nouveaux marqueurs d'aide au diagnostic et à la prédiction: elecsys

PrééclampsieNouveaux marqueurs d’aide au diagnostic et à la prédiction: Elecsys® PlGF et sFlt-1

PrééclampsieNouveaux marqueurs de diagnostic et de prédiction de la prééclampsie: Elecsys® PlGF et sFlt-1

La prééclampsie fait partie des complications liées à la gros-sesse les plus fréquentes et touche environ 3 à 5% de toutes les grossesses. Elle survient après la 20e semaine de grossesse et se manifeste principalement sous la forme d’une hypertension (> 140/90 mmHg) et d’une protéinurie (> 300 mg). L’apparition d’œdèmes, une prise de poids importante et soudaine, des maux de tête, un malaise général et des phosphènes peuvent également en constituer des symptômes. La prééclampsie peut déboucher sur une éclampsie qui s’accompagne de crises convulsives ou sur un syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Plate-lets, soit hémolyse, hausse des enzymes hépatiques et troubles de la coagulation). Le risque de développement de la prééclampsie est accru entre autres dans les cas suivants: première grossesse, IMC > 30, antécédents de prééclampsie, diabète et hypertension. Le fœtus encourt quant à lui le risque d’un retard de croissance intra-utérin grave. Une prééclampsie constitue donc une compli-cation susceptible d’entraîner des lésions sévères potentiellement fatales chez la femme enceinte et le fœtus.

Causes et facteurs de risque d’une prééclampsieLes causes de la prééclampsie n’ont pu jusqu’à présent être entièrement élucidées. On sait toutefois qu’un déficit d’invasion trophoblastique, qui a pour corollaire une vascularisation uté-roplacentaire inadéquate, joue un rôle prépondérant. (Fig. 1)

Outre les circonstances maternelles comme des maladies préexistantes, l’âge et le poids (Tableau), la prédisposition géné-tique est aussi considérée comme un des facteurs influençant le développement d’une prééclampsie (Fig. 2)1).

Femme non enceinte

TE

Prééclampsie

PlacentaTE

Cellule NK

Myo-mètre

Endo-mètre

Artère spiralée

TEV

Cellule NK

Decidua Decidua

Grossesse normale

Facteur de risque Risque relatifAntécédents familiaux 2,90Nulliparité 2,91Prééclampsie anamnestique 7,19Grossesse de jumeaux 2,93Grossesse de triplés 8,39Age > 40 ans 1,96Hypertension chronique 2,37Diabète sucré 3,56Surpoids (IMC > 35) 2,47Anticorps antiphospholipides 9,72

Modifié d’après: Duckitt K et al.; BMJ 2005; 330:565

Fig. 1: Artères spiralées en cas de grossesse normale et prééclamptique

Facteurs des conditions de vieFacteurs

immunologiques

Troubles de la fonction placentaire

Facteurs génétiques

Retard de croissance intra-utérin

HELLPProtéinurie EclampsieHypertension

Syndromes maternels

Stade II: 3e trimestre

Stade I: 1er et 2e trimestre

Modifié d’après:Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 2012; 122(2),43-52Fig. 2: Facteurs d’influence potentiels en cas de prééclampsie et d’appari-tion de complications

Cellule NK: cellule tueuse naturelle; TE: trophoblaste endovasculaire; TEV: trophoblaste extravilleux; decidua: couche fonctionnelle de l’utérus au cours de la grossesse

Au cours de ces dernières années, des substances formées par le placenta et jouant un rôle essentiel dans la prééclampsie ont été identifiées, il s’agit des facteurs angiogéniques. Ces derniers sont très importants pour la formation des vaisseaux sanguins placentaires et donc pour l’alimentation du fœtus.

Le facteur pro-angiogénique PIGF (placental Growth Factor) stimule la formation des vaisseaux. Lors d’une grossesse normale, la formation et le fonctionnement des vaisseaux sont équilibrés et adaptés à l’alimentation du fœtus. Le facteur anti-angiogénique sFlt-1 (soluble fms-like tyrosin kinase-1) est produit de manière excessive au cours d’une prééclampsie. Sa forte affinité de liaison au PlGF pro-angiogénique engendre une chute des concentrations en PlGF et donc un déséquilibre pouvant entraîner une inhibition de la formation des vaisseaux sanguins placentaires et donc une sous-alimentation du fœtus (Fig. 3)2).

Lors d’une grossesse normale, le PIGF augmente au cours des deux premiers trimestres, puis diminue jusqu’à la fin de la grossesse. En revanche, la concentration du facteur anti-angiogénique sFlt-1, qui inhibe la formation de vaisseaux, demeure constante en début et en milieu de grossesse et augmente vers la fin. Les femmes atteintes de prééclampsie présentent des valeurs de PlGF faibles et des concen-trations de sFlt-1 élevées (Fig. 4, 5)3).

Fig. 4: Chez la femme enceinte atteinte de prééclampsie, les concentra-tions en sFlt-1 sont généralement élevées

sFlt-

1 (p

g/m

l)

Semaine de grossesse

4000

3000

2000

1000

08-12 13-16 17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-41

Grossesses avec développement d’une prééclampsie

Grossesses sans développement d’une prééclampsie

PIG

F (p

g/m

l)


11001000900800700600500400300200100

08-12 13-16 17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-41

Grossesses avec développement d’une prééclampsie

Grossesses sans développement d’une prééclampsie

Modifié d’après: Levine RJ et al; N Engl J Med 2004; 350 (7), 672-682Fig. 5: Chez la femme enceinte atteinte de prééclampsie, les concentra-tions en PlGF sont généralement faibles

Grossesse normale

Prééclampsie

Hagmann H et al.; Clin Chem 2012; 58(5), 837-45Fig. 3: Le schéma de pathogenèse de la prééclampsie démontre un renforce-ment de la liaison du PlGF et du VEGF (vascular endothelial growth factor) à la sFlt-1 et le déséquilibre consécutif des facteurs angiogéniques

Troubles de la fonc-tion endothéliale

Signal du VEGF insuffisantVEGFR2sFlt-1

Maintien de la fonction endothélialeVEGFR2sFlt-1

Quo

tient

Ele

csys

® s

Flt-

1/P

lGF


10 000

1 000

100

10

1

0,15 10 15 20 25 30 35 40 45

Quotient sFlt-1/PIGF casQuotient sFlt-1/PIGF contrôles

Aspects diagnostiquesAu cours des 20 à 30 dernières années, le diagnostic de la pré-éclampsie a peu évolué: il repose essentiellement sur la mesure de la tension artérielle, le dosage des protéines dans les urines et l’anamnèse avec recherche des facteurs de risque.

L’échographie Doppler des artères utérines appuie le diagnostic de la prééclampsie. Néanmoins, il peut être difficile de distinguer la prééclampsie d’autres pathologies gravidiques hypertensives. L’hypertension gestationnelle (définie comme une hyperten-sion artérielle survenant pendant la grossesse sans protéinurie) affecte environ 5 à 10% des femmes enceintes, mais n’est pas associée au dysfonctionnement placentaire à l’origine d’une prééclampsie ni aux complications potentielles qui en résultent. Dans le cas de la prééclampsie aussi, l’hypertension se manifeste souvent avant la protéinurie, de sorte qu’il est difficile de poser un diagnostic clair.

Grâce aux nouveaux marqueurs Elecsys® PlGF et sFlt-1, dont le dosage est effectué sur les systèmes immunologiques de Roche Diagnostics, des analyses biologiques entièrement automatisées sont disponibles pour la première fois afin de faciliter le diagnos-tic de la prééclampsie.

Une étude externe menée chez des femmes enceintes a mis en évidence une élévation des concentrations en sFlt-1 ainsi qu’une diminution des concentrations en PlGF de fréquence élevée en cas de prééclampsie (Fig. 6, 7).

La constitution d’un quotient sFlt-1/PlGF permet une distinction fiable des grossesses avec ou sans prééclampsie (Fig. 8)4).

Des publications récentes suggèrent que les marqueurs de l’angiogenèse sont également appropriés pour la prédiction de conséquences négatives de la maladie18).

Fig. 8: Le quotient sFlt-1/PlGF permet une distinction des grossesses avec et sans prééclampsie

Elec

sys®

PIG

F (p

g/m

l)


2500

2000

1500

1000

500

05 10 15 20 25 30 35 40 45

Cas PIGFContrôles PIGF

Fig. 7: Les concentrations en PlGF sont généralement faibles en cas de prééclampsie

Elec

sys®

sFl

t-1

(pg/

ml)


40 000

35 000

30 000

25 000

20 000

15 000

10 000

5 000

05 10 15 20 25 30 35 40 45

Cas sFlt-1Contrôles sFlt-1

Fig. 6: Les concentrations en sFlt-1 sont généralement élevées en cas de prééclampsie

Prob

abili

té d

e ne

pas

ac

couc

her

Durée (semaines)

1,00

0,75

0,50

0,25

00 1 32 4 5

Patientes à risque (n)sFlt-1/PIGF < 85 118 89 66 53 41 32sFlt-1/PIGF > 85 35 8 4 3 2 0

sFlt-1/PIGF < 85 sFlt-1/PIGF > 85

Comment l’utilisation du quotient sFlt-1/PlFG permet-elle d’appuyer le diagnostic et la prédiction d’une prééclampsie?Au cours de la phase de gestation précoce (jusqu’à la 33e SG + 6), une valeur ≥ 85 traduit la présence très probable d’une préé-clampsie (spécificité de 99,5%)15), 19).

Si la valeur du quotient est < 38, la présence d’une prééclamp-sie chez des patientes présentant des signes ou des symptômes partiels de la maladie peut être exclue avec une valeur prédictive négative de 99,1% pour une semaine.

Si la valeur du quotient se trouve entre 38 et 85, on peut supposer la présence d’un risque élevé de développement d’une prééclampsie chez la femme enceinte dans les 4 prochaines semaines (valeur prédictive positive de 38,6%). Il est conseillé de procéder à un suivi étroit 20), 21).

Au cours de la phase de gestation tardive (à partir de la 34e SG), le seuil d’inclusion diagnostique s’élève à 110. A partir d’une valeur supérieure à 110, la probabilité pour que la patiente soit atteinte d’une prééclampsie s’élève à 95,5%15), 19).

Le seuil de prédiction de 38 est identique pour la phase de gesta-tion précoce ou tardive chez les patientes présentant des signes ou des symptômes partiels de la maladie.

En cas de prééclampsie déjà diagnostiquée, le quotient sFlt-1/PIGF fournit de précieuses informations quant au degré de sévérité et à l’évolution de la maladie qui appuient la prise en charge clinique.

Modifié d’après: Rana S et al.5); Circulation 2012; 125(7), 911-9Fig. 9: Le quotient présentant un seuil de 85 affiche une distinction claire des femmes ayant eu une naissance prématurée (< 34e semaine de grossesse) par rapport aux femmes ayant connu une durée de grossesse normale.

Quotient Elecsys® sFlt-1/PlGF: nouveaux seuils16,19)

SG= semaine de grossesse

Phase précoce de gestation (prééclampsie à apparition précoce)

Phase tardive de gestation (prééclampsie à apparition tardive)

InclusionSpécificité: 99,5 %Sensibilité: 88,0 %La future maman est très probablement atteinte d’une prééclampsie

sFlt-1/PlGF

85

3420

110

38 38

sFlt-1/PlGF

SG

InclusionSpécificité: 95,5 %Sensibilité: 58,2 %La future maman est très probablement atteinte d’une prééclampsie

Prédiction d’inclusion pour les quatre prochaines semaines38,6 % VPP: la future maman présente un risque élevé de développement d’une prééclampsie dans les quatre prochaines semaines

Prédiction d’inclusion pour les quatre prochaines semaines38,6 % VPP: la future maman présente un risque élevé de développement d’une prééclampsie dans les quatre prochaines semaines

Prédiction d’exclusion pour la semaine suivante99,1 % VPN: il est fort probable que la future maman ne développe aucune prééclampsie au cours de la semaine suivante

Prédiction d’exclusion pour la semaine suivante99,1 % VPN: il est fort probable que la future maman ne développe aucune prééclampsie au cours de la semaine suivante

Clarification de situations non claires d’un point de vue clinique

Diagnostic d’exclusion et prédiction à court terme en cas de „soupçon de prééclampsie“

En présence d’une valeur de quotient <38, l’apparition d’une prééclampsie peut être exclue avec un niveau de cer-titude élevé pour une semaine.

Stratification du risque chez les patientes à haut risque*

* Risque défini par l’anamnèse (état après PE, échographie Doppler utérine pathologique ou maladies sous-jacentes, p. ex. insuffi-sance rénale ou lupus

Suivi adapté des patientes à haut risque!

Avantages des test Elecsys® PlGF et sFlt-1

Premiers tests entièrement automatisés pour l’aide au diagnostic et à la prédiction d’une prééclampsie

Sensibilité et spécificité cliniques élevées Résultats disponibles rapidement

Spécifications des tests:

Elecsys® PlGF Elecsys® sFlt-1

Sensibilité fonctionnelle < 10 pg/ml < 15 pg/ml

Plage de mesure 3–10 000 pg/ml 10–85 000 pg/ml

Précision Intra-série: < 1 % Total: < 4,1 %

Intra-série: < 1,6 % Total: < 4,3 %

Numéro de commande 05 144 671 190 05 109 523 190

PlGF Cal Set 05 144 701 190

sFlt-1 Cal Set 05 109 531 190

Precicontrol Multimarker 05 341 787 190

Precicontrol Multimarker 05 341 787 190

Possibilités et avantages de la mesure du quotient sFlt-1/PlGF

Faisable! Faisable! Etabli!

Association au dépistage du premier trimestre

Combinaison de la valeur de PlGF de la mère aux facteurs d’anamnèse, à la pression artérielle, à l’échographie Doppler utérine et aux autres marqueurs sériques tels que la valeur de la PAPP-A conformément aux algorithmes disponibles

Bonne sensibilité en termes de PE pré-coce et bonne prédiction négative!

Clarification de situations non claires d’un point de vue clinique

Diagnostic d’exclusion et prédiction à court terme en cas de „soupçon de prééclampsie“

En présence d’une valeur de quotient <38, l’apparition d’une prééclampsie peut être exclue avec un niveau de cer-titude élevé pour une semaine.

Suivi de la situation clinique en cas de prééclampsie aiguë/HELLP

Pronostic à court terme significatif d’un point de vue clinique en termes d’inter-valle de temps restant jusqu’à l’accou-chement nécessaire

Seuils validés pour la routine automatisée

Premier trimestre Deuxième trimestre Troisième trimestre

Références 1) Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 2012; 122(2),43-52 2) Hagmann H et al.; Clin Chem 2012; 58(5), 837-45 3) Levine RJ et al; N Engl J Med 2004; 350 (7), 672-682 4) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2009; 201:1.e1-1.e11 5) Rana S. et al. Hypertension 2012; 60(2), 451-8 6) Thadhani R et al.; Circulation 2011; 124(8), 940-50 7) Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 2012; 50(6), 973-84 8) Verlohren S et al., Geburtsh Frauenheilk 2011; 71-B22 9) Internetseite des Universitätsklinikum Bonn, Dopplersonographie 10) Akolekar R et al. Fetal Diagn Ther 2013; 33(1), 8-15 11) Rolfo A et al.; Kidney Int 2012 ;83, 177–181 12) Beinder E, Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal 2011: 215(04): 133-138 13) Roberge S et al. Fetal Diagn Ther 2012; 31(3),141-6 14) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2012; 206(1), 58e1-58.e815) Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Zeisler H, et al. (2014). New gestatio-

nal phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension 63 (2), 346-52

16) Hund M, Allegranza D, Schoedl M, Dilba P, Verhagen-Kamerbeek W, Stepan H, (2014). Multicenter prospective clinical trial to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC Pregnancy and Childbirth 14, 324.

17) Rana S, Karumanchi SA, Lindheimer MD (2014). Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia. Hypertension; 63(2), 198-202.

18) Leaños-Miranda A et al. (2013). Circulating angiogenic factors and urinary prolactin as predictors of adverse outcomes in women with preeclampsia. Hypertension 61(5), 1118-1125.

19) Zeisler, H., Llurba, E., Chantraine, F. et al. (2016). Predictive value of the sFlt-1:PIGF ratio in women with suspected preeclampsia. N Engl J Med.

20) Notice Elecsys® sFlt-1 (Nov 2014). Documentation Roche Diagnostics, Bâle.21) Notice Elecsys® PlGF (Nov 2014). Documentation Roche Diagnostics, Bâle.

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07396112001 ➁ 0216 - 0.25

Complications associées à la prééclampsie• Eclampsie (crises convulsives tonicocloniques, souvent

associées à des hémorragies intracérébrales)• Syndrome HELLP (mortalité maternelle <1 %; mortalité

fœtale 0,5 – 16,2 %) - H = «hémolyse» (hausse de la LDH et de la bilirubine,

chute de l’AT-III, fragmentocytes) - EL = «hausse des enzymes hépatiques» (> 70 U/I) - LP = «numération plaquettaire faible» (< 100 000/µl) - typiques: précédentes grossesses à complications• Coagulation intravasculaire (CIVD)• Décollement placentaire prématuré• Insuffisance rénale aiguë (en majorité postnatale)

Prééclampsie Nouveaux marqueurs d’aide au diagnostic et au diagnostic différentielElecsys® PlGF et sFlt-1

La prééclampsie fait partie des complications liées à la grossesse les plus fréquentes et touche 3 à 5% de toutes les grossesses. Son diagnostic n’est pour le moment absolument pas clair. La progression d’une prééclampsie peut être variable et se carac-tériser par des formes stables et légères ainsi que par des évo-lutions graves à fortes fluctuations soudaines. Afin d’éviter une interruption prématurée de la grossesse et de diminuer le risque encouru pour la mère et l’enfant, il convient de procéder rapide-ment à la pose du diagnostic et à une clarification dans le cadre du diagnostic différentiel.

Des problèmes sont aussi générés par l’apparition de complications supplémentaires. La prééclampsie peut ainsi se développer pour devenir une éclampsie qui s’accompagne de crises convulsives aiguës et porte gravement préjudice à la mère et à l’enfant. Une deuxième complication potentiellement mortelle de la prééclamp- sie est représentée par le «syndrome HELLP» (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets). A cette occasion, les globules rouges sont détruits (hémolyse), le nombre des plaquettes diminue et la coagulation est perturbée. Cela peut entraîner une insuffisance rénale et hépatique, des hémorragies internes ainsi qu’un décollement soudain du placenta.

Les facteurs angiogéniques sFlt-1 (soluble fms-like tyrosin kinase-1) et PlGF (Placental Growth Factor) aident à la pose du diagnostic différentiel. Ils occupent le rôle de modulateurs de la croissance des vaisseaux sanguins placentaires et leur déséquilibre déclenche la prééclampsie. La modification significative de leur concentration dans le sang de la mère permet de les utiliser pour établir un diagnostic (Fig. 15)8).

Modifié d’après: Geiger, Nierenerkrankungen 2003, p.181, Schat-tauer GmbH et Dt Ärztebl 1998; 95: A-2997-3002 [cahier 47]




L’insuffisance rénale chronique génère l’apparition d’une hyperten-sion et d’une protéinurie accompagnée de la formation d’œdèmes comme la prééclampsie. Le diagnostic ciblé doit donc être en mesure de distinguer l’apparition de ces symptômes associée à la grossesse en cas de prééclampsie des symptômes dus à des antécédents rénaux qui, dans certaines circonstances, s’aggravent au cours de la grossesse. La modification des marqueurs angio-géniques en cas d’insuffisance rénale chronique par rapport à la valeur normale n’étant que minime, ces derniers ou leur quotient peuvent appuyer le diagnostic différentiel (Fig. 16)11).

Caractéristiques sélectionnées de trois patientes avec diagnostic différentiel et définitif

Paramètres Patiente 1

Age de la mère (ans) 41

Grossesses, parité 6, 0

AG à l’admission 21e SG + 1 j

Question de diagnostic différentiel Poussée de lupus, prééclampsie/HELLP, SAPL c., SHR

Quotient sFlt-1/PIGF 1525

Diagnostic définitif Prééclampsie superposée

AG à l’accouchement 22e SG †



Grossesses, parité 1,0

AG à l’admission 27e SG

Question de diagnostic différentiel Poussée de lupus et/ou prééclampsie

Quotient sFlt-1/PIGF 2,8

Diagnostic définitif Poussée de lupus

AG à l’accouchement 33e SG + 1 j



Grossesses, parité 1, 0

AG à l’admission 27e SG + 6 j

Question de diagnostic différentiel Poussée de lupus et/ou prééclampsie

Quotient sFlt-1/PIGF 240

Diagnostic définitif Prééclampsie superposée

AG à l’accouchement 31e SG + 1 j

AG: âge gestationnel; j: jours; SAPL c.: syndrome catastrophique des antiphos-pholipides; SHR: syndrome hépato-rénal (diminution de la fonction rénale); HELLP: hémolyse, hausse des enzymes hépatiques et diminution de la numéra-tion plaquettaire (troubles de la coagulation); †: mortinatalitéModifié d’après: Verdonk K. et al., Hypertension 2012, 60(4) 2012, 884-90Fig. 17: Le quotient sFlt-1/PlGF a permis de faciliter la pose du diagnostic correct dans les trois cas.

Modifié d’après: Rolfo A et al.; Kidney Int 2013 ;83, 177–181; [diffu-sion en ligne avant l’impression] 2012Fig. 16: Concentrations en sFlt-1, en PlGF et quotient sFlt-1/PlGF chez les patientes atteintes de prééclampsie, d’insuffi-sance rénale chronique et les contrôles.Malgré la présence de symptômes similaires, les marqueurs angiogéniques distinguent nettement les patientes atteintes d’une prééclampsie des patientes atteintes d’une insuffi-sance rénale chronique.

Prééclampsie Insuffisance rénale

chronique Contrôles

* Signification statistique p < 0,05

sFlt-1

Hau

sse

rela

tive

sFlt-

1

6543210

PIGF

Hau

sse

rela

tive

PlG

F

2

1,5

1

0,5

0

sFlt-1/PIGF

Quo

tient

sFl

t-1/

PIG

F 302520151050

Quo

tient

sFl

t-1/

PIG

F (I

n.) 2000

1500

1000

500

0Hypertension

chroniqueHGPrééclampsie/

HELLPContrôles

n=69 n=95 n=69 n=95 n=11 n=26 n=28 n=26#: Signification statistique p < 0,01; ##: p < 0,001

< 34e SG ≥ 34e SG

## #

#

##

Modifié d’après: Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2012; 206(1), 58e1-58.e814)

Fig. 15: Le quotient sFlt-1/PlGF en présence de différentes maladies gestationnelles hypertensives présente des valeurs significativement élevées en cas de prééclampsie/HELLP par rapport à des patientes témoins saines et des patientes atteintes d’hypertension chronique ou gestationnelle aussi bien avant qu’après la 34e semaine de grossesse.

Prééclampsie Nouveaux marqueurs d’aide au suivi thérapeutiqueElecsys® PlGF et sFlt-1

La morbidité et la mortalité élevées des mères et des bébés en cas de prééclampsie soulignent l’urgence d’un traitement ciblé et précoce. Le déclenchement de la naissance est en effet considéré jusqu’à aujourd’hui comme le seul traitement causal. Le retrait du placenta au cours de l’accouchement permet une diminution de l’hy-pertension artérielle excessive ainsi que de la protéinurie qui consti-tuent tous deux les principaux symptômes de la prééclampsie. Ce type de thérapie a un effet curatif en termes de symptômes mater-nels et prévient une sous-alimentation du fœtus en cas de complica-tions comme le décollement placentaire. Il ne garantit cependant pas un développement embryonnaire totale en raison de la réduction de la durée de la grossesse. Le déficit de maturation pulmonaire qui a lieu relativement tard au cours de la grossesse est l’une des princi-pales causes de la mortalité élevée touchant les bébés prématurés(Fig. 18)12). Une prophylaxie précoce reposant sur l’administra-tion d’aspirine à faible dose a pour le moment uniquement permis une réduction du risque de prééclampsie13).De nouvelles options thérapeutiques visent à réduire les symp-tômes maternels sans induire un accouchement trop prématuré.

Etant donné que les concentrations élevées en sFlt-1 (soluble fms-like tyrosin kinase-1) dans le sang sont considérées comme un déclencheur possible de la prééclampsie, les approches thérap- eutiques récentes mettent désormais l’accent sur l’inhibition sélective de ce facteur angiogénique.Une approche tout au moins théorique de la thérapie consiste à procéder à la liaison de la sFlt-1 par des anticorps. Une telle intervention dans le système complexe de la circulation sanguine humaine n’est en effet pas praticable et trop risqué. Une deux- ième possibilité qui est actuellement étudiée consiste à procéder à une aphérèse extracorporelle chez les femmes enceintes atteintes d’une prééclampsie aiguë et précoce 6).

Modifié d’après: Beinder E, Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal 2011: 215(04): 133-138Fig. 18: Evolution du suivi thérapeutique et traitement suite au diagnostic d’une prééclampsie

Prééclampsie aiguë

< 23 SG

Discuter de l’interruption de

grossesseAccouchement

23 – 34 SG > 34 SG

Suivi stationnaire, évaluation quotidienne de la mère et du fœtus, sulfate de magnésium Thérapie antihypertensive, si RR > 160/110

Prophylaxie de la maturation pulmonaire

Mise en danger de la mère

ou du fœtus

Grave retard de croissance fœtale

oui

ouinon

non




Une étude pilote a démontré que la réduction de la sFlt-1 à l’aide de l’aphérèse permettait d’obtenir un effet positif sur les symp-tômes d’une prééclampsie très précoce. (Fig. 20)6).

La poursuite des aphérèses a permis une réduction de la pro-téinurie ainsi qu’une stabilisation de la tension artérielle sans pour autant générer de conséquences négatives sur la santé de la mère et de l’enfant. La diminution des symptômes maternels a permis au lieu de cela une prolongation de la grossesse au béné-fice du fœtus. (Fig. 19)6)

(8 patientes testées, dont 5 traitées par une aphérèse individuelle et 3 traitées par des aphérèses multiples)

Cette forme de traitement démontre la possibilité d’avoir recours à une nouvelle thérapie étant donné qu’elle renforce le rôle causal de la sFlt-1 dans le développement d’une prééclampsie. L’aphérèse peut ainsi constituer une future option thérapeutique en cas d’apparition très précoce d’une prééclampsie au cours de la grossesse, dans la mesure où l’induction d’une naissance pré-maturée risquerait de porter préjudice à la viabilité et au déve-loppement de l’enfant.D’autres données qui soutiennent le recours à une telle thérapie font d’ores et déjà l’objet d’un recueil dans le cadre d’une étude multicentrique de grande envergure impliquant entre autres la faculté de médecine de Harvard ainsi que les cliniques universi-taires de Cologne et de Leipzig.

Modifié d’après: Thadhani R et al.; Circulation 2011; 124(8), 940-50Fig. 19: La prolongation de la grossesse après l’aphé-rèse souligne l’influence de la sFlt-1 sur l’évolution de la grossesse

sFlt-

1 (p

g/m

l)

Durée de traitement (jours)

17 500

15 000

12 500

10 000

7500

5000

3 7 14 18

Ligne de référence en pointillé: jours d’aphérèse

Modifié d’après: Thadhani R et al.; Circulation 2011; 124(8), 940-50Fig. 20: Des aphérèses multiples réalisées avec succès dans le cas d’une prééclampsie précoce permettent une diminu-tion significative de la protéinurie

Quo

tient

pro

téin

e/cr

éatin

ine

(g/g

)

Durée de traitement (jours)

6

5

4

3

2

1

0221814731

Dépistage du premier trimestre (11e – 14e semaine de grossesse)Analyse générale de:- Existence d’antécédents médicaux chez la mère comme

l’hépatite B, le VIH, la syphilis, la rubéole, le facteur rhésus- Détermination de la date de la grossesse- Analyse de la clarté nucale du fœtus- Analyse de biomarqueurs spécifiques (βhCG libre et

PAPP-A)

Dépistage spécifique en termes de maladies hypertensives au cours de la grossesse / prééclampsie- Mesure de la pression artérielle- Echographie Doppler- Mesure de la PAPP-A / du PlGF

Diagnostic précis (18e à 22e semaine de grossesse)Analyse de:- Développement fœtal (échographie)- Apparition d’un diabète gestationnel- Maladies hypertensives préexistantes au cours de la

grossesse/prééclampsie (suivi étroit des patientes à risque)

Prééclampsie Nouveaux marqueurs d’aide à la prédiction à court terme et à la prédiction de risqueElecsys® PlGF et sFlt-1

Le diagnostic actuel s’appuie sur la détection des symptômes principaux que sont l’hypertension et la protéinurie. Ces para-mètres ne revêtent cependant qu’une valeur prédictive réduite, étant donné que leur altération ne peut être mesurée que lorsque la prééclampsie existe déjà. Le dépistage du premier trimestre de la 11e à la 14e semaine de grossesse sert à un examen général. Ce dernier implique jusqu’à présent la clarification des maladies infectieuses existantes ainsi que l’analyse de la transparence nucale du fœtus en rapport avec l’apparition de trisomies. La prédiction du risque de prééclampsie au cours du dépistage du premier trimestre joue un rôle croissant. La prédiction de la prééclampsie dès la 12e semaine de grossesse permet de lancer l’administration prophylactique d’aspirine et donc de réduire le risque d’apparition de la maladie. Les premières mesures rela-tives à la prédiction du risque d’apparition de la prééclampsie au cours du premier trimestre se composent d’une combinaison de l’échographie Doppler, de facteurs maternels comme l’hyperten-sion ainsi que des biomarqueurs PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A) et PlGF (Placental Growth Factor)7), 8), 10). Ces derniers ne sont actuellement pas encore intégrés à l’analyse de routine du dépistage du premier trimestre, bien qu’ils présent- ent un important potentiel en termes de valeur prédictive.

Au cours du diagnostic précis autour de la 20e semaine de gros-sesse, l’échographie Doppler permet certes de pronostiquer le développement d’une prééclampsie mais la sensibilité et la spéci-ficité ne s’élèvent cependant qu’à 67% respectivement 76%8).

Modifié d’après: Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 2012; 50(6), 973-84, Verlohren S et al., Geburtsh Frauenheilk 2011; 71-B22




L’enregistrement du flux sanguin des artères utérines permet de déterminer la présence d’une insuffisance placentaire ou d’une prééclampsie chez la mère entre la 20e et la 24e semaine de grossesse. L’analyse du flux sanguin artériel ou veineux du fœtus permet quant à elle de contrôler son alimentation suffisante. L’échographie Doppler revêt par conséquent une grande impor-tance, malgré sa sensibilité et sa spécificité relativement faibles (Fig. 10, 11)9).

L’association du quotient sFlt-1/PlGF à l’échographie Doppler des artères utérines bien établie améliore significativement la sensi-bilité (89,5%) ainsi que la spécificité (95%) de la prédiction8).Une hausse du quotient sFlt-1/PlGF permet d’appuyer la prédic-tion d’une prééclampsie consécutive dès le deuxième trimestre (Fig. 12, 13). La valeur prédictive du quotient, notamment en cas de prééclampsie à apparition précoce (< 34e semaine de gros-sesse), a pu être déterminée comme étant très élevée4).

Une corrélation manifeste a été établie entre le dépassement du 3e quartile par le quotient sFlt-1/PlGF et le risque d’un prochain accouchement. La durée de la grossesse a nettement diminué de plusieurs semaines (Fig. 14)15).

Cela explique la valeur pronostique du quotient en termes d’évo-lution de la maladie.

Fig. 11: Echographie Doppler des flux sanguins artériels et veineux du fœtus

Jusqu’à 15 SG 16–22 SG 23–29 SG ≥ 30 SG post-natal

sFlt-

1 (P

G/m

l)

12 000

10 000

8000

6000

4000

2000

0

(p=0,004) (p=0,006) (p=0,001) (p<0,004) (p=0,150)

Prééclampsie (n = 39) Contrôles (n = 39)

p = signification statistique

Fig. 13: Les concentrations en sFlt-1 chez la femme enceinte atteinte de prééclampsie sont généralement supérieures à la normale

Estim

atio

n de

K

apla

n-M

eier

(%

)

Jours jusqu’à l’accouchement

100

80

60

40

20

01 2 5 10 20 50

sFlt-1/PIGF > 3e quartile (n = 17) sFlt-1/PIGF ≤ 3e quartile (n = 52)

Prééclampsie/HELLP <34e semaine de grossesse

Fig. 14: La présence d’un quotient sFlt-1/PlGF élevé avant la 34e semaine de grossesse diminue la durée restante jusqu’à l’accouchement17)

Fig. 12: Les concentrations en PlGF chez la femme enceinte atteinte de prééclampsie sont généralement inférieures à la normale

PIG

F (P

G/m

l)

700

600

500

400

300

200

100

0

Prééclampsie (n = 39) Contrôles (n = 39)

Fig. 10: Echographie Doppler du flux sanguin des artères utérines de la mère

Jusqu’à 15 SG 16–22 SG 23–29 SG ≥ 30 SG post-natal

nouveaux marqueurs d'aide au diagnostic et à la prédiction: elecsys

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