nouveaux antibiotiques nice olivier jonquet montpellier
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Nouveaux antibiotiquesNice
Olivier Jonquet
Montpellier
Alexander Fleming
1881-1955
-compétition entre espèces bactériennes
-sérums, vaccins
-1909 Salvarsan® première chimiothérapie
-1922 Lysozyme
-1929 Pénicilline (1941) and so on…
-1933 Domagk : sulfamides
-Immunothérapie : Ig,
Centoxin®®, Xigris®
…
Première étude clinique de la pénicilline : « miracle drug »
Publicité dans Life magazine du 14/08/1944
« The greatest possibility of evil in self-medication is the use of too small doses so that instead of clearing up infection, the microbes are educated to resist penicillin and a ghost of penicillin-fast organisms is bred out which can be passed to other individuals and from them to others until they reach someone who gets a septicemia or a pneumonia which penicillin cannot save »
A Fleming ; The New York Times, p21, June 26, 1945
Antibiotiques 1941-1960
• Pénicilline G Na• Pénicilline V • Amino glycosides : Streptomycine• Tétracyclines• Macrolides• Phénicolés (chloramphénicol-thiamphénicol)• Polypeptides (colimycine) les résistances apparaissent
Antibiotiques 1960-1970
• 1961 -Pénicillines M (méticilline) -Quinolones : ac nalidixique• 1963 –Acide fucidique• 1965 -Aminopénicillines « à large spectre » ampicilline amoxicilline -Céfalosporines : céfalotine -Aminoglycosides : gentamycine Les résistances suivent
Antibiotiques 1970-1980
• Résurgence de la Vancomycine (1956) :
« la boue jaune du Mississipi »
• Résurgence de la colimycine (1947)
• Acide nalidixique à fortes doses
• Rifampicine (1969)
Antibiotiques 1970-1990« les vingt glorieuses »
Carboxy-péni : Carbénicilline 1971
Ticarcilline 1980
Uréido-péni : Azlocilline 1978
Mezlocilline 1981
C2G : Cefoxitine 1978
Cefuroxime 1979
C3G Cefotaxime 1980
Ceftriaxone 1984
Ceftazidime 1986
Inhibiteurs de bêta lactamases 1985
Carbapénem : Imipenem 1986
Monobactam : Aztréonam 1987
Amikacine 1976
Phosphomycine 1979
Pefloxacine 1984
Ofloxacine 1986
Ciprofloxacine1987
Années 1990 : les doutes mais…1-Bêta lactamines
-ticarcilline-ac clavulanique 1987
-pipéracilline-tazobactam 1992
-céfépime 1993
-cefpirome 1993
-méropénem 1994
-sulbactam 1990
2-Aminosides
-Isépamicine 1990
3-Glycopeptides
-Téicoplanine 1992
4-Dalfopristine-quinupristine 2000
Années 1990 les doutes
• De bons antibiotiques sont des relatifs échecs commerciaux
-Cefepime-Cefpirome -Méropéném -ticarcilline-ac clavulanique -isépamycine -dalfopristine-quinupristine• La floraison et la débandade des quinolones : témafoxacine, sparfloxacine, trovafloxacine,
grépafloxacine, clinafloxacine, gémifloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, garenofloxacine…
1990 -2000 les doutes :
• De 1980 à 1993 Vingt huit spécialités nouvelles -14 hospitalières -14 ville-hôpital• De 1994 à fin 2001 Cinq nouvelles spécialités -4 hospitalières (Isépamicine, Synercid®, 2
formes lipidiques d’Ampho B) -1 ville-hôpital : lévofloxacine
2002-2006
• Fluoroquinolones moxifloxacine Izilox®• Kétolides télithromycine Ketek®• Carbapénem ertapéném Invanz®• Oxazolidinones linézolide Zyvoxid®• Lipopeptides daptomycine Cubicin®• Glycylcyclines tigécycline Tigacyl®
A venir? Peptidiques (près de 400 molécules) origine amphibiens : magainines, cecropines venin d’hymenoptères : abeilles génomique…
La trovafloxacine (Trovan®)
2,5 millions de prescriptions aux USA150 accidents d’hépatotoxicité
7 décès5 transplantations hépatiques en urgence
Conséquences en France et dans la CEE
-suppression AMM
-réduction des indications aus USA
-analyse bénéfice/risque aboutit à un retrait du marché
-principe de précaution
Ertapénem : Invanz®
• Indications -infections intra-abdominales-pneumonies communautaires-infections gynécologiques aiguës-infections peau, tissus mous du pied chez le
diabétique-prophylaxie chirurgie colorectale
• Posologie -1g une fois par jour IV
Ertapénem : Invanz®l’apport
• Pneumonies communautaires : rien !• Peau parties molles??!!• Infections abdomino-pelviennes -flore mixte aéro-anaérobie -communautaire -une seule injection par jour -monothérapie -épargne (?) les bêtalactamines -évite associations• Infections nosocomiales et à BGN résistantes? RIEN!
Linezolide
• Premier de la classe des oxazolidinones• Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse des protéines
bactériennes par blocage de la formation du complexe d’initiation (liaison ARNt-ribosome)
• Le spectre antibactérien est ciblé sur
les cocci Gram positif (sensibles et résistants à d’autres antibiotiques : S. aureus MS
S. aureus de sensibilité intermédiaire à la vanco
Streptococcus pneumoniae Peni R
Macrolides R
Entérocoques resistants à la Vanco• Pas de résistance croisée avec d’autres antibiotiques
Linezolide 600mg per os toutes les 12h
Volume de distribution 40 à 50 litres adulte sain
Perry 2001
Perry 2001
Perry 2001
Linezolid
• IV et per os (biodisponibilité à 100%)
• Posologie : 600mg deux fois par jour
• Indications
-pneumonies communautaires et nosocomiales
-infections compliquées de la peau et des tissus mous
CID 2001 ; 32 : 402-412
CHEST, 2003 ; 124 : 1789-97
REMARQUES
• DOSAGES VANCOMYCINE???
Linezolid et infection à pneumocoques
• Théoriquement intéressant53 pneumonies avec hémocultures positives 3O linezolide 93% succès 23 C3G 70% succès• Relai possible forme orale• Diffusion méningée quelques observations
......? Pas de recommandations dans la dernière conférence de consensus sur le traitement des pneumonies communautaires
Linezolide : à suivre
• Bactériostatique sur staphylocoques• Apparition de résistances sous traitements VRE SARM (Lancet 2007)• Associations?• Problèmes de tolérance en cas d’administration
prolongée (<28J) : plaquettes, neurotoxicité• Infections ostéo-articulaires, endocardites : pas
d’AMM et…• Risques de traitements longs
Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007
• Etude phase III, randomisée, en ouvert chez 726 patients âgés de pl 13 ans et plus ayant des septicémies sur KT central à Gram +, sous groupe des infections compliquées de la peau et des tissus mous.
• Trente neuf pour cent des patients ont eu des hémocultures positives
• Cinquante pour cent étaient en USI, 25% ont eu recours à une VM
• Les patient ont été randomisés
-Linézolide 600mg IV ou PO/12 heures
-Vancomycine 1g/12h
-si G+ MS : oxacilline 2gIV/6h
-SCNMS : dicloxacilline 500mg PO/6h
• Durée des traitements : 7 à 28 jours
Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007
• Mortalité cours des 84 jours suivant la première prise du traitement
linezolide 78/363 (21,5%)
vancomycine, oxaciline, dicloxacilline 58/363 (16%)
• Déséquilibre plus important pendant le traitement et dans les sept jours suivant l’arrêt avec 43 décès sur 363 (12%) dans le bras linézolide vs 22 décès sur 363 (6%)
• A partir du 8ème jour, mortalité similaire
• Facteur principal : statut de l’infection à Gram positif de départ mortalité supérieure dans le bras linezolide chez les patients
soit porteurs d’un autre agent pathogène
soit sans bactérie identifiée (odds ratio : 2,48)
• Dans le bras linézolide plus d’infections et/ou de décès dus à infections à Gram négatif malgré traitements adaptés
Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007
• Infections compliquées de la peau et des tissus mousLe linezolide doit être utilisé dans le traitement des infections compliquées de la
peau et des tissus mous uniquement lorsque l’infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible.
De plus, en cas d’infection bactérienne à gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique. Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à gram négatif doit être initié de façon concomitante
• Pneumonie nosocomiale et pneumonie communautaireLe linézolide est indiqué dans le traitement des pneumonies nosocomiales et
communautaires lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à gram positif sensibles. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à gram négatif est documenté ou suspecté
Daptomycine
• Nouvelle classe : lipopeptide• Ciblée sur les bactéries à Gram positif et
les SARM• Cubicin®• AMM infections de la peau et des tissus
mous• Posologie 4mg/kg en une fois par jour
pendant 7 à 14 jours (Cl creat>30ml/mn• Surveiller CPK+++
Daptomycin: Mechanism of Action
1. Binds to the bacterial cell membrane– Calcium-dependent insertion of lipid
tail
2. Forms potassium channel– Efflux of potassium– Destroys ion-concentration gradient
3. Cell death due to cessation of– DNA, – RNA, and– Protein synthesis
Daptomycin: Pathogen Indications
• Potency and clinical efficacy
– Staphylococcus aureus (including methicillin resistant strains)
– Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, and S. dysgalactiae subsp. equisimilis
– Enterococcus faecalis (vancomycin susceptible strains only)
• Potency (efficacy not established in well-controlled clinical trials)
– Enterococcus faecium (including vancomycin resistant strains)
– Enterococcus faecalis (vancomycin resistant strains)
– Staphylococcus epidermidis (including methicillin resistant strains)
– Staphylococcus haemolyticus
– Corynebacterium jeikeium
Additional Susceptible Gram-positive Pathogens
MIC (g/ml)
Organism N 50% 90% Range
Streptococcus anginosus 106 0.25 0.5 0.03-1
Streptococcus bovis 100 0.03 0.06 0.03-0.25
Streptococcus constellatus 103 0.25 0.5 0.03-1
Streptococcus intermedius 103 0.25 0.5 0.03-1
Streptococcus mitis 102 0.25 0.5 0.03-1
Streptococcus mutans 66 0.12 0.25 0.03-0.5
Streptococcus oralis 107 0.5 1 0.03-2
Streptococcus salivarius 101 0.05 0.25 0.03-1
Streptococcus sanguis 127 0.25 1 0.03-1
Susceptible Gram-positive Anaerobic Pathogens
MIC (g/ml)
Organism N 50% 90% Range
Clostridium difficile 102 0.5 1 0.125-2
Clostridium perfringens 101 0.5 2 0.06-8a
Propionibacterium acnes 117 0.5 1 0.25-1
Peptostreptococcus magnus 101 0.5 1 0.014-2
a. 1 isolate had an MIC at 8, all other C. perfringens had MICs ≤ 2.
LaPlante AAC 2004 ; 48 : 4665-4672
LaPlante AAC 2004 ; 48 : 4665-4672
CID 2004 ; 38:1673-1681
CID 2004 ; 38:1673-1681
CID 2004 ; 38:1673-1681
CID 2004 ; 38:1673-1681
CID 2004 ; 38:1673-1681
CID 2004 ; 38:1673-1681
CID 2004 ; 38:1673-1681
remarques
• Critères diagnostiques ?• N’a d’intérêt que sur les infections à
SARM et GISA• Posologie sous estimée du fait d’effets
secondaires (musculaires)• La posologie des comparateurs (bêta-
lactamines) n’est pas précisée• Les dosages de vancomycine ne sont pas
effectués
NEJM 2006 ; 355 : 653-665
NEJM 2006 ; 355 : 653-665
NEJM 2006 ; 355 : 653-665
NEJM 2006 ; 355 : 653-665
NEJM 2006 ; 355 : 653-665
tigecycline
• Mode d’action : -fixation sous unité ribosomale 30S par deux
attaches -affinité ribosomale forte-empêche la fixation de l’ARNt sur le
ribosome-inhibe la synthèse protéique
Bactériostatique
tigecycline
• Contourne les mécanismes de résistance habituels des tétracyclines
-barrière ribosomale
-pompe à efflux
• Pas de résistance croisée avec les autres classes d’antibiotiques
tigecycline
• Administration IV -100mg en dose de charge -et 50mg/12h en 30 à 60 mn• Cmax : 0,63 à 0,87mg/L• Volume de distribution 5 à 700L• T1/2 : 13h• Elimination biliaire• Infections peau et tissus mous• Infections intra-abdominales compliquées
tigecycline
• Infections peau et tissus mousThe efficacy and safety of tigecycline in th tretment of skin and
skin structures infections : results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomcin-aztreonam
Ellis-Grosse EJ CID ; 41(Suppl5) : S341-S353Succès clinique 82;6 versus 87,5 %
• Infections intra abdominales compliquéesThe efficacy and safety of tigecycline for the treatment of
complicated anta-abdominal infections : analysis of pooled clinical trial data
Babinchak T CID ; 41(Suppl5) : S354-S367Succès ME 86,1 versus 86,2 %Succès en ITT 80,2 versus 81,5 %
La tigecycline
• Etudes portent sur des malades peu graves
• L’efficacité sur des patients ayant une bactériémie associée n’est pas envisagée
• L’efficacité de la monothérapie chez les malades sévères n’est pas établie
L’ertapénem
• Une injection par jour
• Actif sur les germes résistants à l’imipenem
• Alternative à l’imipénem en cas d’allergie
• Utilisable dans les infections du pied diabétique
• Actif sur les Gisa
• Actif sur les VRE
L’ertapénem
• Une injection par jour
• Actif sur les germes résistants à l’imipenem
• Alternative à l’imipénem en cas d’allergie
• Utilisable dans les infections du pied diabétique
• Actif sur les Gisa
• Actif sur les VRE
La tigécycline
• Dérive de la minocycline
• Bactéricide
• Active sur le pyocyanique
• A un pic élevé après injection IV
• Est indiquée dans les endocardites
• En cas d’insuffisance rénale il faut une ajustement posologique
La tigécycline
• Dérive de la minocycline
• Bactéricide
• Active sur le pyocyanique
• A un pic élevé après injection IV
• Est indiquée dans les endocardites
• En cas d’insuffisance rénale il faut un ajustement posologique
La daptomycine
• Est bactéricide
• Active sur certaines bactéries à Gram négatif
• Nécessite ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
• Toxicité musculaire
• Est active en cas d’infections bactériémiques
La daptomycine
• Est bactéricide
• Active sur certaines bactéries à Gram négatif
• Nécessite ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
• Toxicité musculaire
• Est active en cas d’infections bactériémiques
Alexander Fleming
1881-1955
-compétition entre espèces bactériennes
-sérums, vaccins
-1909 Salvarsan® première chimiothérapie
-1922 Lysozyme
-1929 Pénicilline (1941) and so on…
-1933 Domagk : sulfamides
-Immunothérapie : Ig,
Centoxin®®, Xigris®
…
-Ce qui est nouveau, ce n’est pas la survenue d’une maladie antérieurement inconnue, c’est cette survenue au sein d’un monde qui se croyait définitivement aseptisé, protégé et tranquille
-Les migrations humaines importeront en tous pays les maladies humaines et animales de chaque région.l’œuvre est déjà avancée, elle est assurée d’avenir.
-Les essais de la Nature dans la voie de la création de maladies infectieuses nouvelles sont aussi constants qu’ordinairement vains; ce qui s’est passé aux époques anciennes où par exception la Nature a réussi un essai se répète à tous les instants présents et se répètera de même toujours
Charles Nicolle. Le destin des maladies infectieuses