 29 UI/l

Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé

Même efficacité virologique entre TAF et tenofovir

Schéma thérapeutique Réponse virologique à S48

94 % 93 %

TAF 25 mg QD

TDF 300 mg QD

S0 S48 S96 S144

TAF 25 mg QD

n = 285

n = 140

Critère d'évaluation primaire

Étude ouverte

Efficacité

Page 35: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe- (2)

• Tolérance osseuse

– Diminution de plus de 3 % de la densité osseuse à la semaine 48

– Rachis : 22 % (TAF) versus 39 % (TDF), p < 0,001

– Hanches : 10 % (TAF) versus 33 % (TDF), p < 0,001

Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé

Meilleure tolérance du TAF

Tolérance générale

Effets indésirables EI (%)

TAF (n = 285)

TDF (n = 140)

Au moins un EI 210 (74) 99 (71)

EI grade 3-4 12 (4) 6 (4)

EI sévère 14 (5) 9 (6)

Arrêt pour EI 3 (1) 2 (1)

Décès 0 1

Paramètres TAF TDF p

Modification de la créatinine (mg/dl)

0,012 (0,09) 0,02 (0,1) 0,32

FGR (ml/mn) -1,4 (12,7) -4,7 (12) 0,004

Absence de protéinurie (%)

81 81 0,9

Tolérance rénale

Page 36: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe+ (1)

Chan HL, Chine, EASL 2016, Abs. GS12 actualisé

Schéma thérapeutique

TAF 25 mg par jour

TDF 300 mg par jour

S0 S48 S96 S144

TAF 25 mg par jour

n = 581

n = 292

Critère principal

Étude ouverte

• But : évaluer l’efficacité et la tolérance du TAF versus tenofovir (phase 3 en double-aveugle)

• Patients AgHBe+ avec ADN VHB ≥ 20 000 UI/ml, ALAT > 60/38 UI/l (hommes/femmes)

• Critère principal de jugement : ADN VHB < 29 UI/l

Réponse virologique à S48

TAF TDF p

ADN < 29 UI/ml (%)

64 67 0,25

Séroconversion HBe (%)

10 8 0,32

Perte AgHBs (n)

4 1 0,52

Séroconversion HBs (n) 3 0 0,22

Même efficacité virologique entre TAF et tenofovir

Page 37: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe+ (2)

• Tolérance osseuse

– Diminution de plus de 3 % de la densité osseuse à la semaine 48

– Rachis : 18 % (TAF) versus 38 % (TDF), p < 0,001

– Hanches : 8 % (TAF) versus 24 % (TDF), p < 0,001

Chan HL, Chine, EASL 2016, Abs. GS12 actualisé

Meilleure tolérance du TAF que du tenofovir à un an

Tolérance

Effets indésirables EI (%)

TAF (n = 581)

TDF (n = 292)

Au moins un EI 399 (69) 192 (66)

EI grade 3-4 27 (5) 11 (4)

Arrêt pour EI 6 (1) 3 (1)

Décès 1 0

Paramètres TAF TDF p

Evolution créatinine (mg/dl)

0,009 (0,124)

0,026 (0,095)

0,02

Evolution eFGR (ml/mn)

-0,3 (14,5)

-4,7 (13,5)

< 0,001

Absence de protéinurie (%)

73 77 0,21

Tolérance rénale

Page 38: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité innée

Immunité adaptative

Page 39: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Peg-IFN Lambda vs alpha 48 semaines Séroconversion HBe

Initial

S48

24S post

traitement

Peg-FN Lambda 180μg (N=80)

Peg-FN alpha 180μg (N=83)

14/80 (18%) 14/83 (17%)

25/83 (30%) 11/80 (14%)

Chan HL et al J Hepatol 2016

Page 40: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité innée

Immunité adaptative

Page 41: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Les agonistes des récepteurs Toll Like (TLR)7

• TLR-7 est un récepteur endolysosomial des cellules dendritiques plasmocytoïdes et des lymphocytes B

• Les agonistes induisent une réponse antivirale par activation du système inné.

Lanford R et al Gastroenterology 2013, Gane E et al AASLD 2013

GS-9620 : – Puissant agoniste oral de TLR-7, testé dans plusieurs modèles animaux

– Diminution ADN VHB et Ag HBs chez les chimpanzés

– Bien toléré chez 84 patients, induisait une induction des ISG-15 mRNA dans le sang (stimule la production d’IFN alpha, active l’IFN, les NK, les LT

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Efficacité modérée des agonistes des récepteurs Toll Like (TLR)7

Menne S et al J Hepatol 2015 Gane E et al . J Hepatol 2015

Dans un modèle de la marmotte :

Moins de CHC

Phase II chez l’homme :

-activation des ISG

-pas de modification significative sur

l’ADN VHB et le titre des Ag HBs

Dose unique ou 2 doses

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Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique,

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité inné

Immunité adaptative

Page 44: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Les vaccins ADN pour stimuler l’immunité adaptative chez les patients VHB

Phase II

Chez sujets Ag HBe- après arrêt des NUC

5 injections IM de vaccin ADN

-ne prévient pas la réactivation après arrêt des NUC et ne restaure pas l’immunité

adaptative

Fontaine H et al Gut 2015

Objectif : rompre la

tolérance des LT contre

les Ag viraux

Schéma thérapeutique

?

Faut-il modifier

-le nombre d’injection

-l’intervalle entre les

injections

-le vaccin ?

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Les nouvelles cibles

• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée

– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination

– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique,

– Nouveaux analogues (TAF)

• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda

– Agonistes TLR

– Vaccins thérapeutiques

– Bloqueurs PD-1, PDL-1

Immunité inné

Immunité adaptative

Page 46: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Restauration du phénotype des lymphocytes T spécifique du VHB : les bloqueurs de PD-1/PD-L1

• L’incapacité à éliminer le virus est en partie due à une expression élevée de PD-1 (programmed death1) et de son ligand (PD-L1) sur les LT et les APC’s ( antigen presenting cell).

• Bloquer l’interaction PD-1 /PD-L1 in vitro restaure l’immunité spécifique du VHB :

– la production des cytokines

– et la prolifération des LT CD8 +spécifiques du VHB

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Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (1)

• Phase 1-2, patients avec CHC avancé, CP ≤ 7 dans la phase d’escalade et ≤ 6 dans la phase d’expansion

• Critères principaux : tolérance et réponse objective

0,1 mg/kg (n = 1)

0,3 mg/kg (n = 3)

1,0 mg/kg (n = 3)

3,0 mg/kg (n = 3)

10 mg/kg (n = 13)

Sorafenib naïf/intolérant (n = 54)

Sorafenib non répondeur (n = 58)

0,3 mg/kg (n = 3)

1,0 mg/kg (n = 4)

3,0 mg/kg (n = 3)

VHC+ (n = 51)

0,1 mg/kg (n = 5)

0,3 mg/kg (n = 3)

1,0 mg/kg (n = 3)

3,0 mg/kg (n = 4)

VHB+ (n = 51)

Non infectés

VHC+

VHB+

Escalade de dose (n = 48) Phase d’expansion (n = 214)

3 mg/kg

Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

Page 48: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Caractéristiques des patients inclus dans les 2 cohortes

Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (2)

Paramètres Non infectés

(n = 135) VHC+

(n = 61) VHB+

(n = 66) Tous patients

(n = 262)

Age, médiane (extrêmes), ans 65 (19-83) 65 (53-83) 56 (22-81) 63 (19-83)

Hommes, n (%) 106 (79) 49 (80) 52 (79) 207 (79)

Métastase extra-hépatique, n (%) 103 (76) 36 (59) 59 (89) 198 (76)

Invasion vasculaire, n (%) 7 (5) 6 (10) 8 (12) 21 (8)

Score de Child-Pugh, n (%)

5 98 (73) 35 (57) 58 (88) 191 (73)

6 36 (27) 23 (38) 8 (12) 67 (26)

> 6 1 (1) 3 (5) 0 4 (2)

AFP > 200 µg/l, n (%) 49 (36) 21 (34) 35 (53) 105 (40)

Traitement antérieur, n (%)

Résection 81 (60) 27 (44) 53 (80) 161 (61)

Radiothérapie 30 (22) 7 (11) 14 (21) 51 (19)

Traitement local 69 (51) 37 (61) 52 (79) 158 (60)

Traitement systémique 97 (72) 38 (62) 61 (92) 196 (75)

Sorafenib 87 (64) 35 (57) 54 (82) 176 (67)

Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

Page 49: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (3)

Le CHC était contrôlé chez 117/262 patients (68 %)

Réponse tumorale

Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

Cohorte escalade Cohorte expansion

Tous (n = 48)

Non infectés (n = 112)

VHC (n = 51)

VHB (n = 51)

Tous (n = 214)

Sorafenib naïf/intolérant

(n = 54)

Sofarenib non répondeur

(n = 58)

Réponse objective 15 % 20 % 19 % 14 % 12 % 16 %

Réponse complète 6 % 0 3 % 0 0 1 %

Réponse partielle 8 % 20 % 16 % 14 % 12 % 15 %

Stabilité 50 % 59 % 47 % 57 % 45 % 52 %

Progression 31 % 20 % 31 % 24 % 43 % 29 %

Non évaluable 4 % 0 3 % 6 % 0 2 %

Page 50: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Survie globale

Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (4)

• Dans la cohorte d’escalade, la médiane de survie était de 14,1 mois chez les patients naïfs de sorafenib et 15 mois chez les patients prétraités par sorafenib

Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

Taux de survie globale, % (IC 95 %) Cohorte escalade dose

(n = 48) Cohorte d’expansion

(n = 214)

6 mois 66 (51-78) 83 (76-88)

9 mois 66 (51-78) 71 (57-81)

12 mois 59 (44-72) NC

18 mois 44 (29-58) NC

Survie globale, mois (IC 95 %) 14,3 (9,6-18,9) NC

Page 51: Nouveaux traitements de - Infectiologie · HBV DNA) 55% Year 1 83% Year 2 89% Year 3 67% n = 236/354 Year 4Year 1 91% 80/146 ‡116/140 116/131 98/108 Year 5 88/94 94% 0 20 40 60

Antivirals

Therapy

HB

V D

NA

ch

an

ge

fro

m b

as

eli

ne (

log

10 c

/mL

)

0.0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

+1.0

Time

Guérison du VHB : évolution vers de nouvelles combinaisons

HBsAg

HBVDNA

cccDNA

Immune restoration

SERUM

LIVER

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Quels traitements pour demain ?

Guérison fonctionnelle du VHB

Antiviraux Stimulation

de l’immunité

Inhibiteurs Ag VHB

Inhibiteurs ADN ccc

Prévenir la diffusion virale

et la ré-amplification ADN ccc

Inhiber les autres étapes

du cycle viral (entrée, diffusion,

encapsidation, HBx et HBc)

Diminuer ou inhiber ADN ccc

Stimuler l’immunité antivirale

ou empêcher son inactivation

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Conclusions

• Les NUC sont efficaces, bien tolérés et difficiles à remplacer

• On évolue vers de nouveaux concepts de guérison

• Les nouveaux agents antiviraux (inhibiteurs d’entrée, de capsideI) sont prometteurs mais précoces dans le développement

• Un des obstacles à surmonter est l’inhibition de l’ADN ccc, difficile à atteindre

• Les modificateurs de l’immunité (agoniste TLR, vaccins thérapeutiques et inhibiteurs de PD1-PD L1) sont en cours de développement

• Il faudra des combinaisons thérapeutiques

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Merci à :

• Fabien Zoulim